CN103976943B - 用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物。本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用溶液,所述水性眼用溶液包含在水性溶液中的羧甲基纤维素,所述水性溶液在使用者中提供增加的视敏度,以及其中选择所述浓度的羧甲基纤维素以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收,所述吸收高于具有相同浓度的酮咯酸的比较水性酮咯酸眼用溶液的吸收至少130%。
Description
本申请是2010年8月31日提交的申请号为PCT/US2010/047346、发明名称为“用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物”的国际申请的分案申请,所述国际申请于2012年3月19日进入中国国家阶段,其申请号为201080041645.X。
相关申请
依据35USC120,本申请要求2009年9月1日提交的美国专利申请序列No.12/552,057的权益,所述12/552,057申请要求2009年3月2日提交的12/396,131的权益,依据35USC119,所述12/396,131申请要求2008年3月3日提交的美国临时申请序列号61/067,925、2008年9月11日提交的61/096,096、和2008年11月6日提交的61/111,919以及2009年7月23日提交的澳大利亚专利申请No.2009202969的权益和优先权,所有在先申请的全部通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物组合物。更特别地,本发明涉及包含5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸(另外称作酮咯酸)的局部眼用溶液以及用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸。
背景技术
局部非甾体类消炎药(NSAID)用于控制疼痛和手术后的炎症。所有药物与一些副作用相关。在使用NSAID用于患者的局部眼科治疗中,表面毒性已经成为忧虑,并且已经报道角膜炎、角膜上皮下浸润、溃疡、和角 膜融解的发生(Guidera et al,Ophthalmology,2001,108(5),pp.936-944;Solomon et al,J Cataract Refract Surg,2001,27(8),pp.1232-1237;Teal et al,J Cataract Refract Surg,1995,21(5),pp.516-518)。而且,患者通常报告在滴注时的发热或刺痛(Jaanus et al,Antiinflammatory Drugs.Clinical Ocular Pharmacology,Bartlet,J.D.和Jaanus,S.D.,Ed.,Boston:Heineman,2001,pp.265-298)。发热或刺痛能够与配制物的活性组分的浓度相关。
从Allergan,Inc.,可获得的商品名为的酮咯酸氨丁三醇0.5%(w/v)眼用溶液是安全和有效的具有证实的止痛和抗炎活性的NSAID。最常见的与0.5%酮咯酸配制物的使用相关的不良事件是眼部刺激,主要是滴注时的发热和刺痛。商品名为ACULAR的酮咯酸氨丁三醇0.4%(wlv)眼用溶液已经显示与相比改善的生物利用度和在滴注时更少的刺痛,但是仍然存在对于具有在使用期间更高的生物利用度和更高的耐受性、最小化的眼部表面毒性、改善的患者舒适度、增长的活性成分的保留时间和改善的伤口愈合能力的改善的酮咯酸氨丁三醇配制物的需求。
本发明的一个目标是提供用于在眼睛中滴注的酮咯酸配制物,由于没有苯扎氯铵或其它防腐剂从而消除或减少眼部刺激,从而改善酮咯酸的耐受性、顺应性、持续时间和作用,从而允许从每日四次至每日两次的给药,以及从而增加治疗的效率。
本发明的另一目标是改善生物利用度和增加酮咯酸的眼部吸收,还提供具有酮咯酸的优化浓度的水性溶液。
本发明的另一目标是延长酮咯酸的作用以及允许所需的每日剂量的降低。
本发明的另一目标是提供与其它酮咯酸配制物相比的与白内障手术相关的炎症的减少和与白内障手术相关的疼痛的减少。
本发明的另一目标是产生具有改善的伤口愈合能力的酮咯酸配制物。
通过阅读本说明书本发明的其它目标会变得显而易见。
附图简述
图1显示与ACULAR相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的水性体液中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。
图2显示与ACULAR相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的水性体液相对生物利用度的实施例7中在眼部药物动力学的Cmax、AUC和相对生物利用度%的表格形式中图1的结果。
图3显示与ACULAR相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的虹膜-睫状体中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。
图4显示与ACULAR相比在0.45w/v%酮咯酸溶液的虹膜睫状体中在增加和延长的暴露的Cmax、AUC和相对生物利用度%的表格形式中图3的结果。
图5显示与在虹膜睫状体中ACULARQID相比0.45%酮咯酸BID的实施例7的多次给药模拟。
图6显示相对于ACULAR LS在0.45w/v%酮咯酸溶液的人临床试验中安全性和耐受性结果。
发明概述
本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用配制物,所述水性眼用配制物具有与市售酮咯酸产品相比的酮咯酸的优化浓度。本发明的水性眼用溶液包含诸如羧甲基纤维素钠的羧甲基纤维素,当局部应用至患者的眼睛时,具有范围为约6.8至7.4的pH的所述水性眼用溶液为舒适的,其中与差别仅在于没有包括羧甲基纤维素的比较的酮咯酸溶液相比,选择羧甲基纤维素的浓度以及优选的pH以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收。即,与具有相同或更高浓度的酮咯酸的比较的水性酮咯酸眼用溶液的吸收相比,酮咯酸的吸收可以为130%或更高。
更优选地,本发明的水性眼用溶液具有范围为从6.8至7.4,特别为6.8的pH。
更优选地,本发明的水性眼用溶液具有羧甲基纤维素的浓度为从约0.2至约2重量%,甚至更优选为从约0.5至1.5重量%,并且最优选为约0.5w/v%。
甚至更优选地,本发明的水性眼用溶液包含中等粘度和高粘度羧甲基纤维素钠。
更优选地,本发明的水性眼用溶液包含从0.25至0.50重量%、或约0.45重量%的有效量的酮咯酸。
更优选地,本发明的水性眼用溶液具有从5至50cps的粘度,优选为从10至30cps。
出人意料地发现:酮咯酸氨丁三醇的浓度的优化降低不良事件的发生率,同时保留临床功效。此外,已经发现:因为制剂无需防腐剂、螯合剂、和表面活性剂,与羧甲基纤维素联合的酮咯酸氨丁三醇的优化的浓度提供配制物的出人意料和明确的益处。因此,找到增加酮咯酸的吸收的方式有益于能够使用具有酮咯酸的优化的浓度的溶液的患者,并且获得与具有更高浓度的酮咯酸的酮咯酸溶液相比的关于效率的类似的结果。
因此,本发明涉及包含0.25至0.50重量%的水性局部眼用组合物,更优选为从0.35重量%至0.45重量%,并且最优选为酮咯酸氨丁三醇的约0.45重量/体积%。本发明还含有从0.2至2重量%,更优选为从0.5至1.5重量%,并且最优选为约0.5w/v%的中和高分子量羧甲基纤维素钠。本发明的另一方面涉及在个体中治疗或预防眼部疼痛的方法,所述方法包括向所述患者局部施用无菌组合物,所述无菌组合物包含与从0.2至2重量%,优选为从0.5至1.5重量%,并且最优选为0.5重量/体积%羧甲基纤维素钠联合的从0.25至0.50重量%,更优选为从0.35%至0.45重量%、或约0.45%W/V酮咯酸氨丁三醇、及其混合物。
尽管不是旨在以任何方式限制本发明的范围,本发明特别关注的是0.45%(w/v)酮咯酸氨丁三醇的水性局部眼用组合物的使用,将其用于治疗眼部疼痛,特别用于治疗在手术后的准分子激光角膜切削术(PRK)手术患者的眼部疼痛,所述水性局部眼用组合物改善复原。出人意料的是本文所述与产品相比更低浓度的酮咯酸会降低不良事件的发生率和增强舒适性,同时维持临床功效。将两滴(0.1mL)的0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液在白内障摘除术之间滴注患者的眼睛内12小时和1小时,这得到在9位患者中8位的眼睛中可测量的水平(平均酮咯酸浓度95ng/mL水性体液,范围为40至170ng/mL)。酮咯酸氨丁三醇的眼部施用降低在水性体液中 前列腺素E2(PGE2)水平。在眼睛接受的媒介物的水性体液中PGE2的平均浓度是80pg/mL,以及在眼睛接受的0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液中为28pg/mL。
与0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比,0.45w/v%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼部施用增加在兔的水性体液中酮咯酸的相对生物利用度至大于200%以及在虹膜-睫状体中至接近300%。该增强的酮咯酸生物利用度允许从使用0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的QID至使用0.45%酮咯酸溶液的BID的给药频率的降低。临床前数据表明:在0.45%酮咯酸溶液的眼部施用后系统酮咯酸暴露是与使用0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液获得的水平相当的。
发明详述
在重新配方Allergan的市售Acular产品(0.40w/v%酮咯酸)期间,出人意料地发现:在兔中含有0.45%酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纤维素钠(NaCMC)的试验配方显著地表现出比目前市售产品(即Acular)更好的眼部吸收。
因为两种试验溶液的粘度几乎相同,仅通过试验溶液的粘度不能解释用于获得与对照配制物相比增加的眼部渗透的机制。事实上,区别仅在于具有11和22cps的粘度的两种相同的含有羧甲基纤维素溶液的比较显示酮咯酸的进入水性体液类似吸收。尽管不受理论限制,据认为在羧甲基纤维素钠和酮咯酸或眼部表面的某些组分之间有功能性关系,所述关系有助于酮咯酸的吸收。
将本发明的所有的水性局部眼用溶液涵盖用于治疗或预防眼部疼痛中。优选地,当所述眼部疼痛是准分子激光角膜切削术手术(PRK)的结果时,将本发明的所有溶液涵盖使用中。
本发明的一个重要的方面是:本发明的溶液具有酮咯酸氨丁三醇具有被优化以降低副作用的酮咯酸氨丁三醇的浓度,同时保持在治疗眼部疼痛中临床功效。就其本身而言,在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度优选为从0.35w/v%至0.45w/v%,最优选地,在本发明的水性局部 眼用溶液中酮咯酸氨丁三醇的浓度为酮咯酸氨丁三醇的0.45重量%。
羧甲基纤维素(CMC)是通过纤维素与碱和氯乙酸的反应所形成的纤维素的羧甲基衍生物。由于所述反应,羧甲基结合组成纤维素的主链的吡喃型葡萄糖单位的一些羟基。羧甲基的取代的程度为从约0.6至0.95/吡喃型葡萄糖单位。通常将CMC作为钠盐用于水性溶液中,从而增加粘度。
可获得各种分子量的羧甲基纤维素。更低的分子量羧甲基纤维素的Mw为约90,000道尔顿,以及在25℃下其2%溶液的粘度会为约1.1cP。中间重量羧甲基纤维素的Mw为约250,000道尔顿。高分子量羧甲基纤维素的Mw为约700,000道尔顿,以及在25℃下2%溶液的粘度为约12cP。
为了本发明,期望使用中和高分子量的羧甲基纤维素钠的混合物。例如,从25/75至75/25羧甲基纤维素,优选为从30/70至70/30,并且最优选为约35/65中/高分子量羧甲基纤维素钠或最优选为0.325/0.175的比率。
在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度达到酮咯酸的更大或相等的进入眼睛的水性体液的吸收以及所述浓度包括羧甲基纤维素,该事实允许在没有防腐剂、表面活性剂和螯合剂下制备本发明的溶液。这是超过现有技术酮咯酸配制物的显著的优势,因为防腐剂、表面活性剂和螯合剂能够导致眼睛的刺激,这导致现有技术酮咯酸配制物的更低患者顺应性和更差效率。
术语防腐剂具有在眼科领域中通常所理解的意思。将防腐剂用于预防在多次-使用眼用制剂中细菌污染,并且尽管不是旨在限制,例子包括苯扎氯铵、稳定的氯氧化物(oxychloro)复合物(另外称为)、醋酸苯基汞、氯代丁醇、苄醇、对羟苯甲酸酯、和硫柳汞。优选地,本发明的酮咯酸溶液没有防腐剂。
在本发明中使用的术语表面活性剂具有本领域通常所理解的意思。将表面活性剂用于帮助溶解治疗活性剂或组合物的其它不溶解的组分。可将阴离子、阳离子、两性的、两性离子的、和非离子的表面活性剂全部用于本发明中。如果表面活性剂包括在本发明的溶液中,优选地使用非离子的表面活性剂。尽管不是旨在限制本发明的范围,有用的非离子的表面活性剂的一些例子是聚山梨酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、和烷基酚乙氧基化物、以及磷脂。最优选地, 表面活性剂是具有40个乙氧基化物基团的平均值的辛基苯酚乙氧基化物。能够从-Poulenc中在Igepal商品名下购买该类型的表面活性剂(也称为辛苯聚醇-40或Igepal)。优选地,本发明的酮咯酸溶液没有表面活性剂。
术语螯合剂是指如通过在化学领域中普通技术人员所理解的能够络合金属的化合物。将螯合剂用于眼用组合物中,从而增强防腐剂有效性。尽管未旨在限制,为了本发明的一些有用的螯合剂是依地酸盐,例如依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三钠、和依地酸二钾。优选地,本发明的酮咯酸溶液无螯合剂。
除了表面活性剂、防腐剂、和螯合剂外,通常将张度剂和其它成分用于眼用组合物中。通常将张度剂用于眼用组合物中,从而调节溶解的材料的浓度至期望的等张范围。张度剂是在眼科领域本领域技术人员已知的,尽管不是旨在限制,一些例子包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠、和其它电解质。优选地,张度剂为氯化钠。
本发明的一个优选的实施方案涉及包含0.4%酮咯酸氨丁三醇、从0.2至2.0重量%的羧甲基纤维素钠的水性局部眼用组合物。
本发明的最优选的实施方案涉及包含0.45w/v%的酮咯酸氨丁三醇、0.5w/v%的羧甲基纤维素钠(例如中和高粘度羧甲基纤维素钠、氯化钠、脱水柠檬酸钠、氢氧化钠、盐酸和纯化水的混合物)的水性局部眼用组合物。
实施例
实施例1
除非另有说明,在该工序中所有步骤均在室温下进行。依照下表1中所列的量来进行下面的工序。将纯化水装至主要批次的容器内。开始搅拌以产生在没有过量充气或形成泡沫下足够分散和/或溶解所有产品组分的涡流。将下面组分按顺序直接加入涡流,这使得在加入下一组分之前溶解各组分:氯化钠、氯化钙、二水氯化镁、六水合物、硼酸、硼酸钠、包含包括65%中分子量和35%高分子量羧甲基纤维素的混合物的作为百分比水 性溶液的羧甲基纤维素钠。将溶液混合不超过15分钟。然后将规定量的1N氢氧化钠加入。检查pH,以及如果需要,使用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH调整至7.3。然后基于"经核准结果为(as is)"检测将酮咯酸氨丁三醇加入,并且基于视觉检查混合至最终溶解。当溶解时,再次检查溶液pH,以及如果需要,使用1N氢氧化钠或1N盐酸来调节至pH7.3-7.5(最终靶pH是7.4)。然后将纯化水加入,使总体溶液(bulk solution)成为最终体积,并且允许混合至少15分钟,从而保证均匀性。然后将溶液无菌过滤使用。
表1.本发明的0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
实施例2
除非另有说明,在该工序中所有步骤均在室温下进行。依照下表2中所列的量来进行下面的工序。将90%的批量的纯化水装至主要批次的容器内。开始搅拌以产生在没有过量充气或形成泡沫下足够分散和/或溶解所有产品组分的涡流。将下面组分按顺序直接加入涡流,这使得在加入下一组分之前溶解各组分:氯化钠、依地酸二钠、辛苯聚醇-40(作为70%储备溶液)和苯扎氯铵(作为10%储备溶液)。将加入的苯扎氯铵的量考虑进使用的储备溶液的检测内。将溶液混合不超过15分钟。然后将规定量的1N氢氧化钠,1.85mL/L的最终总体产品加入。检查pH,以及如果需要,使用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH调整至10.7-11.0。然后基于"经核准结果 为"检测将酮咯酸氨丁三醇加入,并且基于视觉检查混合直至最终溶解。当溶解时,再次检查溶液pH,以及如果需要,使用1N氢氧化钠或1N盐酸来调节至pH7.3-7.5(最终靶pH是7.4)。然后将纯化水加入,使总体溶液称为最终体积,并且允许混合至少15分钟,从而保证均匀性。然后将溶液无菌过滤使用。
表2.0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液(比较)
实施例3
除了将以足够的量从而提供粘度相当于实施例1的组合物的粘度的羟丙基纤维素用于代替羧甲基纤维素钠,根据实施例1的工序来制备该例子。
实施例4
在周围温度下基于容积将下面组合物制备为两个主要的部分。分别制备各部分,然后在受控的顺序下将所述各部分合并,从而形成无菌总体产品:第一部分(部分1)包括在水中羟丙基纤维素钠的溶解,随后为总体热力灭菌法,以及第二部分(部分2)包括酮咯酸氨丁三醇的溶解和在水中盐无菌过滤通过0.2微米膜进入无菌压力容器内。然后将无菌总体溶液澄清过滤通过20微米聚丙烯薄膜过滤器进入填装机器储蓄器。
然后通过UD填料机器经过吹扫-填料-封装工序使用没有着色剂的新的(virgin)LDPE树脂将无菌澄清过滤后的溶液填入UD小瓶内。在IS05级(Class5)环境中进行填料。名义上填料为将0.4mL填入0.9mL容量小瓶 内。
表3:0.45w/v%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
实施例5
在新西兰大白兔中在具有变化的pH的0.45%酮咯酸氨丁三醇配制物单次眼部滴注后水性体液酮咯酸药物动力学与Acular的比较
研究目的
1)为了比较对于新西兰大白兔在具有变化的pH的0.45%酮咯酸氨丁三醇配制物单次眼部滴注后水性体液酮咯酸药物动力学与Acular
2)将该例子设计为测定降低组合物的pH是否会降低进入眼睛内酮咯酸的吸收;以及,
3)此外,将该试验的一个目标设计为检测从22cps至11cps的组合物的粘度降低的作用。
该研究的细节如下:
在施用三次0.45%酮咯酸氨丁三醇配制物和Acular LS之后兔水性体液酮咯酸浓度
表4
研究的结果报告在下表5中。
表5
PK参数
结果的概述:
与Acular相比含有羧甲基纤维素钠的制剂进行更好,所述制剂具有范围为133%(0.45%Keto22cps pH7.2)至202%(0.45%Keto22cps pH6.8)的相对生物利用度。然而,没有清晰的pH作用-因为0.45%Keto22cpspH7.4具有153%的相对生物利用度,尽管一种反常结果可能驱使得到该观察。然而,具有pH6.8的溶液显示最好的生物利用度。
实施例6
使用实施例2和3的0.4%酮咯酸氨丁三醇配制物进行多中心、随机、双盲(double-masked)、平行-组研究。研究受试者由157个(78-79/组)进行单侧PRK手术的患者组成。该研究的关键内含标准是各受试者a)是在第一次看病后在7天内单侧准分子激光角膜切削术手术(PRK)的候选者;b)具有20/100或更好的最好-矫正的ETDRS视敏度,以及c)能够戴软性绷带接触镜(soft bandage contact len)。关键排除标准是屈光眼科手术的病史和对于研究药物或其媒介物,或的敏感性。患者人口统计数据显示在表6中。登记总计年龄范围为20-66岁的157个患者。在治疗组之间没有显著的人口统计差异。
表6:患者人口统计数据
n | % | |
性别 | ||
女性 | 91 | 58 |
男性 | 66 | 42 |
年龄,平均值±SD | 39±10 | |
人种 | ||
高加索人 | 148 | 94 |
黑人 | 5 | 3 |
西班牙人 | 2 | 1 |
亚洲人 | 1 | 1 |
其它 | 1 | 1 |
在研究药物之前各受试者接受5min。然后研究受试者接受实 施例2或实施例3的酮咯酸氨丁三醇0.4%眼用溶液,1滴QID,4天。然后指示所有受试者服用如可耐受的疼痛所需要的(解脱药物(escape medication))。患者使用具有日期和时间标志的电子日记,从而记录如下列之一的他们感受的眼部疼痛:无疼痛;轻度;中度;严重;和无法忍受。
在PRK后第一个12小时期间对于接受实施例2的溶液的患者疼痛程度低于接受实施例3的溶液的那些患者。尤其,在PRK后第一个12小时期间,与接受实施例3的溶液相比,接受实施例2的溶液的组的具有严重或无法忍受的疼痛的患者更少。尤其,通过接受实施例2的溶液的组所报告的中度疼痛程度低于接受实施例3的溶液的组1级(在0=无疼痛至4=无法忍受的疼痛的5-点范围上的中度vs.严重)。此外,与接受实施例3的组相比,对于接受的组疼痛程度也是更低的。
该临床研究显示:如与没有羧甲基纤维素钠的溶液相比,尽管溶液具有相同浓度的酮咯酸和是在相同的粘度下的事实,本发明的溶液提供酮咯酸的更大程度的吸收。
总之,0.4%酮咯酸配制物是临床有效地治疗PRK后眼部疼痛。在使用0.4酮咯酸氨丁三醇治疗的患者,与使用包含羟丙基纤维素的溶液治疗的患者相比,使用包含羧甲基纤维素钠的溶液治疗的患者感受显著更大和更快的疼痛缓解,并且使用更少解脱药物。
实施例7
酮咯酸氨丁三醇0.45%的兔眼科药物动力学评估
NZW兔/雌性
结论:
如在图1-5中所示,实施例7显示存在:
1)增加如与Acular相比的酮咯酸的相对生物利用度;
2)给药后使增加的酮咯酸浓度维持更久;以及
3)连同这些数据支持从4X/天至2X/天的给药频率的降低。
如在图6中所示,当在半-天内给予5次时,在人患者之间Acular0.45%是安全的和耐受良好的,并且与ACULAR LS相比为极其有利的。
在手术的眼睛中视敏度
临床安全性(SCS)的该概述是基于相同设计的2个完成的阶段3研究和基于一个完成的阶段1研究。所有3个研究支持酮咯酸氨丁三醇眼用溶液0.45w/v%(以下简称为酮咯酸0.45%)的新配制物,含有中和高-分子羧甲基纤维素(CMC)的混合物的酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的不含防腐剂的配制物的安全使用。将配制物用于阶段3研究中,所述阶段3研究调查在白内障手术患者中酮咯酸0.45%的安全性。阶段1研究调查在健康成年志愿者中酮咯酸0.45%的安全性。
对于酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的目前标记(例如ACULAR(0.40w/v%酮咯酸))列出在滴注时从20%至40%短暂的刺痛和发热。主要通过加入中和高分子量羧甲基纤维素和去除辛苯聚醇和苯扎氯铵(BAK),将在形成本申请的基础的阶段3研究中使用的0.45%配制物开发,原因之一为从而改善当在眼睛中施用时舒适度。
研究评估与媒介物(没有活性的一些组合物)相比的酮咯酸0.45%的功效和安全性,所述酮咯酸0.45%用于治疗在使用后房型人工晶状体(IOL)移植的白内障摘除术后的前房炎症、眼部疼痛、和手术引起的瞳孔缩小的抑制。两研究表明:酮咯酸0.45%是安全的和耐受良好的。在各研究中未观察到新的或未预期的安全发现。此外,发现酮咯酸0.45%非常好地耐受,具有发热和刺痛的非常低的发生率。
另一研究评估在健康的成年受试者中与0.4%相比酮咯酸氨丁三醇眼用溶液0.35%和0.45%的安全性和耐受性。将0.4%选择用于比较,因为与原来的相比(0.50w/v%酮咯酸),由于酮咯酸的更低浓度和BAK与辛苯聚醇的去除,据认为它是更好耐受的配制物。 当在1天中给药5次时,与0.4%相比,酮咯酸0.45%具有一致更低的眼睛症状(例如发热/刺痛和眼部不舒服)的发生率。对于任何酮咯酸制剂未观察到新的或未预期的安全发现。
除了1-天眼部耐受性、1-月眼部毒性、和6-天眼部伤口愈合研究外,本发明的酮咯酸0.45%配制物的特征在于眼部和系统酮咯酸兔药物动力学和毒物动力学研究。从这些临床前研究的结果中,预期每天施用两次的0.45%酮咯酸氨丁三醇递送酮咯酸至眼部组织,这是有效的,但是为与之前所表明在长期毒性研究中为安全的那些相比为在较低的水平下。
阶段3研究具有相同的设计、多-中心、随机、双-盲、平均组比较研究,进行所述研究以评估与媒介物相比的酮咯酸0.45%的安全性和功效。研究患者经过具有后房IOL移植的白内障摘除手术。将酮咯酸0.45%或媒介物通过患者自己-施用(在手术眼睛中一天两次,每次1滴,从手术前开始以及在手术的日子继续,直至手术后第一个2周)和由医务人员施用(在手术前2hr内3滴和手术后1滴)。评估的安全参数为不良事件、生命体征、眼内压、视敏度、活组织镜检、检眼镜的检查。研究由7次预定的访问组成:筛选(-4周至-2天);随机化(-3天至-1天);白内障手术天数;和手术后的1,3,7和14天。接受酮咯酸0.45%的患者具有眼部不良事件和导致中止的不良事件与接受媒介物的患者相比的更低的发生率。
在健康成年受试者中阶段1研究、单一-中心、随机、双-盲、配对的-眼睛、活性-对照的研究评估与ACULAR0.4%(在1天内施用5剂量)相比的酮咯酸氨丁三醇眼用溶液0.35%和0.45%的安全性和耐受性。在一天中由现场人员施用五次,受试者接受在研究眼睛中1滴的酮咯酸0.45%/在另一只眼睛中1滴的或在研究眼睛中1滴的酮咯酸0.35%/在另一只眼睛中1滴的评估的安全参数为眼部症状、眼部舒适度、不良事件、生命体征、眼内压、视敏度、活组织镜检、肉眼球状充血(macroscopic bulbar hyperemia)、和检眼镜的检查。研究由2次预定的访问组成:筛选(-14天至-1天)和给药天数/退出(1天)。酮咯酸0.45%具有与ACULAR0.4%相比的眼部症状和体征的一致更低的发生率。
表7:临床功效和安全研究的描述
缩略语:IOL-眼内透镜
a 意向治疗(ITT)人群
表8:临床安全研究的描述
在两阶段合并的3个研究中,在两治疗组中超过2/3的患者感受在视敏度中从基线至最终评估的至少1行的改善。在各治疗组中两个患者具有>3行(0.6%[2/320]的酮咯酸0.45%患者,1.3%[2/158]的媒介物患者)的视敏度的降低。
感受至少3行的改善的酮咯酸0.45%-治疗的患者的比例是在统计上显 著高于媒介物-治疗的患者(58.1%[186/320]的酮咯酸0.45%患者,41.1%[65/158]的媒介物患者,p<0.001)的比例。在研究-006中观察对于相同比较的统计显著性(p=0.002),但是在研究-005为边线显著性(p=0.054)。
表9:在手术的眼睛中视敏度:与基线相比的最终评估(安全人口)
a 正向变化代表改善
在阶段1研究中,在治疗期间大部分受试者在视敏度中没有变化。对于1(5.0%)酮咯酸0.45%-治疗的眼睛、1(5.3%)酮咯酸0.35%-治疗的眼睛、和3(7.7%)-治疗的眼睛,在治疗期间观察到相对于基线在视敏度中降低。
结论:
1)相比媒介物,在视敏度上治疗的影响有利于酮咯酸;
2)在两治疗组中多于2/3个患者感受在视敏度中从基线至最终评估的至少1行的改善;
3)在媒介物组中两倍百分比的患者感受>3行的在视敏度中降低;以及,
4)酮咯酸0.45w/v%组经历大于40%的更高的患者的发生率,所述患者感受至少3行的改善-统计显著性差异。
通过示例性实施方案并非限制本发明的范围,仅旨在将其作为本发明的具体的方面的说明。除了本文中公开的那些外,通过仔细阅读如最初递交的包括权利要求的说明书,对于本领域技术人员本发明的各种修改会是显而易见的。它旨在:所有这些修改会在所附的权利要求的范围内。
Claims (12)
1.一种局部水性眼用溶液,所述局部水性眼用溶液包含:
0.45%w/v酮咯酸氨丁三醇;
0.325%w/v羧甲基纤维素钠,其中羧甲基纤维素组分具有250,000D的中分子量;
0.175%w/v羧甲基纤维素钠,其中羧甲基纤维素组分具有700,000D的高分子量;并且
其中所述溶液的pH在6.8-7.4范围内;
其中所述局部水性眼用溶液不含有防腐剂。
2.权利要求1的局部水性眼用溶液,进一步包含0.2%w/v柠檬酸钠二水合物。
3.权利要求1或2的局部水性眼用溶液,进一步包含0.7%w/v NaCl。
4.权利要求1-3任一项的局部水性眼用溶液,其中所述溶液的pH为6.8。
5.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备改善在受试者的眼睛中的视敏度的药物的用途。
6.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备治疗与手术后的准分子激光角膜切削术相关的眼部疼痛的药物的用途。
7.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备改善患者中至少一行的改善的视敏度的药物的用途。
8.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途,其中与单独的酮咯酸的溶液相比,所述羧甲基纤维素的混合物和所述酮咯酸氨丁三醇的组合增加在患者的眼睛中的吸收。
9.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备一种在手术之前或之后施用,从而预防眼部疼痛的药物的用途。
10.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途,其中与含有防腐剂的酮咯酸溶液相比,所述溶液增长在眼睛手术之后所述眼睛的恢复时间。
11.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备一种药物的用途,其中将所述局部水性眼用溶液每日两次滴注以得到恰当的功效。
12.权利要求1-4任一项的局部水性眼用溶液用于制备用于改善使用者中至少三行的改善的视敏度的用途。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7842714B2 (en) * | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
MX2014006056A (es) | 2011-12-06 | 2014-08-08 | Alcon Res Ltd | Composicion de gel de celulosa con una mejor estabilidad de la viscosidad. |
AU2013201465B2 (en) | 2012-10-24 | 2016-03-03 | Rayner Surgical (Ireland) Limited | Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection |
TWI705812B (zh) | 2014-12-01 | 2020-10-01 | 奥默羅斯公司 | 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0524587A1 (en) * | 1991-07-22 | 1993-01-27 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM |
CN101083984A (zh) * | 2004-12-23 | 2007-12-05 | 罗克斯罗制药公司 | 用于经鼻内投与酮咯酸(ketorolac)的治疗组合物 |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US111919A (en) | 1871-02-21 | Improvement in reflectors | ||
US67925A (en) | 1867-08-20 | Improvement in faucets | ||
US96096A (en) | 1869-10-26 | Improved folding school-desk | ||
US3278447A (en) * | 1963-12-02 | 1966-10-11 | Cloro Bac Products Inc | Process for stabilizing chlorine dioxide solution |
BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
US4021416A (en) | 1975-05-05 | 1977-05-03 | Polaroid Corporation | Thiol polymers |
US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
US4474787A (en) * | 1977-05-04 | 1984-10-02 | Fisons Limited | 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof |
JPS6056684B2 (ja) | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
DE3125636A1 (de) | 1981-06-30 | 1983-01-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 1-(p-2-isopropoxyethoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol zur senkung des augeninnendrucks und ophtalmikum, enthalten diese verbindung |
US4454151A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases |
US6255299B1 (en) * | 1985-01-07 | 2001-07-03 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Opthalmic gel composition and method of treating eye infections |
IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
US5089509A (en) * | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
IL87724A (en) | 1987-09-11 | 1992-01-15 | Syntex Inc | Ophthalmic compositions,their preparation and use |
US5414011A (en) | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
US5110493A (en) * | 1987-09-11 | 1992-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US5527893A (en) * | 1987-09-18 | 1996-06-18 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US4861514A (en) * | 1988-06-08 | 1989-08-29 | The Drackett Company | Compositions containing chlorine dioxide and their preparation |
US5281591A (en) * | 1989-05-22 | 1994-01-25 | Allergan, Inc. | Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure |
EP0481007B1 (en) * | 1989-06-07 | 1997-01-22 | BAZZANO, Gail S | SLOW RELEASE VEHICLES FOR MINIMIZING SKIN IRRITANCY OF TOPICAL COMPOSITIONS containing retinoids |
US5045121A (en) * | 1989-06-21 | 1991-09-03 | Gte Products Corporation | Method for removing carbon from cemented tungsten carbide articles |
US5112822A (en) | 1989-10-12 | 1992-05-12 | Allergan, Inc. | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same |
US5021416A (en) * | 1989-10-31 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure |
US5215991A (en) * | 1990-01-26 | 1993-06-01 | Allergan, Inc. | Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex |
US5212162A (en) * | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US5460834A (en) * | 1991-12-13 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
WO1993017664A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions |
US5459133A (en) * | 1992-06-05 | 1995-10-17 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for treating presbyopia |
AU666957B2 (en) | 1992-08-28 | 1996-02-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain anionic surfactants to enhance antimicrobial effectiveness of ophthalmic compositions |
US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
US5382591A (en) * | 1992-12-17 | 1995-01-17 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods using optically pure R-ketorolac |
US5648074A (en) * | 1993-05-25 | 1997-07-15 | Allergan | Compositions and methods for disinfecting contact lenses and reducing proteinaceous deposit formation |
WO1995010280A1 (en) * | 1993-10-13 | 1995-04-20 | Allergan | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
US5658948A (en) | 1994-03-02 | 1997-08-19 | Allergan | Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug using amino acids having net positive charge |
US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US5603929A (en) | 1994-11-16 | 1997-02-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds |
US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
IT1283911B1 (it) * | 1996-02-05 | 1998-05-07 | Farmigea Spa | Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo |
US5807541A (en) * | 1996-04-22 | 1998-09-15 | Sepracor, Inc. | NSAID/fluoride periodontal compositions and methods |
US5888493A (en) * | 1996-12-05 | 1999-03-30 | Sawaya; Assad S. | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods |
US5811446A (en) * | 1997-04-18 | 1998-09-22 | Cytos Pharmaceuticals Llc | Prophylactic and therapeutic methods for ocular degenerative diseases and inflammations and histidine compositions therefor |
US5858346A (en) * | 1997-05-09 | 1999-01-12 | Allergan | Compositions and methods for enhancing contact lens wearability |
US6646001B2 (en) * | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
WO2000054762A2 (en) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Trustees Of Boston University | Use of cross linked polysaccharides for the inhibition of angiogenesis |
EP1090428B1 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-16 | Philips Electronics N.V. | Punch-through diode and method of manufacturing the same |
ITMI991453A1 (it) | 1999-07-01 | 2001-01-01 | Farmila Farma Milano | Composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi |
US7141607B1 (en) * | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
NZ521185A (en) | 2000-07-14 | 2005-02-25 | Allergan Inc | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
US7192445B2 (en) | 2000-12-06 | 2007-03-20 | Astra Tech Ab | Medical prosthetic devices and implants having improved biocompatibility |
US20020198210A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Alpha-2-adrenergic agonist/fatty acid compositions |
US20020198209A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
TWI298257B (en) * | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
US7045121B2 (en) * | 2001-12-14 | 2006-05-16 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions for lubricating eyes and methods for making and using same |
US7351404B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US20040224010A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-11-11 | Optime Therapeutics, Inc. | Ophthalmic liposome compositions and uses thereof |
US8008338B2 (en) * | 2003-06-03 | 2011-08-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
TWI336257B (en) | 2003-06-13 | 2011-01-21 | Alcon Inc | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
ATE444732T1 (de) * | 2003-08-07 | 2009-10-15 | Allergan Inc | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika in die augen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
WO2005101982A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-11-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A stable ophthalmic composition |
EP1981491A4 (en) * | 2006-01-25 | 2009-09-23 | Aciex Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OPHTHALMIC DROUGHT |
US20080039398A1 (en) * | 2006-01-25 | 2008-02-14 | Ousler George W Iii | Formulations and methods for treating dry eye |
US20070299124A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-12-27 | Ousler George W Iii | Formulations and methods for treating dry eye |
US20070287741A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Uri Herzberg | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals |
JP2010528014A (ja) | 2007-05-24 | 2010-08-19 | アーシエックス セラピューティックス, インコーポレイテッド | ドライアイを処置するための処方物および方法 |
AU2009202969B1 (en) | 2009-07-23 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
US7842714B2 (en) | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
PL2291368T3 (pl) * | 2008-04-24 | 2013-05-31 | Allergan Inc | Podstawione gama laktamy jako środki terapeutyczne |
US20080275118A1 (en) * | 2008-06-12 | 2008-11-06 | Shaw Mari M | Health and cosmetic composition and regime for stimulating hair growth and thickening on the head, including the scalp, eyelashes, and eyebrows, and which discourages hair loss |
US7850667B2 (en) | 2008-06-27 | 2010-12-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Low profile instrument access device |
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2015
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0524587A1 (en) * | 1991-07-22 | 1993-01-27 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM |
CN101083984A (zh) * | 2004-12-23 | 2007-12-05 | 罗克斯罗制药公司 | 用于经鼻内投与酮咯酸(ketorolac)的治疗组合物 |
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