JPH02290815A - 抗真菌点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は抗真菌力が強くかつ刺激性の少ない点眼剤を提
供するものである。

「従来技術」 インコナゾールおよびオキシコナゾールは抗細菌作用や
抗真菌作用を有する化合物で、どちらも硝酸塩の形で軟
膏剤として皮膚の真菌症などに用いられている。

「発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段」 しかしながら、皮膚科領域と眼科領域では治療を要する
菌種が同じではなく、皮膚科領域で用いられている薬物
が眼科領域でも用いる事が可能か否か研究する必要があ
った。特に眼感染症において問題となる真菌はＦｕｓａ
ｒｉｕｍ　ａｏｌａｎｉでちるが、この菌Ｋ対する効果
については知られていなかった。

また、イソコナゾールやオキシコナゾールは軟膏として
皮膚科領域で用いられているが、点眼液のような水性製
剤としての応用はなされておらず、点眼剤として処方で
きるか否かを検討する必要があった。

そこで本発明者らはイソコナゾールとオキシコナゾール
の点眼剤への応用を鋭意検討したところ、眼感染症の種
々の真菌に有効であり刺激性の少ない優れた抗真菌点眼
剤となることを見い出した。

「発明の開示」 本発明はイソコナゾールまたはオキシコナゾールもしく
はそれらの塩類ｃ以下本化合物とする）を主成分とする
抗真菌点眼剤に関する。

本化合物における塩類は医薬として許容される塩であれ
ばよく、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがあけられる。

インコナゾールおよびオキシコナゾールは抗細菌作用や
抗真菌作用を有する化合物で、どちらも硝酸塩の形で軟
膏剤として皮膚の真菌症などに用いられている。

しかしながら、皮膚科領域と眼科領域では治療を要する
菌種が同じではなく、皮膚科領域で用いられている薬物
が眼科領域でも用いる事が可能か否か研究する必要があ
った。特に眼感染症において問題となる真菌はＦｕｓａ
ｒｉｕｍ　ｓｏｌａｎｉであるが、この菌に対する効果
については知られていなかった。

また、イソコナゾールやオキシコナゾールは軟膏として
皮膚科領域で用いられているが、点眼液のような水性製
剤としての応用はなされておらず、点眼剤として処方で
きるか否かを検討する必要があった。

そこで本発明者らはイソコナゾールとオキシコナゾール
が眼感染症に対し有効かどうかを検討するため、実際Ｋ
眼感染症から分離された真菌であるＦｕｓａｒｉｕｍ＊
　ＣａｎｄｔｄａやＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓなどを選び
その抗菌力をｖ４べた。その結果、薬理試験の項で示す
ように、本化合物が種々の真菌に対して優れた抗菌力を
示すことがわかり、優れた抗真菌点眼剤となることを見
い出した。

薬物の点眼剤への応用を検討する場合、眼という感受性
の高い臓器に直接投与するため、眼に対して刺激性が少
ないことが要求される。このため、本化合物の点眼剤を
調製し、刺激性試譲を行なった。後述する刺激性試験の
項で詳しく述べるが、本発明の点眼剤は眼刺激性が少な
く、本化合物を点眼剤として処方できることを見い出し
た。

次に問題となるのは薬物の水に対する溶解性である。本
化合物の水に対する溶解度は極めて小さいため非常に低
い濃度では水溶液とすることができるが、より効果の高
いものを得るため本化合物の含有量の多い点眼剤につい
て鋭意検討した結果、本化合物の粉末を水浴液中に分散
させ、懸濁型の点眼剤とすればよいことを見い出した。

本発明点眼剤は点眼剤として通常に用いられる添加剤を
加えて調製すればよく、例えば塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、濃グリセリン、マンニトールなどの等張化剤、
リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤、エデト酸ナトリウム
などの安定化剤、塩化ペンザルコニウムなどの防腐剤、
ボリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
などの界面活性剤、水酸化ナトリウム、塩酸などのＰＨ
ｙ４整剤などがノをげられる。

本発明点眼剤における本化合物の濃度は治療効果の発揮
できる一度であればよく、０．０　０　１〜１０チが好
ましく、治療の対象となる苗種、症状等により適宜増減
できる。本発明点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範
囲であればよ＜、４．５〜８の範囲が好ましい。

本発明点眼剤の代表的な製法としては次のものが挙げら
れる。滅菌精製水に、必要Ｋ応じて等張化剤、緩衝化剤
、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、ｐ　Ｈ　’ｈ’ｆＪ
　Ｖ剤などを加える。この溶液に本化合物を加え、懸濁
型点眼剤の場合はホモジナイザーを用い分散させて調表
する。

以下に実施例を示す。

「実施例」 実施例１ 処方１　１０〇一中 インコナゾール　　　　　　　０．１　ｙボリンルペー
ト８０　　　　　　　０．１　ｆ；’塩化ナトリウム　
　　　　　　０．９　ｙ滅菌精裂水　　　　　　　　　
　適量 製法 滅菌精製水１００ＷｔｌＫ塩化ナトリウム０．９　ｙ、
ポリンルペート８００．１ｙを加えて溶解した。

この溶液にイソコナゾールを加え、ホモジナイザーを用
いて懸濁した。

同様の製法で以下の処方の点眼剤を調製した。

処方２　　１００ＷＮｌ中 硝酸イソコナゾール　　　　　０．１ｙポリソルペート
８０　　　　　　　０．１ｙ塩化ナトリウム　　　　　
　　０．９ｙ滅菌精製水　　　　　　　　　　適量 処方３１００ｍ／中 硝酸オキシコナゾール ボリソルペート８０ 塩化ナトリウム 滅菌精製水 処方４１００ｍ／中 イソコナゾール ボリソルベート８０ 塩化ナトリウム 希塩酸または水酸化ナ｝　ＩＪウム 滅菌精製水 処方５　　１００献中 インコナゾール ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 塩化ナトリウム 塩化アルミニウム リン酸水素ナトリウム リン酸ナトリウム 滅菌精製水 ０．１　ｙ ０．１　ｙ ０．９ｙ 適量 ５　ｙ ０．１ｙ ０．９　ｙ 適量 適量 １　ｙ ０．１　１ ０．５　ｙ ０．１　ｙ 適量 適量 適量 刺激性試験 点眼剤の眼刺激性を調べる指標として、ウサギを用いた
瞬目回数の測定やドレーズ試験が通常行なわれる。そこ
で本発明点眼剤の代表例として処方１〜３０点眼剤を用
いてこれらの実験を行々つた。

１）生理食塩液を対照として処方１〜３０点眼液をウサ
ギに点眼し、その瞬目回数を測定した結果を表１に示し
た。

表１ １分間の瞬目回数　　例数 処方１　　　３．５±０．６４ ２　　　　　３．８±１．３４ ３　　　　　４．３±１．１　　　　４生理食塩液　　
２．５±０．６６ 表１に示すように本発明点眼剤の瞬目回数は生理食塩液
と比較するとやや高い値となっているがいずれも生理食
塩液と有意差がなく、本発明点眼剤の眼刺激性が弱いこ
とが示された。

２）ウサギＫ処方１〜３を点眼し、改良ドレーズ法（現
代の臨床．４，２７７（　１９７０　））によυ前眼部
の刺激を調べだが、いずれも障讐は認められなかった。

銚理試験 本発明点眼剤が眼感染症に有効かどうかを調べるため、
実際に眼感染症から分離された真菌に対する本化合物の
最少有効阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。表２にその結
果を示した。

表２に示すように本化合物は眼感染症の各種の真菌に対
１，て強い抗菌力を有しており、本発明点眼剤が優れた
抗寅囚点眼剤となることを示している。

以下余白 表２ 眼感染症からの分離真菌に対する抗菌力ＭＩＣ（μｙ／
ｍｌ）　１０”ＣＦＵ／ｍｌＮｏｃａｒｄｉａ　ｓｐ　
（３） Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ　（１）Ｃａｎｄｉｄ
ａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　（４）Ｃａｎｄｉｄａ　ｇｕｉ
　ｌ　ｌｉｅｒｍｏｎｄｉ　ｉ　（４）Ｃａｎｄｉｄａ
　ｐａｒａｐａｉｌｏｓｉｓ　（５ＪＣａｎｄｉｄａ　
ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ　（１）Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉａ　
ｃａｎｄｉｄａ（４）Ｒｈｎｄｏｔｏｒｕｌａ　ｒｕｂ
ｒａ（４）Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ　８ＰＣ２） Ａｌｔｅｍｒｉａ　ｓｐ（２） Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（４）Ａ
ｓｐｅｒｇｉ　ｌｌｕｓ　ｓｐ　（４＞Ｑ　ｕｖｕｌａ
ｒ　ｉａ　ｓｐ　（１）ＦＸｔｓａｒｉｕｍ　ｓｏｌａ
ｎｉ　（１）Ｆｕｓａｒｉｕｍ　ｓｐ（５） Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｓｐ（２） Ｓｃｏｄｏａｐｏｒｉｕｍ　ａｐ（１）Ｓｃｏｐｕｌａ
ｒｉｏｐｓｉｓ　ａｐ（２）Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｎｉｇｅｒ（１）０内は菌種の数を示す １．５６−６．２５ １．５６ ３．１３−６．２５ ６．２５−１２．５ ６．２５ ６．２５ ６．２５　−１２．５ ６．２５−１２．５ １２．５ １．５６ １．５６　−６．２５ ０．７８−６．２５ １２．５ １２。５ ０．７８　−　６．２５ ０．７８ ６．２５ １．５６ ３．１３ １．５６ １２．５ ０．７８ ０．７８ ３．１３ ３．１３ ６．２５ ０．３９ １．５６ 「発明の効果」 表２に示されるように本化合物は眼感染症から分離され
た各種の真菌に対して強い抗菌力を有しており、本発明
は眼刺激性の少ない優れた抗真菌点眼剤を提供できると
いう効果を有するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イソコナゾールまたはオキシコナゾールもしくはそれら
   の塩類を主成分とする抗真菌点眼剤。