KR101805852B1 - 덱사메타손 팔미테이트와 같은 코르티코스테로이드 전구약물을 포함하는 안과질환 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 코르티코스테로이드를 눈 표면으로 전달하지만, 코르티코스테로이드의 국소 투여와 관련된 일반적인 부작용을 유도하지 않는, 안과질환 또는 증상의 새로운 치료법과 관련된 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 덱사메타손 팔미테이트와 같은 코르티코스테로이드 전구약물의 눈 표면으로의 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 또한 이러한 치료 방법을 수행하기 위한 약학적 조성물과 키트를 제공한다.

Description

덱사메타손 전구약물의 안과적 국소 투여를 위한 양이온성 수중유 에멀젼{CATIONIC OIL-IN-WATER EMULSION FOR OPHTHALMIC TOPICAL ADMINISTRATION OF DEXAMETHASONE PRODRUG}

지난 50년 동안 코르티코스테로이드는 눈의 다양한 염증 상태에 사용되어 왔다. 사실상, 코르티코스테로이드는 안과에서 가장 빈번하게 처방되는 치료제 계열에 속한다. 특히, 국소 코르티코스테로이드는 외상, 화학적 요인, 감염, 알레르기 또는 다른 요인으로 인한 눈의 염증 예방 또는 치료에 있어서 안과학 및 눈관리 부문에 혁신을 가져왔다. 눈 국소 투여용으로 가장 일반적으로 사용되는 코르티코스테로이드는 프레드니솔론, 플루오로메토론, 덱사메타손, 리멕솔론, 메드리손이다.

코르티코스테로이드는 체내에서 자연적으로 생산되는 스테로이드 호르몬을 모방한 합성 약물이다. 이러한 스테로이드 호르몬은 다양한 작용이 있으며, 기능을 조절하고, 스트레스 반응, 면역 반응 및 염증, 탄수화물 대사, 단백질 이화작용, 혈액 전해질 양의 조절을 포함한 많은 중요한 생리 시스템에 관여한다. 염증 조절 뿐만 아니라, 코르티코스테로이드는 또한 다른 생리 시스템에도 영향을 미쳐 많은 잠재적인 위험과 부작용을 유발한다.

대부분의 치료 약물과 마찬가지로, 코르티코스테로이드 부작용의 대부분은 전신 치료에서 더욱 명확히 나타난다. 그러나, 이러한 부작용은 모든 투여 경로에서 나타날 수 있다. 예를 들면, 국소 코르티코스테로이드 사용으로 인한 눈의 심각한 부작용이 잠재적으로 있다. 특히, 국소 코르티코스테로이드 요법은 안압(intraocular pressure) (I0P)을 증가시킬 수 있다. IOP가 장시간 상승된 채로 유지되면 해당 시신경의 손상 및 시야(visual field)의 손실과 함께 녹내장이 발생할 수 있다. IOP 상승은 일반적으로 치료 중지에 의해 회복될 수 있다. 국소 코르티코스테로이드 사용에 의한 또 다른 잠재적인 부작용으로는 후낭하백내장(posterior subcapsular cataracts)이 있고, 이로 인해 시력이 약화될 수 있으며, 수술을 통한 제거가 필요하다. 국소 코르티코스테로이드 사용은 각막 두께의 증가, 산동 (과도한 동공 확대), 안검하수증 (위눈꺼풀 처짐)을 유발할 수 있다.

국소 코르티코스테로이드 요법의 부작용은 일반적으로 복용량 및 치료기간과 직접적인 관련이 있으며, 덱사메타손과 같은 효능이 강한 코르티코스테로이드를 사용할 때 더 자주 관찰된다. 이러한 부작용은, 최소한 부분적으로는, 코르티코스테로이드의 안방수(aqueous humor)와 같은 내부 안구 조직으로의 침투 때문으로 생각되고 있다. 국소 코르티코스테로이드 요법에서 종종 필요한 것보다 단기간 투여되거나 효능이 약한 약물이 사용되기 때문에, 따라서 그 유효성은 이러한 원치않는 효과에 의해 심각하게 제한된다.

따라서, 안과질환 또는 증상의 치료에 있어 국소 코르티코스테로이드 투여와 관련된 부작용을 해소하거나 감소시킬 수 있는 개선된 접근법에 대한 요구가 당 기술분야에서 여전히 존재하고 있다.

발명의 개요

본 발명은 코르티코스테로이드의 눈으로의 전달에 관한 개선된 전략을 제공하며, 이는 국소 코르티코스테로이드 요법에서 일반적으로 관찰되는 원치않는 부작용을 유도하지 않는 것이다. 본 발명의 접근은 눈의 염증 상태와 같은 눈 표면(eye surface)에 발생하는 안과질환 및 증상의 치료에 특히 유용하다.

특히, 본 발명은 코르티코스테로이드 전구약물의 국소 안구 투여를 포함하는 방법 및 조성물, 예를 들면, 눈 표면에서 화학적 또는 생리적 과정을 통해 약리활성이 있는 코르티코스테로이드로 전환 및/또는 방출되는 약리활성이 없는 화합물을 제공한다. 본 발명에서 바람직한 코르티코스테로이드 전구약물은 눈 표면으로 전달된 이후 내부 안구 조직으로 너무 깊이(significantly) 침투하지 않는, 특히 기질(stroma)을 통과하지 않고, 따라서 안방수에 도달하지 않는 화합물들이다. 따라서 본 발명의 시스템은 안압 증가, 녹내장 형성, 백내장 형성 및 눈 내부의 코르티코스테로이드 존재로 인한 다른 원치않는 부작용 위험을 제한하거나 감소시킨다. 결과적으로, 본 발명의 치료법은 더 장기간의 투여가 가능하고 가장 효능이 강력한 코르티코스테로이드를 비롯한 적절한 모든 코르티코스테로이드의 전구약물을 사용할 수 있다는 점에서, 국소 코르티코스테로이드 투여와 관련된 제약에서 자유로울 수 있다.

더 구체적으로, 한 가지 측면에서, 본 발명은 눈 국소 투여용으로 제형화된 코르티코스테로이드 전구약물의 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 유효량의 코르티코스테로이드 전구약물 또는 생리적으로 허용되는 그의 염, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)를 포함한다.

코르티코스테로이드 전구약물로부터 방출되는 코르티코스테로이드는 안과질환 또는 증상의 치료에서, 특히 눈의 염증 상태에 사용되기에 적절한 코르티코스테로이드이면 어느 것이든 무방하다. 특정 실시 상태에서, 전구약물은 프레드니솔론, 플루오로메토론, 덱사메타손, 리멕솔론, 메드리손, 생리적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드로 전환 및/또는 방출된다. 더욱 바람직한 실시 상태에서, 전구약물은 덱사메타손, 생리적으로 허용되는 덱사메타손의 염 또는 이들의 유도체로 전환 및/또는 방출된다. 더 좋기로는, 본 발명의 전구약물은 덱사메타손으로 전환 및/또는 방출된다.

본 발명의 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드는 눈 표면에서 효소 작용을 통하여 전구약물로부터 방출된다. 따라서, 좋기로는, 코르티코스테로이드 전구약물은 눈 표면에 존재하는 효소에 의해 분해될 수 있는 화학기 또는 관능기를 가진다. 그러한 효소로는 에스테라제, (예를 들면, 슈도콜린에스테라제, 아세틸콜린에스테라제), 옥시도리덕타제, 트랜스퍼라제, 리아제, 이소머라제, 리가아제, 히드롤라제, 포스파타제, 프로테아제 및 그리고 펩티다제를 포함하는 다양한 효소들 중 어느 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드는 하나 이상의 에스테라제의 작용을 통하여 전구약물로부터 방출된다.

바람직한 코르티코스테로이드 전구약물은 코르티코스테로이드 지용성 유도체로, 특히 1 내지 12의, 더 좋기로는 5 이상 12 이하의 log P (분배계수)를 갖는 코르티코스테로이드 지용성 유도체인 것이 좋다.

본 발명에서 화합물의 분배계수 P는 중성 분자로서, 상기 화합물의 옥탄올 중 농도에 대한 물 중의 농도의 비율이다.

상기 비율의 로그값이 log P이다. 이 값은 공지공정(Caron, J. C, and Shroot, B., J. Pharm. Sci., 1984)에 따라 적절한 HPLC 방법으로 측정될 수 있다.

특히, 본 발명은 코르티코스테로이드의 지용성 장쇄(long chain) 에스테르의 사용과 관련된 것이다. 지용성 장쇄는 선형 알킬, 선형 알케닐, 가지형 알킬 및 가지형 알케닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 알킬기와 알케닐기는 12, 14, 16, 18개 또는 그 이상의 탄소 원자로 구성된다. 좋기로는, 지용성 장쇄는 12, 14, 16, 18개 또는 그 이상의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 가지형 알킬 중에서 선택된다. 한 가지 실시 상태에서, 지용성 장쇄는 12 또는 14개의 탄소 원자로 구성된 선형 알킬 중에서 선택된다.

바람직한 실시 상태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 미리스테이트, 덱사메타손 라우레이트 또는 덱사메타손 카프레이트를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 눈 표면으로의 국소 투여를 위해 약학적으로 허용되는 적절한 담체 또는 첨가제를 사용하여 제형화된다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 용액, 유성 용액, 음이온성 에멀젼 또는 양이온성 에멀젼에서 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 적어도 하나의 약리활성 물질을 임의로 추가할 수 있으며, 예를 들면, 진통제, 마취제, 지혈제, 항균제, 항세균제, 항바이러스제, 항진균제, 항생제, 항염증제, 항산화제, 방부제, 항히스타민제, 진양제, 해열제, 면역자극제, 피부과용 제제, 항암제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 안과질환 및 증상, 특히 염증 상태와 같은 눈 표면에 발생하는 안과질환 및 증상의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로, 본 발명의 유효량의 약학적 조성물을 대상의 눈 표면에 국소 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시 상태에서, 본 발명의 치료 방법에 따라 약학적 조성물을 투여하면 코르티코스테로이드 전구약물 및/또는 방출된 코르티코스테로이드가 눈 내부로 미미하게(insignificant) 침투된다.

본 발명의 방법은 다양한 안과질환 또는 증상, 특히 눈의 염증 상태와 같은 눈 표면에 발생하는 안과질환 또는 증상을 치료하는데 이용될 수 있다. 눈의 염증 상태의 요인은 외상 (예를 들면, 수술, 레이저 과정, 우발적인 기계 작동), 화학적 요인, 감염, 알레르기 또는 다른 요인을 포함한 다양한 요인들 중 어느 하나가 될 수 있다. 또는 눈의 염증 상태는 안과질환 또는 증상의 징후나 전신질환 또는 증상의 징후일 수 있다.

어떠한 실시 상태에서, 본 발명의 방법은 대상에게 유효량의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 치료제의 투여는 코르티코스테로이드 전구약물의 약학적 조성물의 투여 이전, 동시 투여 및/또는 투여 이후에 진행될 수 있다. 치료제는 전신 투여될 수 있다. 별법으로, 치료제는 국소로, 예를 들어 눈 표면에 투여될 수 있다.

어떠한 실시 상태에서, 치료제는 본 발명의 방법에 의해 치료되는 안과질환 또는 증상에 대하여 치료 효과 또는 유익한 효과를 가진다. 다른 실시 상태에서, 치료제의 투여는 눈의 염증과 같은 눈의 부작용을 유발한다. 그러한 실시 상태에서, 약학적 조성물은 이러한 부작용을 예방하거나 감소시키기 위해 투여된다. 이러한 접근은 안구 건조의 국소 치료에 적용되며, 흐릿한 시야, 눈의 화끈거림 또는 쓰라림, 눈의 분비물, 눈의 가려움, 눈물 과다, 눈의 불편함 또는 통증, 그리고 눈 주변의 부기(swelling)와 같은 부작용과 관련이 있는 사이클로스포린의 경우에 특히 유용할 수 있다. 사이클로스포린과 코르티코스테로이드의 병용 투여는 사이클로스포린에 대한 내성(tolerance)을 개선시키고 병용 투여 초기에 적어도 눈의 불편함을 감소시키는 것으로 알려져 있으므로, 사이클로스포린을 투여하기 전에 (예를 들면, 1주 전부터) 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 부작용 위험을 예방하거나 감소시킬 것으로 기대된다.

본 발명의 목적, 장점, 특징은 다음의 설명을 통해 당업자에게 더 명확해질 것이다.

정의

편의상, 명세서에 사용된 다양한 용어들의 정의를 이하에서 제시하였다.

본 발명에서 "코르티코스테로이드"라는 용어는 부신피질에서 자연적으로 생산되는 호르몬인 코르티솔과 밀접하게 관련된 다양한 약물들을 지칭한다. 코르티코스테로이드의 예로는 베타메타손, 부데소니드(budenoside), 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드는 국소 투여를 통하여 안과질환 또는 증상의 치료에 유효하다.

본 발명에서 "전구약물"이라는 용어는 당해 기술분야에서 널리 이해되어 사용되는 의미를 가지며, 투여된 이후에 약리활성을 가진 약물로 전환 및/또는 약리활성을 갖는 물질을 방출하는 약물 전구물질로서 작용하는, 약리활성이 없는 화합물을 지칭한다. 전환 또는 방출은 화학적 또는 생리적 과정 (예를 들면, 생리적 pH에서 일어나는 또는 효소 활성을 통하여) 일어날 수 있다. 전환 또는 방출은 체내의 특정 표적 부위에서 흡수되기 전, 흡수되는 동안, 또는 흡수된 이후에 일어날 수 있다.
본 발명의 "코르티코스테로이드 전구약물"이라는 용어는 생체내(in vivo)에서 대사되어 화학적 또는 생리적 과정을 통하여 약리활성이 있는 코르티코스테로이드로 전환 및/또는 약리활성이 있는 코르티코스테로이드를 방출하는 전구약물을 지칭한다.

본 발명에서 화합물의 특징을 나타내는데 사용된 "지용성"이라는 용어는 물에서보다 지방, 기름, 지질, 및 무극성 용매에서 더 잘 용해되는 화합물을 지칭한다.

본 발명에서 사용된 "코르티코스테로이드의 지용성 장쇄 에스테르"라는 용어는 -COO- 에스테르기를 포함하는 화학물질(chemical entity)을 지칭하며, 여기서 탄소와 산소 원자들 중의 하나는 12, 14, 16개 또는 그 이상, 즉, 10개 이상의 탄소 원자들을 포함하는 선형 또는 가지형의 알킬 또는 알케닐 사슬에 공유결합되고, 나머지 탄소와 산소 원자들은 코르티코스테로이드 모핵(moiety)의 작용기에 공유결합된다.

본 발명의 "알킬"이라는 용어는 당해 기술분야에서 널리 이해되어 사용되는 의미를 가지며, 선형 또는 가지형 포화 탄화수소를 지칭한다.

본 발명의 "알케닐"이라는 용어는 당해 기술분야에서 널리 이해되어 사용되는 의미를 가지며, 선형 또는 가지형 불포화 탄화수소를 지칭한다.

본 발명의 "대상"과 "개체"라는 용어는 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 안과질환 또는 증상을 앓거나 이러한 질환에 취약한 인간 또는 또 다른 포유동물 (예를 들면, 생쥐, 래트(rat), 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 가리키며, 이들은 그 질환 또는 증상을 가지거나 가지지 않을 수 있다. 많은 실시 상태에서, 대상은 인간이다. "대상"과 "개체"라는 용어는 특정 연령을 의미하는 것은 아니므로, 따라서 성인, 어린이, 신생아를 모두 포함한다.

본 발명의 "안과질환 또는 증상"이라는 용어는 녹내장, 각막염, 포도막염, 눈의 염증, 알레르기, 안구건조증과 같은 눈의 염증 상태, 눈의 감염, 눈의 알레르기, 암종(cancerous growth), 각막에서 유래한 신생혈관 성장, 망막부종, 황반부종, 당뇨망막병증, 미숙아망막증, 망막의 퇴행성 질환 (황반변성, 망막영양장애), 아교증식과 관련된 망막질환 등과 같은 다양한 눈 상태를 지칭한다.

본 발명의 "치료"라는 용어는 (1) 질환 또는 증상 (특히 안과질환 또는 증상)의 발현을 지연시키거나 예방; (2) 질환 또는 증상의 징후의 진행, 악화(aggravation), 심화(deterioration)를 늦추거나 차단; (3) 질환 또는 증상의 개선을 유도; 또는 (4) 질환 또는 증상의 치료가 목표인 방법이나 과정을 의미한다. 치료는 예방을 목적으로 질환 또는 증상의 발현 전에 투여될 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 치료는 치료를 목적으로 질환 또는 증상의 개시 이후에 투여될 수 있다.

본 발명의 "약학적 조성물"이라는 용어는 유효량의 코르티코스테로이드 전구약물 또는 생리적으로 허용되는 이들의 염, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 되는 담체나 매체(medium)를 포함하는 것으로 정의된다.

본 발명의 "유효량"이라는 용어는 의도한 목적, 예를 들면, 조직, 시스템 또는 대상에서의 바람직한 생물학적 또는 약용(medicinal) 반응을 충족시키기에 충분한 화합물, 약제 또는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 어떠한 실시 상태에서 목적은: 안과질환 또는 증상의 징후의 진행, 악화, 퇴행을 늦추거나 차단, 질환 또는 증상의 징후의 개선을 유도, 질환 또는 증상의 치료가 될 수 있다. 유효량은 다양한 생물학적 요인, 개체차 및 치료 반응에 좌우될 수 있으므로, 제약학 및 의학 기술 분야에서 통상의 기술 내에서 결정되는 것이 좋다.

본 발명의 "약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제"라는 용어는 유효성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않으면서 투여 농도에서 숙주에게 과도한 독성이 없는 담체 매체(carrier medium)를 지칭한다. 상기 용어는 용매, 분산매(dispersion media), 항세균제와 항진균제, 등장제, 흡착지연제 등을 포함한다. 약리활성 물질을 위한 이러한 매체 및 약제의 사용은 당 기술분야에서 잘 알려져 있다 (예를 들면, 참조로 그 전체가 본 발명에 포함되어 있는 "Remington' s Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA).

본 발명의 "치료제", "약물" 및 "약리활성 물질"이라는 용어는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어들은 질환 또는 증상을 치료하는데 유효한 물질, 분자, 화합물, 약제, 요인 또는 조성물을 지칭한다.

본 발명에서 숫자와 관련하여 사용된 "대략" 및 "약"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥상 명확한 것이 아닌 한 그 숫자가 가능한 값을 벗어난 경우를 제외한다. 일반적으로 그 숫자의 ±10% 범위 (그 숫자를 상회 또는 하회하는 범위) 내에 속하는 숫자들을 포함한다.
본 발명의 "생리적으로 관용가능한 염"이라는 용어는 각각 해당 유리염기 또는 유리산의 생물학적 활성과 성질을 보유하면서, 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않은 산 또는 염기 첨가염을 가리킨다. 산 첨가염은 무기산 (예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 및 유기산 (예를 들면, 아세트산, 피로피온산, 피루브산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)으로 형성된다. 염기 첨가염은 무기염기 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염 등)과 유기염기 (예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바닌(hydrabanine), 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글리코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 자연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환상(cyclic) 아민 및 염기이온교환수지의 염)으로 형성될 수 있다.

본 발명의 "국소 제형" 및 "국소 조성물"이라는 용어는 서로 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 용어는 조성물의 유효성분이 눈 표면으로 직접 투여되어 눈 표면에서 유효량의 유효성분이 방출될 수 있도록 제형화된 조성물을 지칭한다. 국소 제형의 예시로는 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 조성물의 전달, 투여 또는 적용을 규정하기 위해 사용된 "국소"라는 용어는, 조성물이 국소 효과를 위해 직접 관심부위 (예를 들면, 눈으로)로 전달, 투여 또는 적용되는 것을 명시한다. 좋기로는, 국소 투여는 (전신 효과를 피하기 위해) 조성물의 성분이 대상의 혈류로 현저하게 흡수되지 않는 것이다. 본 발명의 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 조성물의 국소 투여는 조성물의 성분이 안방수, 각막조직 및 결막 조직과 같은, 대상의 눈 조직으로 현저하게 흡수되지 않는다.

본 발명에서 "비침습성"이라는 용어는 코르티코스테로이드 전구약물이 전달되는 생체막을 파열시키거나 구멍을 내지 않는 (예를 들면, 기계적인 수단에 의해) 투여 방법 또는 방식을 지칭한다.

본 발명에서 조성물과 관련되어 사용된 "눈의"라는 용어는 눈으로 투여하고자 하는, 그리고 약효를 나타내는 조성물을 지칭한다.

바람직한 실시 상태의 상세한 설명

위에서 언급된 바와 같이, 본 발명은 안과질환 또는 증상의 치료를 위한, 코르티코스테로이드 전구약물의 눈 표면으로의 국소 투여에 관한 것이다. 본 발명에서 제공된 치료 전략은 국소 코르티코스테로이드 투여와 일반적으로 관련된 원치않는 부작용을 해소하는 장점이 있다.

I - 코르티코스테로이드 전구약물

본 발명을 실시하는데 있어 사용하기에 적절한 코르티코스테로이드 전구약물은 눈 표면으로 국소 투여된 이후 화학적 또는 생리적 과정을 통하여 코르티코스테로이드로 전환 및/또는 방출되는 분자를 포함한다.

본 발명에 따라 코르티코스테로이드 전구약물로부터 방출될 수 있는 코르티코스테로이드의 예시로는 알클로메타손, 암시노니드, 암시나펠, 암시나피드, 베클라메타손, 베타메타손, 클로베타손, 클로로프레드니솔론, 클로콜테론, 코르티솔, C21-데스-메틸프로피오닐-시클레소니드, 콜토독손, 디플루오로손, 데스시놀론, 데소나이드, 디플루프레드니트, 디히드록시코르티손, 데속시메타손, 덱사메타손, 데플라자코트, 디플로라손, 디클로리손, 플루아자코트, 풀로세토니드, 플루클로니드, 플루드로티손, 플루오로코리티손, 플루메타손, 플루니소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 플루코톨론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 플루로안드레놀론, 플루란드레놀리드, 플루오르아메솔론, 플루티카손, 히드로코르티손, 히드로콜타메이트, 로테프렌돌, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 파라메타손, 프레드니솔론 및 트리암시놀론, 이들의 생리적으로 허용되는 염, 이들의 유도체 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

어떠한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드 전구약물로부터 방출되는 코르티코스테로이드는 프레드니솔론, 플루오로메토론, 덱사메타손, 리멕솔론 및 메드리손, 이들의 생리적으로 허용되는 염, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 이들의 유도체이다.

어떠한 실시 상태에서, 본 발명에 따라 코르티코스테로이드 전구약물은 코르티코스테로이드의 지용성 유도체를 포함한다. 지용성 유도체는 일반적으로 낮은 확산계수를 보여주므로, 결과적으로 눈 내부로 수송될 가능성이 적고, 따라서 전구약물의 침투에 따른, 녹내장, 백내장 및 다른 원치않는 생리적 변화를 유발시킬 수 있는, 내부 안구 조직에서의 코르티코스테로이드의 방출을 제한한다. 따라서, 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 전구약물로서의 사용은 원치않는 부작용 위험을 해소 또는, 적어도 감소시킨다.

좋기로는, 본 발명의 조성물은 1과 12 사이의 log P를 갖는 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 유효량을 포함한다. 더 좋기로는, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 5 이상이면서 12 미만이다 (5 ≤ log P < 12).

하나의 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 6과 11 사이이다.

또 다른 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 7과 10 사이이다.

또 다른 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 8과 9 사이이다.

하나의 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 5와 6 사이이다.

또 다른 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 6과 8 사이이다.

또 다른 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 7과 11 사이, 또는 8과 10 사이이다.

또 다른 실시 상태에서, 상기 코르티코스테로이드 지용성 유도체의 log P는 9 과 11 사이이다.

좋기로는, 지용성 유도체에 의한 코르티코스테로이드의 방출은 눈 표면에서 효소 분해와 같은 생리적 과정을 통하여 일어난다. 따라서, 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드 지용성 유도체는 효소 반응에 의해 분해될 수 있는 화학 그룹을 포함한다. 본 발명에 따라, 불활성 코르티코스테로이드 전구약물은 눈 표면에 존재하는 효소에 의해, 눈 표면에서 활성 코르티코스테로이드로 전환된다.

예를 들면, 지용성 유도체는 에스테라제 군에 속하는 효소, 예를 들면, 슈도콜린에스트라제 또는 아세틸콜린에스테라제에 의해 분해될 수 있는 에스테르를 포함할 수 있다.

본 발명에서 코르티코스테로이드 전구물질의 분해를 촉매하는 효소의 다른 예시로는 다음의 효소들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

공여체(donors)의 CH, CH₂, CH-OH, 알데히드, 옥소(oxo), CH-CH, CH-NH₂, CH-NH, 황, 인, 비소 또는 헴(heme) 그룹에 작용하는 옥시도리덕타제; NADH 또는 NADPH에 작용하는 옥시도리덕타제; 질소화합물, 디페놀 및 관련 물질 또는 수소에 공여체로서 작용하는 옥시도리덕타제; 산소첨가효소(oxygenases); 퍼옥사이드 또는 슈퍼옥사이드 라디칼에 수용체(acceptors)로서 작용하는 옥시도리덕타제; 철-황 단백질에 공여체로서 작용하는 옥시도리덕타제;

탄소, 알킬, 아릴, 질소, 알데히드 또는 케톤 그룹을 전달하는 트랜스퍼라제; 트랜스퍼라제; 아실트랜스퍼라제; 글리코실트랜스퍼라제; 인-, 셀레늄-, 또는 황-함유 그룹을 전달하는 트랜스퍼라제;

탄소-탄소, 탄소-산소, 탄소-질소, 탄소-황, 탄소-할라이드(halide) 또는 인-산소의 리아제와 같은 리아제;

라세메이즈 및 에피머라아제와 같은 이소머라제; 분자내 옥시도리덕타제; 분자내 트랜스퍼라제 또는 분자내 리아제; 그리고

탄소-산소, 탄소-황, 탄소-질소, 탄소-탄소, 인산 에스테르 또는 질소-금속 결합을 형성하는 리가아제.

바람직한 효소는 에스테르 또는 에테르 결합에 작용하는 히드롤라제, 탄소-질소, 탄소-탄소, 할라이드, 인-질소, 황-질소, 탄소-인, 황-황 또는 탄소-황 결합에 작용하는 히드롤라제; 글리코실라제; 펩티다제; 산 무수물에 작용하는 히드롤라제이다.

더 바람직한 효소는 에스테라제이다.

따라서, 어떠한 바람직한 실시상태에서, 본 발명의 코르티코스테로이드 전구약물은 에스테르 그룹을 포함한다. 더 좋기로는, 코르티코스테로이드 전구약물은 코르티코스테로이드의 지용성 장쇄 에스테르를 포함한다. 바람직한 코르티코스테로이드의 지용성 장쇄 에스테르는 에스테르기를 포함하며, 다음 식 중의 하나를 가진다: LLC-COO-R 또는 R-COO-LLC, 여기서 LLC는 지용성 장쇄이며, R은 코르티코스테로이드 모핵이다. LLC는 적절한 지용성 장쇄가 될 수 있다. 예를 들어, LLC는 긴 선형 또는 가지형의 알킬 또는 알케닐 사슬, 예를 들면, C4-C16의 알킬 사슬 또는 C12, C14, C16, C18 또는 C20의 포화 또는 불포화 알케닐 사슬이 될 수 있다.

어떠한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드 전구약물은 덱사메타손 팔미테이트이다. 덱사메타손 팔미테이트는 매우 낮은 확산계수를 가지며, 따라서, 국소 투여 이후에 눈 내부로 현저하게 침투하지 못한다 (C. Civiale et al., J, Ocul. Pharm. Ther., 2004, 20: 75-84).

효소-절단성(enzyme-cleavable) 화학 그룹을 통한 지용성 장쇄와 코르티코스테로이드 모핵의 공유결합은 지용성 장쇄 및/또는 코르티코스테로이드 분자에 존재하는 반응성 작용기(reactive functional groups)를 이용하여 얻어질 수 있다. 별법으로 또는 추가로, 반응성 작용기는 지용성 장쇄 및/또는 코르티코스테로이드 분자에 첨가될 수 있다. 반응성 작용기는 할로포밀, 히드록실, 알데히드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카복사마이드, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 사차 암모늄 이온, 아조(azo) (디이미드), 벤질, 카복실레이트, 카복실, 시아네이트, 티오시아네이트, 에테르, 에스테르, 할로(halo), 일차 케티민, 이차 케티민, 일차 알디민, 이차 알디민, 이소시아니드, 이소시아네이트, 이소치오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 니트로소, 페록시, 페닐, 포스피노, 포스페이트, 포스포노, 피리딜, 설포닐, 설포, 설피닐 또는 설프히드릴 그룹을 포함하는 다양한 화학그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 각각의 작용기를 도입하는 방법은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 당업자라면 특정 목적을 위하여 이들을 적용 또는 변경할 수 있다 (예를 들면, Sandler and Karo, Eds., "Organic Functional Group Preparations", Academic Press: San Diego, 1989). 반응성 작용기는 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.

본 발명의 코르티코스테로이드 전구약물은 당 기술분야에서 알려진 방법과 절차를 이용하여 합성되거나 상업적인 출처로부터 구입될 수 있으며, 제형화 및/또는 투여 전에 임의로 정제될 수 있다.

II - 코르티코스테로이드 전구약물의 국소 조성물

본 발명에서 서술된 코르티코스테로이드 전구약물은 그 자체로 투여되거나 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에서 서술된 적어도 하나의 유효량의 코르티코스테로이드 전구약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함한 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 실시 상태에서, 약학적 조성물은 국소 투여용으로, 특히 눈 표면으로의 국소 투여용으로 제형화된다.

본 발명의 약학적 조성물은 액상 또는 반고형의 제형일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 코르티코스테로이드 전구약물 조성물은 용액, 분산제, 현탁제, 에멀젼, 혼합물, 로션, 리니멘트, 젤리, 연고, 크림, 페이스트, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 폼(foams) 등으로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 조성물은 친유성 용액, 음이온성 에멀젼 또는 양이온성 에멀젼으로서 제형화된다.

본 발명의 국소 조성물은 일반적인 제약 관행(pharmaceutical practice)에 따라 준비될 수 있다 (예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA and "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 1988, J. Swarbrick, and J. C. Boylan (Eds.), Marcel Dekker, Inc: New York, 이들 각각은 참조로 그 전체가 본 발명에 포함되어 있다).

본 발명의 국소 조성물로 포함되기에 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 첨가제는 당업자에 의해 특정한 용도로 일반적으로 선택될 수 있다. 그러한 담체, 부형제 및 첨가제는 용매, 완충제, 불활성 희석제, 현탁화제, 분산제 또는 습윤제, 보존제, 안정제, 킬레이트제, 유화제, 소포제, 겔-형성제, 보습제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 첨가제 특징은 투여 부위에서의 생체적합성과 생체분해성, 관심있는 전구약물과의 적합성 및 제조 온도를 포함할 것으로 간주되나, 이에 한정되지 않는다.

용매의 예시는 물 또는 정제수이다; 알코올 (예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올), 식물유), 해양유와 광물유(marine and mineral oils), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 액상 폴리알킬실록산, 그리고 이들의 조합.

어떠한 바람직한 실시 상태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액으로서 제형화된다.

다른 바람직한 실시 상태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 유성 담체(oily carriers)를 이용하여 제형화된다. 적절한 유성 담체의 예시로는 실리콘, 파라핀과 같은 광물유 또는 중쇄중성지질(medium chain triglycerides), 피마자유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 팜유와 같은 식물유 또는 국소 투여에 적절한 다른 기름을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에서 전구물질/기름의 중량비는 약 0.04와 약 0.3의 사이일 수 있다.

다른 실시 상태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼으로서 제형화된다. 좋기로는, 에멀젼은 수중유 에멀젼이다. 에멀젼은 음이온성 또는 양이온성일 수 있다.

담체가 음이온성 에멀젼인 실시 상태에서, 상기 에멀젼은 계면 필름(interfacial film)에 의해 둘러싸인 유성핵(oily core)를 가지고 있는 콜로이드 입자를 포함하는 것이 좋다. 상기 필름은 계면활성제(surface active agent), 지질 또는 그 둘 다를 포함하고, 계면 필름에서 계면활성제 또는 지질의 적어도 일부는 음전하를 띠는 극성 그룹을 가지며, 상기 콜로이드 입자는 음극의 제타전위를 가진다. 좋기로는, 전구약물은 조성물의 약 0.01-10% w/w의 양으로 에멀젼 안에 포함되며, 예를 들면 약 0.5-3% w/w, 일례로 약 2% w/w 또는 약 1% w/w이다. 기름상(oil phase)은 조성물의 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30 또는 적어도 약 40의 중량 퍼센트를 나타낸다. 예를 들면, 어떠한 바람직한 실시 상태에서, 기름은 조성물의 0.5%와 5% 사이의 중량 퍼센트를 나타낸다. 그러한 실시 상태에서, 조성물은 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있으며, 조성물의 약 0.1-10% w/w의 양으로 포함되는 것이 좋다. 계면활성제는 인지질, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리솔베이트 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 등장제는 예를 들면, 글리세롤은 조성물의 약 0.1-10% w/w의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.

담체가 양이온성 에멀젼인 실시 상태에서, 상기 에멀젼은 계면 필름에 의해 둘러싸인 유성핵을 지닌 콜로이드 입자를 포함하는 것이 좋다. 상기 필름은 계면활성제, 지질 또는 그 둘 다를 포함하며, 계면 필름에서 계면활성제 또는 지질의 적어도 일부는 양전하를 띠는 극성 그룹을 가지며, 상기 콜로이드 입자는 양극의 제타전위를 가진다. 이러한 에멀젼은 위에서 서술한 에멀젼과 유사하며, 계면활성제는 사차 암모늄 화합물, 세탈코니움 클로라이드와 양이온성 계면활성제로부터 선택된다.

이미 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 다른 첨가제는 유화제, 불활성 희석제, 완충제, 현탁화제, 분산제 또는 습윤제, 보존제, 킬레이트제, 소포제, 겔 기제(gel bases) 또는 점도증강제(viscosity-increasing agents), 그리고 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

유화제의 예시로는 자연발생한 검(gums), 자연발생한 인지질 (예를 들면, 대두 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 유도체), 소리비탄 에스테르, 모노 글리세리드, 지방 알코올 (예를 들면, 세틸 알코올, 올레일 알코올) 및 지방산 에스테르 (예를 들면, 지방산의 중성지질(triglycerides), 소듐 세토스테아릴 설페이트)가 있다.

불활성 희석제로는 수크로오스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 또는 소듐 포스페이트가 될 수 있다.

완충제의 예시로는 시트르산, 아세트산, 젖산, 하이드로게노포스포린산(hydrogenophosphoric acid), 디에틸아민, 소듐 하이드록사이드 및 트로메탄 (예를 들면, 트리스-(하이드록시메틸) 아미노메탄 하이드로클로라이드)를 포함한다.

적절한 현탁화제로는 예를 들면, 자연발생한 검 (예를 들면, 아카시아검, 아라비아검, 잔탄검 및 트라가칸트검), 셀룰로오스 (예를 들면, 카르복시메틸-, 히드록시에틸-, 히드록시프로필- 및 히드록시프로필메틸- 셀룰로오스), 알지네이트 및 키토산이 있다.

분산제 또는 습윤제의 예시로는 자연발생한 인지질 (예를 들면, 레시틴 또는 대두 레시틴), 에틸렌 옥사이드의 지방산 또는 장쇄 지방족 알코올과의 축합(condensation) 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)이 있다.

보존제는 제형의 안정성에 영향을 미치고 환자에게 감염을 유발시킬 수 있는 미생물 오염을 방지하기 위하여 본 발명의 국소 조성물에 첨가될 수 있다. 보존제의 적절한 예시로는 파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, p-히드록시벤조에이트, 부틸, 이소부틸 및 이소프로필파라벤), 포타슘 솔베이트, 소르빈산, 벤조산, 메틸 벤조에이트, 페녹시에탄올, 브로노폴, 브로니독스, MDM 히단토인, 이도프로피닐 부틸카바메이트, 벤잘코늄 클로라이드, 세트리미드 및 벤질알코올을 포함한다.

킬레이트제의 예시로는 소듐 EDTA와 시트르산을 포함한다.

소포제는 대체적으로 약학적 조성물의 제조를 용이하게 하며, 공기-액체 계면을 불안정화시켜 거품을 소멸시키고, 액체가 공기 포켓으로부터 빠져나가도록 해준다. 소포제의 예시로는 시메치콘, 디메치콘, 에탄올 및 에테르를 포함한다.

겔 기제 또는 점도증강제의 예시로는 액상 파라핀, 폴리에틸렌, 지방유, 콜로이달 실리카 또는 알루미늄, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 카르복시비닐 폴리머, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 친수성 폴리머 (예를 들면, 전분 또는 셀룰로오스 유도체와 같은), 수팽윤성(water-swellable) 하이드로콜로이드, 카라기난, 히아루로네이트, 알지네이트 및 아크릴레이트가 있다.

본 발명의 실시 상태에서, 국소 조성물은 조성물의 하나 이상의 성분의 국소 방출 조절을 제공하기 위해 제형화된다. 눈으로의 국소 투여용으로 적절한 약학적으로 허용되는 담체 비히클(carrier vehicle) 또는 제형이 이용될 수 있다. 서방(slow release) 제형의 예로는 (베시클(vesicles) 또는 리포좀과 같은) 폴리머 제형과 (미립구(microspheres) 또는 마이크로캡슐과 같은) 미립자(microparticles)를 포함한다.

다양한 생체분해성 재료가 본 발명의 조성물의 하나 이상의 성분의 조절 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 조절 방출 재료는 생체적합해야 하며, 안전하고 약학적으로 허용되는 방식으로 제자리에서(in situ) 분해, 용해 또는 흡수됨으로 해서, 자연적인 조직 과정(tissue processes)에 의해 적당한 시간 후에 투여부위로부터 제거되어야 한다. 조절 방출 담체는 원치않는 국소 조직 반응을 유발시켜서는 안 되며, 전신 또는 국소 독성을 유도해서도 안 된다.

본 발명의 국소 조성물의 제형에 사용되기 위해 적절한 조절 방출 생체분해성 폴리머는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르소에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 단백질성 폴리머 및 이들의 가용성 유도체 (겔화 생체분해성 합성 폴리펩티드, 알킬화 콜라겐 및 알킬화 엘라스틴과 같은), 폴리사카라이드, 폴리펩티드, 폴리에스테르 및 폴리오르소에스테르의 가용성 유도체를 포함할 수 있다.

이러한 제형의 약동학적 방출 프로파일은 원하는 기간 동안 원하는 치료효과를 제공하기 위해 1차, 0차, 이중 또는 다중(bi- or multiphasic)이 될 수 있다. 원하는 방출 프로파일은 방출 속도 및/또는 코르티코스테로이드 전구약물 또는 생리적으로 허용되는 이들의 염의 로딩 함량 퍼센트를 달리하는 폴리머들의 혼합물을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 리포좀, 미립구 및 마이크로캡슐의 제조법은 당 기술분야에서 잘 알려져 있다.

어떠한 실시 상태에서, 본 발명의 국소 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제를 더 포함한다. 적절한 치료제로는 눈 표면으로의 국소 투여가 그 조성물을 받는 대상에게 유익한 약물을 포함한다.

적절한 치료제는 진통제, 마취제, 이완제, 호르몬제, 항염증제, 비타민, 미네랄, 항혈관형성제, 상처치유제, 사이토카인, 성장인자, 항히스타민제, 항세균제, 항바이러스제, 항생제, 진양제, 해열제 등을 포함한 다양한 계열의 약물에서 발견될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

어떠한 실시 상태에서 예를 들면, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 포함한다. 적절한 항바이러스제로는 이독수리딘, 트리플루오로티미딘, 트리플루오로유리딘, 아시클로버, 간시클로버, 시도포비르, 인터페론, DDI, AZT, 포스카메, 비다라빈, 이바비린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 실시 상태에서, 추가 치료제는 비스테로이드성 항염증제로부터 선택된다. 적절한 비스테로이드성 항염증제의 예시로는 암페낙, 케토로락, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄 및 다른 COX2 억제제; 사이토카인, 인터루킨 및 성장인자, 표피성장인자(epidermal growth factor), 섬유모세포성장인자(fibroblast growth factor), 색소상피성장인자(pigment epitnelium growth factor), 혈소판유래성장인자(platelet derived growth factor), 전환성장인자 베타(transforming growth factor beta), 섬모신경성장인자(ciliary neurotrophic growth factor), 신경아교세포유래신경인자(glial derived neurotrophic factor), NGF, EPO, PLGF, 뇌신경성장인자(brain nerve growth factor (BNGF)), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor (VEGF)) 및 이러한 사이토카인과 성장인자의 활성을 억제하는 단일클론항체 또는 단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 실시 상태에서, 치료제는 항혈관형성제를 포함한다. 항혈관형성제의 예시로는 아네코르타브, 콤브레타스타틴, 혈관내피성장인자 (VEGF) 억제제, 스퀄라민, AdPEDF, VEGF-트랩; 미코페놀산, 뮤라밀 디펩티드, 사이클로스포린, 인터페론, 인터루킨-2, 사이토카인, 타크로리무스, 종양괴사인자(tumor necrosis factor), 펜토스타틴, 티모펜틴, 전환인자베타2, 적혈구생성촉진인자(erythropoetin)를 포함하는 군으로부터 선택된 면역반응 조절제; 항신생 단백질; 항체 (단일클론 또는 다클론) 또는 항체 단편, 올리고압타머, 압타머 및 유전자 단편 (올리고뉴클레오타이드, 플라스미드, 리보자임, 짧은 간섭 RNA(small interference RNA (SiRNA)), 핵산 단편, 펩티드) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 실시 상태에서, 치료제는 항생제 (예를 들면, 아미노글리코사이드, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라사이클린 등); 항진균제 (예를 들면, 폴리엔 항생제, 이미다졸 및 트리아졸, 알릴아민); 안압강하제 (예를 들면, 알파-아드레날린 작동제, 베타-아드레날린 차단제, 카보닉 안하이드라제 억제제, 카나비노이드, 유도체 및 전구약물); 항알레르기 화합물 (예를 들면, 올로파타딘, 케토티펜, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴, 레보카바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸 및 로라타딘); 생물학적 제제 (예를 들면, 항체 또는 항체 단편, 올리고압타머, 압타머 및 유전자 단편, 올리고뉴클레오타이드, 플라스미드, 리보자임, 짧은 간섭 RNA, 핵산 단편, 펩티드 및 안티센스 서열); 성장인자 (예를 들면, 표피성장인자, 섬유모세포성장인자, 혈소판유래성장인자, 전환성장인자 베타, 섬모신경성장인자, 신경아교세포유래신경인자, NGF, EPO 및 PLGF); 면역조절제 (예를 들면, 글루코코르티코이드, 이뮤노필린에 작용하는 약물, 인터페론, 오피오이드); 세포증식억제제 (예를 들면, 알킬화제, 항대사제 및 세포독성 항생제); 항산화제 (예를 들면, 알파-토코페롤, 아스코르빈산, 레티노인산, 루테인 및 이들의 유도체, 전구물질 또는 전구약물); 자외선-필터 화합물 (예를 들면, 벤조페논); 항발적제(anti-redness agnets) (예를 들면, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 에페드린 및 페닐에프린); 지방산 (예를 들면, 오메가-3-지방산) 등, 그리고 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 투여를 용이하게 하고 투여량을 균일하게 하고자 단위제형(unit dosage form)으로 제형화될 수 있다. 여기서 사용된 "단위제형"이라는 표현은 환자를 치료하기 위한 (임의로 약리활성 물질을 포함하는) 코르티코스테로이드 전구약물 조성물의 물리적으로 분리된 양을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 주치의에 의해 타당한 의학적 판단 범위내에서 결정될 것이다.

어떠한 실시 상태에서, 본 발명의 조성물은 눈으로 적용될 수 있는 장치 예를 들면, 안구 렌즈와 결합되거나, 코팅되거나 또는 삽입된다.

III - 적응증 및 투여

본 발명에 따라 약학적 조성물은 인간 또는 동물의 눈을 치료하기 위한 방법으로 사용될 수 있다.

한 가지 측면에서, 본 발명에 따라 약학적 조성물은 눈 표면으로 상기 조성물의 국소 투여를 통해 눈의 염증 상태를 치료하기 위한 방법으로 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 약학적 조성물은 안압과 같은, 코르티코스테로이드의 국소 투여와 관련된 부작용을 줄이는데 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 안과질환 또는 증상, 특히, 눈 표면에 발생하는 안과질환 또는 증상의 치료 방법에 관련된 것이다. 상기 방법은 본 발명에서 서술한 바와 같이 유효량의 코르티코스테로이드 전구약물 또는 이의 약학적 조성물을 대상의 눈 표면으로 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법에서 코르티코스테로이드 전구약물, 코르티코스테로이드, 또는 그 둘 다 눈으로 현저하게 침투되지 않는다.

본 발명의 방법은 눈 염증 상태의 치료에 있어 특히 유용하다. 눈의 염증 상태는 외상 (예를 들면, 수술, 레이저 과정, 우발적인 기계 작동), 감염, 알레르기, 화학적 접촉 또는 다른 요인으로부터 발생할 수 있다. 또는 눈의 염증 상태는 안과질환 또는 증상의 징후 중 하나일 수 있다. 눈 염증은 또한 전신질환 또는 이상의 징후 중 하나일 수 있으며, 전신질환 또는 이상과 관련될 수도 있다.

안과질환 또는 증상은 녹내장, 각막염, 포도막염, 안내(intra-ocular) 염증, 알레르기 및 안구건조증과 같은 눈의 염증 상태, 눈의 감염, 눈의 알레르기, 암종, 각막에서 유래한 신생혈관 성장, 망막부종, 황반부종, 당뇨망막병증, 미숙아망막증, 망막의 퇴행성 질환 (황반변성, 망막영양장애) 및 아교증식과 관련된 망막질환과 같은 다양한 눈의 상태 중 어느 것이든 될 수 있다.

안과적 징후가 있는 전신질환 또는 이상의 예시로는 급성 후극부 다소성 색소상피증, 강직성 척추염, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증(Birdshot retinochoroidopathy), 브루셀라병, 단순포진, 대상포진, 염증성 장질환, 소아 류머티스성 관절염, 가와사키병, 렙토스피라병, 라임병, 다발성 경화증, 안구 히스토플라스마증 증후군, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 유육종증, 매독, 전신 홍반성 루프스, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 결핵, 보그트-고야나기-하라다 증후군 및 휘플씨병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따라 치료는 일회 또는 일정 기간 동안 복수회 투약하는 것으로 이루어질 수 있다. 매일, 매주 (또는 며칠 간격으로)에 한 번 또는 여러 번으로, 또는 간헐적 계획대로 투여될 수 있다.

적절한 복용량은 임상 시험에서 관찰된 약동학 데이터를 감안하여 당업자에 의해 쉽게 최적화될 수 있다. 최종 복용법은 주치의에 의해서 약물의 작용을 변화하는 다양한 요인들, 예를 들면, 약물의 특정 활성, 질환 또는 증상의 위중도, 환자의 반응성, 연령, 상태, 체중, 성별 및 식사상태, 존재하는 감염의 위중도, 투여 시간, 병용요법의 사용 (또는 사용하지 않거나) 및 다른 임상적인 요인을 고려하여 결정될 것이다. 본 발명의 조성을 사용하여 수행되는 연구에 의하여, 적절한 복용량 및 투여 기간에 대한 추가 정보가 밝혀질 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 추가 요법과의 병용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 유효량의 치료제를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 치료제는 코르티코스테로이드 전구약물의 약학적 조성물의 투여 전, 동시 투여, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 상기 병용요법에서 이용되는 치료제의 (치료제 또는 절차) 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 절차의 적합성과 원하는 치료효과가 얻어지도록 감안될 것이다.

예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 눈 수술 후에 대상에게 투여될 수 있다. 그러한 실시 상태에서, 코르티코스테로이드 전구약물의 투여는 수술 후 염증을 예방하거나 또는 감소시킬 수 있다. 눈 수술 절차의 예시로는 레이저수술; 백내장수술; 녹내장수술 (예를 들면, 외이도성형술(canaloplasty)), 굴절수술 (예를 들면, 각막절삭가공성형술, 자동표층각막이식, 레이저각막절삭 가공성형술 또는 라식, 굴절교정각막절제술, 레이저열각막성형술, 고주파각막성형술 및 난시교정각막절개술); 각막 수술 (예를 들면, 각막이식수술, 전층각막이식술 및 치료레이저각막절제술); 유리체-망막 수술 (예를 들면, 유리체절제술, 망막박리복구 및 황반원공복구); 눈근육수술; 눈성형수술; 눈꺼풀수술; 안와수술; 및 다른 안과수술 절차를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

또 다른 예시에서, 본 발명의 약학적 조성물은 눈 표면에 원치않는 효과, 예를 들면, 염증, 자극, 가려움, 발적, 통증 등을 유발시키는 약물 또는 약물 조합을 받는 대상에게 투여될 수 있다. 이러한 효과는 약물 (또는 약물 조합)의 전신 또는 국소 투여로부터 기인한다. 그러한 실시 상태에서, 본 발명의 코르티코스테로이드 전구약물의 약학적 조성물의 투여는 이러한 원치않는 부작용을 예방하거나 감소시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 눈 표면에 원치않는 효과를 지닌 다양한 약물들과 병용투여될 수 있다. 어떠한 실시 상태에서, 약학적 조성물은 약물 (예를 들면, 동일 시간에 또는 동일 날짜에)과 동시에 투여된다. 별법으로 또는 추가로, 약학적 조성물은 대상의 눈에 원치않는 부작용 발생을 예방하거나 줄이고자 그 약물의 투여 이전에 (예를 들면, 며칠 전 또는 몇 주 전) 투여된다.

치료제는 전신으로 또는 대상의 눈 표면으로 투여될 수 있다.

다른 약물에서 기인한 원치않는 부작용을 예방하거나 줄이기 위해 코르티코스테로이드 전구약물을 사용하는 것은 예를 들면, 특히 사이클로스포린을 포함한 치료의 경우에 특히 유리하다. 사이클로스포린은 안구건조 치료에 적용되며, 눈물 생성을 증가시킨다 (사이클로스포린의 안과용 에멀젼은 Allergan, Inc.로부터 레스타시스라는 상품명으로 시판되고 있다). 이러한 치료와 관련된 부작용으로 흐릿한 시야, 눈의 화끈거림 또는 쓰라림, 눈의 분비물, 눈의 가려움, 눈물 과다, 눈의 불편함 또는 통증 및 눈 주변의 부기를 포함한다. 사이클로스포린과 코르티코스테로이드의 병용은 이러한 부작용 위험을 낮추는 것으로 알려져 있다.

따라서, 치료제는 사이클로스포린이 될 수 있다. 좋기로는, 본 발명에 따라 약학적 조성물은 사이클로스포린 투여 이전에 예를 들면, 사이클로스포린 투여 2일, 5일 또는 1주일 전에 투여될 수 있다.

IV - 약학적 팩 또는 키트

또 다른 측면에서, 본 발명은 약학적 팩 또는 키트와 관련된 것이다. 본 발명에 따라 약학적 팩 또는 키트는 본 발명의 조성물 중 하나 이상의 성분을 함유한 하나 이상의 용기를 포함하고 (예를 들면, 바이알, 앰플, 시험관, 플라스크 또는 병), 상기 용기는 대상에게 조성물을 투여할 수 있도록 허용한다. 그러한 용기는 유리, 플라스틱 재료, 레진 등으로 만들어질 수 있다. 상기 용기는 투명하거나, 또는 그렇지 않으면, 활성성분이 직접 빛에 노출되는 위험을 예방하거나 낮추기 위해 색상이 있거나 불투명할 수 있다. 어떠한 예시 상태에서, 용기는 본 발명의 조성물이 조절된 부피 (예를 들면, 한 방울)로 투여될 수 있게 하는 형태이다. 다른 실시 상태에서, 용기는 본 발명의 조성물이 조절된 부피로 투여될 수 있도록 한 시스템 (예를 들면, 점적기)을 포함한다.

약학적 팩 또는 키트의 다른 성분은 액체 또는 고체 형태 (예를 들면, 동결건조된)로 공급될 수 있다. 각각의 성분은 일반적으로 각각의 용기에 분주되거나 또는 농축된 형태로 제공될 것이다. 약학적 팩 또는 키트는 동결건조된 성분을 재조성(reconstitution)하기 위한 매체(media)를 포함할 수 있다. 키트의 개별 용기는 시판을 위해 밀폐되어 유지되는 것이 좋다.

어떠한 실시 상태에서, 약학적 팩 또는 키트는 위에서 서술한 바와 같이 하나 이상의 허가된 치료제를 추가로 포함한다. 안내문 또는 패키지 삽입물은 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 감독하는 정부기관에 의해 규정된 형태로 용기와 선택적으로 관련될 수 있으며, 안내문은 인간에게 투여하기 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 허가를 반영한다. 상기 안내문 또는 패키지 삽입물은 본 발명에서 공개된 방법에 따라 약학적 조성물의 사용에 대한 지시사항을 포함할 수 있다.

식별자, 예를 들면, 바코드, 무선주파수, ID 태그 등이 키트에 존재할 수 있다. 식별자는 예를 들면, 품질관리, 재고관리, 워크스테이션 간 이동 추적 등을 위한 목적으로 키트를 특정적으로 확인하는데 사용될 수 있다.

다음의 실시예를 들어 본 발명을 만들고 실행하는 바람직한 모드의 일부를 설명한다. 그러나, 이러한 실시예들은 본 발명의 예시 목적을 위해 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한 실시예에 설명이 과거 시제로 서술된 것이 아닌 한, 명세서의 나머지 부분처럼 실험이 실제로 수행되었다던가 또는 데이타가 실제로 얻어졌음을 시사하는 것은 아니다.

실시예 1: 덱사메타손 팔미테이트 국소 에멀젼 0.16%

다음 표는 (표 1) 본 발명에 따라 덱사메타손 팔미테이트 (DP) 국소 에멀젼의 조성물을 보여주고 있다.

조성물	% w/w
중쇄중성지질	2
틸록사폴	0.1
덱사메타손 팔미테이트	0.16
세탈코니움 클로라이드	0.005
글리세린	2.25
주사용수(water for injection)	95.485

표 2는 덱사메타손 팔미테이트 (DP) 국소 에멀젼의 상세내용(specifications)을 나타내고 있다.

시험	값
외관	우유빛 백색 용액
pH	6.05
오스몰 농도	268 mosmol / kg
평균 유적 크기	198 nm
제타 전위	양성 (+41.0 mV)
덱사메타손 팔미테이트 분석	0.16181 %w/w (클레임된 값의 101.1% )

실시예 2: 사이클로스포린 A 0.05%와 덱사메타손 팔미테이트 국소 에멀젼 0.16%의 병용

표 3은 사이클로스포린 A를 포함하는 덱사메타손 팔미테이트 (DP) 국소 에멀젼의 조성물을 보여주고 있다.

조성물	% w/w
중쇄중성지질	2
틸록사폴	0.1
덱사메타손 팔미테이트	0.16
사이클로스포린 A	0.05
세탈코니움 클로라이드	0.005
글리세린	2.25
주사용수	95.435

[다른 실시 상태]

본 발명의 다른 실시 상태들은 본 발명의 명세서 또는 실시태양을 참조로 당업자에게 명확해질 것이다. 명세서와 실시예들은 예증을 위한 것으로만 간주되며, 본 발명의 진정한 보호 범위는 후술되는 청구항에 의하여 정해진다.

Claims (16)

1. 눈 표면에의 국소 투여를 위해 양이온성 수중유 에멀젼으로서 제형화된, 유효량의 코르티코스테로이드의 전구약물 및 제4차 암모늄 화합물을 포함하는 약학적 양이온성 수중유 에멀젼으로서, 상기 코르티코스테로이드 전구약물은 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 미리스테이트, 덱사메타손 라우레이트, 덱사메타손 카프레이트, 생리적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 전구약물은 덱사메타손 팔미테이트인 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼
8. 제1항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 전구약물은 효소 분해에 의해 눈 표면에서 코르티코스테로이드로 전환되는 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
9. 제1항에 있어서, 항산화제, 점도증강제, 보존제, 완충제, 킬레이트제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 더 포함하는 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
10. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 약리활성 물질을 더 포함하는 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
11. 제10항에 있어서, 상기 약리활성 물질은 진통제, 마취제, 지혈제, 항균제, 항세균제, 항바이러스제, 항진균제, 항생제, 항염증제, 항산화제, 방부제, 항히스타민제, 진양제, 해열제, 면역자극제, 피부과용 제제, 항암제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
12. 제10항에 있어서, 상기 추가 약리활성 물질은 사이클로스포린인 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
13. 제1항에 있어서, 인간 또는 동물의 눈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
14. 제1항에 있어서, 상기 에멀젼을 눈 표면으로 국소투여함으로써 눈의 염증 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
15. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드의 국소 투여와 관련된, 안압과 같은 부작용을 감소시키기 위한 것인 약학적 양이온성 수중유 에멀젼.
16. 제1항에 따른 약학적 양이온성 수중유 에멀젼을 포함하는 키트 또는 팩.