WO2018036522A1 - 羊毛甾醇类化合物眼用制剂 - Google Patents

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郑钦元
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Definitions

  • the concentration of the lanosterol compound is about 25 mM.
  • the eye drops are in the form of a solution.
  • solubilizing agent preferably polysorbate
  • the glucocorticoid compound of the present invention is selected from the group consisting of dexamethasone, hydrocortisone, or a combination thereof.
  • the thickener is used in an amount (or content) of from 0 to 6 wt%, preferably from 0.1 to 5 wt%.
  • the above pharmaceutical preparations are administered three times a day, morning, and evening, at intervals of at least 5 hours.
  • the drug is administered to a dog that causes cataract for various reasons, and the administration method is direct addition of the eye to ensure that the drug is completely dropped into the eye.
  • Each treated dog received one drop per eye, about 50 microliters, for 8 weeks. Do not take statin molecules at the same time during dosing.
  • the above examples show that the addition of a polyhydroxy compound can effectively improve the solubility of the poorly soluble drug lanosterol compound in water to meet the requirements of ocular administration.
  • the addition of a suitable thickening agent can increase the stability of the preparation, promote the absorption of the drug during ocular administration, and improve the administration effect.
  • the ophthalmic preparation provided by the invention has low irritation and good therapeutic effect, and is particularly suitable for preventing or treating human or non-human mammal cataract.

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Abstract

一种羊毛甾醇类化合物眼用制剂、其制备方法及其在眼科疾病的预防和治疗方面的应用，该眼用制剂包括浓度为5至250mM的羊毛甾醇类化合物。

Description

羊毛甾醇类化合物眼用制剂 技术领域
本发明涉及眼部药物领域，具体地，本发明公布了一种羊毛甾醇类化合物的眼用制剂形式，及其用于治疗或预防白内障的用途。
背景技术
白内障是一种以视力模糊、视力减退为主要症状的常发性致盲眼病，在全球4000万至4500万盲人中，因白内障致盲者占60％。白内障发生于眼部晶体上，由于老化、遗传、局部营养障碍、免疫与代谢异常、外伤、辐射等因素，患者个体的晶体代谢紊乱，导致晶状体蛋白变性发生错误堆积，从而影响光线进入眼内到达视网膜，最终表现为视力模糊甚至视力完全丧失的症状(Bloemendal,de Jong et al.2004)。
白内障发病不仅限于人类，很多哺乳动物物种(马、狗、猴等)都可发生白内障(Chauke,Magwebu et al.2016；Sande,Alvarez et al.2016)。白内障根据不同的病因可分为老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障和并发性白内障。
目前，尚无临床药物能够对白内障进行有效治疗，患病个体只能通过手术更换人工晶体来改善视力。最新文献证明，固醇类分子可以减轻动物眼睛的白内障严重程度(Quinlan 2015)。其中，羊毛甾醇(Lanosterol)被证明可以在体外逆转白内障晶体蛋白错误堆积，使晶体透明度恢复如初；动物实验中，在配合高频次眼内玻璃腔注射羊毛甾醇和其缓释剂的前提下，同时滴加含有羊毛甾醇的滴眼液可以减轻老年性白内障晶体混浊程度(Zhao,Chen et al.2015)。
通过滴加眼药的眼部给药途径，生物的药物利用率只有5-10％，滴眼液中的有效成分很难在眼内达到或较长时间保持治疗疾病要求的浓度，大部分药物成分随泪腺等渠道在短时间内被排出眼外(Scruggs,Wallace et al.1978；Chetoni,Mariotti Bianchi et al.1996)。羊毛甾醇易溶于有机溶剂，如DMSO等，但极难溶于水，这使得其作为眼部用药主要有效成分时，很难单独以眼药水滴眼的形式达到治愈白内障的目的(Makley,McMenimen et al.2015，Shanmugam PM，Barigali A et al.2015)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高浓度，具有合适的渗透压，眼部耐受性好，适合 用于眼部给药的羊毛甾醇类化合物眼用制剂。
本发明的另一目的是提供所述眼用制剂在治疗或预防人或非人哺乳动物白内障方面的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种非创(non-invasive)给药的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括：(a)药学上可接受的载体，以及(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物；
其中，所述眼用制剂中羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。
在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物选自下组：
(i)羊毛甾醇、或其或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；
(ii)二氢羊毛甾醇、或其或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯；
(iii)上述组分(i)和(ii)的组合。
在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为羊毛甾醇。
在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为二氢羊毛甾醇。
在另一优选例中，所述的羊毛甾醇类化合物为羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物。
在另一优选例中，所述的羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物中，羊毛甾醇的含量C1与二氢羊毛甾醇的含量C2之比C1/C2为1:500至500：1，较佳地5：90至500：1，更佳地为80：1至200：1，最佳地为85：1至100：1。
在另一优选例中，所述眼用制剂中，所有或基本上所有的羊毛甾醇类化合物是溶解的。
在另一优选例中，所述的“所有或基本上所有的”指90-100％，较佳地95-100％，更佳地99-100％。
在另一优选例中，所述眼用制剂中，羊毛甾醇类化合物的浓度为10～200mM，较佳地15～150mM，更佳地20～50mM；最佳地20～30mM。
在另一优选例中，所述羊毛甾醇类化合物的浓度为约25mM。
在另一优选例中，所述的眼用制剂选自下组：滴眼液、乳剂、凝胶、眼药膏、缓释微球、眼内缓释植片、眼部缓释药膜。
在另一优选例中，所述的滴眼液为溶液形式。
在另一优选例中，所述的滴眼液为乳液形式。
在另一优选例中，所述的眼用制剂是均匀的溶液。
在另一优选例中，所述的眼用制剂还包括可重构为液体的固态药物剂型(即所述剂型在添加液态的药学上可接受的载体后，可直接重构(reconstruct)成液态眼用制剂)。
在另一优选例中，所述的液态的药学上可接受的载体为水。
在另一优选例中，所述的眼用制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。
在另一优选例中，所述的第二活性成分为唑类化合物。
在另一优选例中，所述的唑类化合物的浓度为0.05～40μM，较佳地0.5～10μM。
在另一优选例中，所述的唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。
在另一优选例中，所述的唑类化合物为益康唑。
在另一优选例中，所述的糖皮质激素化合物选自下组：地塞米松、氢化可的松、或其组合。
在另一优选例中，所述的抗生素选自下组：妥布霉素、硫酸庆大霉素、金霉素、氯霉素、或其组合。
在另一优选例中，在所述眼用制剂中，所述的第二活性成分为溶解形式。
在另一优选例中，在所述眼用制剂中，所述的第二活性成分的含量为0.01-5wt％，较佳地为0.1-1wt％，按眼用制剂的总重量计。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体是对眼睛无刺激性的。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括选自下组的一种或多种载体：
(a1)水；
(a2)增溶剂；
(a3)表面活性剂；
(a4)增稠剂。
(a5)渗透压调节剂；
(a6)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液；
(a7)防腐剂；
(a8)螯合剂；
(a9)缓释剂。
在另一优选例中，所述的增溶剂包括：多羟基化合物。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物与第一活性成分的用量之比为：50：1－1：50。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自下组：多羟基的醇类、环糊精、聚乙烯醇、或其组合。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物具有碳、氢和杂原子(如N)构成的骨架，并且活性基团基本上或全部是羟基。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物(如C2-C10多元醇)、和环糊精及环糊精衍生物。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自：丙二醇(polyene glycol)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、环糊精衍生物、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)，或其组合。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物为羟丙基-β-环糊精。
在另一优选例中，所述表面活性剂选自：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、离液型(chaotropic)表面活性剂或其组合。
在另一优选例中，所述非离子表面活性剂选自：吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或其组合。
在另一优选例中，所述增稠剂选自：壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或其组合。
在另一优选例中，所述的增稠剂为壳聚糖。
在另一优选例中，所述渗透压调节剂选自：糖类化合物，盐类化合物或其组合。
在另一优选例中，所述糖类化合物选自山梨醇，葡萄糖、甘露醇或其组合。
在另一优选例中，所述盐类化合物选自氯化钠、氯化钾、硼酸或其组合。
在另一优选例中，所述的缓冲液选自：磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸缓冲液，醋酸铵盐缓冲液，或其组合。
在另一优选例中，所述防腐剂选自：苯扎溴铵、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸，抗生素或其组合；较佳地，防腐剂的含量为0-1wt％；
在另一优选例中，所述的眼用制剂不含防腐剂。
在另一优选例中，所述的螯合剂选自：EDTA、EGTA、CDTA、柠檬酸盐，或其组 合；较佳地鳌合剂的含量为0-0.1wt％；
在另一优选例中，所述眼用制剂含有：多羟基化合物、任选的表面活性剂和任选的增稠剂，
其中，按所述眼用制剂的总重量计，
多羟基化合物的含量为0.1-50wt％；
表面活性剂的含量为0-2wt％；
增稠剂的含量为0-6wt％。
在另一优选例中，多羟基化合物的含量为25-40wt％。
在另一优选例中，表面活性剂的含量为0.1-1wt％。
在另一优选例中，增稠剂的含量为0.1-5wt％。
在另一优选例中，所述眼用制剂的渗透压为240～510mOsm。
在另一优选例中，所述眼用制剂pH值为5.5～8.5，较佳地6.0～8.0，更佳地6.5-7.5。
在另一优选例中，其特征在于，所述的眼用制剂是用于眼部给药的水溶液。
在另一优选例中，所述的眼用制剂是用于眼部给药的水溶液，且溶液中唑类化合物的浓度为0.05～40μM，更佳地0.5～10μM。
在另一优选例中，所述眼用制剂含有以下成分：
10～50mM羊毛甾醇类化合物；
0.05～40μM唑类化合物；
0.1-50wt％的多羟基化合物，优选丙二醇或β环糊精；
0-1wt％增溶剂，优选聚山梨酯；
0.2-0.4wt％增稠剂，优选壳聚糖；
0-0.5wt％防腐剂，优选抗生素；
和余量的水，
并且所述眼用制剂pH值约6.5-7.5，且渗透压为240～510mOsm。
在本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所提供的眼用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将(a)药学上可接受的载体；和(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物进行混合，从而形成本发明第一方面所提供的眼用制剂。
在另一优选例中，在步骤(1)中，包括将(a)药学上可接受的载体；和(b)作为 第一活性成分的羊毛甾醇类化合物和(c)所述的第二活性成分进行混合，从而形成本发明第一方面所提供的眼用制剂。
在另一优选例中，所述的方法包括：
(i)将作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物和任选的第二活性成分分散于多羟基化合物中，形成第一分散体；
(ii)将所述第一分散体与余下的药学上可接受的载体的进行混合，从而形成本发明第一方面所提供的眼用制剂。
在另一优选例中，在步骤(ii)中，先将余下的药学上可接受的载体进行混合，形成第二溶液或第二分散体，然后将所述第一分散体与所述第二溶液或第二分散体混合，从而制成本发明第一方面所提供的眼用制剂。
在另一优选例中，所述第二溶液的溶剂为水。
在另一优选例中，所述第二溶液的溶质选自下组：增溶剂、表面活性剂、增稠剂、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、缓释剂、或其组合。
在本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所提供的眼用制剂的用途，所述眼用制剂用于制备预防或治疗人或非人哺乳动物的眼部晶状体疾病(如白内障、老花眼、或其组合)的药物。
在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括马、狗、猫、熊猫、猴、猩猩、啮齿动物、兔、猪、象。
在另一优选例中，所述的啮齿动物包括小鼠、大鼠。
在另一优选例中，所述白内障选自下组：老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障、和并发性白内障。
在另一优选例中，所述白内障为外伤性白内障。
在另一优选例中，所述的老花眼的患者为年龄大于48岁(较佳地≥60岁)的人。
在本发明的第四方面，提供了一种预防或治疗白内障等眼部晶状体疾病的方法，包括：给需要的对象的眼睛非创地施用本发明的第一方面提供的眼用制剂。
在另一优选例中，所述的眼部晶状体疾病选自下组：白内障、老花眼、或其组合。
在另一优选例中，所述的“非创地施用”指滴加于眼睛。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明实施例2中对狗的白内障患眼的治疗效果，左图为治疗前，右图为治疗后。结果表明，该白内障被完全治愈。
图2显示了本发明一个实施中眼用制剂的治疗效果。结果显示，当所有的羊毛甾醇类化合物处于溶解状态，本发明的眼用制剂对白内障等晶状体疾病有治疗效果。此外，唑类化合物(如益康唑)和羊毛甾醇可以协同地提供更为优异的治疗效果。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，含一类特定的化合物(即羊毛甾醇类化合物)作为活性成分的非创(non-invasive)给药的眼用制剂，居然能够极其有效地减轻哺乳动物的白内障症状，甚至完全消除哺乳动物的白内障症状。此外，通过加入特定的药学上可接受的载体(尤其是多羟基化合物)和额外的活性成分(如唑类化合物)，能够制得刺激性小、眼耐受性高、药物在眼内的滞留时间更长且疗效更佳的眼用制剂。在上述基础上，发明人完成了本发明。
眼用制剂
本发明提供了一种眼用制剂，通过选用合适的药物组合物(如唑类化合物，多羟基化合物、表面活性剂、增稠剂等)，不仅成功满足了眼部用药的特殊要求(如渗透压)，还显著提高或增加了活性成分的浓度。
本发明的眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的羊毛甾醇类化合物，并且按制剂的总体积计，溶解的(即游离的)羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。
通常，本发明的眼用制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分和以下组分：唑类化合物，多羟基化合物，任选的表面活性剂和任选的增稠剂。所述眼用制剂还可任选地添加药学上可接受的其他组分，上述其他药学上可接受的组分包括但不限于，渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、缓释剂等。
第一活性成分
如本文所用，术语“第一活性成分”或“羊毛甾醇类化合物”可互换使用，指羊毛甾醇类化合物。本发明的活性成分可以为药学上可接受的羊毛甾醇类化合物的各种晶型、无定形、脱水物、溶剂化物、水合物、对映体，本发明中羊毛甾醇类化合物即指本发明的第一活性成分。
羊毛甾醇为四环三萜化合物，结构式如下：
Figure PCTCN2017098661-appb-000001
羊毛甾醇是人或其它哺乳动物中类固醇生物合成代谢通路上一个重要的产物。然而，羊毛甾醇水溶性很差，水中最大溶解度只能达到0.000376mg/mL(http://www.drugbank.ca/drugs/DB03696)，远远达不到临床上眼部给药所需的浓度。
然而，本发明人的研究表明，采用特定的制剂配方，可以显著提高羊毛甾醇的溶解度，从而在保持眼内较高浓度下，使羊毛甾醇对白内障有非常有效的治疗效果。
第二活性成分
如本文所用，术语“第二活性成分”是指唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。在本发明中的眼用制剂中，第二活性成分可以是溶解形式。在本发明的眼用制剂中，第二活性成分的含量为0.01-5wt％，较佳地为0.1-1wt％，按眼用制剂的总重量计。
本发明的“第二活性成分”是唑类化合物时，其浓度优选为0.05～40μM，较佳地0.5～10μM。上述唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。
本发明中的糖皮质激素化合物选自下组：地塞米松、氢化可的松、或其组合。
本发明中的抗生素选自下组：妥布霉素、硫酸庆大霉素、金霉素、氯霉素、或其组合。
多羟基化合物
如本文所用，术语“多羟基化合物”指分子中具有二个或多个羟基的化合物。本发明人意外地发现，当将所述多羟基化合物与羊毛甾醇类化合物组合使用时，一方面用于提高羊毛甾醇类化合物在水溶液中的溶解度，另一方面不会对羊毛甾醇类化合物产生不利影响。此外，还有助于提高第一活性成分在眼内的滞留时间，进而进一步提高治疗白内障的疗效。
所述的多羟基化合物优选具有碳、氢和杂原子(如N)构成的骨架，并且活性基团基本上或全部是羟基。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物(如C2-C10多元醇)、和环糊精及环糊精衍生物。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自下组：丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、改性或未改性的环糊精及其衍生物，或其组合。
在另一优选例中，所述的多羟基化合物为羟丙基-β-环糊精。
所述的多羟基化合物可单独使用用于提高羊毛甾醇类化合物的溶解度，也可与其他药物组合一同使用，从而提高人体对活性成分的吸收程度，增强药效。
多羟基化合物的用量可以根据制剂形式、用法和化合物类型而变化，在本发明中，多羟基化合物在羊毛甾醇类化合物水溶液中的用量(或含量)一般为0.1-50wt％，如，在本发明中，可使用1-15wt％的丙二醇，或20-50wt％的环糊精。
其他药学上可接受的载体
在本发明中，除了多羟基化合物之外，所述眼用制剂还可含有其他药学上可接受的载体，代表性的来自包括但不限于：表面活性剂、增稠剂，渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、缓释剂。
表面活性剂
在本发明中，表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、离液型(chaotropic)表面活性剂或其组合。其中非离子表面活性剂选自：吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或其 组合。一般表面活性剂的用量(或含量)为0-2wt％，更佳地0.1-1wt％。
增稠剂
增稠剂可用于提高物系粘度，使物系保持均匀的稳定的悬浮状态或乳浊状态。本发明通过添加适量增稠剂，增加药物在眼部的滞留时间，从而增加眼部对于有效成分羊毛甾醇类化合物的吸收。
本发明中，增稠剂优选为壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素(MC)，和聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。
一般，增稠剂的用量(或含量)为0～6wt％，较佳地为0.1-5wt％。
此外，本发明的眼用制剂还可含有额外的药学上可接受的载体，其中包括(但并不限于)：渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、缓释剂。
例如，适当加入一定量的螯合剂，如EDTA，可增加制剂的稳定性。通常，螯合剂的浓度范围为0～0.05wt％。
通常，对于额外的药学上可接受的载体的种类和用量没有特别限制，只要不影响活性成分的溶解或治疗活性即可。
通常，这些其他药学上可接受的载体的总含量为0.1-80wt％，较佳地为1-50wt％。
眼用制剂的制备
本发明眼用制剂可用常规的设备和方法，按照本发明方法所提供的药物组分和配比进行制备。包括下面几种方法：
方法1：将(a)药学上可接受的载体；和(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物进行混合，从而形成本发明的眼用制剂。
方法2：将(a)药学上可接受的载体；和(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物和(c)所述的第二活性成分进行混合，从而形成本发明的眼用制剂。
方法3：
(i)将作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物和任选的第二活性成分分散于多羟基化合物中，形成第一分散体；
(ii)将所述第一分散体与余下的药学上可接受的载体的进行混合，从而形成本发明的眼用制剂。
在步骤(ii)中，也可以先将余下的药学上可接受的载体进行混合，形成第二溶液或第二分散体，然后将所述第一分散体与所述第二溶液或第二分散体混合，从而形成本发明的眼用制剂。
就滴眼液而言，可按照上述3种方法中任意一种进行制备，调节pH，并灭菌灌装于合适的容器内。
按所述方法配制的用于眼部给药的水溶液，可以用于局部给药至眼部。
用途
本发明的眼用制剂可用于预防或治疗人或非人哺乳动物的眼部晶状体疾病，例如白内障和老花眼等。代表性的白内障选自：老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障和并发性白内障。
在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。
所述的制剂的用法和用量没有一定限制，根据患者的情况和白内障的种类而有所调整，上述调整可由本领域的熟练技术人员通过患者的症状结合本领域现有技术和公知常识得出。
本发明的主要优点在于：
1)可直接对眼部施用，易给药，耐受性好，且在眼内的滞留时间长，具有较好的疗效。
2)药物组分稳定，即使长时间放置也不易变质，储存方便，非常适合制成市售药品。
3)药物对眼部刺激性小，患者依从性好。
4)显著提高了活性成分的浓度(提高到5～250mM或更高)，使浓度达到了临床眼部给药要求。
5)治疗白内障无需手术或者玻璃腔内注射药物。
6)选择的第二活性成分唑类化合物为FDA已批准上市分子，所以该用途的发现可以快速进入临床Ⅱ期实验，有利于缩短研发时间和降低研发费用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
依文献(Zhao,Chen et al.2015)配方配制滴眼溶液，在无同时玻璃腔注射给药的前提下，评价单纯使用羊毛甾醇滴眼液对狗眼中白内障的治疗效果。25mM羊毛甾醇滴眼液含有12.5克羊毛甾醇(Tokyo Chemical Industry,Japan)，200毫升医用乙醇和1.1克(EDTA)2Na以及0.55克苯扎氯铵,整个溶液用三蒸水配制并定溶于1.1升。配制好的溶液内部可以明显看到没有完全溶解的羊毛甾醇颗粒(这提示有效溶解的羊毛甾醇非常少)。
上述配制浓度为25mM羊毛甾醇滴眼液(含未溶解的羊毛甾醇颗粒)，每天早、中、晚三次给药，给药间隔至少5小时。给药对象是各种原因造成白内障的狗，参与测试的白内障患眼共7例，给药方式是眼部直接滴加，保证药物完全滴入眼内。每例接受治疗的患眼每次给药一滴，约50微升，连续给药12周。
结果：所有7例白内障患眼无症状减轻或症状缓解迹象。这表明，当制剂中的羊毛甾醇类化合物处于未溶解状态时，对白内障无或基本无治疗效果。
实施例2
本发明滴眼液均一、非悬浊、白色液体，完全水相，助溶剂为环糊精，优选为羟丙基-β-环糊精，羊毛甾醇的浓度为25mM，整个滴眼液内部未见不溶于水相的白色颗粒。
滴眼液配方(wt％):
Figure PCTCN2017098661-appb-000002
注：制备过程中可以借助常规的超声、加热等物理促溶手段。
给药方式：
上述药物制剂每天早、中、晚三次给药，给药间隔至少5小时。给药对象是各种原因造成白内障的狗，给药方式是眼部直接滴加，保证药物完全滴入眼内。每只接受治疗的犬每侧患眼每次给药一滴，约50微升，连续给药8周。给药期间不得同时服用他汀类分子。
评价指标：
使用裂隙灯观察晶状体混浊度，一般可将晶状体混浊分为0-Ⅴ期。
0期-晶状体透明；
Ⅰ期-晶状体周边皮质散在细小空泡；
Ⅱ期-晶状体周边皮质成环状密集中等空泡；
Ⅲ期-另外部分皮质片状混浊；
Ⅳ期-晶状体核及核周皮质混浊；
Ⅴ期-晶状体完全混浊。
治疗效果：
白内障治疗效果如图1所示，证明依照本发明配制的白内障复明滴眼液可以在无需手术或眼部玻璃腔注射，仅通过眼部滴用的给药方式，完全治愈白内障。特别对于外伤性白内障，给药2周即可完全治愈。整个疗程无任何一只狗有不适或过敏反应。
对比例1
依文献(Zhao,Chen et al.2015)配方的溶液性状：
白色或乳白色悬浊液或乳浊液，内部含20％左右的乙醇，羊毛甾醇的浓度为25mM，整个滴眼液内部可见大量微小不溶于水相的白色颗粒。
对比例2
方法同实施例2，不同点仅在于：用25-羟基胆固醇(5mM)(25-Hydroxycholesterol)替换羊毛甾醇，不含任何唑类化合物，并且给药剂量为隔天对狗进行滴眼，每侧患眼每次1滴，狗数量为8只。
连续给药6周后观察患眼并评判，所有白内障患眼无症状减轻或症状缓解迹象。
上述实施例表明，多羟基化合物的加入，能够有效地提高难溶性药物羊毛甾醇类化合物在水中的溶解度，达到眼部给药的要求。而适当的增稠剂的加入，则可以增加制剂稳定性，并促进眼部给药时药物的吸收，改善给药效果。本发明提供的眼部制剂刺激性小，具有良好的治疗效果，尤其适合用于预防或治疗人或非人哺乳动物白内障。
实施例3
不同组分的眼用制剂浸泡白内障晶体
滴眼液C配方:
Figure PCTCN2017098661-appb-000003
滴眼液B配方:
羊毛甾醇            1.1364％(即25mM)
吐温-80             0.1％
羟丙基-β-环糊精    40％
PBS溶液定容至100mL
滴眼液A配方:
羊毛甾醇             0％
吐温-80              0.1％
羟丙基-β-环糊精     40％
PBS溶液定容至100mL
注：制备过程中可以借助常规的超声、加热等物理促溶手段。
上述本发明滴眼液(配方B和C)均一、非悬浊、白色液体，完全水相，助溶剂为环糊精，优选为羟丙基-β-环糊精，益康唑的浓度可以为2μM-40μM，整个滴眼液内部未见不溶于水相的白色颗粒。
取出生后30-40天的白内障大鼠模型(亚硒酸钠造模)，随机分组，麻醉并安乐死后，于显微镜下小心取出晶状体，皮质完整。将这些白内障等级相同(IV期)的晶状体随机分组，浸泡于PBS溶剂组(A)，只含有羊毛甾醇的溶液(上述配方B)以及同时含有益康唑和羊毛甾醇的溶液(上述配方C)中，室温避光放置7天，去皮质，观察晶体核的变化。
结果如图2所示，分别经三种配方处理的晶状体，其透明度如下：配方C优于配方B，且配方B显著优于配方A。这表明，PBS对照组(配方A)对白内障无任何治疗效果。本发明的含有羊毛甾醇且所有羊毛甾醇类化合物处于溶解状态的配方B，对白内障有治疗效果。本发明的含有唑类化合物(益康唑)和羊毛甾醇的配方C，具有更显著的治疗核性白内障的效果。
上述实验结果表明，在本发明眼用制剂中，当所有或基本上所有的羊毛甾醇类化合物处于溶解状态，这有助于实现或提高治疗效果。此外，唑类化合物(益康唑)和羊毛甾醇可以协同地提供更为优异的治疗效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

  1. 一种非创(non-invasive)给药的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括：(a)药学上可接受的载体，以及(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物；
    其中，所述眼用制剂中羊毛甾醇类化合物的浓度为5～250mM。
  2. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述的羊毛甾醇类化合物为羊毛甾醇。
  3. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述的羊毛甾醇类化合物为二氢羊毛甾醇、或羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物。
  4. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂中，所有或基本上所有的羊毛甾醇类化合物是溶解的。
  5. 如权利要求3所述的眼用制剂，其特征在于，所述的羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的混合物中，羊毛甾醇的含量C1与二氢羊毛甾醇的含量C2之比C1/C2为80：1至200：1。
  6. 如权利要求1所述眼用的制剂，其特征在于，所述的眼用制剂选自下组：滴眼液、乳剂、凝胶、眼药膏、缓释微球、眼内缓释植片、眼部缓释药膜。
  7. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述的眼用制剂还包括：(c)第二活性成分，其中所述的第二活性成分选自下组：唑类化合物、糖皮质激素类化合物、抗生素、或其组合。
  8. 如权利要求7所述的眼用制剂，其特征在于，所述的唑类化合物选自益康唑、异康唑、联苯苄唑、克霉唑、阿立哌唑、酮康唑、氟康唑、苯基咪唑、咪康唑、环菌唑、三唑醇、戊唑醇、丙环唑、或其组合。
  9. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体是对眼睛无刺激性的。
  10. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述眼用制剂含有：多羟基化合物、任选的表面活性剂和任选的增稠剂，
    其中，按所述眼用制剂的总重量计，
    多羟基化合物的含量为0.1-50wt％；
    表面活性剂的含量为0-2wt％；
    增稠剂的含量为0-6wt％。
  11. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述眼用制剂pH值为5.5～8.5， 较佳地6.0～8.0，更佳地6.5-7.5。
  12. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的眼用制剂是用于眼部给药的水溶液。
  13. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂含有以下成分：
    10～50mM羊毛甾醇类化合物；
    0.05～40μM唑类化合物；
    0.1-50wt％的多羟基化合物，优选丙二醇或β环糊精；
    0-1wt％增溶剂，优选聚山梨酯；
    0.2-0.4wt％增稠剂，优选壳聚糖；
    0-0.5wt％防腐剂，优选抗生素；
    和余量的水，
    并且所述眼用制剂pH值约6.5-7.5，且渗透压为240～510mOsm。
  14. 如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体包括选自下组的一种或多种载体：
    (a1)水；
    (a2)增溶剂；
    (a3)表面活性剂；
    (a4)增稠剂。
    (a5)渗透压调节剂；
    (a6)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液；
    (a7)防腐剂；
    (a8)螯合剂；
    (a9)缓释剂。
  15. 如权利要求14所述的眼用制剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括增溶剂，并且所述的增溶剂包括：多羟基化合物。
  16. 如权利要求15所述的眼用制剂，其特征在于，所述的多羟基化合物与第一活性成分的用量之比为：50：1－1：50。
  17. 如权利要求15所述的眼用制剂，其特征在于，所述的多羟基化合物选自下组：多羟基的醇类、环糊精、聚乙烯醇、或其组合。
  18. 一种如权利要求1所述的眼用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (1)将(a)药学上可接受的载体；和(b)作为第一活性成分的羊毛甾醇类化合物进行混合，从而形成权利要求1所述的眼用制剂。
  19. 如权利要求1所述的眼用制剂的用途，其特征在于，所述眼用制剂用于制备预防或治疗人或非人哺乳动物眼部晶状体疾病的药物。
  20. 如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的眼部晶状体疾病选自下组：白内障、老花眼、或其组合。
  21. 一种预防或治疗眼部晶状体疾病的方法，其特征在于，给需要的对象的眼睛非创地施用权利要求1所述的眼用制剂。
  22. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的眼部晶状体疾病选自下组：白内障、老花眼、或其组合。
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