KR101934767B1

KR101934767B1 - 신규한 안과용 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR101934767B1
Application number: KR1020180011322A
Authority: KR
Inventors: 조셉 카프리오티; 카라 카프리오티; 제스 펠레티어; 케빈 스튜어트
Original assignee: 벨로체 바이오파르마 엘엘씨
Priority date: 2017-08-22
Filing date: 2018-01-30
Publication date: 2019-01-04
Also published as: JP2019038795A; JP6320616B1

Abstract

눈의 바이러스 감염, 데모덱스 감염, 진균 감염 및 박테리아 감염 치료에 유용한 안정한 국소 제형, 및 눈의 바이러스 감염, 데모덱스 감염, 진균 감염 및 박테리아 감염 치료를 위해 조성물을 사용하는 방법을 기술한다.

Description

신규한 안과용 조성물 및 사용 방법 {NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITION AND METHODS OF USE}

수백만 명의 인간 환자가 눈, 안검 또는 안구 주위 부위의 피부를 비롯한 피부의 바이러스 감염 또는 바이러스성 사마귀 감염, 데모덱스 감염, 진균 감염 또는 효모 감염, 또는 박테리아 감염을 앓고 있다.

눈 또는 안검 감염은 사람과 사람 사이의 직접적인 피부 접촉을 통해, 또는 공공 출입 장소, 예컨대, 공공 수영장 또는 체육관에서의 오염된 표면을 통해 간접적으로 발생할 수 있다. 감염원에의 노출은 가벼운 찰과상을 통해 발생할 수 있고, 감염은 상피의 침연을 통해 촉진된다. 자기접종 또한 일반적이다.

사마귀에 대한 의료 용어인 심상성 사마귀는 모든 사마귀를 총칭하는 포괄적 용어로서의 역할을 한다. 사마귀는 인간 유두종 바이러스 (HPV) 또는 전염성 연속종 바이러스 (MCV)와 가장 자주 연관이 되는 바이러스 감염으로부터 발생될 수 있다. 비-생식 기관의 피부 사마귀의 변종이 남녀 양성 둘 모두에서 동일한 빈도로 20%의 어린 학생에서 발생한다.

안검, 결막, 각막, 안구 표면 또는 마이봄선(Meibomian gland)의 바이러스 감염 또는 바이러스성 사마귀 감염, 데모덱스 감염, 진균 감염 또는 효모 감염, 또는 박테리아 감염은 안검 또는 안구 표면의 감염성 및 염증성 병태인 안검염 및/또는 안검결막염 또는 결막염으로서 나타날 수 있다.

안검결막염 및 안검염은 집단의 약 15%가 걸리는, 일반적으로 나타나는 병태이며, 안검의 염증성, 감염성 또는 혼합형 병태를 나타낸다. 안검염은 진피, 속눈썹, 검결막, 점막피부 이행부 또는 마이봄선을 포함할 수 있고, 예컨대, 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 코리네박테리움, 및 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 종과 같은 그람 양성 박테리아에 의한 박테리아 감염에 의해 가장 자주 유발된다. 그러나, 안검염을 유발하는 다른 인자로는 바이러스, 데모덱스 (진드기), 또는 효모 감염, 지루증, 주사, 및 호르몬 조절 이상을 포함한다.

치료하지 않고 방치할 경우, 안검염은 안구 건조증 악화, 섬모 상실, 각막 궤양화를 유발할 수 있고, 백내장 수술 후 안내염 위험의 증가를 초래할 수 있다. 이해를 용이하게 하기 위해, 이는 일반적으로 안검 가장자리 전방, 후방, 또는 그 둘 모두에 영향을 미치는 염증으로 분류된다.

전방 안검염은 가장 일반적으로는 잔고리를 동반하거나, 또는 동반하지 않는 전방 안검 및 속눈썹 가피형성으로 존재한다. 다른 징후로는 모락셀라(Moraxella) 또는 바이러스에 특별한 지루증 또는 안각 염증과 연관된 피부 또는 속눈썹 박리도 또한 포함할 수 있다.

후방 안검염은 또한 일반적으로 마이봄선 질환으로 지칭된다. 마이봄선은 눈물막 내로의 지질 방출을 담당하고, 이를 통해 증발성 눈물 상실을 효과적으로 완화시킨다. 모든 안검염에 일반적인 만성 자극, 염증 및 홍반 이외에도, 후방의 변이형은 추가로 마이봄선의 농축, 오리피스의 각질화, 모세 혈관 확장증, 및 후방 가장자리 안검 비후화를 특징으로 할 수 있다. 안구 플로라로부터 발생하는 박테리아 리파제는 또한 마이봄 분비에 작용하여 유리 지방산을 생성할 수 있는데, 이는 안구 표면을 추과로 파과시킨다.

사마귀 및 안과 병태, 예컨대, 안검염을 포함하는, 박테리아, 데모덱스, 진균/효모, 및 바이러스 감염을 위한 현행 치료법은 상기 치료법이 감염 원인 인자 중 오직 일부만을 치료한다는 점에서 비효과적일 수 있다. 현행 치료법 중 다수는 바람직하지 못한 성분, 예컨대, 스테로이드 또는 다른 잠재적으로 유해한 구성 성분을 도입하고 있다.

활성 성분으로서 아이오도포르, 예컨대, 포비돈-아이오딘 (PVP-I), 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 포함하는 조성물이 피부 및 손발톱의 진균 감염을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다는 것이 카프리오티(Capriotti) 등에 의한 최근의 발견으로 개시되었다. 예컨대, 미국 공개 번호 US2014/0205559 (카프리오티의 559) (상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)를 참조한다.

비록 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 포함하는 각종의 유기 용매가 특정 의약의 경피적 흡수를 증강시키는 것으로 알려져 있기는 하지만, 제약 분야에서는 DMSO가 단지 소분자 또는 저분자량 (LMW) 화합물 또는 약물의 침투를 증강시키는 것으로 장기간 동안 인정받아 왔을 뿐이며, 이는 약 10,000 달톤 초과의 고분자량 (HMW) 화합물, 예컨대, 중합체, 예컨대, 포비돈-아이오딘의 침투를 증강시킨다고는 예상되지 못했다. DMSO는 포비돈-아이오딘 (PVP-I)의 침투를 증강시킨다는 것이 단지 최근에, 및 예상 밖으로 입증되었다. PVP-I 제제의 분자량 범위는 1,000 내지 1,000,000 이상이다. 오직 PVP 등급 K29-32만을 사용하여 국소 제약 조성물이 승인을 받았다. 하나의 허용되는 PVP 등급은 MW가 30,000 내지 60,000 달톤 (평균 MW 약 40,000 달톤)인 PVP K30이다. 따라서, 카프리오티의 559의 교시에 앞서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대분자, 중합체 또는 고분자량 물질, 예컨대, PVP-I의 피부 침투를 증강시키기 위해 국소 제약 조성물 중에 DMSO를 사용하지 않았을 것으로 보인다.

또한, DMSO는 관련 기술분야에서 눈에는 독성을 띠는 것으로 이해되고, 인정받았고, 눈 또는 안구 주위 영역으로의 국소 투여용으로 의도되는 조성물 중의 허용되는 성분으로는 간주되지 않았다. 그러므로, DMSO는 고분자량 중합체 화합물, 예컨대, 포비돈-아이오딘을 위한 침투 증강제로서 사용이 허용되지 않는 것으로 일반적으로 인정받았을 뿐만 아니라, DMSO는 특히 안과용 제제에서 사용될 수 있는 성분으로서는 회피되었고, 특히 국소 안과용 제제용 성분으로서 회피되었다.

추가로, 포비돈-아이오딘 및 DMSO를 포함하는 겔 제형이 일반적으로 카프리오티의 559 및 관련 공개 문헌상에 언급되기는 하였지만, 포비돈-아이오딘, DMSO, 및 겔화제를 포함하는 특정 제형은 허용되는 저장 기간을 가지는 실현가능한 제약 제품을 제공하기에 충분한 기간 동안 안정적이지 못한 것으로 밝혀졌다. 허용되고, 승인가능한 저장 기간을 가지는 실현가능한 제약상 허용되는 제품을 제공하기에 충분한 안정성은 오직 특정량의 포비돈-아이오딘을 특정량의 DMSO 및 특정량의 겔화제와 조합한 경우에만 관찰되었다.

미국 특허 출원, 미국 공개 번호 2017/0000819 (카프리오티 등)에는 특정의 안과 병태의 치료를 위한 국소 안과용 겔 조성물이 기술되어 있다. 그러나, 겔화제, 예컨대, HEC의 농도가 조성물의 2(w/w)% 미만일 때에는 조성물이 안정적이지 못한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 저농도의 겔화제를 포함하는 조성물은 안정화시키는 것이 극도로 어렵다는 관련 기술분야의 지식과 일치하였다. 미국 공개 번호 2017/0000819에는 DMSO 중 PVP-I를 포함하는 국소 겔 조성물의 안정성 및 효능은 겔화제가 바람직하게는 2.5% 내지 5%인 농도로 제공되었을 때 유지된 것으로 기술되어 있다.

더 낮은 저농도의 겔화제를 함유하기는 하지만, 조성물에 대한 허용되는 저장 기간으로 반영되는 기간 동안 안정성 및 효능을 유지할 수 있는 국소 안과용 제제를 제공하고자 하는 문제가 관련 기술분야에는 여전히 존재하고 있다. 2% 미만 농도의 겔화제를 포함하는 국소 안과용 조성물을 제공하는 것이 제품의 적절한 투여 또는 적용, 치료 부위에서의 체류 시간, 또는 심미적 측면에서의 이유 (제품의 외관/감촉 및 환자 허용성)에 이로울 수 있다. 따라서, 허용되는 기간 동안 안정적이고, 효과적인, DMSO 중 PVP-I, 및 유기 공용매를 포함하거나, 또는 포함하지 않는 물, 및 2% 미만 농도의 겔화제를 포함하는 조성물을 발견하는 것이 의료 분야에, 특히 안과 치료 분야에 상당한 진보가 될 수 있다.

따라서, 본 발명은 관련 기술분야에서 상당한 진보가 되며, 특정 성분, 즉, PVP-I, DMSO, 및 겔화제를 특정 농도 조합으로 포함하는 국소 안과용 겔 조성물이 눈 감염, 예컨대, 안검염, 결막염, 각막염 또는 다른 눈 병태 치료용 안과용 제형의 제조 및 안정화에서 유익하고, 예상치 못한 결과를 제공할 수 있다는 놀랍고도, 예상치 못했던 발견을 개시한다.

본 발명은 아이오도포르, 침투 증강제, 및 겔화제를 포함하는 국소 겔 조성물로서, 여기서, 조성물은 사마귀 또는 눈 병태, 예컨대, 안검염을 유발할 수 있는 바이러스, 데모덱스, 진균/효모, 또는 박테리아 감염을 치료하는 데 있어 특히 효과적인 것인, 국소 겔 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 대상 발명은 본원에 개시된 국소 겔 조성물을 사용하여 바이러스, 데모덱스, 진균/효모, 또는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 조성물은 추가의 제약상 허용되는 부형제 또는 용매 또는 공용매를 추가로 포함할 수 있다.

본 대상 발명의 조성물은 바람직하게는 국소 또는 안과 투여용 제약 제제에서의 사용이 허용되는 것으로 식품 의약품국(United States Food and Drug Administration: FDA)의 승인을 받았거나, 또는 그에 의해 허용되는 활성 제약 성분 (API)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 국소 투여 및/또는 안과 투여용으로 FDA의 승인을 받은 불활성 성분 또는 부형제를 추가로 포함한다. FDA의 승인을 받은 API 또는 불활성 성분 또는 부형제는 본원에서 "제약상 허용되는" 것으로 지칭된다. 따라서, 제약상 허용되는 API, 불활성 성분 또는 부형제를 포함하는, 본 대상 발명의 국소 조성물, 제형, 또는 제제는 본원에서 "제약상 허용되는" 국소 조성물로서 지칭된다.

유사하게, 안과용 제제에서의 사용이 허용되는, FDA의 승인을 받은 활성 또는 불활성 성분을 포함하는, 본 대상 발명의 안과용 조성물은 본원에서 "제약상 허용되는 안과용 조성물" 또는 "안과용으로 허용되는" 조성물로서 지칭되고, 이는 안과용으로 "제약상 허용되는" API, 부형제, 또는 용매를 포함한다.

더욱 특히, 본 대상 발명은 분자량이 10,000 달톤 초과인 아이오도포르, 예컨대 포비돈-아이오딘, 예컨대, 포비돈-아이오딘 K30, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 및 겔화제, 및 임의적 추가의 제약상 또는 안과용으로 허용되는 부형제 또는 용매 또는 공용매를 포함하는 안정한 국소 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 조성물의 pH 값은 4.5 미만이다. 바람직하게, pH 값은 4.4 이하, 4.3 이하, 4.2 이하, 4.1 이하, 4.0 이하, 3.9 이하, 3.8 이하, 3.7 이하, 3.6 이하, 3.5 이하, 3.4 이하, 3.3 이하, 또는 3.2 이하일 수 있다. 본 실시양태에서, pH 값은 4.5 미만인 한, 제한되지 않는다. 그러나, pH 값의 하한은 예를 들어, 0, 0.5, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.45, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 또는 3.2일 수 있다.

본 대상 발명의 조성물은 눈, 안검, 결막, 각막, 안구 표면, 마이봄선, 또는 안구 주위 영역의 바이러스 감염 또는 바이러스성 사마귀 감염, 데모덱스 감염, 진균 감염 또는 효모 감염, 또는 박테리아 감염을 치료하는 방법에서 유용할 수 있다.

본 대상 발명의 국소 겔 조성물은 수성 또는 무수 성분의 존재하에서 실온에서 예상 밖으로 고도로 안정적이다.

본 대상 발명의 국소 안과용 겔 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I); 약 30% 내지 약 99% 디메틸 술폭시드 (DMSO); 및 약 0.5% 내지 2% 미만의 겔화제를 포함할 수 있다. 실질적으로 겔화제를 함유하지 않고, 약 0.1% 내지 약 1.5% 포비돈-아이오딘 및 약 30% 내지 약 99% DMSO를 포함하는 액체 조성물과 비교하였을 때, 본 발명의 국소 겔 조성물은 예상 밖으로 피부 감염 또는 안검염을 치료하는 데 있어 더욱 큰 효능을 보인다.

바람직한 국소 안과용 겔 조성물은 약 0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I)을 포함한다. 더욱 바람직한 조성물은 약 0.25% PVP-I 내지 0.5% PVP-I를 포함할 수 있다. K30 등급의 PVP-I가 본 대상의 조성물에서의 사용에 바람직한다.

바람직한 국소 안과용 겔 조성물은 약 30% 내지 약 99% DMSO를 포함한다. 더욱 바람직한 조성물은 약 30% 내지 약 70% DMSO를 포함할 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 조성물은 약 40% 내지 약 49% DMSO를 포함하고, 더욱더 바람직하게, 약 44% DMSO를 포함한다.

바람직한 국소 안과용 겔 조성물은 약 0.25% 내지 2.0% 미만의 겔화제를 포함한다. 더욱 바람직한 조성물은 약 0.5% 내지 약 1.75% 겔화제, 약 0.75% 내지 약 1.75% 겔화제, 약 1.0% 내지 약 1.5% 겔화제, 및 더욱 바람직하게, 약 1.5% 겔화제를 포함할 수 있다.

시험용으로 제조된, 특히 유용한 국소 안과용 겔 조성물은 0.25% PVP-I; 44% DMSO; 0.25%-1.75% 히드록시에틸 셀룰로스; 및 100%가 되도록 충분한 양의 수성 용매를 포함한다. 바람직한 수성 용매는 물 또는 수성 등장성 용액이다.

본 발명의 국소 안과용 겔 조성물을 제조하는 데 유용한 겔화제로는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 검, 한천, 카라기난, 바셀린, 또는 셀룰로스계 중합체 등을 포함할 수 있다. 겔화제로서 유용한 하나의 바람직한 셀룰로스계 중합체는 히드록시에틸 셀룰로스 또는 그의 염이다. 대안적 셀룰로스계 중합체 겔화제는 히드록시메틸 셀룰로스 또는 그의 염이다. 대안적 셀룰로스계 중합체 겔화제는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 그의 염이다.

본 발명의 국소 안과용 겔 조성물은 바람직하게, 포비돈-아이오딘, 또는 평균 분자량이 10,000 초과인 PVP-I를 포함한다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 조성물은 평균 분자량이 약 20,000 내지 약 1,000,000인 PVP-I를 포함한다. 한 바람직한 실시양태는 평균 분자량이 약 30,000 내지 약 60,000, 또는 그 초과인 PVP-I를 포함한다. 평균 분자량이 10,000 내지 약 1,000,000 범위인 각각의 PVP-I 성분은 본원에서 "고분자량 PVP-I," 또는 "HMW PVP-I"로 지칭되고, 이를 의미한다.

국소 안과용 겔 조성물은 하나 이상의 안과용으로 허용되는 성분을 포함하는 안과용으로 허용되는 조성물이다. 이롭게는, 실질적으로 겔화제를 함유하지 않고 (또는 겔 형성에 필요한 농도 미만의 겔화제), 약 0.1% 내지 약 10% 포비돈-아이오딘 및 약 30% 내지 약 99% DMSO를 포함하는 액체 조성물과 비교하였을 때, 본원에 기술된 안과용 겔 조성물 실시양태는 눈 또는 안검의 감염성 병태를 치료하는 데 있어 더욱 큰 효능 또는 안정성을 보일 수 있다.

가장 바람직한 국소 안과용 겔 조성물은 0.15% 내지 0.5% 범위의 제약 등급의 포비돈-아이오딘; 30% 초과 DMSO 내지 90% 이하의 DMSO; 및 0.50% 내지 2.0% 미만 범위의 겔화제를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 백분율은 w/w%이다. 상기의 가장 바람직한 조성물은 또한 공용매, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다. 본 대상 발명의 바람직한 조성물은 예상 밖으로 안정적이고, 특정 눈 감염을 치료하는 데 유효하다.

본 조성물의 바람직한 실시양태는, 포비돈-아이오딘이 최종 조성물 중에 용해되어 있거나, 또는 가용화되어 있는 것인 산성 용액, 및 더욱 특히, 겔 용액을 포함한다. 바람직하게, 본 대상의 조성물은 겔 또는 최종 조성물 중 성분의 미립자의 에멀젼 또는 현탁액이 아니다.

본 발명의 국소 겔 조성물의 바람직한 실시양태는 어떤 추가의 API 또는 항-염증 약물, 예컨대, 스테로이드, 예컨대, 코르티코스테로이드, 또는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)도 함유하지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 (본 대상의 조성물을 구성하는 특정 성분이 보이는 임의의 항-염증 특성을 제외한) 스테로이드 무함유, NSAID 무함유, 스테로이드 무함유 및 NSAID 무함유, 또는 항염증제 무함유인 것으로서 기술될 수 있다. 본 조성물 중에 추가의 항염증제가 존재하지 않거나, 스테로이드가 존재하지 않거나, 또는 NSAID가 존재하지 않는 본 발명의 조성물은 이롭게는 기술된 안과 병태 치료에 유용하다.

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

0.75% 내지 2% 미만의 히드록시에틸 셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

여기서, 조성물은 추가의 항-염증 약물을 함유하지 않거나, 또는 "항염증제 무함유"인 국소 안과용 겔로서 제형화된 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이다.

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

0.5% 내지 2.0% 미만의 히드록시에틸 셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

여기서, 조성물은 스테로이드를 함유하지 않는 (또는 "스테로이드 무함유"인 것인) 국소 안과용 겔로서 제형화된 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이다.

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

0.25% 내지 2.0% 미만의 히드록시에틸 셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

여기서, 조성물은 스테로이드를 함유하지 않는 국소 안과용 겔로서 제형화된 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이다.

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

0.25% 내지 1.6% 히드록시에틸 셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

0.25% 내지 2% 미만의 메틸셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

여기서, 조성물은 코르티코스테로이드를 함유하지 않는 국소 안과용 겔로서 제형화된 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이다.

본 발명의 조성물의 한 바람직한 실시양태는

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);

30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);

1.0% 내지 2% 미만의 히드록시에틸 셀룰로스; 및

물 또는 등장성 공용매

를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물로서,

여기서, 조성물은 NSAID를 함유하지 않는 국소 안과용 겔로서 제형화된 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이다.

본 대상 발명에 따른 본 방법은 일반적으로, 안과 감염이 제거되거나, 또는 실질적으로 억제될 때까지 부위에 본 발명의 국소 안과용 겔 조성물, 즉, 아이오도포르, DMSO, 및 겔화제를 포함하는 국소 조성물을 1회 이상 필요에 따라 국소 투여 또는 국소 적용하는 것을 포함한다. 바람직한 방법에서, 본 대상의 겔 조성물은 결과가 관찰될 때까지, 전형적으로, 약 1주 내지 약 24주 이하 동안 필요에 따라 (PRN), 바람직하게, 적어도 1일 1회 (QD), 또는 더욱 바람직하게, 적어도 1일 2회 (BID) 감염 부위에 직접 투여된다. 이롭게는, 본 대상 발명의 조성물은 눈 또는 안구 주위 영역에 직접 투여될 수 있고, 눈에 독성을 전혀 나타내지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시양태는, 감염을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 유효량의 안정한 국소 안과용 겔 조성물을 감염 부위에 적용하는 단계를 포함하는, 눈 또는 안검의 감염성 병태를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 방법은 하나 이상의 감염원, 예컨대, 박테리아, 데모덱스, 진균 또는 효모, 또는 바이러스에 의해 유발되거나, 또는 그와 연관된, 안검염, 결막염, 각막 궤양, HSV 각막염, 결막 신생물, AC 염증, 수술 후 안내염, 및 유리체내 또는 전방내 주사 이후의 안내염을 치료하는 데 유용할 수 있다.

본 발명은 소독제, 침투 증강제, 및 겔화제를 포함하는 국소 겔 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 본 조성물은 소독제로서 포비돈-아이오딘, 침투 증강제로서 디메틸 술폭시드 (DMSO), 및 셀룰로스계 겔화제, 예컨대, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐 및 다른 셀룰로스계 중합체 및 그의 염을 포함한다. 본 조성물은 임의적으로 윤활제 또는 공용매, 또는 다른 제약상 또는 안과용으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 안과 병태, 예컨대, 안검염 치료용 조성물은 안과용으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

본 대상의 조성물은 놀랍게도, 안검염을 유발할 수 있는, 눈, 안검, 결막, 각막, 안구 표면 및 마이봄선의 바이러스, 데모덱스, 진균/효모 또는 박테리아 감염 치료에 유용하다.

유용한 제약 제제를 제조하는 본 발명의 제형의 구체적이지만, 비제한적인 예는 용액 중 하나의 또는 추가의 공용매와 함께 DMSO 중 용해된 고체 PVP-I를 포함하고, 겔 또는 반-고체로서 제조된다.

또 다른 실시양태에서, DMSO는 PVP-I 수용액에 첨가될 수 있다. 한 예에서, DMSO는 10%-99% 범위로 물과 함께 공용매로서 존재할 수 있다. 상기 제형의 한 실시양태는 다양한 부형제, 예컨대, 물, 또는 염화나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물 및 물 뿐만 아니라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 수용액 또는 등장성 완충제를 포함할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 전체 조성물 중의 언급된 구성 성분과 관련하여, 본원에 기술된 백분율은 (w/w)%이다. 예를 들어, 1% PVP-I 및 45% DMSO를 포함하는 조성물은 전체 조성물과 관련하여 1중량% PVP-I를 가진다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 15% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 12.5% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 10.0% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 10.0% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 1.0% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.15% 내지 1.5 5% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25% 내지 0.5% 범위로 포비돈-아이오딘을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.10%, 약 0.15%, 약 0.20%, 약 0.25%, 약 0.30%, 약 0.35%, 약 0.40%, 약 0.45%, 약 0.50%, 약 0.55%, 약 0.60%, 약 0.65%, 약 0.70%, 약 0.75%, 약 0.80%, 약 0.85%, 약 0.90%, 약 0.95%, 약 1.00%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 또는 상기 백분율로부터 결정가능한 임의 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 백분율은 w/w%로 표시된다.

한 실시양태에서, 조성물은 DMSO 및 PVP-I를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 수성 또는 무수 희석제 중 DMSO 및 PVP-I 및 겔화제로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조성물은 수성 또는 무수 희석제 중 DMSO 및 PVP-I 및 겔화제 및 공용매로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조성물은 무수이다. 한 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 무수이다. 한 실시양태에서, 조성물은 측정가능한 양의 물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 조성물에서 DMSO, 예컨대, 무수 DMSO가 사용된다. 한 실시양태에서, 본 조성물에서 실질적으로 무수 DMSO가 사용된다. DMSO는 상이한 등급으로 제조되고/거나, 수득될 수 있고, 상이한 등급의 DMSO 제제 중의 변수 중 하나는 수분 함량이라는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 예로서, DMSO는 완전히 무수일 수 있거나 (이는 또한 본원에서 간단하게 "무수"로 지칭된다), 실질적으로 무수일 수 있거나, 또는 측정가능한 정도로 물을 함유할 수 있다. DMSO 제제 중 물의 측정가능한 양은 측정에 사용되는 기기 및 기술의 한계에 기초하여 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 완전히 무수가 아닌 DMSO는 실질적으로 무수일 수 있고, 검출가능 수준 미만인 수준으로 물을 함유한다. 한 실시양태에서, 완전히 무수가 아닌 DMSO는 물을 함유할 수 있고, 여기서, 수분 함량은 약 적어도 0.01%, 약 적어도 0.02%, 약 적어도 0.03%, 약 적어도 0.04%, 약 적어도 0.05%, 약 적어도 0.06%, 약 적어도 0.07%, 약 적어도 0.08%, 약 적어도 0.09%, 약 적어도 0.1%, 약 적어도 0.2%, 약 적어도 0.3%, 약 적어도 0.4%, 약 적어도 0.5%, 약 적어도 0.6%, 약 적어도 0.7%, 약 적어도 0.8%, 약 적어도 0.9%, 약 적어도 1.0%, 약 적어도 1.5%, 약 적어도 2.0%, 약 적어도 2.5%, 약 적어도 5%, 약 적어도 7.5%, 약 적어도 10%, 약 적어도 12.5%, 또는 그 초과이다. DMSO는 물 이외에도 하나 이상의 다른 불순물을 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 조성물은 미국 약전(United States Pharmacopeia Convention: USP) 등급 DMSO, 활성 제약 성분 (API) 등급 DMSO, 분석 등급 DMSO, 및 미국 화학회(American Chemical Society: ACS) 분광분석 등급 DMSO 중 적어도 하나를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 KF 적정에 의해 <0.1%의 물 및 무수 기준으로 >99.9%를 포함하는 DMSO를 포함한다.

상기 기술된 바와 같이, 조성물 중 DMSO의 양(%)은 달리 명시되지 않는 한, 본 조성물의 하나 이상의 다른 구성 성분과 관련하여 중량-대-중량 (w/w) 비로 기술된다. 한 실시양태에서, DMSO의 중량%는 PVP-I 첨가 이후의 중량% 잔량이다. 비제한적인 예로서, 본 조성물은 1중량% (1%) PVP-I 내지 99중량% (99%) DMSO를 포함할 수 있다. 상기 예에서, 본 조성물의 DMSO 구성 성분은 완전히 무수일 수 있거나, 실질적으로 무수일 수 있거나, 또는 측정가능한 정도로 물을 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 한 실시양태에서, DMSO의 중량%는 PVP-I 및 임의의 다른 구성 성분 (예컨대, 공용매, 물, 추가의 활성 성분 등) 첨가 이후의 중량% 잔량이다. 한 실시양태에서, DMSO의 중량%는 아이오도포르 및 존재할 경우, 다른 구성 성분 첨가 이후의 중량% 잔량이다. 한 실시양태에서, 조성물 중 침투제의 중량%는 아이오도포르 및 존재할 경우, 다른 구성 성분 첨가 이후의 중량% 잔량이다.

한 실시양태에서, 조성물은 30% 내지 99.99% 범위로 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 35% 내지 99.99% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 99.9% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 30% 내지 97% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 35% 내지 75% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 50% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 49% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 43% 내지 45% 범위로 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 44%로 DMSO를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 2% 미만인 범위로 겔화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.10% 내지 2.0% 미만인 범위로 겔화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25% 내지 1.75% 범위로 겔화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.5% 내지 1.6% 범위로 겔화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.25% 내지 약 1.95%의 겔화제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 1.75%의 겔화제를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 1% 내지 99.99% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 5% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 10% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 20% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 30% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 50% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 60% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 70% 내지 99.9% 범위로 공용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 80% 내지 99.9% 범위로, 및 추가의 또 다른 실시양태에서, 90% 내지 99.9%의 공용매를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 1%로 공용매를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%로 공용매를 포함한다.

공용매의 예로는 알콜, 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 바셀린, 히드록시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 공용매는 폴리에틸렌 글리콜이다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 99.99% 범위로 DMSO를 포함하고, 0.01% 내지 약 99.99% 범위로 적어도 하나의 침투제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하고, 약 0.1% 내지 약 50% 범위로 적어도 하나의 침투제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하고, 약 5% 내지 약 50% 범위로 적어도 하나의 침투제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하고, 약 10% 내지 약 99% 범위로 적어도 하나의 침투제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO, 적어도 하나의 공용매, 및 적어도 하나의 침투제를 포함한다. 한 실시양태에서, 공용매는 또한 침투제이다.

한 실시양태에서, 가능한 경우, 조성물은 조성물 중에 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 본 화합물의 산성 부가 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 본 화합물의 염기 부가 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 제약상 허용되는 염 또는 복합체라는 용어는 모체 화합물의 바람직한 생물학적 활성은 유지하고, 존재할 경우, 최소의 원치않는 독성 효과를 보이는 염 또는 복합체 (예컨대, 용매화물, 다형체)를 지칭한다.

다양한 실시양태에서, 본원에 포함된 조성물은 보호제, 흡착제, 점활제, 연화제, 보존제, 항산화제, 보습제, 완충화제, 가용화제, 피부-침투제, 및 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995]; [Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)] (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 열거된 것을 포함한다.

보호제 및 흡착제로는 산포제, 스테아르산 아연, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 탄산아연, 알로에 베라 겔 및 다른 알로에 제품, 비타민 E 오일, 알란토인, 글리세린, 바셀린, 및 산화아연을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

점활제로는 벤조인, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 알콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

연화제로는 동물성 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜, 알룸, 및 아세트산 알루미늄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

보존제로는 이산화염소, 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 데퀄리늄 클로라이드, 및 세틸피리디늄 클로라이드; 수은제, 예컨대, 질산페닐제2수은, 아세트산페닐제2수은, 및 티메로살; 알콜제, 예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜; 항박테리아 에스테르, 예를 들어, 파라히드록시벤조산의 에스테르; 및 다른 항미생물제, 예컨대, 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적합한 항산화제로는 아스코르브산 및 그의 에스테르, 아황산수소나트륨, 부틸화된 히드록시톨루엔 부틸화된 히드록시아니솔, 토코페롤, 및 킬레이트제, 예컨대, EDTA 및 시트르산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적합한 보습제로는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적합한 가용화제로는 4급 염화암모늄, 시클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 및 폴리소르베이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적합한 피부-침투제로는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸술폭시드, 지방산 에스테르 (예컨대, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레이트); 및 N-메틸피롤리돈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, DMSO, 및 폴리에틸렌 글리콜 및 겔화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.25% PVP-I, 44% DMSO, 10% 폴리에틸렌 글리콜 및 1.75% 겔화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, DMSO, 히드록시에틸 셀룰로스, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 2% PVP-I, 약 40% DMSO, 및 10-33% 프로필렌 글리콜, 겔화제 및 적어도 하나의 추가의 불활성 성분을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 DMSO 40-50(w/w)%, 0.25(w/w)%-0.55(w/w)% PVP-I 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 히드록시메틸 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스 및 그의 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 조성물은 용액이고, 이는 반-고체, 예컨대, 겔, 연고제 또는 크림; 팅크; 폼; 에어로졸 또는 또 다른 일반 제약 투여 형태로 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 조성물은 pH 4.5 미만의, 1.75% 겔, 예컨대, 히드록시에틸 셀룰로스 중에 용해된 0.25% PVP-I/44% DMSO 용액이다.

안정성

A. 크로모포르의 가시적 상실

다양한 양 및 조합의 포비돈-아이오딘, DMSO, 및 겔화제 성분을 포함하는 국소 안과용 조성물을 제조하여 본 대상의 조성물의 안정성에 대한 예측불가능성을 입증하였고, 겔 조성물의 pH를 낮추는 것이 유사한 PVP-I/DMSO 조성물로 가능할 것으로 앞서 교시된 것보다 더 낮은 저농도의 겔화제의 안정화를 가능하게 했다는 놀라운 결과를 얻었다.

고도로 불안정적이고, 따라서, 국소 안과용 제제로서는 적합하지 않거나, 또는 유용하지 않은 조성물은 제제 제조 약 72시간 이내에 색상을 잃고, 무색으로 보이게 될 것이다. 무색 상태는 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 아이오딘의 양과 비교하여 적정가능한 아이오딘 상실의 결과이다. 제조 72시간 이내에 무색을 띠는 조성물의 경우, 적정가능한 아이오딘의 추가 확증 시험은 요구되지 않는다.

0.15%, 0.25%, 및 0.5% 포비돈-아이오딘을 이용하여 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 경우, DMSO를 0%의 양으로, 또는 30% 내지 90%의 양으로 제공하였다. DMSO를 포함하는 특정 조성물로서 44% DMSO를 포함하는 것을 제조하였다. 겔화제는 0%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75% 및 1.95%의 양으로 제공하였다.

0% DMSO 및 0% 겔화제와 함께, 오직 수성 PVP-I 및 물만을 포함하는 것으로 제조된 조성물은 모두 실온에서 72시간 이내에 실질적으로 그의 색상 대부분을 상실하였거나, 또는 완전히 무색을 띠었고, 추가 사용을 위해 안정한 것으로 결정되지 않았다.

0.15% 포비돈-아이오딘 및 30% 내지 90% 범위 이내로 DMSO를 포함하는 제제의 경우, 겔화제를 0.75%로 제공하였을 때, 조성물은 색상을 유지하였고, 안정적이었다. 72시간 이상의 기간 동안 색상을 유지한 조성물의 장기간의 안정성은 포비돈-아이오딘 출발 물질과 비교하여 적정가능한 아이오딘에 대하여 변형된 USP 검정법에 의해 확인하였다. 본 대상 발명의 안정한 조성물은 실온하에 및 비차광 상태로 보관되었을 때, 2주 이하 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하였다.

0.25% 포비돈-아이오딘 및 30% 내지 90% 범위 이내로 DMSO를 포함하는 제제의 경우, 겔화제의 양이 0.5% 이상이었을 때, 조성물은 색상을 유지하였고, 안정적이었다. 72시간 이상의 기간 동안 색상을 유지한 조성물의 장기간의 안정성은 포비돈-아이오딘 출발 물질과 비교하여 적정가능한 아이오딘에 대하여 변형된 USP 검정법에 의해 확인하였다. 본 대상 발명의 안정한 조성물은 보관시 1개월 이하 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하였다.

0.5% 포비돈-아이오딘 및 30% 내지 90% 범위 이내로 DMSO를 포함하는 제제의 경우, 겔화제의 양이 0.75% 이상이었을 때, 조성물은 색상을 유지하였고, 안정적이었다. 72시간 이상의 기간 동안 색상을 유지한 조성물의 장기간의 안정성은 포비돈-아이오딘 출발 물질과 비교하여 적정가능한 아이오딘에 대하여 변형된 USP 검정법에 의해 확인하였다. 본 대상 발명의 안정한 조성물은 실온에서 1개월 이하 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하였다.

본 실험 결과는 성분, 및 특정 범위 이내의 양의 특정 조합, 즉, 0.15% 내지 0.5% 포비돈-아이오딘; 30% 내지 90% DMSO, 및 0.5% 내지 1.75% 겔화제의 안정성은 안정적인 반면, 특정 범위의 양의 상기의 특정 성분으로부터 벗어난 조성물 [구체적으로 겔화제를 적어도 0.5(w/w)%로 함유하지 않는 것]은 불안정적이라는 것을 입증한다. 바람직한 겔화제는 셀룰로스계 중합체, 예컨대, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시메틸 셀룰로스 (HMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 등이다. 가장 바람직한 겔화제는 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)이다.

선택된 조성물을 사용하여 수행된 안정성 실험의 결과를 보여주는 표는 하기에 제시한다:

<표 1> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 0.50% HEC를 포함하는 제형, pH 3.2 HEC

<표 2> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.0% HEC를 포함하는 제형, pH 3.5

<표 3> 0.50% PVP -I, 44% DMSO 및 0.5% HEC를 포함하는 수성 제형, pH 3.2

<표 4> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.0% HEC를 포함하는 수성 제형, pH 3.2

<표 5> 0.50% PVP -I, 44% DMSO 및 1.0% HEC를 포함하는 수성 제형, pH 3.5

<표 6> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 0.75% HEC를 포함하는 수성 제형, pH 3.2

<표 7> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.0% HEC를 포함하는 제형, pH 5.0

<표 8> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.75% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 9> 0.50% PVP -I, 44% DMSO 및 0.5% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 10> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.50% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 11> 0.50% PVP -I, 44% DMSO 및 0.5% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 12> 0.50% PVP -I, 44% DMSO 및 1.75% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 13> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.75% HEC를 포함하는 제형, pH 6.0

<표 14> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.5% HEC를 포함하는 제형, pH 4.4

<표 15> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.5% HEC를 포함하는 제형, pH 1.45

<표 16> 0.25% PVP -I, 44% DMSO 및 1.5% HEC를 포함하는 제형, pH 1.45

한 실시양태에서, 제형은 실온 25℃에서 적어도 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 안정적이다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 포비돈-아이오딘에 대한 USP 적정 방법에 따라 표지된 농도의 적어도 85%-120%인 것으로서 정의된다.

한 실시양태에서, 제형은 2-8℃인 온도에서 적어도 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 안정적이다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 USP 방법에 따라 표지된 농도의 적어도 85%-120%인 것으로서 정의된다 (예컨대, 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는, 2% PVP-I일 경우, 따라서, 90%는 0.18% 아이오딘이 제거된 것이 될 것이다).

한 실시양태에서, 제형은 실온 -10 내지 -25℃에서 적어도 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 안정적이다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 USP 방법에 따라 표지된 농도의 적어도 85%-120%인 것으로서 정의된다 (예컨대, 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는, 2% PVP-I일 경우, 따라서, 90%는 0.18% 아이오딘이 제거된 것이 될 것이다).

한 실시양태에서, 제형은 실온 15-30℃에서 적어도 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 안정적이다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 USP 방법에 따라 표지된 농도의 적어도 85%-120%인 것으로서 정의된다 (예컨대, 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는, 2% PVP-I일 경우, 따라서, 90%는 0.18% 아이오딘이 제거된 것이 될 것이다).

한 실시양태에서, 제형은 실온 40℃에서 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 안정적이다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 USP 방법에 따라 표지된 농도의 적어도 85%-120%인 것으로서 정의된다 (예컨대, 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는, 2% PVP-I일 경우, 따라서, 90%는 0.18% 아이오딘이 제거된 것이 될 것이다).

제조 및 사용 방법

PVP-I 수용액은 PVP-I 농도가 저농도일 때 장기간 동안 안정되는 것은 어렵다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 비제한적인 예로서, PVP-I 농도가 약 0.6(w/w)% (수성) 미만일 때, PVP-I 수용액은 활성을 빠르게 잃게 되고, 이로써, 아이오딘화된 구성물 및 아이오딘 무함유 구성물의 복합 혼합물을 수득하게 된다.

놀랍게도, 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 기술내용에 포함되는 비양성자성 DMSO 용매 시스템 중에서 0.15% 정도로 낮은 PVP-I 겔 용액은 쉽게 제조될 수 있고, 장기간 동안 안정한 조성물로서 유지될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 앞서 기술된 바와 같이, 수성 PVP-I 및 충분한 (약 2% 이상의) 겔화제로부터 제조된, 수화된 DMSO 용액은 실온에서 적어도 12개월 동안에 걸쳐 PVP-I 구성 성분에 대하여 증가된 안정성을 입증한다. 놀랍게도, 본 출원에서 최초로 및 선행 기술의 교시와 다르게, 산성 용액인 겔화제, 구체적으로, HEC가 심지어 0.5% 정도의 소량의 겔화제 HEC가 사용된 경우에도 저농도의 PVP-I/DMSO 겔을 안정화시키는 데 사용될 수 있다는 것이 입증된다.

한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 조성물 중에 용해되거나, 또는 현탁된 건식, 고체 또는 분말형 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, DMSO는 PVP-I를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 수성 제제에 첨가된다.

본원의 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이도 본원에 포함된 조성물의 다른 가능한 구성 성분 중에서 원하는 양의 아이오딘, 아이오도포르, 및 DMSO에 도달하는 조성물을 제조하는 방법을 이해할 것이다.

비제한적인 예로서, 치료상 효과적인 제약 조성물은 DMSO에 용해되거나, 또는 현탁되는 고체 PVP-I를 사용하여 제조된다. 한 측면에서, 본 조성물은 무수이다. 한 측면에서, 본 조성물은 실질적으로 무수이다. 또 다른 실시양태에서, DMSO를 PVP-I 수용액에 첨가하여 치료상 효과적인 제약 조성물을 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, DMSO는 물 및 다른 비수성 공용매와 함께 공용매로서 30%-99% 범위로 사용된다. 한 실시양태에서, 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 비제한적인 예로서, 부형제는 염화나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물 및 물 뿐만 아니라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다

한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I (w/v, 수성)를 충분량의 순수한 DMSO에 첨가하여 DMSO를 포함하는 0.15-1.5(w/w)% PVP-I의 생성된 용액을 수득함으로써 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 PVP-I를 충분량의 순수한 DMSO 중에 용해시켜 용매로서의 DMSO를 포함하는 0.1(w/w)%, 0.2(w/w)%, 0.25(w/w)%, 0.3(w/w)%, 0.35(w/w)%, 0.4(w/w)%, 0.45(w/w)%, 또는 0.5(w/w)%의 PVP-I 조성물 중 임의의 것을 수득함으로써 제조된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 PVP-I를 충분량의 순수한 DMSO 중에 용해시켜 본원에 기재되고/거나, 기술되고/거나, 포함된 임의의 조성물 중 임의의 것을 수득함으로써 제조된다. (관련 기술분야에서 보편적으로 사용되고/거나, 공지되어 있는 부형제와 함께 및 그러한 부형제 없이) 수성 PVP-I 및 DMSO를 포함하는 유사 조성물은 스톡 10% PVP-I 수용액 및 순수한 DMSO로부터 제조될 수 있다. 겔화제는 본 조성물의 최종 농도의 2.0(w/w)% 미만까지의, 바람직하게는, 약 0.5% 내지 1.75%, 약 0.5% 내지 1.0%, 및 1.5%의 양으로 첨가될 수 있다. 조성물의 산성화는 HCl을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의 개수의 보편적으로 사용되는 산성화제를 첨가함으로써 달성될 수 있다.

그러나, 고체 또는 액체인, PVP-I의 임의의 출발 조성물은 원하는 최종 PVP-I 농도가 생성되도록 적절히 희석 및 조정되었을 때 사용될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 유사하게, 아이오도포르 또는 원소 아이오딘의 임의의 출발 조성물은 각각 원하는 최종 아이오도포르 또는 원소 아이오딘 농도가 생성되도록 적절히 희석 및 조정되었을 때 사용될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술에 비추어, 본원에 기술된 기술내용에 기초하면, 본원에 포함된 화합물 및 조성물의 구체적인 투여량은 임상적 및/또는 약동학적 실험을 통해 경험적으로 결정될 수 있고, 상기 투여량은 미리 지정된 효과 및/또는 독성 기준에 따라 조정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 특징, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환 또는 병태의 성질 및 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 의존하게 된다는 것 또한 이해하게 될 것이다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 전형적으로 화합물에 대해 사용되는 것과 다른 투여 형태로 사용하기 위해 하나 이상의 화합물을 최적화시킴으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 전형적으로 국소 투여 형태로 투여되지 않는 화합물은 국소 투여 형태로 사용될 수 있도록 개발된다. 상기 개발을 위해 요구되는 화학적 및 생물학적 검정법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본원의 개시내용은 통상의 기술자에게 상기 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 방법에 관한 가이던스를 제공한다.

한 실시양태에서, 미생물 콜로니 형성 및/또는 감염으로 인한 합병증으로 발생할 수 있는 안구 표면 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법은 본원에 기재되고/거나, 기술되고/거나, 포함된 조성물을 투여하여 안구 표면 질환을 치료하는 단계를 포함하고, 안구 표면 질환 치료는 상기 감염을 예방하거나, 그의 진행을 저속화시키는 것, 감염 확산을 예방하는 것, 감염 중 적어도 일부를 박멸시키는 것, 및 감염 전체를 박멸시키는 것 중 적어도 하나를 포함한다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 1회 스케줄로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 2회로 투여된다. 전형적으로, 본 대상 발명의 겔 조성물은 눈 위에, 안검 아래, 또는 치료하고자 하는 눈의 안구 주위 영역에 길이가 약 1 cm 내지 약 5 cm, 직경이 1 cm 이하인 리본으로서 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 3, 1일 4회, 1일 5회, 또는 그 초과로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 1회인 것보다 덜 빈번하게 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 매 2일마다 1회, 매 3일마다 1회, 매 4일마다 1회, 매 5일마다 1회, 매 6일마다 1회, 또는 매 7일마다 1회로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 주 1회인 것보다 덜 빈번하게 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 월 1회로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 월 2회로 투여된다.

한 실시양태에서, 치료학적 투약 요법은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 계속된다. 한 실시양태에서, 치료학적 투약 요법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 또는 적어도 16주 동안 계속된다. 한 실시양태에서, 치료학적 투약 요법은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 12개월 동안 계속된다.

본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 기술된다. 한 측면에서, 하기 실시예는 확인된 병태를 본 개시내용에 포함되는 조성물 및 방법을 사용하여 효과적으로 및/또는 성공적으로 치료한다는 것을 입증한다. 본 발명의 특징에 기초한 변형도 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있고, 본 발명의 범주는 실시예에 의해 제한되지 않아야 함을 인식하여야 한다. 본 발명의 범주를 적절히 결정하기 위해, 이해 관계자는 본원의 특허청구범위, 및 그의 임의의 등가물을 고려하여야 한다. 국제 특허 출원 PCT/US2012/036942 및 PCT/US2012/065298의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 기술된 것과 같이 본원에서 참조로 포함된다. 추가로, 본원의 모든 인용은 참조로 포함되고, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 모든 백분율(%)은 중량/중량%이다.

본 발명에 대하여 기술된 유용한 조성물의 추가의 예는 크림, 바셀린 밤, 연고, 스프레이, 및 안구 표면에의 국소 투여에 적합한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제형으로 이루어진 제형을 포함하거나, 또는 "안과용으로 허용되는" 조성물이다.

실시예

본원에서 제공하는 실시예 및 기술내용은 기술되는 바와 같은 본 발명의 전체 범주 및 정신의 범위 내에서 얻게 되는 보호 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 제한하지도 않는다.

본 대상 발명에 따른 조성물을 사용한 임상 치료의 결과는 하기 표 14에 제시되어 있다:

<표 14> 0.25% PVP -I, 44.0% DMSO , 1.0% HEC 및 물 (pH=3.5)로 치료받은 환자에서 의 임상 결과

치료 실시예

하기는 본 대상 발명의 조성물을 사용하여 수행할 수 있는 임상 치료의 예이며, 이는 선행 기술에 비추어서는 예측하지 못했겠지만, 본 개시내용에 따라 개발되고, 시험된 조성물에 의해 입증된 안정성 및 효능에 기초해서는 예측이 되는, 남성 및 여성, 둘 모두인 청년, 중년, 및 노인 환자에서의 상기 치료로부터 발생할 수 있는 양성 임상 반응을 예시한다.

(1) 82세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 발적 및 분비물을 나타낼 수 있다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 양측성 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 외전을 통해 혼합형의 유두상 및 여포성 반응이 입증될 것이다. 환자는 박테리아성 결막염 진단을 받게 될 것이며, 1.5% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 7일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 3일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 5일째까지, 남은 염증은 경감될 것이며, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복하게 될 것이다.

(2) 87세 여성은 재발성 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 발적 및 녹색을 띤 분비물을 나타낼 것이다. 상기 여성은 이전에 ICU에 입원한 바 있으며, 여기서, 다중 약물 내성 MRSA 안구 감염 진단을 받았다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 양측성 4+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 안검 부종 및 홍반을 동반한, 빈번한 혼합형 안검염에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 환자는 MRSA, 다중 약물 내성 박테리아성 안검결막염 진단을 받게 될 것이며, 1.0% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 10일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 3일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 6일째까지, 안검 부종 및 홍반은 경감되기 시작할 것이다. 8일째, 남은 염증은 해소되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복하고, 재발은 일어나지 않는다.

(3) 77세 남성은 가시력, 양측성 눈 불편, 가려움, 발적 및 안검 염증을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 결막 부종 또는 분비물을 동반하지 않는 양측성 미세 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 홍반 및 비-원통형 잔고리를 동반한, 3+ 안검 부종인 것으로 나타날 것이다. 2+ 마이봄선 농축 및 폐색이 있을 것이다. 환자는 혼합형 전방 및 후방 안검염 진단을 받게 될 것이며, 0.75% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 하안검 가장자리의 감염된 안검 피부에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 14일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 10일째까지, 후방 안검 마이봄(meibum) 점성은 감소되고, 폐색은 해소된다. 2주 동안의 치료 주기 종료시, 남은 염증은 경감되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그의 정상적인 기능을 회복한다.

(4) 72세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 가려움, 발적 및 안검 염증을 나타낼 것이다. 상기 여성은 과거에 안검염 치료를 받은 바 있지만, 성공하지 못하였다. 검안경 검사 결과, 결막 부종 또는 분비물을 동반하지 않는 양측성 미세 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 속눈썹 저부에 홍반 및 원통형 잔고리를 동반한, 3+ 안검 부종인 것으로 나타날 것이다. 25x 확대하에 습식 마운트 프렙으로 데모덱스 폴리쿨로룸(Demodex folliculorum)이 존재하는 것으로 나타날 것이다. 환자는 데모덱스 안검염 진단을 받게 될 것이며, 1.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 하안검 가장자리의 감염된 안검 피부에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 14일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 7일째까지, 원통형 잔고리는 더 이상 존재하지 않는다. 2주 동안의 치료 주기 종료시, 남은 염증은 경감되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복한다.

(5) 68세 남성은 가시력, 양측성 눈 불편, 가려움, 가피형성, 발적 및 안검 염증을 나타낼 것이다. 상기 남성은 또한 딸기코종 및 간헐적 안면 홍조도 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 결막 부종 또는 분비물을 동반하지 않는 양측성 미세 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 홍반 및 인상물을 동반한, 2+ 안검 부종인 것으로 나타날 것이다. 2+ 마이봄선 폐색 또한 사행성 후방 안검 가장자리 모세 혈관 확장증과 함께 나타날 것이다. 환자는 주사 안검염 진단을 받게 될 것이며, 1.25% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 감염된 안검 피부에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 14일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 10일째까지, 후방 안검 마이봄 점성은 감소되고, 폐색은 해소된다. 2주 동안의 치료 주기 종료시, 남은 염증은 경감되고, 안검 가장자리 모세 혈관 확장증은 현저히 약화된다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완화되었음을 인정하고, 그의 정상적인 기능을 회복한다.

(6) 52세 남성은 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 발적 및 투명한 분비물을 나타낼 것이다. 상기 남성은 유행성 결막염과 접촉한 그의 가족 중의 다른 사람과 최근 접촉하였음을 인정한다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 양측성 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 상피하 침윤 또는 위막은 없다. 안검 외전 결과, 빈번한 여포성 반응인 것으로 나타날 것이며, 귓바퀴 앞 절은 촉진가능하다. 환자는 바이러스성 결막염 진단을 받게 될 것이며, 1.75% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 10일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 3일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 5일째까지, 남은 염증은 경감되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 바이러스의 배출 기회를 감소시키기 위해 7일간의 전기간 동안 투약을 계속한다. 상기 남성은 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 정상적인 기능을 회복한다.

(7) 27세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 가려움, 발적 및 투명한 분비물을 나타낼 것이다. 상기 여성은 유행성 결막염과 접촉한 그녀의 가족 중의 다른 사람과 최근 접촉하였음을 인정한다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 양측성 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 상피하 침윤이 존재하고, 조기 위막이 눈꺼풀 아래 원개에서 시각화될 것이다. 안검 외전 결과, 빈번한 여포성 반응인 것으로 나타날 것이며, 귓바퀴 앞 절은 촉진가능할 것이다. 환자는 아데노바이러스 감염에 의한 속발성 유행성 각결막염 진단을 받고, 1.25% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 10일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 3일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 5일째까지, 남은 염증은 경감되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 바이러스의 배출 기회를 감소시키기 위해 7일간의 전기간 동안 투약을 계속한다. 상기 여성은 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 정상적인 기능을 회복한다.

(8) 35세 남성은 식물성 물질이 눈에 닿은 후에 가시력, 편측성 눈 불편, 발적 및 분비물을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 둔한 톱니상의 깃 모양의 가장자리를 보이는 침윤을 동반한 2x2mm 각막 궤양화 염색에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 각막 배양 결과, 사상성 진균의 성장을 나타낼 것이다. 환자는 외상 관련 진균성 각막 궤양 진단을 받고, 1.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용된다. 조성물은 1개월 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 2주째까지, 각막 침윤은 감소하기 시작할 것이며, 각막은 재상피화되고, 변연 백색 세포는 존재하지 않는다. 3주 종료시, 작은 핀포인트의 침윤이 여전히 그대로 남아있으며, 그달 말까지 각막은 투명해지고, 중앙부는 조밀해질 것이며, 불활성 상처인 상태 그대로 유지된다. 남은 염증들은 모두 경감되고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그의 정상적인 기능을 회복한다.

(9) 22세 여성은 그녀의 콘택트 렌즈를 낀 채 밤새도록 수면을 취한 후, 가시력, 편측성 눈 불편, 발적 및 분비물을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 침윤, 화농 및 25% 간질 비박화를 동반한 3x2mm 각막 궤양화 염색에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 각막 배양 결과, 슈도모나스 종(Pseudomonas spp .)의 성장을 나타낼 것이다. 환자는 박테리아성 각막 궤양 진단을 받고, 0.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 3주 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 2주째까지, 각막 침윤은 감소하기 시작할 것이며, 각막은 재상피화되고, 변연 백색 세포는 존재하지 않는다. 3주 종료시, 이전 궤양부에는 불활성 반흔이 존재함과 동시에, 각막은 투명해지고, 중앙부는 조밀해질 것이다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복한다.

(10) 27세 여성은 그녀의 콘택트 렌즈를 낀 채 밤새도록 수면을 취하고, 의심쩍은 콘택트 렌즈액을 사용한 후, 가시력, 편측성 눈 불편, 발적 및 분비물을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 경미한 결막 부종 및 분비물을 동반한 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 검사에 비해 과도한 통증을 동반한 환상 궤양화에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 각막 배양 결과, 아칸트아메바 종(Acanthamoeba spp .)의 성장을 나타낼 것이다. 환자는 아칸트아메바 각막 궤양 진단을 받고, 1.50% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 3주 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 부종 및 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 2주째까지, 각막 환상 침윤은 감소하기 시작할 것이며, 각막은 재상피화되고, 주변의 변연 백색 세포는 존재하지 않는다. 3주 종료시, 각막은 투명해지고, 중앙부는 조밀해질 것이다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복한다.

(11) 45세 남성 비즈니스 전문가는 가시력, 편측성 눈 불편, 통증 및 발적을 나타낼 것이다. 상기 남성은 수년 전 유사한 에피소드가 발생한 적이 있음을 기억하고 있다. 검안경 검사 결과, 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 수지상 각막 궤양화 염색에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 환자는 단순 헤르페스 바이러스 상피 각막염 진단을 받고, 1.25% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 2주 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 안구 홍반은 개선되기 시작할 것이며, 수지상 돌기는 약화된다. 2주째까지, 수지상 돌기는 완전히 해소되고, 각막은 재상피화되고, 각막은 투명해지고, 조밀해질 것이다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그의 정상적인 기능을 회복한다.

(12) 81세 여성은 가시력, 편측성 눈 불편, 통증, 발적 및 시력 저하를 나타낼 것이다. 육안 검사시, 안며 및 두피, 둘 모두를 포함하는 찰상성 피부 분절 발진이 존재할 것이다. 검안경 검사 결과, 분비물을 동반하지 않는 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 융기된 상피 수지상 병변에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 환자는 눈 대상 포진 진단을 받고, 1.00% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 2주 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 홍반은 개선되기 시작하고, 수지상 병변은 약화된다. 2주째까지, 상기 병변은 완전히 해소되고, 각막은 재상피화되고, 각막은 투명해지고, 조밀해질 것이다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복한다.

(13) 68세 여성은 가시력, 편측성 눈 불편, 통증 및 발적을 나타낼 것이다. 상기 여성은 수년 전 유사한 에피소드가 발생한 적이 있음을 기억하고 있으며, 안구 헤르페스 감염의 병력이 있다고 말한다. 검안경 검사 결과, 분비물을 동반하지 않는 2+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 각막 검사 결과, 각막 상피는 무손상인 것으로 나타나겠지만, 각막 기질은 각막 후면 침착물을 동반한, 동전 모양 양식으로 나타나는 2+ 부종을 보인다. 환자는 단순 헤르페스 바이러스 기질 및 내피 각막염 진단을 받고, 0.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 2주 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 안구 홍반은 개선되기 시작할 것이며, 기질 부종은 반전되기 시작할 것이다. 2주째까지, 내피 변화는 반전되고, 각막 후면 침착물은 더 이상 존재하지 않는다. 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그녀의 정상적인 기능을 회복한다.

(14) 26세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 가려움, 발적 및 안검 염증을 나타낼 것이다. 상기 여성은 과거에 HIV의 병력이 있었음을 인정하며, 면역이 손상된 상태일 것이다. 검안경 검사 결과, 결막 부종 또는 분비물을 동반하지 않는 양측성 미세 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 양쪽 하안검 상에 중앙부 중심함몰이 존재함과 동시에, 홍반 및 다중의 돔 형상의 여드름을 동반한 1+ 안검 부종인 것으로 나타날 것이다. 환자는 전염성 연속종 진단을 받고, 1.50% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 하안검 가장자리의 감염된 안검 피부에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 14일 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 결막 및 안검 홍반, 이 둘 모두는 개선되기 시작할 것이다. 8일째까지, 중심함몰된 안검 여드름은 원래의 정상 상태로 돌아가기 시작하고, 치료 주기 종료시에는 더 이상 존재하지 않는다. 남은 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이며, 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정한다.

(15) 77세 남성은 가장자리 근처에 위치하는 편측성 종괴를 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 로즈 벤갈로 염색되는 결막 및 각막, 둘 모두를 포함하는 백색판 성장을 동반한 출혈 결막인 것으로 나타날 것이다. 생검 결과, 상피내 암종과 일치하는 각막 및 결막 상피내 신생물인 것으로 나타날 것이다. 환자는 CIN 진단을 받고, 1.5% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 3개월 동안 1일 4회로 투여될 것이다. 1주 치료 후, 홍반은 개선되기 시작할 것이다. 1개월째까지, 종괴 크기는 현저히 축소된다. 2개월째까지, 불규칙한 결막 부위가 단지 소량 존재한다. 3개월째까지, 결막은 투명해지고, 안구 검사에서 특별한 것은 없을 것이다. 환자는 증상이 완전히 완화되었음을 인정하고, 그의 정상적인 기능을 회복한다. 치료 후 생검 결과, 신생물에 대해 음성을 띠게 될 것이다.

(16) 66세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 발적 및 이물감을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 반점 모양의 상피 미란 및 쉬르머 검사 저하를 동반한 양측성 1+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사는 정상 한계 범위 내에 있을 것이다. 환자는 수분 결핍 안구 건조증 진단을 받고, 0.25% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 1개월 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 환자 증상과 같이 결막 홍반은 개선되기 시작할 것이다. 2주째까지, 각막 반점 모양의 상피 미란은 해소된다. 1개월째, 쉬르머 검사는 정상화되고, 환자는 증상이 완전히 해소되었음을 경험한다.

(17) 72세 여성은 가시력, 양측성 눈 불편, 통증, 발적 및 이물감을 나타낼 것이다. 검안경 검사 결과, 반점 모양의 상피 미란 및 정상적인 쉬르머 검사 및 눈물 파괴 시간 단축을 동반한 양측성 1+ 홍반성 결막인 것으로 나타날 것이다. 안검 검사 결과, 농축과 함께 경미한 마이봄선 캡핑에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 환자는 증발성 안구 건조증 진단을 받고, 0.50% HEC와 함께 0.25% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 조성물은 1개월 동안 1일 2회로 투여될 것이다. 5일 치료 후, 환자 증상과 같이 결막 홍반은 개선되기 시작할 것이다. 2주째까지, 각막 반점 모양의 상피 미란은 해소된다. 1개월째, 눈물 파괴 검사는 정상화되고, 환자는 증상이 완전히 해소되었음을 경험한다.

(18) 습식 황반 변성을 앓는 86세 남성은 항VEGF 작용제를 이용한 유리체내 주사를 위해 그의 안과 의사를 방문하게 될 것이다. 검안경 검사 결과, 경미한 양측성 안검염인 것으로 나타날 것이며, 후안방은 맥락막 신생혈관 복합체에 대해서 양성을 띠게 될 것이다. 안검 검사는 정상 한계 범위 내에 있을 것이다. 환자는 습식 황반 변성 진단을 받고, 유리체내 주사 이전에 안구 표면을 살균하기 위해, 0.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 상기 절차 이전에 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 눈을 위아래로 응시하며 내전 및 외전하면서 상기 투약을 4회 반복하게 될 것이다. 이어서, 상기 절차는 어떤 합병증 또는 감염도 없이 수행될 것이다.

(19) 습식 황반 변성을 앓는 86세 남성은 안검 종괴 제거를 위해 그의 안과 의사를 방문하게 될 것이다. 검안경 검사 결과, 경미한 양측성 안검염 및 안검의 일부를 포함하는 유경성 신생물인 것으로 나타날 것이다. 환자는 신생물성 안구 종괴 진단을 받고, 외과 절제술을 받을 예정이다. 상기 절차 이전에 안검, 속눈썹 및 볼을 살균하기 위해, 1.75% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 안검, 속눈썹 및 볼에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 눈을 위아래로 응시하며 내전 및 외전하면서 상기 투약을 2회 반복하게 될 것이다. 이어서, 상기 절차는 어떤 합병증 또는 감염도 없이 수행될 것이다.

(20) 습식 황반 변성을 앓는 89세 여성은 백내장 수술을 위해 그녀의 안과 의사를 방문하게 될 것이다. 이전 검안경 검사에서 경미한 양측성 안검염 및 3+ 핵 경화성 백내장인 것으로 나타났다. 안검 검사는 정상 한계 범위 내에 있었다. 환자는 시각적으로 중증인 성숙 백내장 진단을 받았고, 백내장 수술 이전에 안구 표면을 살균하기 위해, 0.50% HEC와 함께 0.50% PVP-I 및 44% DMSO를 포함하는 조성물의 대략 ½ 인치 리본 또는 겔 점안제가 상기 절차 이전에 각막 표면과 하안검 사이의 감염된 눈 표면에 직접 투여되는 투약 요법이 사용될 것이다. 눈을 위아래로 응시하며 내전 및 외전하면서 상기 투약을 4회 반복하게 될 것이다. 이어서, 상기 절차는 어떤 합병증 또는 감염도 없이 수행될 것이다.

상기 기재된 기술내용을 통해 관련 기술분야의 통상의 기술자는 현재 그의 최상의 모드인 것으로 간주되는 것을 재현하고, 사용할 수 있지만, 통상의 기술자는 상기 제공된 구체적인 실시양태, 방법 및 예의 변형, 조합, 유도체, 유사체 및 등가물이 존재한다는 것을 이해하고, 인식하게 될 것이다. 그러므로, 본 발명은 상기 기술되는 것으로 제한되지 않아야 한다.

Claims

0.15% 내지 1.5% 포비돈-아이오딘 (PVP-I);
30% 내지 97% 디메틸 술폭시드 (DMSO);
0.25% 내지 2.0% 미만의 셀룰로스계 중합체인 겔화제; 및
물 또는 등장성 공용매
를 포함하는, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물이며,
여기서, 조성물은 국소 안과용 겔이고, 4.5 미만의 pH를 가지며, 추가의 항-염증 약물을 함유하지 않는 것인, 안정한 안과용으로 허용되는 겔 조성물.
제1항에 있어서, 0.15% 내지 1.25% PVP-I를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 0.25% 내지 1.0% PVP-I를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 0.25% PVP-I를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 0.50% PVP-I를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 0.75% PVP-I를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 30% 내지 70% DMSO를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 40% 내지 49% DMSO를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 44% DMSO를 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 0.25%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 0.50%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 1.0%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 1.25%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 1.50%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제를 1.75%의 양으로 포함하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 겔화제가 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)인 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서,
0.25% PVP-I;
44% DMSO;
0.25% 초과 내지 2.0% 미만의 양의 겔화제; 및
등장성 공용매
를 포함하며,
스테로이드 무함유 및 NSAID 무함유인 안정한 겔 조성물.
제17항에 있어서, 등장성 공용매가 수성 등장성 용액인 안정한 겔 조성물.
제18항에 있어서, 셀룰로스계 중합체가 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)인 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 국소 안과용 제제이고, 여기서, 각 성분은 안과용으로 허용되는 것이고, 상기 안과용 겔 조성물은 적어도 72시간 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하는 것인 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 1개월 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 12개월 이하 동안 포비돈-아이오딘 출발 물질 중의 적정가능한 아이오딘의 적어도 85%를 유지하는 안정한 겔 조성물.
제1항에 있어서, 안내 또는 유리체내 주사를 포함하는 눈 수술 또는 침습적 절차 이전에 눈 또는 안검 또는 안구 주위 피부 표면에, 유효량의 제1항의 안정한 국소 안과용 겔 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 눈 또는 안검의 감염성 병태를 예방하는 방법에 사용되는 조성물.
제23항에 있어서, 상기 감염성 병태가 안검염, 결막염, 각막 궤양, 박테리아성 각막염, 바이러스성 각막염, 수술 후 안내염, 및 유리체내 또는 전방내 주사 주사 이후의 안내염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 감염성 병태가 박테리아, 데모덱스, 진균 또는 효모, 및 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 감염원에 의해 유발되거나, 또는 그와 연관된 것인 조성물.
제23항에 있어서, 병태가 안검염, 안검결막염, 결막염, 각막염 또는 감염성 각막 궤양인 조성물.
제25항에 있어서, 감염원이 바이러스인 조성물.
제25항에 있어서, 감염원이 데모덱스인 조성물.
제1항에 있어서, 유효량의 제1항의 안정한 국소 안과용 겔 조성물을, 감염을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 감염 부위에 적용하는 단계를 포함하는, 눈 또는 안검의 감염성 병태를 치료하는 방법에 사용되는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 감염성 병태가 안검염, 결막염, 각막 궤양, 박테리아성 각막염, 바이러스성 각막염, 수술 후 안내염, 및 유리체내 또는 전방내 주사 이후의 안내염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제29항에 있어서, 감염성 병태가 박테리아, 데모덱스, 진균 또는 효모, 및 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 감염원에 의해 유발되거나, 또는 그와 연관된 것인 조성물.
제29항에 있어서, 병태가 안검염, 안검결막염, 결막염, 각막염 또는 감염성 각막 궤양인 조성물.
제31항에 있어서, 감염원이 바이러스인 조성물.
제31항에 있어서, 감염원이 데모덱스인 조성물.
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