KR20190052005A

KR20190052005A - 아졸계 화합물 안구용 제제

Info

Publication number: KR20190052005A
Application number: KR1020197008376A
Authority: KR
Inventors: 친위안 젱; 제이단 지아페르
Original assignee: 바이오툴 엘엘씨; 친위안 젱
Priority date: 2016-08-24
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2019-05-15
Also published as: CN107397745A; JP2019532095A; EA201990550A1; EP3505170A4; CA3034766A1; CN109689049A; US20190192427A1; WO2018036523A1; EP3505170B1; AU2017317154B2; US20210330586A1; EP3505170A1; CN109689049B; SG11201901617PA; JP6890794B2; AU2017317154A1

Abstract

본 발명은 아졸계 화합물의 안구용 약물 조성물, 이의 제조 방법 및 안과 질환을 예방 및 치료하기 위한 안구용 제제의 제조에 있어서의 상기 약물 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 안구용 제제는 0.005 ~ 400 μM의 아졸계 화합물을 포함한다.

Description

아졸계 화합물 안구용 제제

본 발명은 안구부 약물 분야에 관한 것이며, 구체적으로, 본 발명은 아졸계 화합물 안구용 제제 형식, 및 백내장 등 안구부 수정체 질환을 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

백내장은 시력이 흐려지고 저하되는 현상을 주요 증상으로 하는 재발성 실명 질환이며, 전세계 4,000만 내지 4,500만 명의 맹인 중에서 60 %가 백내장으로 인한 실명자이다. 백내장은 안구내 수정체에서 발생하며, 노화, 유전, 국부적 영양 장애, 면역 및 대사 이상, 외상, 방사선 등 요소로 인하여 환자 개인의 수정체 대사에 이상이 발생하면서 수정체 단백질 변성의 비정상적인 축적을 초래함으로써 광선이 안구 내에 들어와 시망막까지 도달하는데 영향을 미치고, 결국 시력이 흐려지거나 심지어 시력이 완전히 상실되는 증상으로 나타난다(Bloemendal, de Jong et al. 2004).

백내장 발병은 인간에만 제한되는 것이 아니며, 많은 포유동물 종(말, 개, 원숭이 등)에서도 백내장이 발생할 수 있다(Chauke, Magwebu et al. 2016; Sande, Alvarez et al. 2016). 백내장은 상이한 병인에 따라 노인성 백내장, 선천성 백내장, 외상성 백내장 및 합병성 백내장으로 나눌 수 있다. 현재 백내장을 효과적으로 치료할 수 있는 임상 약물은 없으며, 환자 개인은 수술로 인공 수정체를 교체하여야만 시력을 개선할 수 있다.

아졸계 화합물은 하나의 질소 원자와 적어도 하나의 비탄소 원자를 포함하는 5원 헤테로고리 화합물이다. 인체에 허용 가능한 독성으로 인해, 아졸계 화합물은 줄곧 포유동물의 항진균 치료에 사용되었다. 20세기 80년대, 케토코나졸(ketoconazole)은 전신 시스템적 진균 감염의 경구 치료에 사용되었다. 더 많은 아졸계 화합물이 발견되고 합성됨과 더불어, 그 자체의 항균 스펙트럼은 더 광범위하며, 대응되는 약동학적 성질과 안전성도 임상 사용에 더 적합하다(Maertens JA, 2004). 지금에 이르기까지, FDA는 임상 항진균제로 여러 가지 아졸계 화합물을 허가하였다(http://www.fda.gov/default.htm).

본 발명은 최초로 아졸계 화합물이 포유동물 안구부 백내장 등 안구부 수정체 질환에 대해 치료 및 예방하는 작용이 있다는 것을 확인하였다.

본 발명의 목적은 고농도이고, 적절한 삼투압을 가지며, 안구부 내성이 좋고, 안구부에 투여하기 적절한 아졸계 화합물 안구용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 인간 또는 비인간 포유동물의 백내장을 치료 또는 예방하는데 있어서의 상기 제제(특히, 안구용 제제)의 응용을 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 양태에서, 비침습적(non-invasive) 투여의 안구용 제제를 제공하며, 상기 안구용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체(a)와, 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b)을 포함하며;

여기서, 상기 안구용 제제 중 아졸계 화합물의 농도는 0.005 ~ 400 μM 이다.

바람직한 다른 일 예에서, 상기 아졸계 화합물은 에코나졸(econazole), 이소코나졸(isoconazole), 비포나졸(bifonazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 아리피프라졸(aripiprazole), 케토코나졸(ketoconazole), 플코나졸(fluconazol), 페닐이미다졸(phenylimidazole), 미코나졸(miconazole), 사이프로코나졸(cyproconazole), 트리아디메놀(triadimenol), 테부코나졸(Tebuconazole), 프로피코나졸(propiconazole), VFV, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 VFV는 (R)-N-(1-(3,4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸피리딘-2-일)벤즈아마이드((R)-N-(1-(3,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl)-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제 중 모든 또는 기본적으로 모든 아졸계 화합물은 용해된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 “모든 또는 기본적으로 모든”은 90 ~ 100 %를 가리키며, 비교적 바람직하게 95 ~ 100 %를 가리키고, 더 바람직하게 99 ~ 100 %를 가리킨다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제 중 아졸계 화합물의 농도는 0.01 ~ 200 μM이며, 비교적 바람직하게 0.025 ~ 100 μM이고, 더 바람직하게 0.05 ~ 50 μM이며, 가장 바람직하게 0.5 ~ 10 μM이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 아졸계 화합물의 농도는 약 5 ~ 8 μM이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 아졸계 화합물의 농도는 7 μM이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 아졸계 화합물은 에코나졸이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 점안액, 유제, 겔, 안연고, 서방출형 마이크로스피어(Sustained release microsphere), 안구내 서방출형 이식편, 안과부 서방출형 약막(drug membrane)으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 점안액은 용액 형태이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 점안액은 유액 형태이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 균일한 용액이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 액체로 재구성될 수 있는 고체 상태 약물 제형(즉, 상기 제형은 액체 상태의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가한 후, 액체 상태 안구용 제제로 직접 재구성(reconstruct)될 수 있음)을 더 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 액체 상태의 약학적으로 허용 가능한 담체는 물이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 제2 활성 성분(c)을 더 포함하며, 여기서, 상기 제2 활성 성분은 스테로이드(steroid)계 화합물, 당질코르티코이드(glucocorticoid)계 화합물, 항생물질, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 제2 활성 성분은 라노스테롤(lanosterol)계 화합물이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤계 화합물의 농도는 10 ~ 200 mM이며, 비교적 바람직하게 15 ~ 150 mM이고, 더 바람직하게 20 ~ 50 mM이며, 가장 바람직하게 20 ~ 30 mM이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤계 화합물은,

(i) 라노스테롤, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르;

(ii) 디히드로라노스테롤(dihydrolanosterol), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르;

(iii) 상기 조성성분 (i)와 (ii)의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤계 화합물은 라노스테롤이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤계 화합물은 디히드로라노스테롤이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤계 화합물은 라노스테롤과 디히드로라노스테롤의 혼합물이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 라노스테롤과 디히드로라노스테롤의 혼합물 중, 라노스테롤의 함량(C1)과 디히드로라노스테롤의 함량(C2)의 비 C1/C2는 1: 500 내지 500: 1이며, 비교적 바람직하게 5: 90 내지 500: 1이고, 더 바람직하게 80: 1 내지 200: 1이며, 가장 바람직하게 85: 1 내지 100: 1이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 당질코르티코이드 화합물은 덱사메타손(dexamethasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 항생물질은 토브라마이신(tobramycin), 황산겐타마이신(Gentamycin Sulfate), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 클로람페니콜(chloramphenicol), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제 중 상기 제2 활성 성분은 용해 형태이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제 중 상기 제2 활성 성분의 함량은 0.01 ~ 15 wt%이며, 비교적 바람직하게 0.5 ~ 3 wt%이고, 안구용 제제의 전체 중량에 따라 통계한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 안구에 대해 자극성이 없다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는,

(a1) 물;

(a2) 가용화제;

(a3) 계면활성제;

(a4) 증점제;

(a5) 삼투압 조절제;

(a6) 완충제 또는 상기 완충제로 구성된 완충액;

(a7) 방부제;

(a8) 킬레이트제;

(a9) 방출조절제로부터 선택되는 한 가지 또는 여러 가지 담체를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 가용화제는 폴리히드록시 화합물을 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물과 제1 활성 성분의 용량 비는 1: 40000 ~ 1: 1이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 폴리히드록시 알콜류, 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 탄소, 수소와 헤테로원자(예를 들어, N)로 구성된 골격을 가지며, 활성기는 기본적으로 또는 전부가 모두 히드록시기이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 알콜계 폴리히드록시 화합물(예를 들어, C2-C10폴리알콜), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 프로필렌글리콜(polyene glycol), 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 유도체, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 계면활성제는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 비이온 계면활성제, 카오트로픽(chaotropic) 계면활성제 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 비이온 계면활성제는 트윈, 스판, 지방산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌(Polyoxyethylene), 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Polyoxyethylene-polypropylene oxide copolymer), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 증점제는 키토산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로스(MC), 포비돈(PVP), 젤라틴(gelatin), 카르복시메틸셀룰로스나트륨(CMC-Na), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 증점제는 키토산이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 삼투압 조절제는 당류 화합물, 염류 화합물 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 당류 화합물은 소르비톨(Sorbitol), 글루코오스(Glucose), 마니톨(Manitol) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 염류 화합물은 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 완충액은 인산염 완충액, 붕산염 완충액, 구연산염 완충액, 타타르산(tartaric acid) 완충액, 아세트산암모늄(Ammonium acetate) 완충액, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 방부제는 벤잘코늄브로마이드(Benzalkonium Bromide), 클로로부탄올(chlorobutanol), 파라벤(Paraben)계, 소르빈산(sorbic acid), 항생물질 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 비교적 바람직하게, 방부제의 함량은 0 ~ 1 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 방부제를 함유하지 않는다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 킬레이트제는 EDTA, EGTA, CDTA, 구연산염, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 비교적 바람직하게 킬레이트제의 함량은 0 ~ 0.1 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 폴리히드록시 화합물, 임의로 선택되는 계면활성제와 임의로 선택되는 증점제를 함유하며,

여기서, 상기 안구용 제제의 전체 중량에 따라 통계하면,

폴리히드록시 화합물의 함량은 0.1 ~ 50 wt%이고;

계면활성제의 함량은 0 ~ 2 wt%이며;

증점제의 함량은 0 ~ 6 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 폴리히드록시 화합물의 함량은 25 ~ 40 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 계면활성제의 함량은 0.1 ~ 1 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 증점제의 함량은 0.1 ~ 5 wt%이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제의 삼투압은 240 ~ 510 mOsm이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제의 pH 값은 5.5 ~ 8.5이며, 비교적 바람직하게 6.0 ~ 8.0이고, 더 바람직하게 6.5 ~ 7.5이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 안구부에 투여하는 수용액이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는 안구부에 투여하는 수용액이며, 또한 용액 중 라노스테롤계 화합물의 농도는 10 ~ 200 mM이고, 비교적 바람직하게 15 ~ 150 mM이며, 더 바람직하게 20 ~ 50 mM이고, 가장 바람직하게 20 ~ 30 mM이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구용 제제는,

0.05 ~ 40 μM의 아졸계 화합물;

10 ~ 50 mM의 라노스테롤계 화합물;

0.1 ~ 50 wt%의 폴리히드록시 화합물, 바람직하게 프로필렌글리콜 또는 β-사이클로덱스트린;

0 ~ 1 wt%의 가용화제, 바람직하게 폴리소르베이트(Polysorbate);

0.2 ~ 0.4 wt%의 증점제, 바람직하게 키토산;

0 ~ 0.5 wt%의 방부제, 바람직하게 클로람페니콜(chloramphenicol); 및

여분의 물을 포함한다.

또한, 상기 안구용 제제의 pH 값은 약 6.5 ~ 7.5이며, 삼투압은 240 ~ 510 mOsm이다.

본 발명의 제2 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제의 제조 방법을 제공하며, 약학적으로 허용 가능한 담체(a)와, 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b)을 혼합하여 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제를 형성하는 단계(1)를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 단계(1)는 약학적으로 허용 가능한 담체(a), 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b)과 상기 제2 활성 성분(c)을 혼합하여 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제를 형성하는 단계를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 방법은,

제1 활성 성분인 아졸계 화합물과 임의로 선택되는 제2 활성 성분을 폴리히드록시 화합물에 분산시켜 제1 분산체를 형성하는 단계(i);

상기 제1 분산체와 여분의 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제를 형성하는 단계(ii)를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 단계(ii)에서, 우선 여분의 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제2 용액 또는 제2 분산체를 형성한 다음, 상기 제1 분산체를 상기 제2 용액 또는 제2 분산체와 혼합하여 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제를 형성한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 제2 용액의 용매는 물이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 제2 용액의 용질은 가용화제, 계면활성제, 증점제, 삼투압 조절제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 방출조절제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

본 발명의 제3 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 안구용 제제의 용도를 제공하며, 상기 안구용 제제는 인간 또는 비인간 포유동물의 안구부 수정체 질환(예를 들어, 백내장, 노안, 또는 이들의 조합)을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 비인간 포유동물은 말, 개, 고양이, 판다, 원숭이, 성성이, 설치류 동물, 토끼, 코끼리, 호랑이를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 설치류 동물은 마우스, 래트를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 백내장은 노인성 백내장, 선천성 백내장, 외상성 백내장 및 합병성 백내장을 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 백내장은 외상성 백내장이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 노안인 환자의 연령은 48세 이상(비교적 바람직하게 ≥ 60세)인 사람이다.

본 발명의 제4 양태에서, 백내장 등 안구부 수정체 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 필요로 하는 대상의 안구에 제1 양태에 따른 안구용 제제를 비침습적으로 적용하는 단계를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 안구부 수정체 질환은 백내장, 노안, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 “비침습적 적용”은 눈에 적가하는 것을 가리킨다.

이 밖에, 본 발명은 백내장 등 안구부 수정체 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 필요로 하는 대상의 안구에 본 발명의 경구 제제를 경구 투여하거나 본 발명의 주사 제형을 주사하는 방식으로 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 경구 제제 또는 주사 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체(a1)와, 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b1)을 함유하며, 여기서, 상기 제제 중 아졸계 화합물의 농도는 0.01 ~ 90 wt％이다.

이해해야 할 것은, 본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명하는 각 기술 특징 사이는 모두 상호 조합할 수 있음으로써, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭 제한으로, 여기서 더이상 설명하지 않기로 한다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 안구용 제제의 치료 효과를 나타낸다. 결과는 래트의 백내장에 걸린 눈에 대한 아졸계 화합물의 에코나졸과 라노스테롤을 함유한 약제군의 치료효과는 독립적인 나노스테롤 약제군과 PBS 용매 대조군보다 훨씬 우위적임을 보여준다.

본 발명자가 장기간 깊이 연구한 결과, 한 가지 종류의 특정 화합물(즉, 아졸계 화합물)을 활성 성분으로 함유하는 비침습적(non-invasive) 투여의 안구용 제제가 포유동물의 백내장 증상을 매우 효과적으로 감소시키고, 심지어 포유동물의 백내장 증상을 완전히 제거할 수 있다는 것이 의외로 발견되었다. 이 밖에, 특정된 약학적으로 허용 가능한 담체(특히, 폴리히드록시 화합물)와 별도의 활성 성분(예를 들어, 라노스테롤계 화합물)을 첨가하여 자극성이 작고, 안구 내성이 높으며, 안구내 약물 보유 시간이 더 길고 또 치료 효과가 더 좋은 안구용 제제를 제조할 수 있다. 발명자는 이상을 근거로 하여 본 발명을 완성하였다.

안구용 제제

본 발명은 안구용 제제를 제공하며, 적절한 약물 조성물(예를 들어, 라노스테롤계 화합물, 폴리히드록시 화합물, 계면활성제, 증점제 등)을 선택하여, 안약으로서의 특수 요구(예를 들어, 삼투압)를 만족시켰을 뿐만 아니라, 활성 성분의 농도도 현저하게 향상시키거나 증가시켰다.

본 발명의 안구용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체와 활성 성분인 유효량의 아졸계 화합물을 포함하며, 또한 제제의 전체 부피에 따라 통계한데 의하면, 용해된(즉, 유리된) 아졸계 화합물의 농도는 0.005 ~ 400 μM이다.

일반적으로, 본 발명의 안구용 제제는 물 또는 수용성 용매, 상기 용매에 용해되는 활성 성분, 및 라노스테롤계 화합물, 폴리히드록시 화합물, 임의로 선택되는 계면활성제와 임의로 선택되는 증점제 등 조성성분을 포함한다. 상기 안구용 제제는 약학적으로 허용 가능한 다른 조성성분을 또한 임의로 선택할 수 있으며, 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 조성성분은 삼투압 조절제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 방출조절제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

제1 활성 성분

본원에 사용된 바와 같이, 용어 “제1 활성 성분” 또는 “아졸계 화합물”은 상호 교환하여 사용할 수 있으며, 아졸계 화합물을 가리킨다. 본 발명의 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 아졸계 화합물의 각종 결정형, 무정형, 탈수물, 용매화물, 수화물, 거울상 이성질체일 수 있으며, 본 발명에서 아졸계 화합물은 즉 본 발명의 제1 활성 성분을 가리킨다.

에코나졸은 5원 헤테로고리 화합물에 속하며, 구조식은 하기와 같다.

본 발명자의 연구 결과에 의하면, 특정된 제제의 배합방법을 이용하여 안구내 상대적으로 높은 농도를 유지하면서 에코나졸이 백내장에 대해 매우 효과적인 치료효과를 나타내도록 할 수 있다.

제2 활성 성분

본원에 사용된 바와 같이, 용어 “제2 활성 성분”은 스테로이드계 화합물, 당질코르티코이드계 화합물, 항생물질 또는 이들의 조합을 가리킨다. 본 발명 중의 안구용 제제에서, 제2 활성 성분은 용해 형태일 수 있다. 본 발명의 안구용 제제에서, 제2 활성 성분의 함량은 0.01 ~ 20 wt%이며, 비교적 바람직하게 5 ~ 15 wt%이고, 안구용 제제의 전체 중량에 따라 통계한다.

본 발명의 “제2 활성 성분”이 라노스테롤계 화합물일 경우, 이의 농도는 바람직하게 10 ~ 200 mM이며, 비교적 바람직하게 15 ~ 150 mM이고, 더 바람직하게 20 ~ 50 mM이며, 가장 바람직하게 20 ~ 30 mM이다.

상기 스테로이드 화합물은 (i) 라노스테롤, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르; (ii) 디히드로라노스테롤, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르; (iii) 25-히드록시콜레스테롤(25-Hydroxycholesterol), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르; (iiii) 상기 조성성분 (i) 및/또는 (ii) 및/또는 (iii)의 조합으로부터 선택된다.

본 발명 중의 당질코르티코이드 화합물은 덱사메타손, 히드로코르티손, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

본 발명 중의 항생물질은 토브라마이신, 황산겐타마이신, 클로르테트라사이클린, 클로람페니콜, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

폴리히드록시 화합물

본원에 사용된 바와 같이, “폴리히드록시 화합물”은 분자 중 두 개 또는 여러 개 히드록시기를 가진 화합물을 가리킨다. 본 발명자가 의외로 발견한데 의하면, 상기 폴리히드록시 화합물과 아졸계 화합물을 조합하여 사용할 시, 한편으로 아졸계 화합물의 수용성 및 약물의 안정성을 향상시킬 수 있고, 다른 한편으로 아졸계 화합물에 불리한 영향을 미치지 않을 수 있다. 이 밖에, 제1 활성 성분이 안구 내에서의 보유 시간을 향상시키는데 도움을 주며, 나아가 백내장을 치료하는 효과를 향상시킨다.

상기 폴리히드록시 화합물은 바람직하게 탄소, 수소와 헤테로원자(예를 들어, N)로 구성된 골격을 가지며, 또한 활성기는 기본적으로 또는 전부가 모두 히드록시기이다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 프로필렌글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 변성되거나 변성되지 않은 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 폴리히드록시 화합물은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.

폴리히드록시 화합물의 사용량은 제제 형태, 사용법과 화합물 유형에 따라 변화될 수 있으며, 본 발명에서, 아졸계 화합물 수용액 중 폴리히드록시 화합물의 사용량(또는 함량)은 일반적으로 0.1 ~ 50 wt%이고, 예를 들어, 본 발명에서 1 ~ 15 wt%의 프로필렌글리콜, 또는 20 ~ 50 wt%의 사이클로덱스트린을 사용할 수 있다.

다른 약학적으로 허용 가능한 담체

본 발명에서, 폴리히드록시 화합물을 제외한 외에, 상기 안구용 제제는 다른 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 함유할 수 있으며, 대표적으로 계면활성제, 증점제, 삼투압 조절제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 방출조절제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

계면활성제

본 발명에서, 계면활성제는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 비이온 계면활성제, 카오트로픽(chaotropic) 계면활성제 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 여기서, 비이온 계면활성제는 트윈, 스판, 지방산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일반적으로 계면활성제의 사용량(또는 함량)은 0 ~ 2 wt%이며, 더 바람직하게 0.1 ~ 1 wt%이다.

증점제

증점제는 시스템의 점도를 향상시켜 시스템이 균일하고 안정적인 현탁 상태 또는 유탁 상태를 유지하도록 하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 적절한 양의 증점제를 첨가하여 안구부에서 약물 보유 시간을 증가시킴으로써 안구부에 대한 유효 성분인 아졸계 화합물의 흡수를 증가시킨다.

본 발명에서, 증점제는 바람직하게 키토산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 메틸셀룰로오스(MC), 포비돈(PVP), 겔, 카르복시메틸셀룰로스나트륨(CMC-Na) 등이다.

일반적으로 증점제의 사용량(또는 함량)은 0 ~ 6 wt%이며, 비교적 바람직하게 0.1 ~ 5 wt%이다.

이 밖에, 본 발영의 안구용 제제는 별도의 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 함유할 수 있으며, 그 중 삼투압 조절제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 방출조절제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

예를 들어, 적절한 양의 EDTA와 같은 킬레이트제를 첨가하면 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 킬레이트제의 농도 범위는 0 ~ 0.05 wt%이다.

일반적으로, 활성 성분의 용해 또는 치료 활성에 영향을 미치지 않는 한, 별도의 약학적으로 허용 가능한 담체의 종류와 사용량에 대해 특별한 제한이 없다.

일반적으로, 이러한 다른 약학적으로 허용 가능한 담체의 총 함량은 0.1 ~ 80 wt%이며, 비교적 바람직하게 1 ~ 50 wt%이다.

안구용 제제의 제조

본 발명의 안구용 제제는 일반적인 기기와 방법을 사용할 수 있으며, 본 발명의 방법에서 제공된 약물 성분과 배합비에 따라 제조한다. 하기와 같은 방법을 포함한다.

방법 1: 약학적으로 허용 가능한 담체(a)와 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b)을 혼합하여 본 발명의 안구용 제제를 형성한다.

방법 2: 약학적으로 허용 가능한 담체(a), 제1 활성 성분인 아졸계 화합물(b)과 상기 제2 활성 성분(c)을 혼합하여 본 발명의 안구용 제제를 형성한다.

방법 3:

(i) 제1 활성 성분인 아졸계 화합물과 임의로 선택되는 제2 활성 성분을 폴리히드록시 화합물에 분산시켜 제1 분산체를 형성한다.

(ii) 상기 제1 분산체와 여분의 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 본 발명의 안구용 제제를 형성한다.

단계(ii)에서, 또한 우선 여분의 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제2 용액 또는 제2 분산체를 형성한 다음, 상기 제1 분산체를 상기 제2 용액 또는 제2 분산체와 혼합하여 본 발명의 안구용 제제를 형성할 수 있다.

점안액은 상기 3 가지 방법 중 어느 하나에 의해 제조되고, pH를 조절하며, 또 멸균을 적절한 용기 내에 채울 수 있다.

상기 방법으로 배합하여 제조된 안구부 투여용 수용액은 안구부에 국부적으로 투여할 수 있다.

용도

본 발명의 안구용 제제는 인간 또는 비인간 포유동물의 안구부 수정체 질환, 예를 들어, 백내장과 노안 등을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 대표적인 백내장은 노인성 백내장, 선천성 백내장, 외상성 백내장 및 합병성 백내장으로부터 선택된다.

바람직한 또 다른 일 예에서, 상기 비인간 포유동물은 반려동물(예를 들어, 개, 고양이), 가축(예를 들어, 소, 양, 말, 돼지), 각종 동물원 동물(판다, 코끼리) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

상기 제제의 사용법과 사용량은 일정한 제한이 없으며, 환자의 경우와 백내장의 종류에 따라 조정되고, 상기 조정은 본 분야의 숙련된 기술자에 의해 환자의 증상과 결부하여 본 분야의 선행 기술과 공지 상식으로부터 확인할 수 있다.

본 발명의 주요 이점은 하기와 같다.

1) 안구부에 직접 사용 가능하고, 투여하기 용이하며, 내성이 우수하고, 안구 내에서의 보유 시간이 길어 양호한 치료효과를 가진다.

2) 약물 성분이 안정적이며, 오랜 시간 방치하여도 쉽게 변질하지 않고, 저장하기 편리하고, 상업의 약품 제조에 매우 적합하다.

3) 약물은 안구부에 대해 자극성이 적어, 환자가 잘 준수한다.

4) 활성 성분의 농도(mM급으로 향상 가능함)를 현저하게 향상시켜, 농도가 임상에서의 안구부 투여 요구에 도달하도록 하였다.

5) 백내장을 치료할 시 수술이나 유리체 내에 약물을 주사할 필요가 없다.

6) 선택된 제1 활성 성분의 아졸계 화합물은 FDA 허가를 받아 출시된 분자이므로, 상기 용도의 발견은 임상Ⅱ기 실험에 빠르게 진입할 수 있고, 연구개발 시간을 단축하고 연구개발 비용을 줄이는데 유리하였다.

아래 구체적인 실시예와 결부하여 본 발명을 더 한층 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적 조건을 주석하지 않은 실험 방법은 일반적으로 Sambrook 등 사람, 분자 클론: 실험실 메뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 중 상기 조건을 예를 들어 하는 일반 조건에 따르거나 제조업에서 건의하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분비와 부수는 중량에 따라 계산한다.

실시예 1

점안액 조제:

에코나졸 0.0003 %

키토산 1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

주석: 제조 과정에서 일반 초음파, 가열 등 물리적 용해 촉진 수단을 이용할 수 있다.

7 μM의 상기 에코나졸 점안액을 매일 아침, 점심, 저녁으로 세번 투여하고, 투여 간격은 적어도 5시간으로 한다. 투여 대상은 외상으로 인해 백내장에 걸린 개이며, 테스트에 참여한 백내장에 걸린 눈은 총 9 건이고, 투여 방식은 안구부에 직접 적가하여 약물이 안구내에 완전히 떨어지도록 확보한다. 매 건의 치료를 받는 눈에 매번 약 50 마이크로리터씩 한방울 투여하고, 연속 12주 투여한다. 모든 9건의 백내장에 걸린 눈의 증상이 감소하거나 증상이 완화되는지 여부를 관찰하고 평가한다.

실시예 2

본 발명의 점안액은 균일하고, 현탁되지 않은 백색 액체이고 완전한 수상이며, 조용매(cosolvent)는 사이클로덱스트린이고 바람직하게 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, 에코나졸의 농도는 7 μM이고, 전체 점안액 내부는 수상에 용해되지 않은 백색 입자가 보이지 않는다.

점안액 배합:

에코나졸 0.0003 %

라노스테롤 1.1364 %

키토산 1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

투여 방식:

상기 약물 제제를 매일 아침, 점심, 저녁으로 세번 투여하고 투여 간격은 적어도 5 시간으로 한다. 투여 대상은 각종 원인으로 인해 백내장에 걸린 개이며, 투여 방식은 안구부에 직접 적가하여 약물이 안구내에 완전히 떨어지도록 확보한다. 치료를 받는 개의 백내장에 걸린 측의 눈에 매번 약 50 마이크로리터씩 한방울 투여하고, 연속 8 주 투여한다. 투여 기간내에 스타틴(statin)계 분자를 동시에 복용해서는 안된다.

평가 지표:

세극등으로 수정체 혼탁도를 관찰하며, 일반적으로 수정체 혼탁도를 0 ~ Ⅴ기로 나눌 수 있다.

0기 - 수정체가 투명하다.

Ⅰ기 ~ 수정체 주변 피질이 미세한 공포(vacuoles)에 분산된다.

Ⅱ기 - 수정체 주변 피질이 고리형상으로 되어 중등 공포에 밀집된다.

Ⅲ기 - 또 다른 부분의 피질이 편상으로 혼탁된다.

Ⅳ기 - 수정체 핵 및 핵 주위 피질이 혼탁된다.

Ⅴ기 - 수정체가 완전히 혼탁된다.

치료 효과:

본 발명에 따라 조제된 백내장 시력 회복 점안액은 수술이나 유리체 내에 주사할 필요가 없이, 안구부에 적용하는 투여 방식으로만 IV기 또는 V기 백내장 눈을 치료한 후 2 ~ 4 개 등급을 감소시킬 수 있다. 특히 외상성 백내장에 대해서, 2 주 투여하면 완전히 치료된다. 전반 치료과정에서 어느 한 마리의 개도 불편하거나 과민 반응이 발생하지 않았다.

상기 실시예에 의하면, 폴리히드록시 화합물의 첨가는 점안액 내 유효 성분의 수상 용해도를 현저하게 향상시킬 수 있다. 적절한 증점제의 첨가도 제제의 안정성을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 안구부에 투여시 약물의 흡수를 촉진하여 투여 효과를 개선할 수 있다. 본 발명에서 제공된 안구부 제제는 자극성이 작고 양호한 치료 효과를 가지며, 특히, 인간 또는 비인간 포유동물의 백내장을 예방 또는 치료하는데 적합하다.

실시예 3 에코나졸 점안액을 이용한 백내장 치료

점안액 조제:

에코나졸 0.0003 %

트윈-80 0.1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

래트 백내장 모델의 제조: 태어난지 12일 된 Wistar 래트를 선택하여(수컷, 암컷 제한하지 않음), 아셀렌산나트륨(sodium selenite)으로 모델을 구축하고(노인성 백내장), 매 래트 체중은 20 μmol/kg으로 하며, 등목 부분에 피하 주사한다. 침자법으로 성년 래트 모델을 구축한다(외상성 백내장).

평가 지표:

0기 - 수정체가 투명하다.

Ⅰ기 - 수정체 주변 피질이 미세한 공포에 분산된다.

Ⅲ기 - 또 다른 부분의 피질이 편상으로 혼탁된다.

Ⅳ기 - 수정체 핵 및 핵 주위 피질이 혼탁된다.

Ⅴ기 - 수정체가 완전히 혼탁된다.

모델 구축 3 일 후, 에코나졸 점안액을 매일 아침, 점심, 저녁으로 세번 투여하고 투여 간격은 적어도 5시간으로 한다. 테스트에 참여한 백내장에 걸린 눈은 총 10건이고, 투여 방식은 안구부에 직접 적가하여 약물이 안구내에 완전히 떨어지도록 확보한다. 매 건의 치료를 받는 눈에 매번 약 20 마이크로리터씩 한방울 투여하고, 연속 10 주 투여한다. 상이한 처리군의 모든 백내장에 걸린 눈의 증상이 감소하거나 증상이 완화되는지 여부를 관찰하고 평가한다.

치료 효과:

백내장 치료 효과는 하기 표 1과 표 2에 도시된 바와 같다.

결과적으로, 본 발명에 따라 조제된 에코나졸만 함유한 백내장 시력 회복 점안액은 수술이나 유리체 내에 주사할 필요가 없이, 안구부에 적용하는 투여 방식으로만 백내장을 매우 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다. 특히 외상성 백내장에 대해서, 전반 치료과정에서 어느 한 마리의 래트도 불편하거나 과민 반응이 발생하지 않았다.

실시예 4 상이한 조성성분의 점안액을 백내장 수정체에 담금

점안액 C 배합:

에코나졸 0.0003 %

라노스테롤 1.1364 %

트윈-80 0.1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

점안액 B 배합:

라노스테롤 1.1364 %

트윈-80 0.1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

점안액 A 배합:

라노스테롤 0 %

트윈-80 0.1 %

히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 40 %

PBS 용액은 100 mL까지 정용함

상기 본 발명의 점안액(B와 C 배합)은 균일하고, 현탁되지 않은 백색 액체이고 완전한 수상이며, 조용매는 사이클로덱스트린이고 바람직하게 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, 에코나졸의 농도는 2 μM ~ 40 μM이고, 전체 점안액 내부는 수상에 용해되지 않은 백색 입자가 보이지 않는다.

태어난지 30 ~ 40일된 백내장 래트 모델을 취하여(아셀렌산나트륨으로 모델 구축), 임의로 조를 나누어 마취하여 안락사시킨 후, 현미경 조건에서 조심하게 수정체를 취하며, 피질은 완전하다. 이러한 백내장 등급이 동일한(IV기) 수정체를 임의로 조를 나누어, PBS 용매군(A)에 담그고, 라노스테롤만 함유한 용액(상기 B 배합) 및 동시에 에코나졸과 라노스테롤을 함유한 용액(상기 C 배합)에서 상온 조건에서 빛을 차단하여 7 일 방치한 후, 피질을 제거하여 수정체 핵의 변화를 관찰한다.

결과는 도 1에 도시된 바와 같이, 각각 3 가지 배합 처리를 거친 수정체의 투명도는 하기와 같다. C 배합은 B 배합보다 우위적이고, B 배합은 A 배합보다 현저하게 우위적이다. 이는 동시에 에코나졸과 라노스테롤을 함유한 C조 용액이 핵성 백내장을 치료하는데 효과가 가장 좋고, 라노스테롤만 함유한 점안액 조성성분(B) 배합은 그 버금으로 좋으며, PBS 대조군(A)은 백내장에 아무런 치료효과도 나타내지 않는다는 것을 알 수 있다.

상술한 각 실험의 종합 결과에 의하면, 본 발명의 안구용 제제(예를 들어, 점안액)(라노스테롤을 함유하지 않음)는 동물의 백내장에 현저한 치료효과가 있다. 노인성(핵형) 백내장이든 외상성 백내장이든 모두 본 발명의 아졸계 화합물을 함유한 약물 제제에 의해 효과적으로 간섭될 수 있다.

본 발명에서 언급한 모든 문헌은 각 문헌이 참조로 별도로 인용되는 것과 마찬가지로 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 이 밖에, 본 발명은 본 발명의 상술한 내용을 열독한 후의 본 분야의 기술자에 의해 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 하며, 이러한 등가 형태는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 범위 내에 있다.

Claims

비침습적(non-invasive) 투여의 안구용 제제로서,
(a) 약학적으로 허용 가능한 담체와, (b) 제1 활성 성분인 아졸(azole)계 화합물을 포함하며,
상기 안구용 제제 중 상기 아졸계 화합물의 농도는 0.005 ~ 400 μM인 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
점안액, 유제, 겔, 안연고, 서방출형 마이크로스피어(Sustained release microsphere), 안구내 서방출형 이식편, 및 안구 서방출형 약막으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
스테로이드(steroid)계 화합물, 당질코르티코이드(glucocorticoid)계 화합물, 항생물질, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 (c) 제2 활성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 안구에 자극성이 없는 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
상기 안구용 제제는 폴리히드록시(polyhydroxy) 화합물, 임의로 계면활성제와 임의로 증점제를 함유하며,
상기 안구용 제제의 전체 중량에서,
상기 폴리히드록시 화합물의 함량은 0.1 ~ 50 wt%이고;
상기 계면활성제의 함량은 0 ~ 2 wt%이며;
상기 증점제의 함량은 0 ~ 6 wt%인 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
상기 안구용 제제의 pH값은 5.5 ~ 8.5이며, 바람직하게 6.0 ~ 8.0이고, 더 바람직하게 6.5 ~ 7.5인 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
안구 투여용 수용액인 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 있어서,
0.05 ~ 40 μM의 아졸계 화합물;
10 ~ 50 mM의 라노스테롤(lanosterol)계 화합물;
0.1 ~ 50 wt%의 폴리히드록시 화합물, 바람직하게 프로필렌글리콜(Propylene glycol) 또는 β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin);
0 ~ 1 wt%의 가용화제, 바람직하게 폴리소르베이트(Polysorbate);
0.2 ~ 0.4 wt%의 증점제, 바람직하게 키토산(chitosan);
0 ~ 0.5 wt%의 방부제, 바람직하게 클로람페니콜(chloramphenicol); 및
여분의 물을 함유하며,
상기 안구용 제제의 pH값은 6.5 ~ 7.5이고, 삼투압은 240 ~ 510 mOsm인 것을 특징으로 하는 안구용 제제.
제1항에 따른 안구용 제제의 제조 방법으로서,
(1) (a) 약학적으로 허용 가능한 담체와, (b) 제1 활성 성분인 아졸계 화합물을 혼합하여 제1항에 따른 비침습적 투여의 안구용 제제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안구용 제제의 제조 방법.
인간 또는 비인간 포유동물의 수정체 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항에 따른 안구용 제제의 용도.
필요로 하는 대상의 안구에 제1항에 따른 안구용 제제를 비침습적으로 적용하는 것을 특징으로 하는 수정체 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제11항에 있어서,
상기 수정체 질환은 백내장, 노안, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
필요로 하는 대상의 안구에 경구 제제를 경구 투여하거나 주사 제제를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 경구 제제 또는 주사 제제는 (a1) 약학적으로 허용 가능한 담체와, (b1) 제1 활성 성분인 아졸계 화합물을 함유하며,
상기 제제 중 아졸계 화합물의 농도는 0.01 ~ 90 wt％인 것을 특징으로 하는 수정체 질환을 예방 또는 치료하는 방법.