JP2019532095A - アゾール系化合物の眼用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、眼科薬物の分野に関し、具体的に、アゾール系化合物の眼用製剤形態、および白内障などの眼部水晶体疾患の治療または予防におけるその使用に関する。
白内障は、視朦、視力衰退を主な症状とする、よく見られる失明眼病で、全世界の4000万〜4500万の失明者のうち、白内障による失明者は60%を占める。白内障は眼部水晶体において、老化、遺伝、局所栄養障害、免疫および代謝の異常、外傷、輻射などの要素によって発生し、患者個体の水晶体の代謝が異常で、水晶体のタンパク質が変性して錯誤が累積することで、光線が眼内に入射して網膜に到達するのを阻害し、最終的に視朦、ひいては視力の完全喪失の症状として現れる(Bloemendal, de Jong et al. 2004)。
[発明の概要]
本発明の目的は、高濃度で、適切な浸透圧を有し、眼部の耐性が良く、眼部投与に適するアゾール系化合物の眼用製剤を提供することにある。
本発明の第一の側面では、非侵襲的(non-invasive)投与の眼用製剤であって、(a)薬学的に許容される担体と、(b)第一活性成分としてのアゾール系化合物とを含み、
前記眼用製剤におけるアゾール系化合物の濃度が0.005〜400μMであることを特徴とする眼用製剤を提供する。
エコナゾール、イソコナゾール、ビホナゾール、クロトリマゾール、アリピプラゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フェニルイミダゾール、ミコナゾール、パクロブトラゾール、トリアジメノール、テブコナゾール、プロピコナゾール、VFV、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容されるエステル、あるいはこれらの組み合わせ。
もう一つの好適な例において、前記の「全部または基本的に全部」とは90〜100%、好ましくは95〜100%、より好ましくは99〜100%である。
もう一つの好適な例において、前記アゾール系化合物の濃度は7μMである。
もう一つの好適な例において、前記の眼用製剤は、点眼液、乳剤、ゲル、アイクリーム、徐放マイクロスフェア、眼内徐放インプラント、眼部徐放薬剤フィルムからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の点眼液は乳液の形態である。
もう一つの好適な例において、前記の眼用製剤は均一の溶液である。
もう一つの好適な例において、前記の眼用製剤は、さらに、(c)ステロイド系化合物、糖質コルチコイド系化合物、抗生物質、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる第二活性成分を含む。
もう一つの好適な例において、前記のラノステロール系化合物の濃度は10〜200mM、好ましくは15〜150mM、より好ましくは20〜50mM、最も好ましくは20〜30mMである。
もう一つの好適な例において、前記のラノステロール系化合物は以下の群から選ばれる:
(i)ラノステロール、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容されるエステル、
(ii)ジヒドロラノステロール、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容されるエステル、
(iii)上記成分(i)と(ii)の組み合わせ。
もう一つの好適な例において、前記のラノステロール系化合物はジヒドロラノステロールである。
もう一つの好適な例において、前記のラノステロールとジヒドロラノステロールの混合物では、ラノステロールの含有量C1とジヒドロラノステロールの含有量C2の比C1/C2は1:500〜500:1、好ましくは5:90〜500:1、より好ましくは80:1〜200:1、最も好ましくは85:1〜100:1である。
もう一つの好適な例において、前記の抗生物質は、トブラマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記眼用製剤では、前記の第二活性成分の含有量は、眼用製剤の合計重量に対して0.01〜15wt%、好ましくは0.5〜3wt%である。
もう一つの好適な例において、前記の薬学的に許容される担体は、以下の群から選ばれる1種または複数種の担体である:
(a1) 水、
(a2) 相溶剤、
(a3) 界面活性剤、
(a4) 増稠剤、
(a5) 浸透圧調整剤、
(a6) 緩衝剤または前記緩衝剤からなる緩衝液、
(a7) 防腐剤、
(a8) キレート剤、
(a9) 徐放化剤。
もう一つの好適な例において、前記のポリヒドロキシ化合物と第一活性成分の使用量の比は、1:40000〜1:1である。
もう一つの好適な例において、前記界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、カオトロピック(chaotropic)界面活性剤またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記浸透圧調整剤は、糖類化合物、塩類化合物またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記塩類化合物は塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸またはこれらの組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のキレート剤は、EDTA、EGTA、CDTA、クエン酸塩、またはこれらの組み合わせから選ばれ、好ましくは、キレート剤の含有量は0〜0.1wt%である。
前記眼用製剤の合計重量に対して、
ポリヒドロキシ化合物の含有量は0.1〜50wt%で、
界面活性剤の含有量は0〜2wt%で、
増稠剤の含有量は0〜6wt%である。
もう一つの好適な例において、界面活性剤の含有量は0.1〜1wt%である。
もう一つの好適な例において、前記眼用製剤の浸透圧は240〜510mOsmである。
もう一つの好適な例において、前記眼用製剤のpH値は5.5〜8.5、好ましくは6.0〜8.0、より好ましくは6.5〜7.5である。
もう一つの好適な例において、前記の眼用製剤は眼部に投与するための水溶液で、かつ溶液におけるラノステロール系化合物の濃度は10〜200mM、好ましくは15〜150mM、より好ましくは20〜50mM、最も好ましくは20〜30mMである。
0.05〜40μMのアゾール系化合物、
10〜50mMのラノステロール系化合物、
0.1〜50wt%のポリヒドロキシ化合物、好ましくはプロピレングリコールまたはβ-シクロデキストリン、
0〜1wt%の相溶剤、好ましくはポリソルベート、
0.2〜0.4wt%の増稠剤、好ましくはキトサン、
0〜0.5wt%の防腐剤、好ましくはクロラムフェニコール、
および残量の水を含み、
かつ前記眼用製剤のpH値は約6.5〜7.5で、かつ浸透圧は240〜510mOsmである。
(1)(a)薬学的に許容される担体と、(b)第一活性成分としてのアゾール系化合物を混合することによって、本発明の第一の側面によって提供される眼用製剤を形成する。
(i)第一活性成分としてのアゾール系化合物を任意に第二活性成分とポリヒドロキシ化合物に分散させ、第一分散体を形成する工程と、
(ii)前記第一分散体を残りの薬学的に許容される担体と混合することによって、本発明の第一の側面によって提供される眼用製剤を形成する工程とを含む。
もう一つの好適な例において、前記第二溶液の溶質は、相溶剤、界面活性剤、増稠剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、徐放化剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の齧歯動物はマウス、ラットを含む。
もう一つの好適な例において、前記白内障は外傷性白内障である。
本発明の第四の側面では、白内障などの眼部水晶体疾患を予防または治療する方法であって、必要な対象の目に非侵襲的に本発明の第一の側面によって提供される眼用製剤を施用することを含む方法を提供する。
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、意外に、特定の化合物(すなわち、アゾール系化合物)を活性成分として含む非侵襲的(non-invasive)投与の眼用製剤は、非常に有効に哺乳動物の白内障の症状を軽減し、ひいては哺乳動物の白内障の症状を完全に解消することができることを見出した。また、特定の薬学的に許容される担体(特にポリヒドロキシ化合物)および別の活性成分(たとえばラノステロール系化合物)を加えることによって、刺激性が小さく、目の耐性が高く、薬物の目における滞留時間がより長くて治療効果がより優れた眼用製剤を製造することができることを見出した。上記に基づき、発明者らが本発明を完成した。
本発明は眼用製剤を提供したが、適切な薬物組成物(たとえばラノステロール系化合物、ポリヒドロキシ化合物、界面活性剤、増稠剤など)を選択することによって、眼部への投与の特殊な要求(たとえば浸透圧)に満足させるだけでなく、活性成分の濃度を顕著に向上または増加させることに成功した。
本明細書で使用されるように、用語「第一活性成分」または「アゾール系化合物」は入れ替えて使用することができるが、アゾール系化合物をいう。本発明の活性成分は薬学的に許容されるアゾール系化合物の様々な結晶形、無定形、無水物、溶媒和物、水和物、鏡像異性体でもよく、本発明において、アゾール系化合物とは本発明の第一活性成分をいう。
本明細書で使用されるように、用語「第二活性成分」とはステロイド系化合物、糖質コルチコイド系化合物、抗生物質、またはこれらの組み合わせをいう。本発明における眼用製剤では、第二活性成分は溶解形態でもよい。本発明における眼用製剤では、第二活性成分の含有量は、眼用製剤の合計重量に対して0.01〜20wt%、好ましくは5〜15wt%である。
本発明における抗生物質は、トブラマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、またはこれらの組合せからなる群から選ばれる。
本明細書で使用されるように、用語「ポリヒドロキシ化合物」とは分子に2個または複数のヒドロキシ基を有する化合物をいう。本発明者は、意外に、前記ポリヒドロキシ化合物をアゾール系化合物と組み合わせて使用する場合、アゾール系化合物の水溶性および薬物の安定性を向上させることができるが、アゾール系化合物に不利な影響を及ぼすことはない。また、第一活性成分の眼内における滞留時間を上げることで、さらに白内障を治療する効果を向上させることにも貢献する。
ポリヒドロキシ化合物の使用量は製剤の形態、使用方法および化合物の種類によって変わるが、本発明において、ポリヒドロキシ化合物のアゾール系化合物水溶液における使用量(または含有量)は、通常、0.1〜50wt%で、たとえば、本発明において、1〜15wt%のプロピレングリコール、または20〜50wt%のシクロデキストリンを使用してもよい。
本発明において、ポリヒドロキシ化合物以外、前記眼用製剤は、さらに、ほかの薬学的に許容される担体を含んでもよく、代表的なものとして、界面活性剤、増稠剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、徐放化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明において、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、カオトロピック(chaotropic)界面活性剤またはこれらの組み合わせから選ばれる。そのうち、ノニオン性界面活性剤は、ツイン、スパン、脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン類、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、またはこれらの組み合わせから選ばれる。通常、界面活性剤の使用量(または含有量)は0〜2wt%、より好ましくは0.1〜1wt%である。
増稠剤は物質系粘度を向上させ、物質系を均一の安定した懸濁状態または乳濁状態に保つために使用することができる。本発明は、適量の増稠剤を添加し、薬物の眼部における滞留時間を増加させることによって、眼部の有効成分であるアゾール系化合物に対する吸収を増加させる。
また、本発明の眼用製剤は、さらに、ほかの薬学的に許容される担体を含んでもよく、浸透圧調整剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、徐放化剤が含まれるが、これらに限定されない。
通常、これらのほかの薬学的に許容される担体の合計含有量は0.1〜80wt%、好ましくは1〜50wt%である。
本発明の眼用製剤は通常の設備および方法を使用し、本発明の方法によって提供される薬物成分および配合比で製造することができる。以下の数種類の方法が含まれる。
方法2:(a)薬学的に許容される担体と、(b)第一活性成分としてのアゾール系化合物および(c)前記の第二活性成分を混合することによって、本発明の眼用製剤を形成する。
(i)第一活性成分としてのアゾール系化合物を任意に第二活性成分とポリヒドロキシ化合物とに分散させ、第一分散体を形成する。
工程(ii)では、まず残りの薬学的に許容される担体を混合し、第二溶液または第二分散体を形成した後、前記第一分散体を前記第二溶液または第二分散体と混合することによって、本発明の眼用製剤を形成してもよい。
前記方法によって製造された眼部投与のための水溶液は、眼部への局部投与に使用してもよい。
本発明の眼用製剤はヒトまたはヒト以外の哺乳動物の眼部水晶体疾患、たとえば白内障や老眼などの予防または治療に使用することができる。代表的な白内障は、加齢性白内障、先天性白内障、外傷性白内障および併発性白内障から選ばれる。
1) 直接眼部に施用可能で、投与が簡単で、耐性が良く、かつ眼内における滞留時間が長く、良い治療効果がある。
3) 薬物は眼部に対する刺激性が小さく、患者のコンプライアンスが良い。
5) 白内障の治療は手術または硝子体腔内への薬物の注射の必要がない。
点眼液の調製:
エコナゾール 0.0003%
キトサン 1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
上記7μMのエコナゾール点眼液は毎日朝、昼、晩3回で投与し、投与の間隔は5時間以上であった。投与対象は外傷による白内障のイヌで、テストされた白内障に罹った目は計9例で、投与形態は眼部に直接滴下することで、薬物が完全に目に入るようにした。各例の治療を受けた目に毎回1滴、約50μL投与し、連続して12週間投与した。すべての9例の白内障に罹った目に症状の軽減または症状の緩和の兆しがあるか観察して評価した。
本発明の点眼液は均一で、非懸濁で、白色の液体で、完全に水相で、溶解助剤はシクロデキストリンで、好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで、エコナゾールの濃度は7μMで、点眼液全体に水相に溶解しない白色の顆粒が見られなかった。
エコナゾール 0.0003%
ラノステロール 1.1364%
キトサン 1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
投与形態:
上記薬物製剤は毎日朝、昼、晩3回で投与し、投与の間隔は5時間以上であった。投与対象は様々な原因による白内障のイヌで、投与形態は眼部に直接滴下することで、薬物が完全に目に入るようにした。各匹の治療を受けたイヌの各側の目に毎回1滴、約50μL投与し、連続して8週間投与した。投与期間は同時にほかのスタチン系分子を投与しなかった。
スリットランプで水晶体の混濁度を観察し、一般的に水晶体の混濁を0〜V期に分ける。
I期-水晶体の周辺の皮質に細小の泡が散在している。
II期-水晶体の周辺の皮質に環状に中等の泡が密集している。
IV期-水晶体の核および核の周辺の皮質が混濁している。
V期-水晶体が完全に混濁している。
本発明で調製された白内障視力回復点眼液は手術または眼部硝子体腔注射をすることなく、眼部へ滴下する投与形態だけで、IV期またはV期の白内障の目を治療後に2〜4つのレベルで低下させた。特に外傷性白内障に対して、2週間投与すれば完治できた。治療過程全体では、不良反応や過敏反応が生じたイヌは一匹もいなかった。
点眼液の調製:
エコナゾール 0.0003%
ツイン-80 0.1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
ラット白内障モデルの構築:生後12日のWistarラットを選び、雌雄にかかわらず、亜セレン酸ナトリウムでモデルを構築し(加齢性白内障)、各ラットは20μmol/kg体重で、背頸部に皮下注射し、針刺法によって成年ラットに対してモデルを構築した(外傷性白内障)。
スリットランプで水晶体の混濁度を観察し、一般的に水晶体の混濁を0〜V期に分ける。
I期-水晶体の周辺の皮質に細小の泡が散在している。
II期-水晶体の周辺の皮質に環状に中等の泡が密集している。
IV期-水晶体の核および核の周辺の皮質が混濁している。
V期-水晶体が完全に混濁している。
白内障の治療結果は表1および2に示す。
点眼液の配合C:
エコナゾール 0.0003%
ラノステロール 1.1364%
ツイン-80 0.1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
ラノステロール 1.1364%
ツイン-80 0.1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
ラノステロール 0%
ツイン-80 0.1%
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 40%
PBS溶液で容積を100mLにした。
上記本発明の点眼液(配合BおよびC)は均一で、非懸濁で、白色の液体で、完全に水相で、溶解助剤はシクロデキストリンで、好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで、エコナゾールの濃度は2μM〜40μMでよく、点眼液全体に水相に溶解しない白色の顆粒が見られなかった。
Claims (13)
- 非侵襲的(non-invasive)投与の眼用製剤であって、(a)薬学的に許容される担体と、(b)第一活性成分としてのアゾール系化合物とを含み、
前記眼用製剤におけるアゾール系化合物の濃度が0.005〜400μMであることを特徴とする眼用製剤。 - 前記の眼用製剤は、点眼液、乳剤、ゲル、アイクリーム、徐放マイクロスフェア、眼内徐放インプラント、眼部徐放薬剤フィルムからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の眼用製剤。
- 前記の眼用製剤は、さらに、(c)ステロイド系化合物、糖質コルチコイド系化合物、抗生物質、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる第二活性成分を含むことを特徴とする請求項1に記載の眼用製剤。
- 前記の薬学的に許容される担体は目に刺激性のないものであることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記眼用製剤は、ポリヒドロキシ化合物、任意の界面活性剤および任意の増稠剤を含み、
前記眼用製剤の合計重量に対して、
ポリヒドロキシ化合物の含有量は0.1〜50wt%で、
界面活性剤の含有量は0〜2wt%で、
増稠剤の含有量は0〜6wt%である
ことを特徴とする請求項1に記載の製剤。 - 前記眼用製剤のpH値は5.5〜8.5、好ましくは6.0〜8.0、より好ましくは6.5〜7.5であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記の眼用製剤は眼部に投与するための水溶液であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記眼用製剤は、以下の成分を含むことを特徴とする請求項1に記載の眼用製剤:
0.05〜40μMのアゾール系化合物、
10〜50mMのラノステロール系化合物、
0.1〜50wt%のポリヒドロキシ化合物、好ましくはプロピレングリコールまたはβ-シクロデキストリン、
0〜1wt%の相溶剤、好ましくはポリソルベート、
0.2〜0.4wt%の増稠剤、好ましくはキトサン、
0〜0.5wt%の防腐剤、好ましくはクロラムフェニコール、
および残量の水を含み、
かつ前記眼用製剤のpH値は約6.5〜7.5で、かつ浸透圧は240〜510mOsmである。 - 請求項1に記載の眼用製剤の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法:
(1)(a)薬学的に許容される担体と、(b)第一活性成分としてのアゾール系化合物を混合することによって、請求項1に記載の眼用製剤を形成する。 - 請求項1に記載の眼用製剤の使用であって、前記眼用製剤はヒトまたはヒト以外の哺乳動物の眼部水晶体疾患を治療または予防する薬物の製造に使用されることを特徴とする使用。
- 眼部水晶体疾患を予防または治療する方法であって、必要な対象の目に非侵襲的に請求項1に記載の眼用製剤を施用することを含むことを特徴とする方法。
- 前記の眼部水晶体疾患は、白内障、老眼、またはこれらの組合せからなる群から選ばれることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 眼部水晶体疾患を予防または治療する方法であって、必要な対象の目に対して経口に一つの経口投与製剤を施用するか、あるいは注射剤形を施用することを含み、前記経口投与製剤または注射剤形は(a1)薬学的に許容される担体と、(b1)第一活性成分としてのアゾール系化合物とを含み、前記製剤におけるアゾール系化合物の濃度は0.01〜90wt%であることを特徴とする方法。
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