KR20120058588A - 안구 통증을 치료 또는 예방하기 위한 케토롤락 트로메타민 조성물 - Google Patents

안구 통증을 치료 또는 예방하기 위한 케토롤락 트로메타민 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사용자의 증가된 시력을 제공하는 수용액 중의 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하고 유효량의 케토롤락을 포함하는 수성 점안 용액을 제공하며, 카르복시메틸 셀룰로오스의 농도는 동일한 농도의 케토롤락을 갖는 비교 수성 케토롤락 점안 용액의 흡수보다 적어도 130% 더 높은 환자의 눈에서의 케토롤락의 증가된 흡수를 제공하도록 선택된다.

Description

안구 통증을 치료 또는 예방하기 위한 케토롤락 트로메타민 조성물 {KETOROLAC TROMETHAMINE COMPOSITIONS FOR TREATING OR PREVENTING OCULAR PAIN}
관련 출원들
본 출원은 2008년 3월 3일자로 출원된 미국 임시 출원 번호 61/067,925, 2008년 9월 11일자로 출원된 61/096,096 및 2008년 11월 6일자로 출원된 6/111,919 및 35 USC 119에 따라 2009년 7월 23일자로 출원된 호주 특허 출원 번호 2009202969에 대한 이점 및 우선권을 주장하는 2009년 3월 2일자로 출원된 12/396,131의 이점을 주장하여 35 USC 120에 따라 2009년 9월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 12/552,057의 이익을 주장하며,상기 모든 출원은 참고문헌으로 결합되어있다.
발명의 기술 분야
본 발명은 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 케토롤락으로 공지되어 있는 5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산을 포함하는 국소 점안 용액, 및 안구 통증을 치료 또는 예방하기 위한 케토롤락의 용도에 관한 것이다.
국소 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증 및 수술 후 염증을 조절하기 위해 사용된다. 모든 의약품은 일부 부작용과 관련된다. 환자의 국소 안과 치료에서 NSAID의 사용으로, 표면 독성이 문제가 되었으며, 각막염, 각막 상피하 침투, 궤양 및 각막융해의 발생이 보고되었다 (Guidera et al, Ophthalmology , 2001, 108 (5), pp. 936-944; Solomon et al, J Cataract Refract Surg , 2001, 27 (8), pp. 1232-1237; Teal et al, J Cataract Refract Surg , 1995, 21(5), pp. 516-518). 추가적으로, 환자들은 종종 점안 시에 화끈거림 또는 찌르는 듯한 아픔을 보고하였다 (Jaanus et al, Antiinflammatory Drugs. Clinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J.D. and Jaanus, S.D., Ed., Boston: Heineman, 2001, pp. 265-298). 화끈거림 또는 찌르는 듯한 아픔은 제형의 활성 성분의 농도에 관련될 수 있었다.
상표명 ACULAR® 하에 Allergan, Inc.로부터 입수할 수 있는 케토롤락 트로메타민 0.5% (w/v) 점안 용액은 진통 및 소염 활성이 입증된 안전하고 효과적인 NSAID이다. 0.5% 케토롤락 제형의 사용과 관련된 가장 흔한 부작용은 점안 시의 안구 자극, 주로 화끈거림 및 찌르는 듯한 아픔이다. 상표명 ACULAR LS® 하의 케토롤락 트로메타민 0.4% (w/v) 점안 용액은 ACULAR®보다 점안 시에 개선된 생체이용율 및 더 적은 찌르는 듯한 아픔을 나타내었지만, 사용 동안 더 높은 생체이용율 및 더 높은 내성, 최소화된 안구 표면 독성, 개선된 환자 편안, 유효성분의 증가된 체류 시간 및 개선된 상처 치유 능력을 갖는 개선된 케토롤락 트로메타민 제형이 여전히 요구된다.
본 발명의 하나의 목적은 케토롤락의 안구 자극을 제거 또는 감소시키고, 케토롤락의 내성, 순응도, 지속기간 및 효과를 개선시키고, 매일 4회로부터 매일 2회로 투여하도록 하고, 염화벤잘코늄 또는 다른 방부제를 함유하지 않음으로써 치료의 효능을 증가시킬 수 있는 점안을 위한 케토롤락 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체이용율을 개선시키고 케토롤락의 안구 흡수를 증가시키면서도, 최적화된 농도의 케토롤락을 갖는 수용액을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 케토롤락의 효과를 연장시키고, 요구되는 매일 투여량을 감소시키는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 다른 케토롤락 제형과 비교하여 백내장 수술과 관련된 염증의 감소 및 백내장 수술과 관련된 통증의 감소를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 상처 치유 능력을 갖는 케토롤락 제형을 생성시키는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적들은 본 명세서의 독해로부터 명백해질 것이다.
도 1은 ACULAR LS®과 비교하여 0.45% w/v 케토롤락 용액의 수양액에의 증가되고 연장된 케토롤락 노출의 실시예 7의 안구 약물동태학 결과를 도시한 것이다.
도 2는 ACULAR LS®과 비교하여 0.45% w/v 케토롤락 용액의 수양액 상대적 생체이용율의 실시예 7에서의 안구 약물동태학의 Cmax, AUC 및 상대적 생체이용율(%)을 표 형태로 도 1의 결과를 도시한 것이다.
도 3은 ACULAR LS®과 비교하여 0.45% w/v 케토롤락 용액의 홍채-모양체에서의 증가되고 연장된 케토롤락 노출의 실시예 7에서의 안구 약물동태학 결과를 도시한 것이다.
도 4는 ACULAR LS®과 비교하여 0.45% w/v 케토롤락 용액의 홍채 모양체에서의 증가되고 연장된 노출의 Cmax, AUC 및 상대적 생체이용율(%)을 표 형태로 도 3의 결과를 도시한 것이다.
도 5는 홍채 모양체에서의 ACULAR LS® QID와 비교하여 0.45% 케토롤락 BID의 실시예 7의 다중 투여 시뮬레이션을 도시한 것이다.
도 6은 0.45% w/v 케토롤락 용액 대 ACULAR LS의 사람 임상 실험에서의 안전성 및 내성을 도시한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 유효량의 케토롤락을 포함하지만, 다른 상용 케토롤락 제품과 비교하여 최적화된 농도의 케토롤락을 갖는 수성 점안 제형을 제공한다. 본 발명의 수성 점안 용액은 환자의 눈에 국소적으로 도포되는 경우에 편안한 약 6.8 내지 7.4의 범위 내에 있는 pH를 갖는 카르복시메틸 셀룰로오스, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하며, 여기에서 카르복시메틸 셀룰로오스의 농도 및 바람직하게는 pH는 단지 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하지 않는 점에서 상이한 비교 케토롤락 용액과 비교하여 환자의 눈에서의 케토롤락의 증가된 흡수를 제공하도록 선택된다. 즉, 케토롤락의 흡수는 동일하거나 더 높은 농도의 케토롤락을 갖는 비교 수성 케토롤락 점안 용액의 흡수보다 130% 이상 더 높을 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 점안 용액은 6.8 내지 7.4의 범위 내, 특히 6.8의 pH를 갖는다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 점안 용액은 약 0.2 내지 약 2 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 0.5 내지 1.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5% w/v의 카르복시메틸 셀룰로오스의 농도를 갖는다.
더욱더 바람직하게는, 본 발명의 수성 점안 용액은 중간 점도 및 고점도 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 점안 용액은 0.25 내지 0.50 중량%, 또는 약 0.45 중량%의 유효량의 케토롤락을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 수성 점안 용액은 5 내지 50 cps, 바람직하게는 10 내지 30 cps의 점도를 갖는다.
놀랍게도, 케토롤락 트로메타민의 농도의 최적화가 부작용의 발생을 감소시키면서 임상 효과를 유지시킴이 발견되었다. 또한, 최적화된 농도의 케토롤락 트로메타민이 카르복시메틸 셀룰로오스와 배합되었을 때 방부제, 킬레이트 시약 및 계면활성제가 제형에 필요없다고 하는 제형면에서의 놀랍고 명백한 이점을 제공함이 발견되었다. 따라서, 케토롤락의 흡수를 증가시키는 방법의 발견이 최적 농도의 케토롤락을 갖는 용액을 사용하여 더 높은 농도의 케토롤락을 갖는 케토롤락 용액과 비교하여 효과면에서 유사한 결과를 얻게함으로써 환자에게 이점을 준다.
따라서, 본 발명은 0.25 내지 0.50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.35% 내지 0.45 중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.45 중량/부피%의 케토롤락 트로메타민을 포함하는 수성 국소 점안 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 0.2 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.5 w/v %의 중간 및 고분자량 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 함유한다. 본 발명의 또 다른 측면은 0.2 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%, 및 가장 바람직하게는 0.5 중량/부피%의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하여 0.25 내지 0.50 중량%, 더욱 구체적으로는 0.35 내지 0.45 중량% 또는 약 0.45 % w/v 케토롤락 트로메타민 및 이들의 혼합물을 포함하는 살균 조성물을 환자에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 환자의 안구 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
어떤 식으로도 발명의 범위를 제한하려는 의도 없이, 본 발명과 관련하여 특히 관심 있는 것은 안구 통증의 치료, 특히 수술후 굴절 교정 레이저 각막절제술 (PRK) 수술 환자의 안구 통증의 치료에 있어 치유를 개선시키는 0.45% (w/v) 케토롤락 트로메타민의 수성 국소 점안 조성물의 사용이다. 본원에 기술된, Acular® 제품과 비교하여 더 낮은 농도의 케토롤락이 부작용의 발생을 감소시키고 편안함을 향상시키면서 임상 효과를 유지시키는 것은 놀라운 점이다. 백내장 추출 12 시간 및 1 시간 전에 환자의 눈 내로 점안된 2 방울 (0.1 mL)의 0.5% 케토롤락 트로메타민 점안 용액은 9명의 환자 중 8명의 눈에서 주목할만한 수준을 달성하였다 (평균 케토롤락 농도 95 ng/㎖ 수양액, 40 내지 170 ng/㎖ 범위). 케토롤락 트로메타민의 안구 투여는 수양액에서의 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 수준을 감소시킨다. PGE2의 평균 농도는 비히클을 투여받은 눈의 수양액에서 80 pg/mL이고, 0.5% 케토롤락 트로메타민 점안 용액을 투여받은 눈에서 28 pg/mL이다.
0.45% w/v 케토롤락 트로메타민 점안 용액의 안구 투여는 0.5% 케토롤락 트로메타민 점안 용액과 비교하여 토끼의 수양액에서의 케토롤락의 상대적 생체이용율을 200%보다 높게 그리고 홍채-모양체에서 거의 300% 까지 증가시킨다. 이러한 향상된 케토롤락 생체이용율은 0.5% 케토롤락 트로메타민 점안 용액에 의한 QID로부터 0.45% 케토롤락 용액에 의한 BID로의 투여 빈도수의 감소를 허용한다. 임상전 데이터는 0.45% 케토롤락 용액의 안구 투여 후에 달성되는 전신적 케토롤락 노출 수준이 0.5% 케토롤락 트로메타민 점안 용액에 의해 달성되는 수준에 필적할 수 있음을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
Allergan의 시판 Acular LS® 제품 (0.40 % w/v 케토롤락)의 재제형화 중, 놀랍게도, 0.45% 케토롤락 트로메타민 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (NaCMC)를 함유하는 시험 제형이 현재 시판되는 제품, 즉 Acular LS®보다 토끼에서 현저히 더 우수한 안구 흡수를 나타내었음이 밝혀졌다.
상기 2가지 시험 용액의 점도는 사실상 동일하므로, 대조군 제형과 비교하여 증가된 안구 침투를 달성하는 메커니즘은 단지 상기 시험 용액의 점도에 의해서만 설명될 수 없다. 사실상, 단지 11 및 22 cps의 점도를 갖는 점에서만 상이한 2가지 동일한 카르복시메틸 셀룰로오스 함유 용액의 비교는 수양액 내로의 케토롤락의 유사한 흡수를 나타낸다. 이론에 결부시키려고 하지 않으면서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 케토롤락 또는 케토롤락의 흡수를 촉진시키는 안구 표면의 특정 성분 사이에 기능적 관계가 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 수성 국소 점안 용액은 모두 안구 통증을 치료 또는 예방하는 데에 있어서의 사용이 고려된다. 바람직하게는, 본 발명의 용액은 모두 상기 안구 통증이 굴절 교정 레이저 각막절제술 수술 (PRK)의 결과인 경우에 사용이 고려된다.
본 발명의 하나의 중요한 측면은 안구 통증의 치료에서 임상 효과를 유지시키면서 부작용을 감소시키도록 최적화된 케토롤락 트로메타민의 농도를 갖는다는 점이다. 따라서, 본 발명에 관련된 조성물 중의 케토롤락 트로메타민의 농도는 바람직하게는 0.35 내지 0.45 % w/v이며, 가장 바람직하게는 본 발명의 수성 국소 점안 용액 중의 케토롤락 트로메타민의 농도는 0.45 중량% 케토롤락 트로메타민이다.
카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)는 셀룰로오스와 알칼리 및 클로로아세트산의 반응에 의해 생성되는 셀룰로오스의 카르복시메틸 유도체이다. 위 반응의 결과로서, 카르복시메틸기는 셀룰로오스의 골격을 구성하는 글루코피라노오스 단위의 일부에 결합된다. 카르복시메틸의 치환도는 글루코피라노오스 단위당 약 0.6 내지 0.95이다. CMC는 일반적으로 나트륨염으로서 수용액 중에 사용되어 점도를 증가시킨다.
카르복시메틸 셀룰로오스는 다양한 분자량으로 이용될 수 있다. 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스는 약 90,000 달톤의 Mw를 갖고, 이의 2% 용액은 25℃에서 약 1.1 cP의 점도를 가질 것이다. 중간 중량 카르복시메틸 셀룰로오스는 약 250,000 달톤의 Mw를 갖는다. 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스는 약 700,000 달톤의 Mw를 가지며, 2% 용액은 25℃에서 약 12 cP의 점도를 가질 것이다.
본 발명의 목적을 위해서는, 중간 및 고분자량 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 25/75 내지 75/25 카르복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 30/70 내지 70/30 및 가장 바람직하게는 약 35/65 중간/고분자량 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 가장 바람직하게는 0.325/0.175의 비를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련된 조성물 중의 케토롤락 트로메타민의 농도가 눈의 수양액 내로의 케토롤락의 더 높거나 동일한 흡수를 달성하고 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다는 사실은 본 발명의 용액이 방부제, 계면활성제 및 킬레이트 시약 없이 제조되도록 한다. 이는 방부제, 계면활성제 및 킬레이트 시약이 눈에 대한 자극을 유발하여 종래의 케토롤락 제형에서 더 적은 환자 순응도 및 더 적은 효능을 나타낼 수 있으므로, 종래의 케토롤락 제형보다 현저한 장점이다.
방부제라는 용어는 안과 분야에서 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 방부제는 다회용 점안 조제용 물질에서 세균오염을 방지하기 위해 사용되며, 제한하려는 의도는 아니지만, 그 예로는 염화벤잘코늄, 안정화된 옥시클로로 착물 (Purite®로서 공지됨), 아세트산페닐수은, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 파라벤 및 티메로살을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 케토롤락 용액은 방부제를 함유하지 않는다.
본 발명에 사용되는 계면활성제라는 용어는 당분야에서 공통적으로 이해되는 의미를 갖는다. 계면활성제는 조성물의 치료적 유효 시약 또는 다른 불용성 성분을 용해시키는 것을 돕기 위해 사용된다. 음이온성, 양이온성, 양쪽성, 쌍성이온성 및 비이온성 계면활성제가 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 계면활성제가 본 발명의 용액에 사용되는 경우, 바람직하게는, 비이온성 계면활성제가 사용된다. 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니지만, 유용한 비이온성 계면활성제의 일부 예는 폴리소르베이트, 폴록사머, 알코올 에톡실레이트, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 지방산 아미드 및 알킬페놀 에톡실레이트, 및 인지질이다. 가장 바람직하게는, 계면활성제는 평균 40개의 에톡실레이트기를 갖는 옥틸페놀 에톡실레이트이다. 옥토시놀-40 또는 Igepal CA-897®로서 또한 공지된 상기 유형의 계면활성제는 Rhone-Poulenc으로부터 Igepal CA-897® 상표명으로 구입할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 케토롤락 용액은 계면활성제를 함유하지 않는다.
킬레이트 시약이라는 용어는 화학 분야의 당업자들에 의해 이해되는 바와 같이 금속을 착화시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 킬레이트 시약은 점안 조성물 중에 사용되어 방부제 효능을 향상시킨다. 제한하려는 의도는 아니지만, 본 발명을 위해 일부 유용한 킬레이트 시약은 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데테이트 삼나트륨 및 에데테이트 이칼륨과 같은 에데테이트염이다. 바람직하게는, 본 발명의 케토롤락 용액은 킬레이터를 함유하지 않는다.
계면활성제, 방부제 및 킬레이트 시약 이외에, 등장화제 및 다른 첨가제가 자주 점안 조성물 중에 사용된다. 등장화제는 자주 점안 조성물 중에 사용되어, 용해되는 물질의 농도를 바람직한 등장 범위로 조절한다. 등장화제는 안과 분야의 전문가에게 공지되어 있으며, 제한하려는 의도는 아니지만, 일부 예는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 및 다른 전해질을 포함한다. 바람직하게는, 등장화제는 염화나트륨이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예는 0.4% 케토롤락 트로메타민, 0.2 내지 2.0 중량% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 수성 국소 점안 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예는 0.45% (w/v)의 케토롤락 트로메타민, 0.5% w/v의 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 예를 들어 중간 및 고점도 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물, 염화나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 염산 및 정제수로 구성되는 수성 국소 점안 조성물에 관한 것이다.
실시예 1
달리 명시하지 않는 한, 본 공정의 모든 단계는 실온에서 수행하였다. 하기의 공정을 하기의 표 1에 기재된 양에 따라 수행하였다. 정제수를 주 배치 용기 내에 채웠다. 혼합을 개시하여 과도한 폭기 또는 발포 생성 없이 모든 생성물 성분들을 분산 및/또는 용해시키기에 충분한 와류를 생성시켰다. 하기의 성분들을 순서대로 와류 내로 직접 첨가하여, 각각을 다음 성분을 첨가하기 전에 용해시켰다: 염화나트륨, 염화칼슘 이수화물, 염화마그네슘 육수화물, 붕산, 붕산나트륨, 65% 중간 분자량 및 35% 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 퍼센트 수용액으로서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스. 용액을 15 분 이하 동안 혼합시켰다. 다음으로 특정 양의 1N 수산화나트륨을 첨가하였다. pH를 확인하고, 필요한 경우, 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산을 사용하여 7.3으로 조절하였다. 그 다음, 케토롤락 트로메타민을 "있는 그대로" 분석을 기준으로 첨가하고, 육안 검사를 기준으로 완전히 용해될 때까지 혼합시켰다. 용해되면, 용액 pH를 다시 확인하고, 필요한 경우, 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.3 - 7.5 (최종 목표 pH는 7.4임)로 조절하였다. 그 다음, 정제수를 첨가하여 벌크 용액을 최종 부피가 되도록 하고, 적어도 15 분 동안 혼합시켜서 균일성을 보장하였다. 그 다음, 용액을 사용을 위해 살균 여과시켰다.
본 발명의 0.4% 케토롤락 트로메타민 점안 용액
케토롤락 트로메타민 0.4%
CMC, 중간 점도 0.65%
CMC 저점도 0.35%
염화칼륨 0.14%
염화칼슘 이수화물 0.060%
염화마그네슘 육수화물 0.060%
붕산 0.060%
붕산나트륨 0.1225%
실시예 2
달리 명시하지 않는 한, 본 공정의 모든 단계는 실온에서 수행하였다. 하기의 공정을 하기의 표 2에 기재된 양에 따라 수행하였다. 배치 크기의 90%에서 정제수를 주 배치 용기 내에 채웠다. 혼합을 개시하여 과도한 폭기 또는 발포 생성 없이 모든 생성물 성분들을 분산 및/또는 용해시키기에 충분한 와류를 생성시켰다. 하기의 성분들을 순서대로 와류 내로 직접 첨가하여, 각각을 다음 성분을 첨가하기 전에 용해시켰다: 염화나트륨, 에데테이트 이나트륨, 옥토시놀-40 (70% 모액으로서) 및 염화벤잘코늄 (10 % 모액으로서). 첨가되는 염화벤잘코늄의 양은 사용되는 모액의 분석을 고려하였다. 용액 15 분 이하 동안 혼합시켰다. 그 다음, 최종 벌크 생성물 1ℓ당 1.85 mL의 특정 양의 1N 수산화나트륨을 첨가하였다. pH를 확인하고, 필요한 경우, 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산을 사용하여 10.7 - 11.0으로 조절하였다. 그 다음, 케토롤락 트로메타민을 "있는 그대로" 분석을 기준으로 첨가하고, 육안 검사를 기준으로 완전히 용해될 때까지 혼합시켰다. 용해되면, 용액 pH를 다시 확인하고, 필요한 경우, 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산을 사용하여 pH 7.3 - 7.5 (최종 목표 pH는 7.4임)로 조절하였다. 그 다음, 정제수를 첨가하여 벌크 용액을 최종 부피가 되도록 하고, 적어도 15 분 동안 혼합시켜서 균일성을 보장하였다. 그 다음, 용액을 사용을 위해 살균 여과시켰다.
0.4% 케토롤락 트로메타민 점안 용액 (비교)
케토롤락 트로메타민 0.4%
에데테이트 이나트륨 0.015%
NaCl 0.79%
염화벤잘코늄 0.006%
옥토시놀-40 0.003%
pH 7.4
실시예 3
본 실시예를, 히드록시프로필 셀룰로오스를 실시예 1의 조성물의 점도와 동등한 점도를 제공하기에 충분한 양으로 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 공정에 따라 제조하였다.
실시예 4
하기의 조성물을 2가지 주요 부분으로부터 부피 기준으로 주위 온도에서 제조하였다. 각각의 부분을 분리적으로 제조한 후에, 조절된 순서로 혼합시켜서 살균 벌크 생성물을 생성시켰다: 제 1 부분 (부분 1)은 물 중의 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 용해 및 후속 벌크 가열살균을 수반하며, 제 2 부분 (부분 2)는 물 중의 케토롤락 트로메타민 및 염의 용해 및 살균 압력 용기 내로의 0.2 미크론 막을 통한 살균 여과를 수반한다. 그 다음, 살균 벌크 용액을 여과기 저장소 내로의 20 미크론 폴리프로필렌 막 필터를 통해 선명 여과시켰다.
살균 선명 여과후 용액을 착색제 없이 천연 LDPE 수지를 사용하여 UD 바이알 내로 송풍-충전-밀봉 공정을 통해 UD 충전기에 의해 충전하였다. 충전을 ISO Class 5 환경에서 수행하였다. 공칭 충전은 0.9 mL 용량 바이알 내로의 0.4 mL이다.
0.45 % w/v 케토롤락 트로메타민 점안 용액
성분 기능 농도 (% w/v)
케토롤락 트로메타민 활성 0.45%
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 (중간 점도) 농후제 0.325%
카르복시메틸 셀룰로오스
나트륨 (고점도)		 농후제 0.175%
NaCl 등장화제 0.7%
시트르산나트륨 이수화물 완충제 0.2%
수산화나트륨 (1N) pH 조절 pH 6.8으로 조절
염산 (1N) pH 조절 pH 6.8으로 조절
정제수 비히클 Q.S.
실시예 5
뉴질랜드 화이트 토끼에서 Acular LS®에 대한 pH를 변동시킨 0.45% 케토롤락 트로메타민 제형의 단일 안구 점안 후의 수양액 케토롤락 약물동태학의 비교
연구 목적:
1) 뉴질랜드 화이트 토끼에 대해, pH를 변동시킨 0.45% 케토롤락 트로메타민 제형과 Acular LS®의 단일 안구 점안 후의 수양액 케토롤락 약물동태학을 비교하기 위함;
2) 본 실시예는 조성물의 pH를 감소시키는 것이 눈 내로의 케토롤락의 흡수를 증가시키는 지를 결정하도록 설계됨;
3) 또한, 본 시험의 하나의 부분을 조성물의 점도를 22 cps로부터 11 cps까지 감소시킨 효과를 시험하도록 설계함.
본 연구의 상세는 하기와 같다:
3가지 0.45% 케토롤락 트로메타민 제형 및 Acular LS의 투여 후의 토끼 수양액 케토롤락 농도.
치료 그룹 0.45% 케토롤락 트로메타민 22 cps pH=7.4
0.45% 케토롤락 트로메타민 22 cps pH=7.2
0.45% 케토롤락 트로메타민 22 cps pH=7.0
0.45% 케토롤락 트로메타민 11 cps pH=7.0
0.45% 케토롤락 트로메타민 22 cps pH=6.8
Acular LS pH=7.4
투여 경로: 국소 안구
동물 성별: NZW 토끼/암컷
투여 요법: 단일 투여, 쌍방향
시점: 투여 후 1, 2 및 4시간
토끼의 수: 3마리의 토끼/시점 + 1마리의 토끼/블랭크
총 = 39마리의 토끼
조직/매트릭스: 수양액
생분석: LC-MS/MS
데이터 분석: AUC0 -t, Cmax
연구의 결과를 하기의 표 5에 기록하였다.
PK 파라미터
제형 AUC0 -4±SE
(ng·h/㎖)		 Cmax±SD
(ng/㎖)		 상대 %F*
0.45% CMC 22 cps
pH 7.4 w.o		 627±51 265±71 135
"가외치"
0.45% CMC 22 cps
pH 7.4		 713±96 322±153 153
0.45% CMC 22 cps
pH 7.2		 620±50 240±84 133
0.45% CMC 22 cps
pH 7.0		 658±73 268±125 142
0.45% CMC 22 cps
pH 6.8		 939±163 389±258 202
0.45% CMC 11 cps
pH 7.0		 649±74 347±218 139
AcularLS® 465±65 211±106 100
결과의 요약:
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 함유 제형은 133% (0.45% 케토 22 cps pH 7.2) 내지 202% (0.45% 케토 22 cps pH 6.8)의 상대적 생체이용율로 Acular LS®보다 우수하게 수행한다. 그러나, 하나의 이례적 결과가 상기 관찰에 영향을 주었을 수도 있지만, 0.45% 케토 22 cps pH 7.4가 153%의 상대적 생체이용율을 갖기 때문에 분명한 pH 효과가 나타나지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 6.8의 pH를 갖는 용액이 가장 우수한 생체이용율을 나타낸다.
실시예 6
다기관, 무작위, 이중맹검, 평행군 연구를 실시예 2 및 3의 0.4% 케토롤락 트로메타민 제형을 사용하여 실시하였다. 연구 대상체는 단방향 PRK 수술을 받는 157명의 환자 (78-79명/그룹)로 구성되었다. 연구를 위한 주요 포함 기준은 각각의 대상체가 a) 초기 방문 후 7일 내에 단방향 굴절 교정 레이저 각막절제술 수술 (PRK)을 위한 후보군이고, b) 20/100 혹은 더 우수한 가장 잘 교정된 ETDRS 시력을 가지며, c) 소프트 밴디지 콘택트렌즈를 착용할 수 있어야 한다는 점이다. 주요 배제 기준은 굴절성 안구 수술의 이력, 약물 또는 이의 비히클, Tylenol #3® 또는 Ocuflox®의 시험투여에서의 민감성이다. 환자 통계를 표 6에 나타내었다. 총 157명의 환자를 20-66 세 연령 범위로 기록하였다. 치료 그룹 사이에 현저한 통계 차이는 없었다.
환자 통계
n %
성별
암 91 58
수 66 42
연령, 평균±SD 39±10
인종
백인 148 94
흑인 5 3
라틴 아메리카계 2 1
아시아인 1 1
기타 1 1
각각의 대상체는 약물을 연구하기 5분 전에 Ocuflox®를 투여받았다. 그 다음, 연구 대상체는 4일 이하 동안 실시예 2 또는 실시예 3의 케토롤락 트로메타민 0.4% 점안 용액, 1 방울의 QID를 투여받았다. 그 다음, 모든 대상체는 허용될 수 없는 통증에 필요한 Tylenol #3®을 취하도록 지시받았다 (약물 치료를 벗어남). 환자는 일자 및 시간 스탬프가 있는 전자 다이어리를 사용하여 그들이 하기 통증 중 하나를 경험한 안구 통증을 기록하였다: 통증 없음; 완만함; 중간, 심각함; 및 허용될 수 없음.
통증 세기는 PRK 후 첫 12 시간 동안 실시예 2의 용액을 투여받은 대상체에 있어 실시예 3의 용액을 투여받은 대상체와 비교하여 덜하였다. 특히, PRK 후 첫 12 시간 동안, 실시예 2의 용액을 투여받은 그룹은 실시예 3의 용액을 투여받은 그룹과 비교하여 심각하거나 허용될 수 없는 통증이 있는 환자가 더 적었다. 특히, 실시예 2의 용액을 투여받은 그룹에 의해 보고된 중간 통증 세기는 실시예 3의 용액을 투여받은 그룹보다 1 등급 더 낮았다 (중간 대 심각함을 5-포인트 척도로 표시, 0 = 통증 없음 내지 4 = 허용될 수 없는 통증). 또한, 실시예 2의 용액을 투여받은 그룹의 통증 세기 또한 실시예 3의 용액을 투여받은 그룹에 비해 덜하였다.
상기 임상 연구는 본 발명의 용액이 동일한 농도의 케토롤락을 갖고 동일한 점도에 있다는 사실에도 불구하고 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 없는 용액과 비교하여 케토롤락의 더 높은 정도의 흡수를 제공함을 나타낸다.
요약하면, 0.4% 케토롤락 제형은 PRK 후 안구 통증을 치료하는 데에 임상적으로 효과적이다. 0.4 케토롤락 트로메타민으로 치료된 환자-나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 용액으로 치료된 환자는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 용액으로 치료된 환자와 비교하여 현저히 더 높고 더 빠른 통증 완화를 경험하였고 더 적은 이스케이프 약물을 사용하였디.
실시예 7
케토롤락 트로메타민 0.45%의 토끼 안구 약물동태학적 평가
NZW 토끼/암컷
투여 요법: 단일 안구 투여, 쌍방향
시점: 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 및 24 시간
조직/매트릭스: 수양액 및 홍채-모양체
생분석: LC-MS/MS
데이터 분석: 약물동태학적 분석 및 시뮬레이션
결론:
도 1-5에 도시된 바와 같이, 실시예 7은
1) Acular LS®과 비교하여 케토롤락의 상대적 생체이용율을 증가시키고;
2) 증가된 케토롤락 농도가 투여후에 더 길게 유지되고;
3) 함께 이들 데이터가 4X/일로부터 2X/일 까지의 투여 빈도수의 감소를 뒷받침함을 나타낸다.
도 6에 도시된 바와 같이, Acular 0.45%는 반나절에 걸쳐 5회를 투약한 경우에 사람 환자 중에서 안전하고 잘 허용되었으며, ACULAR LS에 매우 바람직하게 필적한다.
수술 눈에서의 시력
임상적 안전성의 상기 요약 (SCS)은 동일한 설계하에 2회 완수된 제3상 연구 및 1회 완수된 제1상 연구를 기준으로 한 것이다. 모든 3회 연구는 중간 및 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)의 혼합물을 함유하는 케토롤락 트로메타민 점안 용액의 비방부 제형인 케토롤락 트로메타민 점안 용액 0.45% w/v (지금부터는 케토롤락 0.45%로서 언급됨)의 새로운 제형의 안전한 사용을 뒷받침한다. 제형은 백내장 수술 환자에서의 케토롤락 0.45%의 안전성을 조사하는 제 3상 연구에 사용되었다. 제1상 연구는 건강한 성인 지원자에서 케토롤락 0.45%의 안정성을 조사하였다.
ACULAR LS®(0.40% w/v 케토롤락)과 같은 승인된 제형의 케토롤락 트로메타민 점안 용액등의 현재의 라벨링은 점안시에 20% 내지 40%의 일시적인 찌르는 듯한 아픔 및 화끈거림을 기재하고 있다. 본 출원의 기초를 형성하는 제3상 연구에 사용되는 0.45% 제형은 다른 이유 중에서도, 주로 중간 및 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스의 첨가 및 옥토시놀 및 염화벤잘코늄 (BAK)의 제거에 의해 눈에 투여시에 편안함을 개선시키도록 개발되었다.
연구는 전안방 염증, 안구 통증의 치료 및 백내장 추출과 후안방 안구내 렌즈 (IOL) 이식에 의해 수술적으로 유도된 동공 축소의 억제를 위해 비히클 (활성 물질이 없는 동일한 조성물)과 비교하여 케토롤락 0.45%의 효과 및 안전성을 평가하였다. 2가지 연구는 모두 케토롤락 0.45%가 안전하고 잘 허용됨을 입증하였다. 어느 하나의 연구에서도 새롭거나 예기치 않은 안전성 소견은 관찰되지 않았다. 또한, 케토롤락 0.45%는 화끈거림 및 찌르는 듯한 아픔의 매우 낮은 발생으로 매우 잘 받아들여지는 것으로 밝혀졌다.
또 다른 연구는 건강한 어른 대상체에서 ACULAR LS® 0.4%와 비교하여 케토롤락 트로메타민 점안 용액 0.35% 및 0.45%의 안전성 및 내성을 평가하였다. ACULAR LS® 0.4%은 종래의 ACULAR® (0.50% w/v 케토롤락)보다 더 낮은 농도의 케토롤락 및 BAK 와 옥토시놀의 제거로 인해 보다 더 우수하게 받아들여지는 것으로 공지됨에 따라 비교를 위해 선택되었다. ACULAR LS® 0.4%와 비교하여, 케토롤락 0.45%는 1일에 5회 투여되는 경우에 화끈거림/찌르는 듯한 아픔 및 안구 불편함과 같은 안구 증상이 일관되게 더 적게 발생하였다. 케토롤락 제형 중 어느 것에서도 새롭거나 예기치 않은 안전성 소견은 관찰되지 않았다.
본 발명의 케토롤락 0.45% 제형은 1일 안구 내성, 1개월 안구 독성 및 6일 안구 상처 치유 연구 이외에, 안구 및 전신적 케토롤락 토끼 약물동태학적 및 독성 동태학적 연구에 제공되었다. 이들 임상전 연구의 결과로부터, 하루에 2회 투여된 0.45% 케토롤락 트로메타민은 효과적이지만 장기 독성 연구에서 안전한 것으로 이전에 입증된 것보다 낮은 수준으로 케토롤락을 안구 조직에 운반하는 것으로 예측되었다.
제3상 연구는 비히클과 비교하여 케토롤락 0.45%의 안전성 및 효과를 평가하기 위해 수행되는 동일한 설계의 다기관, 무작위, 이중맹검, 평행군 비교 연구이었다. 연구 환자는 후안방 IOL 이식을 수반한 백내장 추출 수술을 하였다. 케토롤락 0.45% 또는 비히클을 환자에 의해 자체 투여하고 (수술 눈에 매일 2회 1 방울 투여를 수술 전일에 시작하여, 수술일 및 수술 후 첫 2주 동안 계속함), 의료인에 의해 투여하였다 (수술 전 2시간 동안 3 방울 및 수술 후 1 방울). 평가된 안전성 파라미터는 부작용, 활력 징후, 안내압, 시력, 생체현미경 검사 및 검안경 검사이었다. 연구는 7가지의 일정 방문으로 구성되었다: 선별 (-4주 내지 -2일); 무작위화 (-3일 내지 -1일); 백내장 수술일; 및 수술후 1, 3, 7 및 14일. 케토롤락 0.45%를 수용한 환자는 비히클을 수용한 환자보다 안구 부작용 및 불연속을 유도하는 부작용의 더 적은 발생을 가졌다.
건강한 성인 대상체에서 제1상 연구, 단기관, 무작위, 이중맹검, 한쌍 눈, 활성 조절 연구는 ACULAR LS® 0.4% (5회 투여량이 1일에 투여됨)와 비교하여 케토롤락 트로메타민 점안 용액 0.35% 및 0.45%의 안전성 및 내성을 평가하였다. 1일에 5회, 대상체는 실무자에 의해 연구대상 눈에서의 케토롤락 0.45%/다른 쪽 눈에서의 ACULAR LS® 1 방울을 투여받거나 연구대상 눈에서의 케토롤락 0.35%/다른 쪽 눈에서의 ACULAR LS® 1 방울을 투여받았다. 평가된 안전성 파라미터는 안구 증상, 안구 편안, 부작용, 활력 징후, 안내압, 시력, 생체현미경 검사, 거시적 연수 충혈 및 검안경 시험이었다. 연구는 2가지 일정 방문으로 구성되었다: 선별 (-14일 내지 -1일) 및 투여일/배출 (1일). 케토롤락 0.45%는 ACULAR LS® 0.4%와 비교하여 안구 증상 및 징후가 일관되게 더 적게 발생하였다.
임상 효과 및 안전성 연구의 기술
연구 센터의수

위치		 출발일
종료일
등록		 설계 조절 유형 활성/대조군,
경로 및 요법		 연구 목적 참여a완결된 대상체 지속기간 성별
M/F
중간 연령 (범위)		 진단 및 포함 기준 안전성
종말점
26

미국		 2007년 10월 15일

2008년 4월 15일		 무작위 이중맹검, 평행, 비히클-조절 케토롤락 0.45%
점안 BID

비히클 BID 		효과 및 안전성 248/201 16일 107/141

70 (40-89)		 후안방 IOL 이식과 함께 계획된 백내장 추출 부작용,
활력 징후, 안내압, 시력, 생체현미경 검사, 안저 시험
22

미국		 2007년 10월 19일

2008년 3월 31일		 무작위 이중맹검, 평행, 비히클-조절 케토롤락 0.45%
점안 BID

비히클 BID 		효과 및 안전성 263/222 16일 111/152

69 (28-94)		 후안방 IOL 이식과 함께 계획된 백내장 추출 부작용,
활력 징후, 안내압, 시력, 생체현미경 검사, 안저 시험
약칭 : IOL = 안내 렌즈
a : 치료할 의도가 있는 (ITT) 집단
임상적 안전성 연구의 기술
연구 센터의 수

위치		 출발일
종료일
등록		 설계 조절 유형 활성/대조군,
경로 및 요법		 연구 목적 참여a/완결된 대상체 지속기간 성별
M/F
중간 연령 (범위)		 진단 및 포함 기준 안전성
종말점
1

미국		 2007년 7월 3일

2007년 7월 3일		 무작위 이중맹검, 한쌍의 눈,
활성 조절		 케토롤락 0.35%, 0.45%, 5 방울 점안

ACULAR LS® 0.4%, 5 방울		 안전성 39/39 1일 14/25

24 (19-63)		 건강한 성인 지원자 부작용, 안구 증상, 대상체 편안함 설문, 활력 징후, 안내압, 시력, 거시적 연수 충혈, 및 생체현미경 검사
함께 실시된 2회의 제3상 연구에서, 2개 치료군 모두에서 환자 중 2/3 초과가 기준 라인으로부터 최종 평가까지 적어도 1 라인의 시력 개선을 경험하였다. 각각의 치료 그룹에서 2명의 환자는 시력이 > 3 라인 감소하였다 (케토롤락 0.45% 환자의 0.6% [2/320], 비히클 환자의 1.3% [2/158]).
최소한 3라인의 개선을 경험한 케토롤락 0.45% 치료 환자의 비율은 비히클 치료 환자의 비율보다 현저히 더 높았다 (케토롤락 0.45% 환자의 58.1% [186/320], 비히클 환자의 41.1% [65/158], p < 0.001). 동일한 비교에 대한 통계적 유의성이 연구 -006 (p = 0.002)에서 관찰되었지만, 연구 -005 (p = 0.054)에서 현저한 경계선이 관찰되었다.
수술 눈에서의 시력 : 기준 라인과 비교한 최종 평가 (안전성 집단)
변화 (라인)a
연구 연구 종합 연구
케토롤락 0.45% (N=157) 비히클 (N=81)
 케토롤락
0.45% (N=173)		 비히클 (N=82) 케토롤락
0.45%
(N=330)		 비히클 (N=163)
N
≥+3
< +3
≥+2 내지 < +3
≥+1 내지 < +2
≥ 0 내지 < +1
≥-1 내지 < 0
≥-2 내지 <-1
> -3 내지 <-2
≤-3		 153
91 (59.5)
62 (40.5)
17(11.1)
28 (18.3)
12(7.8)
4 (2.6)
1 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)		 78
36 (46.2)
42 (53.8)
12 (15.4)
12 (15.4)
7 (9.0)
4 (5.1)
5 (6.4)
0 (0.0)
2 (2.6)		 167
95 (56.9)
72 (43.1)
21 (12.6)
31(18.6)
10 (6.0)
5 (3.0)
3 (1.8)
0 (0.0)
2 (1.2)		 80
29 (36.3)
51 (63.8)
7 (8.8)
19 (23.8)
13 (16.3)
6 (7.5)
6 (7.5)
0 (0.0)
0 (0.0)		 320
186(58.1)
134 (41.9)
38 (11.9)
59 (18.4)
22 (6.9)
9 (2.8)
4 (1.3)
0 (0.0)
2 (0.6)		 158
65 (41.1)
93 (58.9)
19 (12.0)
31 (19.6)
20 (12.7)
10 (6.3)
11 (7.0)
0 (0.0)
2 (1.3)
a 포지티브 변화는 개선을 나타낸다.
제1상 연구에서, 대부분의 대상체는 치료 동안 시력에 있어 변화가 없었다. 기준 라인에 대해 치료 동안 시력의 감소가 1 개의 (5.0%) 케토롤락 0.45% 치료 눈, 1 개의 (5.3%) 케토롤락 0.35% 치료 눈 및 3 개의 (7.7%) ACULAR LS® 치료 눈에 대해 관찰되었다.
결론:
1) 시력에 대한 치료의 영향은 비히클보다 케토롤락에서 우세하고;
2) 2개 치료군 모두에서 환자의 2/3 초과는 기준 라인으로부터 최종 평가까지 시력의 적어도 1 라인의 개선을 경험하였고;
3) 비히클군에서는 2배 비율의 환자가 >3 라인의 시력의 감소를 경험하였으며;
4) 케토롤락 0.45 % w/v 그룹은 적어도 3 라인의 개선- 통계적으로 현저한 차이를 경험한 환자가 40% 초과의 더 높은 발생을 경험하였다.
본 발명은 단지 발명의 특정 측면의 예시로서 의도되는 예시적 구체예에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 본원에 기술된 것 이외에, 발명의 다양한 변형이 최초 출원된 바와 같은 특허청구범위를 포함하는 명세서의 신중한 독해에 의해 당업자들에게 명백해질 것이다. 모든 이러한 변형이 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도한다.

Claims (20)

  1. 방부제를 함유하지 않고 약 6.8 - 7.4의 pH를 갖는, 케토롤락 트로메타민, 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 국소 수성 점안 용액.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 용액이 대상체의 눈에서 시력을 개선시키는, 국소 수성 점안 용액.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 케토롤락 트로메타민이 전체 용액의 약 0.40 - 0.45 중량/부피%의 농도로 존재하는, 국소 수성 점안 용액.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스가 중간 및 고점도 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 배합물인, 국소 수성 점안 용액.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 케토롤락 트로메타민이 0.45 중량/부피%의 농도로 존재하는, 국소 수성 점안 용액.
  6. 청구항 5에 있어서, 6.8의 pH를 갖는, 국소 수성 점안 용액.
  7. 청구항 5에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스의 상기 농도가 0.2 내지 2 중량/부피%인, 국소 수성 점안 용액.
  8. 청구항 7에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스의 상기 농도가 0.5 중량/부피%인, 국소 수성 점안 용액.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 용액이 계면활성제 및 킬레이터를 함유하지 않는, 국소 수성 점안 용액.
  10. 청구항 8에 있어서, 수술후 굴절 교정 레이저 각막절제술에 수반된 안구 통증의 치료에 사용하기 위한, 국소 수성 점안 용액.
  11. 청구항 5에 있어서, 상기 점안 용액이 개선의 적어도 1 라인의 환자의 시력을 개선시키는, 국소 수성 점안 용액.
  12. 청구항 5에 있어서, 중간 및 고점도 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물, 염화나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 염산 및 정제수를 추가로 포함하며, 상기 용액이 사용자의 시력을 개선시키는, 국소 수성 점안 용액.
  13. 청구항 5에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스와 케토롤락의 상기 배합물이 케토롤락 단일 용액보다 환자의 눈에서의 흡수를 증가시키는, 국소 수성 점안 용액.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 케토롤락 트로메타민이 R-(+)와 S-(-)-케토롤락 트로메타민의 라세미 혼합물로서 존재하는, 국소 수성 점안 용액.
  15. 청구항 5에 있어서, 상기 점도가 10 내지 30 cps인, 국소 수성 점안 용액.
  16. 청구항 6에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스의 상기 혼합물이 0.5 중량%의 양으로 존재하는, 국소 수성 점안 용액.
  17. 청구항 5에 있어서, 상기 용액이 눈 수술 전 또는 후에 투여되어 안구 통증을 예방할 수 있는, 국소 수성 점안 용액.
  18. 청구항 5에 있어서, 상기 용액이 방부제를 함유하는 케토롤락 용액과 비교하여 눈 수술 후에 눈의 치유 시간을 증가시키는, 국소 수성 점안 용액.
  19. 청구항 4에 있어서, 상기 국소 수용액이 매일 2회 점안되어 바람직한 효과를 달성하는, 국소 수성 점안 용액.
  20. 청구항 5에 있어서, 상기 점안 용액이 개선의 적어도 3 라인의 사용자의 시력을 개선시키는, 국소 수성 점안 용액.
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