KR950013745B1 - 안과 제제용 방부 시스템 - Google Patents

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Description

안과 제제용 방부 시스템

본 발명은 개선된 안과용 제제, 특히 소염제용 안과 제제의 방부 시스템에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 카르복실("-COOH")기 함유 약제, 특히 비스테로이드계 소염제("NSAID")의 안과 제제용 방부 시스템에 관한 것이다.

본 발명은 또한 염증 과정, 그 중에서도 녹내장, 포상 반점 부종, 포도막염, 당뇨병성 망막증 및 결막염을 비롯한 염증으로 인한 것이나, 이 염증에 관련되거나 또는 이 염증에 수반되는 질환 또는 눈 수술 또는 눈 부상으로 인한 외상 치료를 위한 이들 제제의 사용 방법에 관한 것이다.

안과 질환의 치료에 있어서 NSAID, 특히 피롤로 피롤의 국소 사용은 미합중국 특허 제4,454,151호에서 처음으로 제안되었는데, 여기에서는 NSAID 화합물(예를 들면, 미합중국 특허 제4,089,969호, 동 제 4,232,038호, 동 제4,087,539호 및 동 제4,097,579호에 기재되어 있는 것과 같은 화합물)이 NaH₂PO₄ㆍH₂O, Na₂HPO₄ㆍH₂O, NaC1, 염화 벤즈알코늄("BAC")및 멸균수와의 제제로 예시되었다. 상기 미합중국 특허 제4,454,151호에 기재되어 있는 제제는 효과적이나, NSAID와 BAC사이에 불용성 복합체가 생성됨이 발견되었다. 이들 제제는 혼탁하거나 농밀하게 되므로, 상업용으로 사용시의 저장 수명에 바람직한 안정성을 가지지 못했다. 적당한 최소의 저장 수명(즉, 용액이 투명한 상태로 남아 있고, 그의 제약 활성이 보존되는 기간)은 대략 적어도 1년으로서, 이는 만기된 원료를 지나치게 빈번히 대체함이 없이 제제를 포장하고, 수송하고, 저장하기에 충분한 시간이 된다. 본 발명에 의한 용액제는 적어도 1년의 저장 수명을 나타냈다. 그러므로, 본 발명은 상기 미합중국 특허 제4,454,151호에 기재되어 있는 제제보다 나은 개선점을 수반한다.

일반적으로, 안과용 제제에는 유효 화합물과 각종 안과학적으로 허용되는 부형제가 용액제, 연고제, 현탁액제 등의 형태로 함유되어 있다. 부형제는 눈에 비자극적이고, 혈액-수성 방벽을 통과하고 (또는) 각종 눈의 아구조물을 통하여 유효 성분이 제약학적으로 유효한 부위로 확산된다면 안과학적으로 허용된다. 부형제로는 긴장제(tonicifier), 방부제, 계면 활성제, 완충계, 킬레이트화제, 점도 시약 및 기타 안정화제가 포함될 수 있다. 안과용 제제는 멸균되어야 하며, 다중 투여 규정 식이용으로 사용하고자 하는 경우에는 효과적인 항균제와 함께 보존되어야 한다.

안과용 용액제의 방부제로서는 유기-수은제(예를 들면, 티메로살, 아세트산 페닐제이수은 및 질산 페닐제이수은)가 보편적으로 사용된다. 그러나 이들 화합물들은 잠재적인 수은 독성과 빈약한 화학 안정성으로 인해 난관에 부딪친다. 사급 암모늄 화합물인 염화 벤즈알코늄이 안과용 용액제에 보편적으로 사용되며, 선택될 수 있는 방부제로 고려된다. 그러나, BAC는 전형적으로 용액을 혼탁하거나 농밀하게 만드는 불용성 복합체를 형성하므로 음이온성 약제(예를 들면, 살리실산염 또는 질산염 등)와는 병용될 수 없는 것으로 간주되어 왔다. 불상용성을 고려해야 한다. 이와 같은 음이온성 약제와 염화 벤즈알코늄간의 복합체는 음이온성 약제의 제약 활성을 감소시킬 수 있다.

다수의 NSAID(예를 들면, 케토롤락, 인도메타신, 플루르비프로펜 및 디클로페낙)가 포상 반점 부종을 예방하는 활성을 비롯한 소염제로서의 활성으로 인해 안과용으로 개발되고 있다.

과거에 안과용 NSAID의 소염 용액제는 -COOH기를 함유하는 기타 안과용 약제를 사용하는 경우와 마찬가지로 BAC와 같은 사급 암모늄 화합물과 불상용성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 불상용성은, -COOH기가 사급 암모늄 화합물과 복합체를 형성하여 방부제가 그의 기능을 완전히 발휘하기 어렵게 만들고, 유효성분의 활성을 감소시킬 수 있다는 사실에 기인한 것이다. 인도메타신 안과 제제가 제조되었으나, 이들은 용액제가 아니라 현탁액제이다. 오쿠펜 안과용 용액제, 즉 FDA에 의해 안과용으로 공인된 NSAID(플루르비프로펜)는 그의 방부 시스템으로서 티메로살(EDTA와 함께)을 포함한다. 미합중국 특허 제4,454,151호에는 케토롤락, 염화 벤즈알코늄(방부제로서)과 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)을 사용한 안과 제제가 기재되어 있으나, 이 용액제는 단시간 내에 혼탁하거나 농밀하게 되었다.

방부제로서 BAC를 사용한 -COOH기 함유 안과용 약제, 특히 NSAID를 위한, 장기간의 저장 수명을 갖는, 안정하고 투명하며 항균적으로 유효한 안과용 제제의 제공이 여전히 요망되고 있다.

본 발명자들은 사급 암모늄 방부제를 함유하는, 안정하고 투명하며 항균적으로 유효한 NSAID 함유 안과용 제제를 제조할 수 있음을 발견하였다. 이들 용액제는 개선된 저장 수명을 가지며, 장기간에 걸쳐서 혼탁함이나 농밀함을 나타내지 않는다.

본 발명의 일면으로, 이들 조성물은 수용성 부형제 중에 안과학적으로 유효한 양의 NSAID와, 사급 암모늄 방부제와, 비이온성 계면 활성제로서 안정화량의 에톡실화 옥틸페놀을 함유한다.

본 발명의 또 다른 면은, 안과학적으로 유효한 양의 NSAID와, 사급 암모늄 방부제와, 비이온성 계면 활성제로서 안정화량의 에톡실화 옥틸페놀을 함유하는 안과용 조성물에 있다.

또 다른 면은 안과학적으로 유효한 양의 NSAID와, 방부제로서 염화 벤즈알코늄과, 비이온성 계면 활성제로서 안정화량의 에톡실화 옥틸페놀을 함유하는 안과용 조성물에 있다.

본 발명의 또 다른 면은, 안과학적으로 유효한 양의 NSAID와, 방부제로서 염화 벤즈알코늄과, 비이온성계면 활성제로서 안정화량의 옥톡시놀 40(Octoxynol 40)을 함유하는 안과용 조성물에 있다.

본 발명의 또 다른 면은, 안과학적으로 유효한 양의 케토롤락 또는 그의 이성질체, 에스테르 또는 제약상 허용되는 염과, 방부제로서 염화 벤즈알코늄과, 비이온성 계면 활성제로서 안정화량의 옥톡시놀 40을 함유하는 안과용 조성물에 있다.

또한 본 발명의 또 다른 면에서는, 본 발명에 의한 안과용 약제를 사용하여 포유 동물의 안과 질환을 치료하는 방법이 발견되었다. 이들 질환은 염증 과정, 그 중에서도 녹내장, 포상 반점 부종, 포도막염, 당뇨병성 망막증 및 결막염을 비롯한 염증에 의한 것이나, 이 염증에 관련되거나 또는 이 염증에 수반되는 질환 또눈 눈 수술 또는 눈 부상으로 인한 외상으로 야기된 것이다.

본 명세서에서 사용된 "NSAID"란 용어는 안과학적으로 허용되는 비스테로이드계 소염제를 의미한다. NSAID로는, 예를 들면 플루르비프로펜, 케토롤락, 디클로페낙, 인도메타신 및 그의 이성질체, 에스테르 및 제약상 허용되는 염류가 포함된다.

본 명세서에서 사용된 "적량"이란 용어는 명시된 기능을 성취하기에, 예를 들면 용액을 목적하는 용적(즉, 100%)으로 만들기에 적당한 양을 첨가함을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "치료" 또는 "치료함"이란 용어는

(ⅰ) 질환을 예방함, 즉 질환의 임상학적 증후가 발달되지 않도록 하거나,

(ⅱ) 질환을 억제함, 즉 임상학적 증후의 발달을 저지하거나, (및)

(ⅲ) 질환을 완화시킴, 즉 임상학적 증후의 퇴행을 일으키는 것을 포함한, 포유 동물에서의 임의의 질환 치료를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "유효량"이란 용어는 치료하려는 질환 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투여량을 의미한다. 이 양은 환자, 질환 및 유효한 치료법에 따라 달라진다.

본 명세서에서 사용된 "항균적으로 유효함"이란 용어는 미합중국 약전 항균시험에 견딜 수 있는 능력을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "계면 활성제"란 용어는 비이온성 계면 활성제, 바람직하게는 하기한 바와 같은 에톡실화 옥틸페놀 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "사급 암모늄 방부제"란 용어는 하기한 바와 같은 사급 암모늄 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "안정화"란 용어는 최소한의 적당한 저장 수명, 예를 들면 적어도 1년 동안 제제를 투명하고 항균적으로 유효하도록 유지함을 의미한다.

본 발명에 의한 제제는 안과 치료에 유효한 양의 NSAID 유효 약제와, 사급 암모늄 방부제와, 비이온성 계면 활성제로서 안정화량의 에톡실화 옥틸페놀을 함유하고, 임의로 킬레이트화제, 긴장제, 완충계, 점도 시약 및 기타 안정화제와 같은 기타 부형제를 함유한다. 안과용 용액제 및 현탁액제에는 전형적으로 유상 부형제보다는 오히려 수용성 부형제를 함유시킨다. 안과용 제제는 멸균되어야 하고, 다중 투여 규정 식이용으로 사용하고자 하는 경우에는 그의 최소한의 적당한 저장 수명, 예를 들면 적어도 1년 동안, 바람직하기로는 2 내지 3년 이상 동안 항균적으로 유효해야 한다. 본 발명에 의한 제제에 사용된 성분들은 전형적으로 현재 시판되고 있거나 또는 당업계의 숙련자들에게 쉽게 알려진 방법으로 제조할 수 있다.

안과용 약제에는 전형적으로 유효 성분(예를 들면, 본 발명에 의한 NSAID)을 유효량, 예를 들면 0.001% 내지 10%(중량/용적), 바람직하기로는 0.002% 내지 5%(중량/용적), 더욱 바람직하기로는 0.005% 내지 1%(중량/용적) 함유시킨다. 유효 성분의 양은 특정 제제 및 의도하는 질환 상태에 따라 달라진다. 용질의 전체 농도는, 가능한 한 생성되는 용액이 누액과 등장성이 되고 (이는 절대적으로 필요한 것은 아님) 6 내지 8의 pH를 갖도록 해야 한다.

본 발명에 의한 제제는 다음과 같은 대략의 범위 내의 상기한 성분들을 포함하는 용액제로서 제조된다.

킬레이트화제 및 긴장제와 같은 기타 임의의 부형제를 다음과 같은 대략의 비율로 사용한다.

적합한 안과용 NSAID 용액제에는 각 성분들이 다음과 같은 비율로 혼합된다.

또 다른 적합한 안과용 NSAID 용액제에는 각 성분들이 다음과 같은 비율로 혼합된다.

보다 바람직한 안과용 NSAID 용액제에는 각 성분들이 다음과 같은 비율로 혼합된다.

본 발명은 근본적으로, 사급 암모늄 화합물과 복합체를 생성할 수 있는 안과학적으로 허용되는 약제(그의 이성질체, 에스테르 및 제약상 허용되는 염류를 포함), 특히 NSAID 및 카르복실기를 갖는 약제를 유효 약제로서 함유하는 제제에 관한 것이다.

본 발명의 실시에 유용한 NSAID로는, 예를 들면 그의 이성질체, 에스테르 및 제약상 허용되는 염류를 포함하는, 케토롤락[및 워터버리(Waterbury)의 1984년 6월 12일자 미합중국 특허 제4,454,151호에 안과학적으로 유효한 것으로 기재되어 있는 기타 화합물들], 인도메타신, 플루르비프로펜 나트륨 및 디클로페낙이 포함된다.

본 발명의 제제에 유용한 방부제로는 브롬화 세틸트리메틸 암모늄, 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄, 바람직하게는 염화 벤즈알코늄과 같은 사급 암모늄 화합물이 포함된다.

본 발명의 제제에 유용한 비이온성 계면 활성제로는, 바람직하게는 옥틸페녹시폴리(에틸렌옥시)에탄올과 같은 에톡실화 옥틸페놀 화합물, 더욱 바람직하게는 3 내지 40의 산화에틸렌 대 옥틸페놀 몰비를 나타내는 숫자를 끝에 갖는, 상표 Igepal CA로 시판되고 있는 일련의 균일 계면 활성제가 있다. 그 예로는 옥톡시놀 9, 옥톡시놀 12, 옥톡시놀 13 및 옥톡시놀 40, 더욱 바람직하게는 GAF에서 상표 Igepal CA897로 제조 및 시판되고 있는 옥톡시놀 40(옥톡시놀 40의 70% 수용액)이 포함된다.

임의의 부형제 중에서 본 발명의 제제에 유용한 킬레이트화제로는 황산 8-히드록시퀴놀린, 시트르산 및 바람직하기로는 에데트산나트륨이 포함된다. 킬레이트화제는 또한 특정 조건 하에서 주요한 금속 이온이 미생물에 이용되지 못하게 하는 그의 능력으로 인해 항균 효과를 증진시킬 수도 있다.

본 발명의 제제에 임의로 유용한 완충계는, 예를 들면 시트르산염, 붕산염 또는 인산염을 기재로 한다.

본 발명의 제제에 임의로 유용한 긴장제로는 덱스트로오스, 염화칼륨 및(또는)염화 나트륨, 바람직하게는 염화나트륨이 포함된다.

본 발명의 제제에 임의로 유용한 점도 시약으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체가 포함된다.

본 발명의 제제에 유용한 기타 임의의 부형제로는 사용된 NSAID에 따라 항산화제(예를 들면, 메타중황산나트륨 및 아스코르브산)와 같은 안정화제가 포함된다.

이들 제제는 용질(예를 들면, NSAID, 방부제, 계면 활성제, 킬레이트화제 및 완충제)을 적당량의 물 중에 용해시키고, pH를 약 6 내지 8, 바람직하기로는 6.8 내지 8.0, 더욱 바람직하기로는 7.4로 조절한 후, 추가의 물을 첨가하여 100%의 최종 용적으로 만들고, 당업계에 공지된 임의의 적당한 방법을 사용하여 제제를 멸균시켜서 제조한다.

본 발명에 의한 방부 시스템을 혼입한 안과용 제제는 이와 같은 제품의 적어도 최소한의 적당한 저장 수명 동안 물리적으로 안정하고(즉, 투명하게 남음), 기능적으로 안정함(즉, 항균적으로 유효하게 남음)이 발견되었다.

본 발명에 적합한 방부 시스템으로는 사급 암모늄 방부제와 안정화량의 비이온성 계면 활성제가 포함된다.

본 발명에 적합한 안과용 제제에는 안과 치료에 유효한 양의 NSAID 유효 약제와 항균적으로 유효한 양의 상기 적합한 방부 시스템이 포함된다.

본 발명에 적합한 방부제는 염화 벤즈알코늄이다.

본 발명에 적합한 계면 활성제는, 특히 방부제로서 사용되는 염화 벤즈알코늄과 혼합되는 경우에 옥톡시놀 40이다.

본 발명에 적합한 킬레이트화제는, 특히 방부제로서 사용되는 염화 벤즈알코늄과 비이온성 계면 활성제로서 사용되는 옥톡시놀 40과 혼합되는 경우에 에데트산이나트륨이다.

본 발명에 적합한 안과용 용액제는 NSAID, 염화 벤즈알코늄, 옥톡시놀 40 및 에데트산이나트륨을 포함한다.

적합한 안과용 NSAID 용액제에는 각 성분들이 다음과 같은 비율로 혼합된다.

또 다른 적합한 안과용 NSAID 용액제에는 각 성분들이 다음과 같은 비율로 혼합된다.

적합한 안과용 NSAID 용액제는 다음과 같은 제제물을 함유한다.

상기 제제에 따른 안과용 용액제 중에서는 NSAID가 케토롤락 트로메타민 또는 그의 이성질체인 용액제가 가장 바람직하다.

본 발명은 안과용 NSAID 제제 및 포유 동물의 안과 질환 치료에 유용한 방법에 관한 것이다. 이들 질환은 염증 과정, 그 중에서도 녹내장, 포상 반점 부종, 포도막염, 당뇨병성 망막증 및 결막염을 비롯한 염증으로 인한 것이나, 이 염증에 관련되거나 또는 이 염증에 수반되는 질환 또는 눈 수술 또는 눈 부상으로 인한 임의의 외상으로 인한 것이다.

본 발명의 방법은 치료력이 있고 예방력이 있다. 적용시, 예를 들면 수술전 또는 치료 직후, 즉 염증 발달 전에 적용시 염증의 발달을 예방한다. 소위 임의의 안과 질환에 걸린 눈에 직접 투여했을 때에는 이미 발달된 염증 과정을 억제한다.

안과용 제제는 전형적으로 안검에 또는 안구와 안검 사이의 공간(맹낭)에 주입하도록 안과용 용액제, 현탁액제 또는 연고제를 국소 투여하거나 또는 결막한 주사로 투여한다.

투여량 수준은 물론 방울의 농도, 환자의 상태 및 치료에 대한 개인의 반응 정도에 좌우된다. 그러나, 전형적인 투여량 범위는 1일에 유효 성분의 0.5% 용액 약 2 내지 10방울이어야 한다.

안과용 제제, 그의 제조법 및 투여법에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 15판, 제1489-1504페이지(1975년)]을 참조한다.

본 발명에 이한 용액제와 같은 안과용 제제는 전형적으로, 이를 최초로 제조했을 때와 일정한 시간이 경과한 후 (예를 들면, 2년 후)에 물리적 안정성, 화학적 안정성 및 보존능을 시험한다. 이들은 일반적으로 눈에서 양호하게 내성인 것으로 입증된다면 안정하고 임상학적으로 허용되는 것으로 간주된다.

물리적 안정성은 일정 시간의 경과 후 용액제를 관찰함으로써 측정한다. 용액제는 허용되는 한계 내에서 그의 외관(예를 들면, 색 및 투명성)이 변화되지 않고 pH가 여전히 일정하다면 물리적으로 안정한 것으로 간주된다. 화학적 안정성은 유효 성분과 부형제가 일정 시간 후 변화되지 않았는지를 확증하기 위한 일상적인 용액제의 화학적 분석을 포함한다.

보존능은 미합중국 약전(U.S. Pharmacopia Compendiary)에 기재되어 있는 방법으로 시험하는데, 이방법에 의하면 용액에 미생물을 적용한 후 미생물이 그안에서 생존하는지를 측정한다.

이하 본 발명을 제한하는 것이 아닌 실시예에 의해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명다.

[실시예 1]

본 실시예는 NSAID 케토롤락 트로메타민을 함유하는 대표적인 안과 투여용 약제의 제조법을 설명한다.

상기 성분들을 혼합하고, 여기에 이들이 용해될 때까지 정제수를 첨가한 후, pH를 7.4±0.4로 조절하고, 정제수를 전체 제제의 용적이 100%가 되기에 적량으로 첨가하여 제제의 균형을 맞추었다. 이어서 이 용액제를 멸균시켰다.

본 실시예의 제제를 제조함에 있어서 유효 화합물로서 상기한 바와 같은 기타 NSAID 또는 그의 이성질체, 염 또는 에스테르류를 사용할 수 있다.

[실시예 2]

본 실시예는 NSAID 케토롤락 트로메타민을 함유하는 대표적인 안과 투여용 약제의 제조법을 설명한다.

상기 성분들을 혼합하고, 여기에 이들이 용해될 때까지 정제수를 첨가한 후, pH를 7.4±0.4로 조절하고, 정제수를 전체 제제의 용적이 100%가 되기에 적량으로 첨가하여 제제의 균형을 맞추었다. 이어서 이 용액제를 멸균시켰다.

본 실시예의 제제를 제조함에 있어서 유효 화합물로서 상기한 바와 같은 기타 NSAID 또는 그의 이성질체, 염 또는 에스테르류를 사용할 수 있다.

[실시예 3]

본 실시예는 NSAID 케토롤락 트로메타민을 함유하는 대표적인 안과 투여용 약제의 제조법을 설명한다.

상기 성분들을 혼합하고, 여기에 이들이 용해될 때까지 정제수를 첨가한 후, pH를 7.4±0.4로 조절한 후, 정제수를 전체 제제의 용적이 100%가 되기에 적량으로 첨가하여 제제의 균형을 맞추었다. 이어서 용액제를 멸균시켰다.

본 실시예의 제제를 제조함에 있어서 유효 화합물로서 상기한 바와 같은 기타 NSAID 및 그의 이성질체, 염 또는 에스테르류를 사용할 수 있다.

[실시예 4]

본 실시예는 NSAID 플루르비프로펜 나트륨을 함유하는 대표적인 안과 투여용 약제의 제조법을 설명한다.

상기 성분들을 혼합하고, 여기에 이들이 용해될 때까지 정제수를 첨가한 후, pH를 7.4±0.4로 조절하고, 정제수를 전체 제제의 용적이 100%가 되기에 적량으로 첨가하여 제제의 균형을 맞추었다. 이어서 용액제를 멸균시켰다.

본 실시예의 제제를 제조함에 있어서 유효 화합물로서 상기한 바와 같은 기타 안과용 약제 및 NSAID를 사용할 수 있다.

[실시예 5]

맑은 제제를 하기 표에 나타낸 농도로 제조하고, 이를 멸균 용기 중에 밀봉한 후, 1개월 후와 5개월 후에 용액의 투명도를 관찰함으로써 본 발명에 의한 제제의 물리적 안정성을 측정하였다. 여전히 투명한 용액제는 이 처리에서 안정한 것으로 간주하였다.

본 발명에 의한 제제는 상기 방법으로 시험했을 때 안정한 것으로 입증되었다. 본 발명에 의한 비이온성 계면 활성제 이외의 계면 활성제를 사용한 제제는 투명하게 남지 않았고 안정하지 않았다.

3개의 계면 활성제에 대해 케토롤락-염화 벤즈알코늄 복합체를 용해시키고 장기간에 걸쳐서 물리적으로 투명한 용액을 유지하는 능력을 평가하였다. 시험한 3개의 계면 활성제는 옥톡시놀 40, 폴리소르베이트 80[트윈 80(Tween 80)]및 미르 52(Myrj 52)였다. 두 농도의 각 계면 활성제를 안과용 제제 중에 혼입하고, 이들을 이후의 가시적 관찰을 위해 상이한 온도에서 방치하였다.

5개월 후 옥톡시놀 40 계면 활성제는 다른 두 계면 활성제보다 우수함이 명백해졌다. 5개월 후 트윈 80과 미르 52는 실온에서 저장했을 때 혼탁함을 나타내었다. 혼탁함의 존재는 케토롤락 성분과 염화 벤즈알코늄 사이에 형성된 침전물을 해리하지 못함을 의미하였다.

추가의 연구는 안과용 제제의 저장 수명이 2년임을 나타내었다. 이 제제의 경우 침전물 형성 및 혼탁함은 문제가 되지 않았다. 보존능은 2년의 저장 수명에 걸쳐서 유지된다.

[실시예 6]

예를 들면, 상기 실시예에 따라 제제를 제조하고, 이를 미합중국 약전 항균 시험하여서 본 발명에 의한 제제의 보존능을 측정하였다.

본 발명에 의한 제제는 상기 방법으로 시험했을 때 보존능이 입증되었다.

[실시예 7]

임상학적 효능 연구의 목적은 백내장 절제 및 안구내 렌즈 이식에 따르는 염증을 감소시키는데 있어서 케토롤락과 대조 용액제의 효능 및 안정성을 비교하기 위함이었다. 모든 환자들은 치료 개시 1일 후 안구내 렌즈 이식과 함께 낭외 백내장 척출을 시술받았다.

수술 전(수술 3주 내) 및 치료 1주 중에(수술 후 1 내지 3일), 2주 중에(수술 후 4 내지 12일) 및 3주 중에(수술 후 15 내지 27일) 안구 조사를 행하였다. 염증과 일치하는 증세 및 증후에 대한 특별한 응급 조치를 행하였다. 안구 특성들 중에서 다음과 같은 것들, 즉 안검 부종, 각막 부종, 결막 충혈, 모양체 조홍 및 전안방 내의 세포 및 발적 확장의 존재를 증세가 없거나, 가볍거나, 보통이거나 또는 심한 정도로 분류하여 평가하였다.

[형광 측광법]

전방 분절 염증(즉, 홍채염, 모양체염, 홍채 모양체염)은 혈액-방수 관문 파괴에 의한 것이었다. 염증이 존재하는 경우에는 신중한 슬릿 램프조사로 전안방 내의 세포와 발전 확장을 밝혔다. 세포 및 발적 확장의 임상학적 등급은 전방 분절 염증의 정도로써 추정하였으나, 이들 관찰의 일관적인 등급은 숙련자라도 힘들다.

눈의 형광 측광법은 혈액-방수 관문이 맥관내 세포와 단백질 유사 유액(관찰된 세포와 발적 확장을 설명함) 및 맥관내 플루오레세인에 투과할 수 있다는 사실에 근거한다. 또한, 전안방 내에 플루오레세인의 외관은 세포 및 발적 확장의 전체적인 관찰보다 혈액-방수 관문의 쇠약을 더 민감하게 나타내었고, 일관적으로 정량적이었다. 이들 이유로 인해 이 연구를 위해 고안된 소프트웨어 수정을 갖는 완전한 플루로르트론마스터(FlurortronMaster) [캘리포니아주 선니베일 소재의 코헤런트(Coherent) 제품]를 사용하였다. 플루오레세인의 경구 투여 후 형광 측광기를 사용하여 전안방 내의 플루오레세인의 농도를 측정함으로써 방수 관문의 통합성을 결정하였다.

윌콕슨 랭크 섬 테스트()는 순위-변형 데이타의 변천 분석(ANOVA)을 사용하여 환자의 양 눈 사이의 플루오레세인 농도의 백분율차를 하기 식에 따라 산출하여 형광 측광 데이타를 분석하였다.

백분율차=[(수술한 눈의 풀루오레세인 농도-수술하지 않은 눈의 플루오레세인 농도)/수술하지 않은 눈의 풀루오레세인 농도]×100.

이 계산은 환자들 간에 투여한 플루오레세인의 타이밍 및 농도의 변화를 인정하고 여기에 따라 수정하였다.

129명의 환자를 케토롤락이나 부형제로 21일 동안 치료를 시작하였다. 이 연구에서 사용된 케토롤락 제제는 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같다. 1주 중에는 118명의 환자를, 2주 중에는 110명의 환자를 눈 조사및 형광 측광법에 의해 수술 후 염증에 대해 평가하였다. 3주 중에는 83명의 환자를 안구 조사만으로 평가하였다. 2주에 케토롤락은 형광 측광법에 의해 측정했을때 부형제보다 상당히 큰(p=0.019) 소염 활성을 제공하였다. 기준선에서 양눈 간의 플루오레세인 농도차가 40% 이상인 환자를 제외시켰을때 2주 중 p값은 0.06으로 상승되었다. 또한, 부형제로 처리한 환자는 슬릿 램프 조사 후 알 수 있는 바와 같이 케토롤락으로 처리한 환자보다 심한 안구 염증, 예를 들면 안검 수종(p=0.001), 결막 충혈(p=0.001) 및 데스메 추벽(p=0.002)을 가졌다. 최종적으로 케토롤락으로 처리한 군에서보다 부형제로 처리한 군에서 안구 염증(수명, 홍채염, 결막 충혈)을 나타내는, 상당히 많은 호소(p=0.001) 및 보다 심한 호소를 나타내었다.

요약하면, 케토롤락 용액제는 형광 측광법, 일상적인 슬릿 램프 조사, 보다 적고 보다 가벼운 부작용을 나타내는 환자 및 염증을 억제시키기 위한 추가의 코르티코스테로이드 치료의 드문 요구에 의해 정량했을 때 수술 후 염증 치료에 있어서 부형제보다 상당히 우수한 것으로 입증되었다.

[실시예 8]

이는 알레르기 결막염의 증세 및 증후를 감소시킴에 있어서 케토롤락 0.5% 안과용 용액제의 효능을 평가하기 위한 부형제와의 이중-맹 평행 비교 고찰이었다. 케토롤락 0.5% 용액제 또는 동일한 pH및 긴장도의 부형제 용액제를 알레르기성 결막염(결막 상피 찰과 후 나타난, 호산구를 수반하거나 수반하지 않은 눈 소양중)에 걸린 환자의 눈에 1일에 4회씩 7일 동안 점적 주입하였다.

알레르기성 결막염에 걸린 30명의 환자를 연구에 참여시켰다. 연구에 참여한 후 환자들은 처음, 중간 주 및 최종 1주에 관찰하기 위해 조사자들에게 보고되었다. 이들 병원 방문 때마다 환자들에게 안과 조사를 행하였다(시력, 슬릿 램프 생체 현미경법을 사용한 외부 눈 조사, 안내압의 측정 및 팽창되지 않는 검안경 조사). 실험실 시험으로는 처음 및 최종 조사에서 행한 결막 상피 찰과가 포함되었다.

모든 환자들에 대해 연구를 마쳤다. 부형제로 치료한 환자에서는 부작용 또는 독성이 나타나지 않은 반면에 케토롤락 0.5% 안과용 용액제의 경우에는 1회의 자통 경우가 보고되었다. 케토롤락 치료는 부형제와 비교했을 때 유리 호산구 알갱이의 감소가 따랐다[p=0.025피셔 이그젝트 테스트(Fisher's Exact Test) 투-테일드(two-tailed)].

이 연구의 결과는 1일에 4회씩 7일 동안 투여한 케토롤락 0.5% 안과용 용액제가 알레르기성 결막염 치료에 있어서 부형제에 비해 호산구 알갱이의 감소를 일으켰음을 보여준다.

[실시예 9]

이 연구는 26명의 건강한 개체에 대해서 케토롤락 0.5% 안과용 용액제 및 그의 부형제의 내성을 평가하기 위한, 이중-맹 2회 비교 고안 시험이었다. 용액제는 1일에 3회씩 21일 동안 점적 주입하였다. 치료 전과 3일, 10일, 17일, 24일(마지막 치료 후 2일), 45일 (마지막 치료 후 23일)에 완전한 안과 조사를 행하였다. 케토롤락과 부형제 사이에는 증후(소성, 자통, 소양증, 소파, 수명) 또는 증세(파열, 눈 발염, 결막 혈관 확장, 결막 부종, 각막염, 플루오레세인 염색, 로즈 벵갈염색)에 있어서 만족할 만하게 상당한 차이가 발견되지 않았다.

[실시예 10]

케토롤락 트로메타민 5㎎/㎖를 함유하는 안과용 제제를 6마리의 뉴질랜드산 백변종 토끼의 양 눈에 30분마다 0.1㎖/눈의 투여량으로 총 12회 투여하였다. 제제에는 방부 시스템으로서 염화 벤즈알코늄이 함유 되어 있었다. 2개의 추가 동물군에는 각각 식염수와 부형제 대조물을 제공하였다.

마지막 투여 후와 투여 후 1일, 2일, 3일 및 6일에 눈들을 조사하였다. 그 결과 케토롤락 트로메타민 투여로 인한 눈의 자극이나 독성이 없음을 알 수 있었다.

Claims (2)

1. 브롬화 세틸트리메틸암모늄, 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄으로 이루어진 군 중에서 선택되는 사급 암모늄 방부제 및 안정화량의 비이온성 에톡실화 옥틸페놀 계면 활성제로 이루어지며 안과학적으로 허용되는, 카르복실기 함유 약제용의 항균적으로 유효한 방부 시스템.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 방부제가 염화 벤즈알코늄이고, 상기 계면 활성제가 옥톡시놀 40인 방부 시스템.