CN109985050A - 栓菌酸的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种栓菌酸化合物的新用途。具体地，本发明提供了一种式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，它们被用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病。本发明首次发现了式I所示化合物能够预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病，如白内障的预防和治疗，且安全性高，毒副作用小并具有显著的治疗效果和开发应用前景。

Description

栓菌酸的新用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种三萜类化合物的新用途。

背景技术

正常人眼的晶状体由众多排列有序的晶状体蛋白构成，一旦这些晶状体蛋白排列错误或者发生错误堆积，便会影响晶状体正常的透明度和折光率。其中，白内障是一种主要的表现形式，也是世界范围内致盲最高的疾病。因此，晶状体疾病，尤其是白内障的治疗和预防，就甚为重要。遗憾的是，目前临床上依然以手术和替换人工晶体为主要治疗手段。

如何简单利用药物，就可以预防甚至治疗白内障一直是眼科研究的热点。之前有研究组报道利用羊毛甾醇可以治疗动物的白内障，羊毛甾醇的结构式如下式所示：

然而值得注意的是，缓释的羊毛甾醇药物只有结合高频次玻璃腔注射给药方式的同时，才对狗有白内障的治疗效果；并且，有研究者也指出羊毛甾醇无法恢复或改善核型白内障晶体的透明度。

因此，本领域亟需开发一种治疗眼部疾病的药物，从而减轻病人的痛苦，提高病人的生活质量。

发明内容

本发明的目的就是提供一种栓菌酸在有效治疗晶状体病变或与晶状体病变相关的眼部疾病的其应用。

本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药的用途，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病；

在另一优选例中，所述的式I所示化合物为I-1化合物：

在另一优选例中，所述的眼部疾病选自下组：白内障、老花眼、近视眼、皮质混浊、老视核硬化、糖尿病引发的眼部并发症。

在另一优选例中，所述的白内障选自下组：先天性白内障、获得性白内障。

在另一优选例中，所述药物组合物或制剂中包括：(a)作为第一活性成分的有效治疗量的式I所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药；(b)药学上可接受的载体；

其中，第一活性成分的含量为0.001-99wt％，较佳的0.01-70wt％，更佳的为0.05-40wt％的，按照组合物的总重量计。

在另一优选例中，所述的药用组合物或制剂的剂型选自：注射剂、外用制剂、口服制剂。

在另一优选例中，所述的药用组合物或制剂的剂型为眼用制剂，所述的眼用制剂为眼药水、乳剂、凝胶、眼用膏、缓释微球、眼内缓释植片、药用缓释药膜。

在另一优选例中，所述的药用组合物或制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：羊毛脂类化合物、所有锈革孔菌目或多孔菌目中包含菌类中含有的任一化合物、唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。

在另一优选例中，所述的第二活性成分的含量为0.01-20wt％，较佳地为5-15wt％，按照组合物的总重量计。

在另一优选例中，所述的“第二活性成分”是羊毛脂类化合物时，其浓度优选为10～200mM，较佳地15～150mM，更佳地20～50mM；最佳地20～30mM。

在另一优选例中，所述的羊毛脂类化合物选自：羊毛甾醇。

在另一优选例中，所述的糖皮质激素化合物选自下组：地塞米松、氢化可的松、或其组合。

在另一优选例中，所述的抗生素选自下组：妥布霉素、硫酸庆大霉素、金霉素、氯霉素、或其组合。

在另一优选例中，所述的唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。

本发明的第二方面，提供了一种体外非治疗性的改善晶状体透明度的方法，它包括，将晶状体与式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而改善(或提高)晶状体透明，其中，其中，所述的式I所示化合物如本发明第一方面所述。

本发明的第三方面，提供一种预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病的方法，包括步骤：给予所需对象如本发明第一方面所述式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药。

在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。代表性地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。

在另一优选例中，所述的对象还包括除人和非人哺乳动物外的其他动物，如非哺乳动物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为本发明实施例1组中白内障造模成功后大鼠晶状体的上光源的形态。

图2为本发明实施例1组中白内障造模成功后大鼠晶状体的下光源的形态。

图3为本发明对比例1组中白内障造模成功后大鼠晶状体的上光源的形态。

图4为本发明对比例1组中白内障造模成功后大鼠晶状体的下光源的形态。

图5为为本发明实施例1组实验结束后大鼠晶状体的上光源的形态。

图6为为本发明实施例1组实验结束后大鼠晶状体的下光源的形态。

图7为为本发明对比例1组实验结束后大鼠晶状体的上光源的形态。

图8为为本发明对比例1组实验结束后大鼠晶状体的下光源的形态。

具体实施方式

本发明经过广泛而又深入的研究，首次意外地发现了一种栓菌酸(式I所示化合物)可以显著预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病。本发明实验结果表明式I所示化合物以简单的给药方式，快速达到治愈和预防晶状体病变引起的眼部疾病效果。基于以上发现，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

栓菌酸

本发明首次发现了栓菌酸(式I所示化合物)在眼病治疗方面的用途，所述栓菌酸(式I所示化合物)用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病。

如本文所用，术语“本发明化合物”、“式I所示化合物”和“栓菌酸”可互换使用，指式栓菌酸(式I所示化合物)、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药。应理解，该术语还包括上述组分的混合物，在式I所示化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。

式I所示化合物的结构如下：

在本发明的一个优选例中，所述的式I所示化合物为I-1化合物：

在本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。

本发明中，术语“前药”也称为前体药物、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。

本发明的式I所示化合物可采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法进行制备，对各个步骤的反应参数没有特别限制。此外，本发明的化合物也可通过市场购买获得。典型的，本发明所述式I所示化合物从桦褐孔菌中提取、分离和纯化制备所得。

本发明中，发明人对栓菌酸进行药代动力学研究，结果发现，栓菌酸能够明显延长式I所示化合物的半衰期，提高在眼部的聚集浓度，延长眼部的滞留时间，提高对眼部疾病的治疗效果。

用途

本发明上述式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病。

在另一优选例中，所述的眼部疾病(但并不限于)：白内障、老花眼、近视眼、皮质混浊、老视核硬化、糖尿病引发的眼部并发症。

如本文所用，术语“白内障”是指在晶状体的表面和/或内部表现出引起浑浊或不透明，或诱发晶状体肿胀的疾病或病症，包括先天性白内障以及获得性白内障。代表性的，所述白内障是包括(但不限于)：年龄相关性白内障、糖尿病性白内障、与手术相关的白内障、放射线照射引起的白内障、遗传性疾病引起的白内障、感染引起的白内障，或药物引起的白内障。

如本文所用，术语“老花眼”指的是眼睛的晶状体失去其柔性的视觉状态，从而难以聚焦于近距离物体。

典型地，所述的晶状体病变引起的眼部疾病不包括结膜炎、因病原体(如细菌、病毒等微生物)引起的眼睛感染或眼部炎症。

如本文所用，术语“预防”指在眼部疾病之前施用治疗有效量式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药，从而使得所述眼部疾病被预防，发生时间延迟、或仍然发生，但是比不施用式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药的程度减轻。如本文所用，术语“治疗”、指施用治疗有效量的式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药，从而减少、减轻或减缓眼部疾病、障碍或病症的进展或发展。在另一实施方式中，“治疗”指减轻、减缓眼部疾病、障碍或病症的进程，或改善眼部疾病、障碍或病症的一种或多种体征或症状。

本发明所述的“预防”和“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除晶状体病变引起的眼部疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述式I所述化合物和组合物或制剂时(例如，在未暴露于在本发明式I所述化合物和组合物或制剂生物学匹配的对照受试者或标本中)观察到的水平相比，本发明所述式I所述化合物和组合物或制剂将晶状体病变引起的眼部疾病(如白内障)减轻、预防、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。

药物组合物或制剂和施用方法

由于本发明化合物具有优异的预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病，因此含有本发明化合物的活性成分的药物组合物或制剂可用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病，如白内障。所述药物组合物或制剂中包括：(a)作为第一活性成分的有效治疗量的式I所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药；(b)药学上可接受的载体。

其中，第一活性成分的含量为0.001-99wt％，较佳的0.01-70wt％，更佳的为0.05-40wt％的，按照组合物的总重量计。

在另一优选例中，所述的药用组合物或制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：羊毛脂类化合物、所有锈革孔菌目或多孔菌目中包含菌类中含有的任一化合物、唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。

在另一优选例中，所述的第二活性成分的含量为0.01-20wt％，较佳地为5-15wt％，按照组合物的总重量计。

在另一优选例中，所述的“第二活性成分”是羊毛脂类化合物时，其浓度优选为10～200mM，较佳地15～150mM，更佳地20～50mM；最佳地20～30mM。

在另一优选例中，所述的羊毛脂类化合物选自：羊毛甾醇。

在另一优选例中，所述的糖皮质激素化合物选自下组：地塞米松、氢化可的松、或其组合。

在另一优选例中，所述的抗生素选自下组：妥布霉素、硫酸庆大霉素、金霉素、氯霉素、或其组合。

在另一优选例中，所述的唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。

如本文所用，术语“有效治疗量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“有效量”或“有效剂量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。

术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。

应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。

药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。

除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等

在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)注射剂、外用制剂、口服制剂。代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。

一种优选的的剂型为眼用制剂。代表性的，所述的眼用制剂为眼药水、乳剂、凝胶、眼用膏、缓释微球、眼内缓释植片、药用缓释药膜。

所述眼用制剂包含药学上可接受的药物载体，代表性的来自包括但不限于：溶剂或稀释剂、表面活性剂、增稠剂，渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、螯合剂。

溶剂

在眼用制剂中(如滴眼剂、眼药水)使用是溶剂或稀释剂包括水溶剂或非水溶剂。所述的水溶剂包括蒸馏水、生理盐水、注射用水等；所用的非水溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、植物油(如蓖麻油、玉米油、注射用大豆油)等。

表面活性剂

在眼用制剂中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、离液型(chaotropic)表面活性剂或其组合。其中非离子表面活性剂选自：吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或其组合。一般表面活性剂的用量(或含量)为0-2wt％，更佳地0.1-1wt％。

增稠剂

在眼用制剂中，增稠剂可用于提高物系粘度，使物系保持均匀的稳定的悬浮状态或乳浊状态，通过添加适量增稠剂，增加药物在眼部的滞留时间，从而增加眼部对于有效小成分的吸收。

眼用制剂中，增稠剂优选为壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素(MC)，和聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。一般，增稠剂的用量(或含量)为0～6wt％，较佳地为0.1-5wt％。

渗透压调节剂

在眼部制剂添加适当的渗透压调节剂，使眼用制剂的渗透压人体眼部环境的渗透压相似，从而减少对眼部的刺激。代表性，常用的渗透压调节剂包括(但不局限于)乙酸、乙酸钠、碳酸氢钠。一般的，渗透压调节剂的用量(或含量)使眼用制剂保持在一个等渗或等张环境中。

pH调节剂

在眼部制剂添加适当的pH调节剂，使眼用制剂的pH值保持在一个适当范围，与人体眼部环境的pH相似，从而减少对眼部的刺激。代表性，常用的pH调节剂包括(但不局限于)氯化钠、氯化钾、葡萄糖。一般的，pH调节剂用量(或含量)使眼用制剂的pH值保持在5-9.

抑菌剂

在眼用制剂中，适当加入

杀死或抑制霜剂中细菌的生长，阻止细菌滋生过多，危害人体健康。在本发明中，抑菌剂并没有特别的限制，可以是尼泊金醇、尼泊金酯中的一种或多种组合。代表性的，本发明中的抑菌剂选自下组：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，或其组合。

螯合剂

在眼部制剂中，适当加入一定量的螯合剂，如EDTA，可增加制剂的稳定性。通常，螯合剂的浓度范围为0～0.05wt％。

本发明所述组合物或制剂施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：局部给药、口服、注射等方式。

一种优选的施用方式是将所述组合物或制剂进行眼部局部给药，包括眼球给药、眼部黏膜给药等，代表性的如滴加眼药水、眼内注射、眼部黏膜注射、眼部黏膜涂膜等方式。

药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

体外非治疗性的改善晶状体透明度的方法

本发明提供了一种体外非治疗性的改善晶状体透明度的方法，包括将晶状体与式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而改善(或提高)晶状体透明，其中，所述的式I所述的化合物如本发明所述。

预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病的方法

本发明还提供了一种预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病的方法，该方法包括步骤，给予所需对象施用本发明所述式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药。

在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。代表性地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象、虎)等。

在另一优选例中，所述的对象还包括除人和非人哺乳动物外的其他动物，如非哺乳动物。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明首次发现了式I所示化合物能够预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病，如白内障的预防和治疗，并具有显著的治疗效果。

(b)本发明的式I所示化合物具有优良的安全性，毒副作用很小或几乎无毒副作用。

(c)栓菌酸体内环境代谢慢，生物利用度高，适合眼部施用(包括眼内给药)、口服、局部等多种方式给药。

(d)本发明的式I所示化合物对于对眼部疾病的治疗具有良好的开发应用前景。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

栓菌酸眼药水配方：

表1 实施例1中栓菌酸眼药水配方

制备方法

将10mg Tween-80和0.125g栓菌酸依次加入到2mL的PBS溶液中，超声至混合均匀，制得组分A。再将4gβ-环糊精加入到5mL PBS溶液中，制得组分B。将组分B分四次加入组分A，超声至混合均匀，再加入10mg EDTA-2Na，加PBS溶液定容至10mL。

对比例1

羊毛甾醇眼药水配方：

羊毛甾醇的结构与栓菌酸的结构类似。

表2 对比例中羊毛甾醇眼药水配方

组分	含量
		羟丙基-β-环糊精	4g
Tween-80	10mg
		羊毛甾醇	0.125g
EDTA-2Na	10mg
		PBS溶液	定容至10mL

制备方法

将10mg Tween-80和0.125g羊毛甾醇依次加入到2mL的PBS溶液中，超声至混合均匀，制得组分A。再将4gβ-环糊精加入到5mL PBS溶液中，制得组分B。将组分B分四次加入组分A，超声至混合均匀，再加入10mgEDTA-2Na，加PBS溶液定容至10mL。

实施例1和对比例1白内障治疗效果考察

白内障造模

大鼠白内障模型建立。选出生后10-13天的Wistar大鼠，雌雄不限，用亚硒酸钠造模，每只大鼠按照20μmol/kg体重，于背颈部皮下注射。亚硒酸钠用医用生理盐水配制，配好后的溶液用0.22μm的膜过滤除菌后常温避光保存。大鼠睁眼后即可观察到眼部有明显核型白内障。

白内障治疗效果考察

将白内障大鼠模型，按照每只大鼠的左右眼平均分成2组，每组8个对应的眼球晶状体，分别为实施例1组和对比例1组，实验开始前，分别观察两个组大鼠眼球晶状体的形态，并拍照，其中实施例1组白内障造模成功后大鼠眼球晶状体的上光源和下光源的形态分别如图1和图2所示；对比例1组白内障造模成功后大鼠眼球晶状体的上光源和下光源的形态分别如图3和图4所示。大鼠的晶状体取出后拍照评分均为5分

实施例1组和对比例1组中的每只大鼠左右眼晶状体分别浸泡在栓菌酸眼药水和相同浓度结构类似物羊毛甾醇眼药水中，第9天观察效果并评分(表三)。晶状体连续浸泡三周，实施例1组实验结束后大鼠眼球晶状体的上光源和下光源的形态分别如图5和图6所示；对比例1组实验结束后大鼠眼球晶状体的上光源和下光源的形态分别如图7和图8所示；

评分标准是：

5分-白内障核饱满、边缘光滑、完全不透光；

4分-白内障核中心饱满、边缘出现弥散、完全不透光；

3分-白内障核体积变小但不明显、不透光区密度下降；

2分-白内障核显著缩小；

1分-白内障核消失，皮质透明，晶体恢复正常。

结果如下：

表3 实施例1和对比例1对白内障的治疗效果评分

从表3中可以看出，相对于结构类似物羊毛甾醇，本发明中的栓菌酸以简单的给药方式，快速达到治愈和预防动物白内障的效果。具有更好的治疗白内障治疗效果。

药代动力学考察

实验方法及结果

取10周龄左右SD大鼠，雌雄不限，经腹腔注射戊巴比妥钠麻醉并扩瞳后，行眼部玻璃腔注射术，所有动物双眼均注射相同种类药物，每个玻璃腔内药物注射量为5微升，每种药物配方受试动物数量为4只，术后10天检测房水中药物代谢情况。

经与刚注射后药物浓度初始值比较，羊毛甾醇浓度下降了82％±14.7％，栓菌酸浓度只下降了8％±1.5％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病；

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I所示化合物为I-1化合物：

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的眼部疾病选自下组：白内障、老花眼、近视眼、皮质混浊、老视核硬化、糖尿病引发的眼部并发症。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的白内障选自下组：先天性白内障、获得性白内障。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物或制剂中包括：(a)作为第一活性成分的有效治疗量的式I所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药；(b)药学上可接受的载体；

其中，第一活性成分的含量为0.001-99wt％，较佳的0.01-70wt％，更佳的为0.05-40wt％的，按照组合物的总重量计。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药用组合物或制剂的剂型选自:注射剂、外用制剂、口服制剂。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药用组合物或制剂的剂型为眼用制剂，所述的眼用制剂为眼药水、乳剂、凝胶、眼用膏、缓释微球、眼内缓释植片、药用缓释药膜。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药用组合物或制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：羊毛脂类化合物、所有锈革孔菌目或多孔菌目中包含菌类中含有的任一化合物、唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。

9.一种体外非治疗性的改善晶状体透明度的方法，其特征在于，将晶状体与式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而改善(或提高)晶状体透明，其中，所述的式I所述的化合物如权利要求1所述。

10.一种预防和/或治疗晶状体病变引起的眼部疾病的方法，其特征在于，给予所需对象如权利要求1所述式I所示化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药。