CN103736093A - 一种包含咪唑斯汀及甾族化合物的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物产品或制剂,其包含咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,以及甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,特别地,该产品或制剂为适于鼻内或眼内给药的形式。
Description
发明领域
本发明涉及药物领域,具体地说,本发明涉及包含咪唑斯汀及甾族化合物的药物制剂,并用于预防变态反应。特别地,本发明涉及鼻用和眼用药物产品和制剂。
发明背景
变态反应一般包括与变态反应有关和与血管舒缩有关的症状以及与鼻病毒有关的症状。已知将抗组胺药用于鼻喷雾剂和滴眼剂以治疗与变态反应有关的症状。因此,例如,已知将抗组胺药咪唑斯汀(Mizolastine)用作抗季节性或常年性变应性鼻炎的鼻喷雾剂,或者用作抗季节性和常年性变应性结膜炎的滴眼剂。
咪唑斯汀是第二代抗组胺药物,不仅有较强的抗组胺作用,而且具有抑制其他炎症递质的作用。如抑制白三烯的产生,减轻水肿等。咪唑斯汀既有抗组胺、抗过敏的作用,又有抗炎症活性作用,为急性寻麻疹的治疗优选药物。临床研究表明,其治疗急性寻麻疹的起效明显优于其他抗组胺药物。
还已知用抑制鼻和眼炎症的皮质甾类治疗这些症状。已知的鼻用皮质甾类例如有倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德和cyclosenide。已知用于眼抗炎用途的皮质甾类包括例如倍他米松钠、地塞米松钠和醋酸强地松龙。
但是,非常期望提供一种在药学可接受的制剂中联合抗组胺药治疗和甾族化合物治疗的效果的治疗剂,所述治疗剂原位耐受,不显著破坏组成药物的效力。
我们现已非常令人惊奇地发现,咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,可以有利地与甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物组合,以提供稳定、且非常有效的组合产品或制剂,优选用于鼻或眼治疗。所述组合可以在一次给药或服药方案中提供咪唑斯汀的抗组胺性质和甾族化合物的抗炎(和/或其它)性质,而没有两者之间的任何明显干扰,或者原位不良反应。
发明内容
一方面,本发明提供一种药物制剂产品,其包含咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,以及甾族化合物,优选皮质甾类,或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,该制剂优选为适于鼻内或眼内给药的形式。
本文所用的术语“生理功能性衍生物”指本文所述的任何具体治疗剂的化学衍生物,其具有与游离碱治疗剂相同或类似的生理功能,并且例如可以在体内转化成游离碱。根据本发明,生理功能性衍生物的实例包括酯。
本发明的制剂的优选形式为滴鼻剂、滴眼剂、鼻喷雾剂、鼻吸入溶液或气雾剂或吹入粉末。
本发明的优选实施方案可以包含咪唑斯汀或一种或多种其盐以及可以为倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德或cyclosenide的甾族化合物的稳定水溶液,其可以吸入溶液、加压气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂的形式使用;在特别优选的实施方案中,以喷雾剂(优选鼻喷雾剂)的形式使用。例如,该喷雾剂可以通过使用常规喷雾挤压瓶或泵汽化器来形成。此外,还可以使用压缩气体气雾剂。
在一些实施方案中,每一次开动应该释放0.05-3mg咪唑斯汀和0.05-0.15mg甾族化合物。
该制剂优选含有防腐剂和/或稳定剂。这些包括,例如:乙二胺四乙酸(依地酸)及其碱金属盐(例如二碱金属盐如二钠盐、钙盐、钙-钠盐)、对羟基苯甲酸低级烷基酯、氯己定(例如为乙酸盐或葡糖酸盐的形式)和硼酸苯汞。其它适宜的防腐剂为:药用季铵化合物,例如十六烷基氯化吡啶鎓、一般称为“cetrimide”的十四烷基三甲基溴化铵、一般称为“苄索氯铵”的苄基二甲基-[2-[2-[p-(1,1,3,3-四甲基-丁基)苯氧基]乙氧基]氯化铵和肉豆蔻基氯化甲基吡啶鎓。这些化合物中的每一种可以0.002-0.05%,例如0.02%(重量/液体制剂体积,否则为重量/重量)的浓度使用。但是,季铵化合物中优选的防腐剂为烷基苄基二甲基氯化铵及其混合物,例如一般称为“苯扎氯铵”的化合物。
本发明所述药物制剂(溶液剂、软膏剂等)中防腐剂的总量优选0.001-0.10g,优选为0.01g/100ml溶液/悬浮液或100g制剂。
在防腐剂的情况下,例如可以使用以下量的各物质:乙基汞硫代水杨酸钠0.002-0.02%;苯扎氯铵0.002-0.02%(与乙基汞硫代水杨酸钠组合,例如乙基汞硫代水杨酸钠的量=0.002-0.005%);醋酸氯己定或葡糖酸氯己定0.01-0.02%;硝酸苯汞、硼酸苯汞、醋酸苯汞0.002-0.004%;对羟基苯甲酸酯(例如甲酯和丙酯的7∶3比率的混合物):优选0.05-0.15,更优选0.1%。
所用的防腐剂优选为依地酸(例如以二钠盐的形式)和苯扎氯铵的组合。在此组合中,依地酸优选以0.05-0.1%的浓度使用,苯扎氯铵优选以0.005-0.05%,更优选0.01%的浓度使用。
在溶液剂/混悬剂的情况下,百分比总是指重量/体积百分比,在固体或半固体制剂的情况下,百分比总是指重量/制剂重量百分比。
其它例如可用于本发明的制剂的辅助物质为:聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、聚乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化失水山梨糖醇三油酸酯)、山梨聚乙二醇(sorbimacrogol)油酸酯、合成amphotensides(tritons)、辛基酚醛缩合产物的环氧乙烷醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化脂肪、聚乙氧基化甘油三酸酯和聚乙氧基化脂肪醇。在此上下文中,聚乙氧基化意指相关的物质含有聚乙烯链,其聚合度一般为2-40,特别是10-20。这些物质优选用于改善咪唑斯汀组分的溶解度。
任选可以使用附加的等渗剂。例如可以使用的等渗剂有:蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇和NaCl。
等渗剂将制剂的渗透压调至与鼻分泌物相同的渗透压。为此目的,在每种情况下这些物质的用量使得,例如在溶液剂的情况下,与纯水相比冰点降低0.50-0.56℃。
在实施例1中,例如可以代替NaCl/100ml溶液使用:葡萄糖H2O3.81g;蔗糖6.35g;甘油2.2g;1,2-丙二醇1.617g;山梨糖醇3.84g(在这些物质的混合物的情况下可以任选相应地使用较少量)。
而且,可以将增稠剂加入根据本发明的溶液剂中以防止溶液从鼻内太快流出,并给溶液提供约1.5-3,优选2mPa的粘度。
例如这些增稠剂可以为:纤维素衍生物(例如纤维素醚),其中纤维素-羟基用低级不饱和脂族醇和/或低级不饱和脂族氧化醇(oxyalcohols)(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、ethoxose(基于乙基纤维素的水溶性粘合和增稠剂)、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、果胶和等同试剂部分醚化。如果这些物质含有酸基团,则还可以使用相应的生理学可接受的盐。
在使用羟丙基纤维素的情况下,例如用于此目的的用量可以为制剂的0.1重量%。
在使用Avicel RC591或581的情况下,例如用于此目的的用量可以为制剂的0.65-3.0重量%。
还可以向该制剂中加入缓冲物质,如柠檬酸/钠硫酸氢盐硼酸盐缓冲剂、磷酸盐(正磷酸氢钠、磷酸氢二钠)、氨丁三醇或等同的常规缓冲剂,例如用于将该制剂的pH值调节为3-7,优选4.5-6.5。
例如柠檬酸的用量为0.01-0.14g,优选0.04-0.05g,磷酸氢二钠的用量为0.1-0.5g,优选0.2-0.3g/100ml溶液。所给出的重量在每种情况下涉及无水物质。
在溶液剂和混悬剂的情况下,活性试剂和缓冲剂的最大总浓度优选小于5%,特别是小于2%(重量/体积)。
对于鼻内施用,优选可以使用这样的溶液剂或混悬剂,它们以气雾剂的形式施用,即它们是在空气或另一种常规载气中的精细分散体,例如通过常规泵汽化器形成的精细分散体的形式。
但是,以剂量气雾剂的形式的施用也是可能的。剂量气雾剂定义为在所谓的抛射剂中含有咪唑斯汀或其盐与甾族化合物的溶液或悬浮液形式的加压包装。抛射剂可以是加压的液体氯化、氟化烃或不同氯化、氟化烃的混合物,以及丙烷、丁烷、异丁烯或它们自身的混合物或它们与氯化、氟化烃的混合物,它们在大气压和室温下为气体。也可以使用氢碳氟化合物(hydrofluorocarbon,HFC),如HFC134a和HFC227a,并由于环境原因而优选。加压包装具有剂量或计量阀,其在开动时释放确定量的药物溶液或悬浮液。抛射剂的随后非常快速的汽化将咪唑斯汀的溶液或悬浮液分裂成可以喷在鼻内或者可以用于吸入鼻内的最细微滴或者微小颗粒。某些塑料施用器可以用于开动阀门并将雾化悬浮液转运至鼻内。
在以气雾剂的形式施用的情况下,还可以使用常规的转接器。
本发明的特别优选的实施方案在下文中描述,它当然可以这样理解:对适宜成分和制剂特征的任何先前描述也可以应用于本发明提供的以下产品和制剂。
根据本发明的药物气雾剂制剂还优选包括极性助溶剂,如C2-6脂族醇和多元醇,例如乙醇、异丙醇和丙二醇,一般优选乙醇。优选该助溶剂的浓度为总制剂的约2-10重量%,通常达约5重量%。
根据本发明的药物气雾剂制剂还可以包含一种或多种表面活性剂。可以包含这种表面活性剂以稳定制剂并润滑阀门系统。气雾剂制剂中的某些最常用的表面活性剂为来自天然来源的油,如玉米油、橄榄油、棉子油和向日葵籽油,以及磷脂。适宜的表面活性剂可以包括卵磷脂、油酸或失水山梨糖醇油酸酯。
本发明的进一步优选的实施方案可以是,当以可吹入粉末的形式提供制剂或产品时,优选该物质的最大粒径适宜地不超过10μm。可以将咪唑斯汀或其盐和甾族化合物与惰性载体物质混合,或者吸于惰性载体物质上。例如可以使用的载体物质为:糖,如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖。还有淀粉或淀粉衍生物、寡糖如糊精、环糊精和它们的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、纤基乙酸钠、硅酸、纤维素、纤维素衍生物(例如纤维素醚)、糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙等。
在一个实施方案中,所用的治疗剂的粒径小于约10μm,优选小于5μm。
因此,本发明进一步提供一种基本上如前文所述的药物产品的制备方法,所述方法包括提供以下物质,作为用于在给予一种或多种抗组胺药和/或一种或多种甾族化合物所适用的病症的治疗中同时、单独或顺续使用的组合制剂:(i)咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,以及(ii)至少一种甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。
本发明还提供一种基本上如前文所述的药物制剂的制备方法,所述方法包括将药学可接受的载体或赋形剂与以下物质混合:(i)咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,以及(ii)至少一种甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。在另一些实施方案,根据本发明的药物制剂可以包括基本上如前文所述的吹入粉末制剂、鼻喷雾剂、鼻吸入溶液或气雾剂。
现在通过以下实施例例示本发明,这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。在仅列出根据本发明的制剂的成分的实施例中,这些制剂通过本领域中已知的技术制备。
具体实施方式
实施例1
含有0.1%咪唑斯汀作为活性成分和甾族化合物0.1%的鼻喷雾剂或滴鼻剂,其组分含量如表1所示。
表1实施例1各组分含量
序号 | 成分 | 量%w/v |
1 | 咪唑斯汀 | 0.1% |
2 | 甾族化合物 | 0.2% |
3 | 依地酸二钠 | 0.005% |
4 | 氯化钠 | 0.9% |
5 | 苯扎氯铵 | 0.001% |
6 | Avicel RC591 | 1.2% |
7 | 柠檬酸一水合物 | 0.2% |
8 | 磷酸氢二钠十二水合物 | 0.1% |
9 | 纯化水 |
实施例2
每次冲击放出0.5mg咪唑斯汀和50微克倍氯米松二丙酸酯氟利昂溶剂化物的剂量气雾剂
在适宜的冷却容器中将约8.0kg70重量份的二氟二氯甲烷和30重量份的1,2二氯四氟乙烷的混合物冷却至约-55℃。在-55℃下将0.086kg预冷却的失水山梨糖醇三油酸酯和0.8600kg预冷却的三氯氟甲烷的混合物在搅拌下溶解于该混合物中,然后在充分搅拌下将0.07kg微粉化咪唑斯汀、0.007kg倍氯米松二丙酸酯氟利昂溶剂化物和0.07kg微粉化乳糖分批加入由此得到的溶液中。通过加入更多的冷却至约-55℃的70重量份的二氟二氯甲烷和30重量份的1,2-二氯四氟乙烷的混合物使由此得到的悬浮液的总重达到9.6kg。
在关闭冷却容器之后,在充分搅拌下将悬浮液再次冷却至约-55℃。然后准备将其装填。
实施例3
含咪唑斯汀和甾族化合物的鼻喷雾剂或滴鼻剂,各成分量(%w/w)
咪唑斯汀0.10,氟替卡松丙酸酯0.056,甘油2.60,Avicel RC5911.35,聚山梨酸酯800.025,苯扎氯铵0.01,苯基乙基醇0.25,纯化水足量。每个喷雾剂递送咪唑斯汀(140mcg)和氟替卡松丙酸酯(50mcg)。
实施例4
含咪唑斯汀和甾族化合物的鼻喷雾剂或滴鼻剂,各成分量(%w/w)
咪唑斯汀0.10,氟替卡松戊酸酯0.0357,甘油2.60,Avicel RC5911.20,聚山梨酸酯800.030,苯扎氯铵0.01,苯基乙基醇0.25,纯水足量。每个喷雾剂递送咪唑斯汀(140mcg)和氟替卡松戊酸酯(50mcg)。
实施例5
含咪唑斯汀和甾族化合物的鼻喷雾剂或滴鼻剂,各成分量(%w/w)
咪唑斯汀0.10,氟替卡松丙酸酯0.0714,甘油2.60,Avicel RC5811.35,聚山梨酸酯800.025,苯扎氯铵0.01,苯基乙基醇0.25,纯化水足量。每个喷雾剂递送咪唑斯汀(140mcg)和氟替卡松丙酸酯(50mcg)。
实施例6
含咪唑斯汀和甾族化合物的鼻喷雾剂或滴鼻剂,各成分量(%w/w)
咪唑斯汀0.10,莫米松糠酸酯0.052,甘油2.30,依地酸二钠0.005,聚山梨酸酯800.0125,Avicel RC5811.35,苯扎氯铵0.01,柠檬酸一水合物0.20,磷酸氢二钠十二水合物0.10,纯化水足量。
实施例7
含咪唑斯汀和甾族化合物的鼻喷雾剂或滴鼻剂,各成分量(%w/w)
咪唑斯汀0.10,莫米松糠酸酯一水合物0.05173,甘油2.60,Avicel CL6112.23,聚山梨酸酯800.0125,苯扎氯铵0.01,苯基乙基醇0.25,纯化水足量。每个喷雾剂递送咪唑斯汀(140mcg)和莫米松糠酸酯(50mcg)。
稳定性研究试验
(1)长期保存试验
对在实施例1-7中制备的药物制剂,在20±5℃及60%相对湿度的条件下,实施24个月长期保存试验。用肉眼观察性状,使用酸度计测定PH值。咪唑斯汀及其降解产物的定量分析采用高效液相色谱法(HPLC)进行分析,HPLC操作条件分别如下。
咪唑斯汀及其降解物质的定量分析试验条件(HPLC)
柱:CapcelIpak C18柱(4.6X250mm,5μm)
柱温:30℃
检测器:紫外分光光度计(测定波长:212nm)
流动相:在1L的40%乙腈溶液中添加941.1mg的己烷磺酸钠
根据上述试验方法,在20±5℃及60%相对湿度的条件下,进行长期保存24个月试验,结果表明本发明的组合物在24个月期间具有优异的物理及化学稳定性,其咪唑斯汀及甾族化合物的纯度均保持在96.2%以上,且单杂含量未超过0.05%。
(2)加速试验
对实施例1-7中制备的药物制剂,在40℃及75%的相对湿度条件下,实施加速试验6个月。性状、pH、咪唑斯汀及其降解物质的定量分析,以及在族类化合物及其降解物质的定量分析,按照上述(1)的方法实施。
结果表明,本发明的组合物在6个月的加速试验中,也具有优异的物理及化学稳定性,单杂含量未超过0.02%。
Claims (10)
1.一种药物制剂,其包含咪唑斯汀或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,以及甾族化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理功能性衍生物,该制剂为适于鼻内或眼内给药的形式。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中该甾族化合物为倍氯米松或其药学可接受的酯、莫米松或其药学可接受的酯、氟替卡松或其药学可接受的酯、或布地奈德,或其任何手性形式或混合物。
3.根据权利要求2的药物制剂,其中该甾族化合物为倍氯米松丙酸酯、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、氟替卡松丙酸酯或氟替卡松戊酸酯。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物制剂,其中每毫升制剂含有50微克至5mg的甾族化合物。
5.根据权利要求1-3任一项所述的药物制剂,其中该药物制剂的粒径小于10μm。
6.根据权利要求1-3任一项所述的药物制剂,其为含有0.0005-2%(重量/制剂重量)的咪唑斯汀,以及0.5-1.5%(重量/制剂重量)的所述甾族化合物的混悬剂。
7.根据权利要求6的药物制剂,其含有0.001-1%(重量/制剂重量)的咪唑斯汀或其盐,以及0.5%-1.5%(重量/制剂重量)的甾族化合物。
8.根据权利要求7的药物制剂,其中该表面活性剂为聚山梨酸酯或泊洛沙姆表面活性剂、等渗剂、至少一种缓冲剂、防腐剂或助悬或增稠剂。
9.根据权利要求8的药物制剂,其中每毫升制剂含有约50微克至约1毫克表面活性剂,其中所述等渗剂为氯化钠、蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇或1,2-丙二醇;其中所述防腐剂选自依地酸及其碱金属盐、对羟基苯甲酸低级烷基酯、氯己定、硼酸苯汞或者苯甲酸或其盐、或者山梨酸或其盐;其中所述助悬剂或增稠剂选自纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、基于乙基纤维素的水溶性粘合和增稠剂、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸或果胶;所述缓冲剂为柠檬酸-柠檬酸盐缓冲剂。
10.根据权利要求8-9任一项所述的药物制剂,其中该缓冲剂将水相的pH保持在3-7。
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