WO2004064828A1 - ２−アミノ−３−(４−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸含有水性液剤 - Google Patents

２−アミノ−３−(４−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸含有水性液剤 Download PDF

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Shirou Sawa
Shuhei Fujita
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous solution containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to a method for producing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl)
  • the present invention relates to an aqueous solution containing phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and an alkylaryl polyether alcohol type polymer or a polyethylene glycol fatty acid ester.
  • a benzoylphenylacetic acid derivative which includes a compound represented by the formula: and having a chemical name of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid (generic name: bromphenac) (Japanese Patent Application Laid-Open No. No. 3,052, corresponding US Pat. No. 4,045,576.).
  • 2-Amino-3_ (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid, its pharmaceutically acceptable salts and their hydrates are known as non-steroidal anti-inflammatory drugs, and in ophthalmology, extraocular and anterior eye It is effective against inflammatory diseases of the head (eg, blepharitis, conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation, etc.), and its sodium salt has been put into practical use in the form of eye drops (see “Recent New Drugs 20 0 1 ”, 2 0 1 year edition, Pharmaceutical Daily Co., Ltd., May 11, 2001, p. 27-29).
  • 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid is added with a water-soluble polymer (polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.) and sulfite (sodium sulfite, potassium sulfite, etc.).
  • a water-soluble polymer polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.
  • sulfite sodium sulfite, potassium sulfite, etc.
  • Patent No. 29544356 (corresponding US Pat. Nos. 5,603,929, 5,653,972) include acidic ophthalmic
  • a stable ophthalmic composition comprising an antibacterial high molecular weight quaternary ammonium compound and boric acid in a reagent has been reported.
  • An example of an acidic ophthalmic reagent is 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid.
  • Patent No. 2,954,356 states that "benzalkonium chloride is a widely used preservative in ophthalmic solutions.
  • benzalkonium chloride and other quaternary ammonium compounds are generally non-steroidal. It is considered incompatible with ophthalmic compositions of drugs with acidic groups, such as anti-inflammatory drugs.These preservatives lose their ability to function as they form complexes with charged drug compounds. " ing.
  • alkylaryl polyether alcohol type polymers or polyethylene glycol fatty acid esters which can be used to stabilize aqueous liquids such as 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • aqueous liquids such as 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound can be converted to a salt, and that the reduction of the antiseptic effect of benzalkonium chloride and other quaternary ammonium compounds is suppressed.
  • DISCLOSURE OF THE INVENTION-The present invention relates to an ocular irritant containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a preservative such as benzalkonium chloride is stable in a pH range that is not high
  • an object of the present invention is to provide an
  • Another object of the present invention is to provide a method for stabilizing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in an aqueous solution. .
  • Still another object of the present invention is to provide an aqueous solution containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate and a preservative thereof, especially It is an object of the present invention to provide an aqueous liquid preparation in which a decrease in the preservative efficacy of the preservative is suppressed when a quaternary ammonium salt such as shiridani benzalkonium is blended as a preservative.
  • aqueous solutions of 2-amino-3- (4-1-bromobenzoyl) phenylacetic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof in an aqueous solution can be obtained, for example, Addition of alkylarylpolyether-terpolymers such as tyloxapol or polyethylene daricol fatty acid esters such as polyethylene glycol monostearate is stable in the pH range without eye irritation and is 2-amino-3- (4-bromobenzoyl).
  • the present inventors have found that it is possible to suppress the aging of phenyl acetic acid over time, and that if the aqueous liquid contains a preservative, the deterioration of the preservative effect of the preservative can be suppressed over a long period of time. Was completed.
  • Aqueous solution characterized by having,
  • the alkylaryl polyether alcohol type polymer has a degree of polymerization of 3 ⁇ 10, alkyl has 1 to 18 carbon atoms, aryl is a phenyl residue, and polyether alcohol is represented by the formula ⁇ (CH 2 CH 2 ⁇ ) X H, wherein X is 5
  • the aqueous liquid preparation according to the above (1) which represents an integer of from 100 to 100,
  • the concentration of the alkylarylpolyether alcohol polymer is selected from the range of the lower limit of 0.01 wZv% and the upper limit of 0.5 wZv%.
  • an aqueous solution containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is added to an alkylaryl polyester such as tyloxapol.
  • a stable aqueous solution containing phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof can be prepared.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention also has a sufficient preservative effect when a preservative is added.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is advantageously used, for example, as ophthalmic solution for the treatment of blepharitis, conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation and the like.
  • it can be advantageously used as a nasal drop for the treatment of, for example, allergic rhinitis and inflammatory rhinitis (eg, chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, nasal mushrooms, etc.).
  • pharmacologically acceptable salts of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt. Metal salts and the like. Of these salts, the sodium salt is particularly preferred.
  • 2-Amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid and pharmacologically acceptable salts thereof are described in, for example, JP-A-52-23052 (corresponding US Pat. No. 4,045,576) or a method similar thereto. It can be appropriately manufactured by a method. These compounds can be obtained as their hydrates under the conditions of synthesis and recrystallization. Examples of the hydrate include a hemihydrate, a monohydrate, a 3/2 dihydrate and the like, and a trihydrate is preferable.
  • the content (concentration range) of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is usually 0.01 w / v% to 0.5 w / v%, preferably about 0.05 w / v% to 0.2 w / v%, particularly preferably about 0.1 lw / v%, depending on the purpose of use and the degree of indication. It is preferable to increase or decrease as appropriate.
  • a nonionic surfactant alkyl aryl used as a stabilizer for 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is used.
  • the alkyl number of the alkyl of the rupolyether alcohol type polymer is about 1-18.
  • the aryl of the alkyl aryl polyether alcohol type polymer is preferably a phenyl residue.
  • the average degree of polymerization of the polymer is preferably about 3 to 10.
  • Tyloxapol having the following structure is particularly preferred.
  • R (CH 2 CH 2 0) xH
  • the fatty acid of the polyethylene glycol fatty acid ester of the surfactant is preferably a fatty acid having 12 to 18 carbon atoms. Specific compounds include polyethylene glycol monostearate (polyoxyl stearate 8, polyoxyl stearate 40, etc.), polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol disostearate, polyethylene glycol dilaurate, And polyethylene dalichol dioleate.
  • Polyethylene glycol monostearate is preferred, and Polyoxyl 40 stearate is particularly preferred.
  • Polyoxyl stearate 40 is a monostearic acid ester of a condensation polymer of ethylene oxide, represented by C 17 H 35 C ⁇ (CH 2 CH 20 ) n H, where n is about 40 nonionic surfactants It is.
  • the content (concentration range) of the alkylaryl polyester alcohol type polymer varies depending on the kind of the compound used, etc., but the lower limit is about 0.01 w / v%, and the upper limit is 0.5 w / v%. It is about.
  • the content (concentration range) of tyloxapol is a lower limit of about 0.01, 0.02 or 0.03 w / v%, and an upper limit of about 0.05, 0.1, 0.3 or 0.5 w / v%.
  • the lower limit is about 0.02 w / v% and the upper limit is about 0.05 w / v%.
  • the content (concentration range) of the polyethylenedaricol fatty acid ester varies depending on the type of the compound to be used, but the lower limit is about 02 w / v% and the upper limit is about 0.1 w / v%.
  • the content (concentration range) of poly (ethylene glycol) monostearate has a lower limit of about 0.02 w / v%, an upper limit of about 0.1 w / v%, preferably a lower limit of about 0.02 w / v%, and an upper limit of about 0.2 w / v%. It is about 05w / v%.
  • the mixing ratio of tyloxapol is 1 part by weight based on 1 part by weight of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Or about 0.2 parts by weight, upper limit about 0.5, 1, 3 or 5 parts by weight.
  • the mixing ratio of polyethylene glycol monostearate is 2_amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the lower limit is about 0.2 parts by weight and the upper limit is about 0.5 parts by weight.
  • Examples of the preservative used in the aqueous liquid preparation of the present invention include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, chlorhexidine dalconate, and the like, with salt benzalkonium being particularly preferred.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may contain commonly used tonicity agents, buffers, thickeners, stabilizers, chelating agents, pH adjusters, fragrances, etc., so long as the object of the present invention is not adversely affected. May be appropriately added.
  • the tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, sucrose, propylene glycol and the like.
  • the buffer include phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, boric acid, borax, amino acid and the like.
  • Examples of the thickening agent include polyvinyl bi-lidone, carboxymethylcellulose, carboxypropylcellulose, hydroxyshethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Pill methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, and the like.
  • Examples of the stabilizer include sulfites such as sodium sulfite.
  • Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, and acetic acid.
  • Examples of fragrances include 1-menthol, polneol, camphor, eucalyptus oil and the like.
  • the concentration of each of the above additives to be added to the aqueous liquid preparation of the present invention is, for example, that the tonicity agent is added to a concentration at which the osmotic pressure ratio becomes about 0.8 to 1.2, and the buffer is 0.01 to 0.1. About 2 w / v%, and the thickening agent is about 0.1 to 1 O w / v%.
  • the pH of the aqueous liquid preparation of the present invention is adjusted to about 6 to 9, preferably about 7 to 9, and particularly preferably about 7.5 to 8.5.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention may appropriately contain other same or different kinds of pharmaceutically active ingredients as long as the object of the present invention is not adversely affected.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention can be produced by a method known per se, for example, a liquid preparation or eye drops described in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Rules for Preparations.
  • the aqueous liquid preparation of the present invention can be used for warm-blooded animals (for example, humans, rats, mice, rabbits, rabbits, bushes, dogs, cats, etc.).
  • the aqueous liquid preparation of the present invention is easily produced by dissolving the above components in, for example, distilled water or sterile purified water.
  • distilled water or sterile purified water For example, when used as eye drops, it can be used for inflammatory diseases of the extraocular and anterior eye areas, specifically, for example, blepharitis, conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation and the like.
  • the dosage is, for example, 0.1-w / v% of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) sodium phenylacetate monohydrate.
  • the frequency of administration may be increased or decreased as appropriate depending on the degree of the indication.
  • the ophthalmic solution containing sodium 4-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenyl acetate of the four formulations shown in Table 1 was prepared, filled into a polypropylene container, and tested for stability at 60 ° C.
  • the residual rate (%) in Table 1 is a value corrected for the scattering of water from the container.
  • ophthalmic solution containing tyloxapol, polyoxyl stearate 40, and polysorbate 80 was used in the order of 2-amino-3.
  • Sodium (4-bromobenzoyl) phenylacetate was stable.
  • Formula A-03 containing 0.02 w / v% of tyloxapol was more effective than Formula A-02 containing 0.15 wZv% of 2-amino-3 — (4-Bromobenzoyl) phenyl acetate was stable.
  • Ophthalmic solutions containing 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenyl acetic acid in the five formulations shown in Table 2 were prepared and filled in polypropylene containers. After storage at 60 ° C. for 4 weeks, the amount of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid in the ophthalmic solution and the pH of the ophthalmic solution were measured.
  • Formulations containing% tyloxapol or 0.02, 0.05 ⁇ ⁇ % polyoxysyl stearate 40 are A-6, A-07, A-07 and A-08 0 ° (: After 4 weeks, the residual ratio of sodium 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate was 90% or more, indicating sufficient stability as an ophthalmic solution. —Preservative efficacy test of aqueous solution containing sodium amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetate
  • Staphylococci] s aureus (hereinafter abbreviated as S. az / zrzw), Escherichia Col i (hereinafter referred to as E. col 7) for the formulations A—04, A—05, and A—07 of Experimental Example 2.
  • J Pseudomonas aeruginosa (hereinafter abbreviated as P. aen / ⁇ 'ziwa); Candida albicans (hereinafter abbreviated as C. azoa.), Aspergillus niger (hereinafter abbreviated as The results were shown in Tables 3-1 and 3-2 and 3-3.
  • the preservative efficacy of Formulation A-04 is based on the European Pharmacopoeia (EP) criteria A.
  • EP European Pharmacopoeia
  • the preservative efficacy of Formulations A-05 and A-07 was found to meet EP-B criteria (criteria B).
  • EP-A standard and EP-B standard are as follows. EP—A standard;
  • the number of viable bacteria of the bacterium aureus, P. aeruginosa should be less than lZl00 at 6 hours after inoculation, less than 1Z1000 at 24 hours after inoculation, and no viable bacteria should be detected after 28 days.
  • the viable count of fungi (C. albicans, A. niger) must be less than lZl00 7 days after inoculation, and the same level or less after 7 days.
  • the number of viable bacteria aureus, P. aeruginosa should be 1Z 10 or less 24 hours after inoculation, 1Z 1000 or less 7 days after inoculation, and the same level or less after 7 days.
  • the number of viable fungi should be 1 Z 10 or less 14 days after inoculation, and the same level or less after 7 days.
  • ophthalmic solution is made in the usual manner.
  • the above components are used to prepare an ophthalmic solution in a conventional manner.
  • the aqueous solution of the present invention is useful, for example, as an ophthalmic solution for the treatment of blepharitis, conjunctivitis, scleritis and postoperative inflammation. It is also useful as a nasal drop for the treatment of allergic rhinitis and inflammatory rhinitis (chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, nasal polyps, etc.).
  • allergic rhinitis and inflammatory rhinitis chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, nasal polyps, etc.

Abstract

2-アミノ-3-(4-ブロモベンゾイル)フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物とチロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーまたはモノステアリン酸グリコールなどのポリエチレングリコール脂坊酸エステルとを含有する水性液剤は安定であり、防腐剤が配合されている場合でも防腐剤は長期間にわたって、充分な防腐効力を有するので、点眼剤として眼瞼炎、結膜炎、強膜炎および術後炎症などの治療に有用である。また、点鼻剤としてアレルギー性鼻炎および炎症性鼻炎(慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻茸など)の治療に有用である。

Description

2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸含有水性液剤
技術分野
本発明は、 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしく はその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に関 明
する。 さらに詳しくは、 本発明は、 2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル） 田
フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物とァ ルキルァリールポリエーテルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコ ール脂肪酸エステルを含有する水性液剤に関する。
背景技術
次の式 （I )
Figure imgf000002_0001
で表され、 化学名が 2—アミノー 3— ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸 (一般名：ブロムフエナク） である化合物を包含するベンゾィルフエニル酢酸 誘導体が知られている （特開昭 5 2 - 2 3 0 5 2号、対応 U S特許 4 , 0 4 5， 5 7 6号）。 2—アミノー 3 _ ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸、 その薬 理学的に許容できる塩およびそれらの水和物は、 非ステロイド性抗炎症剤とし て知られ、 眼科領域においては外眼部および前眼部の炎症性疾患 （例えば眼瞼 炎、 結膜炎、 強膜炎、 術後炎症など） に対して有効であり、 そのナトリウム塩 が点眼液の形態で実用に供されている（「最近の新薬 2 0 0 1」、 2 0 0 1年版、 株式会社薬事日報社、 2 0 0 1年 5月 1 1日、 p . 2 7— 2 9 )。
上記点眼液は、 2—アミノー 3— （4 _ブロモベンゾィル） フエニル酢酸に、 水溶性高分子 （ポリビエルピロリドン、 ポリビニルアルコールなど） および亜 硫酸塩（亜硫酸ナトリウム塩、亜硫酸カリウム塩など） を添加することにより、 2 _アミノー 3 _ ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸の安定化が図られて いる （特許第 2 6 8 3 6 7 6号、 対応 U S特許 4， 9 1 0 , 2 2 5号）。
また上記以外の点眼剤として、 特許第 2 9 5 4 3 5 6号 （対応 U S特許 5， 6 0 3 , 9 2 9号、 5 , 6 5 3 , 9 7 2号） には、 酸性眼科用試剤に抗菌性高 分子 4級アンモニゥム化合物およびホウ酸を配合させてなる安定な眼科用組成 物が報告されている。 酸性眼科用試剤の例示として 2—アミノー 3— （4ーブ ロモベンゾィル） フエニル酢酸が挙げられている。
また、 特許第 2 9 5 4 3 5 6号には、 「塩化ベンザルコニゥムは、 眼科用溶液 において広く使用される保存剤である。 しかし、 塩化ベンザルコニゥムおよび 他の 4級アンモニゥム化合物は、 一般に非ステロイド系抗炎症薬剤のような、 酸性基を有する薬剤の眼科用組成物と適合しないと考えられる。 これらの保存 剤は、 荷電した薬剤化合物と錯体を形成するにつれて、 機能する能力を失う」 旨記載されている。
これら先行技術には、 アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマー またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルが、 2—アミノー 3— ( 4—ブ ロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩などの水 性液剤の安定化を図れ、 かつ塩化べンザルコニゥムおよび他の 4級アンモニゥ ム化合物の防腐効力の低下を抑制する旨の記載はない。 発明の開示 - 本発明は、 2—ァミノ— 3— ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしく はその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する、 眼に刺激の ない p H領域において安定で、 しかも塩化ベンザルコニゥムなどの防腐剤が配 合されている場合は、 防腐効力が実質的に劣化しない水性液剤を提供すること にある。
また、 本発明の他の目的は、 水溶液における 2—アミノー 3— （4一ブロモ ベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれら の水和物の安定化方法を提供することにある。
さらに本発明の他の目的は、 2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル） フ ェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物および 防腐剤を含有する水性液剤中に、 特に塩ィ匕ベンザルコニゥムなどの第 4級アン. モニゥム塩類が防腐剤として配合されている場合に、 防腐剤の防腐効力の低下 が抑制された水性液剤を提供することにある。
本発明者らは種々検討を重ねた結果、 水性液剤中の 2—アミノー 3— （4一 ブロモベンゾィル） フエニル酢酸、 その薬理学的に許容される塩またはそれら の水和物の水性液剤が、 例えばチロキサポールなどのアルキルァリールポリエ —テル型ポリマーまたは、 例えばモノステアリン酸ポリエチレングリコールな どのポリエチレンダリコール脂肪酸エステルの添加により、 眼刺激のない p H 領域において安定で、 2—アミノー 3— ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢 酸の経時変化を抑制できること、 さらに水性液剤が防腐剤を含有する場合、 防 腐剤の防腐効力が劣化することを長期間にわたり抑制できることを見出し、 さ らに研究を進めて本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物と、 アルキルァリールポリエー テルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコ一ル脂肪酸エステルを含 有することを特徴とする水性液剤、
( 2 ) アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマーはその重合度が 3 〜 10であり、 アルキルの炭素数が 1〜18であり、 ァリールがフエニル残基 であり、 かつポリエーテルアルコールが式〇 （CH2CH2〇） XHで表され、 式 中の Xは 5〜100の整数を示すものである上記 （1) 記載の水性液剤、
( 3 ) アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマーがチ口キサポ一ル である上記 （1) または （2) に記載の水性液剤、
(4) ポリエチレングリコール脂肪酸エステル中の脂肪酸の炭素数が 12〜1 8である上記 （1) 記載の水性液剤、
(5) ポリエチレングリコ一ル脂肪酸エステルがモノステアリン酸ポリェチレ ングリコールである上記 （1) または （4) に記載の水性液剤、
(6) アルキルァリールポリエ一テルアルコール型ポリマーの濃度は下限濃度 が 0. 01 wZv%で、 上限濃度が 0. 5wZv%の範囲から選択される上記
(I) 〜 （3) のいずれかに記載の水性液剤、
(7) ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの濃度は下限濃度が 0. 02w Zv%で、 上限濃度が 0. lwZv%の範囲から選択される上記 （1)、 (2) または （4) のいずれかに記載の水性液剤、
(8) 2 _アミノー 3 _ (4—ブロ乇ベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の濃度は 0. 01〜0. 5wZ v%である上記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の水性液剤、
(9) 防腐剤として塩化ベンザルコニゥムを含有する上記 （1) 〜 （8) のい ずれかに記載の水性液剤、
(10) 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸の薬理学的 に許容できる塩がナトリウム塩である上記 （1) 〜 （9) のいずれかに記載の 水性液剤、
(I I) 水性液剤の p Hが 7〜 9の範囲内である上記 （ 1 ) 〜 （10) のいず れかに記載の水性液剤、
(12) 水性液剤の p Hが 7. 5〜 8. 5の範囲内である上記 （11) に記載 の水性液剤、
(13) 点眼液である上記 （1) 〜 （12) のいずれかに記載の水性液剤、
(14) 点鼻液である上記 （1) 〜 （12) のいずれかに記載の水性液剤、
(15) 2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム - 水和物、 およびチロキサポール 0. 01wZv%〜0. 5wZv%を含有する 点眼液、 ·
(16) 2—アミノー 3— （4—プロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム ' 水和物、 およびモノステアリン酸ポリエチレングリコ一ル 0. 02wZv%〜 0. lw/v%を含有する点眼液、
(17) 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはそ の薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤にチロキ サポールまたはモノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することを特 徴とする、 水性液剤中の 2—ァミノ— 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル 酢酸、 その薬理学的に許容できる塩およびそれらの水和物を安定化する方法、 および
(18) 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはそ の薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物および防腐剤を含有する水性 液剤にチロキサポ一ルまたはモノステアリン酸ポリエチレングリコ一ルを配合 することを特徴とする、 該水性液剤中の防腐剤の防腐効力の低下を抑制する方 法、
に関する。
本発明によれば、 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸 もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性液 剤に、 チロキサポールなどのアルキルァリールポリエ一テルアルコール型ポリ マ一またはモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレンダリ コ一ル脂肪酸エステルを配合することにより、 2—アミノー 3— （4一ブロモ ベンゾィル） フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれら の水和物を含有する安定な水性液剤を調製できる。また、本発明の水性液剤は、 防腐剤が配合される場合に、 充分な防腐効力も有している。
したがって、 本発明の水性液剤は； 例えば点眼液として、 例えば眼瞼炎、 結 膜炎、 強膜炎、術後炎症などの治療に有利に用いられる。 また、 点鼻剤として、 例えばアレルギー性鼻炎および炎症性鼻炎 （例えば慢性鼻炎、 肥厚性鼻炎、 鼻 茸など） などの治療に有利に用いることができる。
本発明において、 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸 の薬理学的に許容できる塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩やカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩 などが挙げられる。 これらの塩のうち、 特にナトリウム塩が好ましい。
2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸およびその薬理学 的に許容できる塩は、 例えば、 特開昭 52— 23052号 （対応 US特許 4， 045, 576号） 記載の方法またはそれに準じた方法により適宜製造するこ とができる。 これら化合物は、 合成の条件、 再結晶の条件などによりそれらの 水和物として得られる。 水和物としては例えば 1/2水和物、 1水和物、 3/ 2水和物などが例示されるが、 3 2水和物が好ましい。
本発明の水性液剤において、 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フ ェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の含有 量 （濃度範囲） は、 通常、 0. 01w/v%〜0. 5w/v%程度、 好ましくは 0. 05w/v%〜0. 2w/v%程度、特に好ましくは 0. lw/v%程度とし、 使用目的、 適応症状の程度に応じて適宜増減するのが好ましい。
本発明において 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸も しくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の安定化剤として用 いられる、 非イオン性界面活性剤のアルキルァリ一ルポリエ一テルアルコール 型ポリマーのアルキルの炭素数は 1〜18程度である。 具体的には、 たとえば メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチ ル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 シクロブチル 基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 4ーメチルペンチル基、 1， 1ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 シ クロペンチル基、 へキシル基、 シクロへキシル基、 ヘプチル基、 イソへプチル 基、 ォクチル基、 イソォクチル基、 ノエル基、 イソノニル基、 デシル基、 イソ デシル基、 ゥンデシル基、 イソゥンデシル基、 ドデシル基、 イソドデシル基、 トリデシル基、 イソトリデシル基、 テトラデシル基、 イソテトラデシル基、 ぺ ンタデシル基、 イソペンタデシル基、 へキサデシル基、 イソへキサデシル基、 ヘプ夕デシル基、 イソヘプ夕デシル基、 ォクタデシル基、 イソォクタデシル基 およびそれらの異性体などが挙げられるが、 これらのうちォクチル基およびそ の異性体 （例えばイソォクチル基、 s e c—才クチル基、 1一メチルヘプチル 基、 1一ェチルへキシル基、 2—ェチルへキシル基、 1一プロピルペンチル基、 1， 5—ジメチルへキシル基、 1 , 1， 3 , 3—テトラメチルブチル基など) が好ましく、 ォクチル基の異性体である 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルプチル 基が特に好ましい。
アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマ一のァリールはフエニル 残基が好ましい。 ポリエ一テルアルコールとしては、 式〇 （C H 2 C H 2〇） X H (式中の Xは 5〜1 0 0の整数を示す。）で表されるポリエ一テルアルコール、 好ましくは Xは 5〜 3 0の整数であるポリエ一テルアルコール、 さらに好まし くは Xは 8〜1 0の整数であるポリエーテルアルコールである。
ポリマ一の平均重合度は 3〜1 0程度が好ましい。
上記アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマ一のうち、 下記構造 を有するチロキサポール （Tyloxapol) が特に好ましい。 R=(CH2CH20)xH
x=8 - 10
m < 6
C(CH3)3 本発明において 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸も しくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の安定化剤として用 いられる、 非ィォン性界面活性剤のポリエチレングリコール脂肪酸エステルの 脂肪酸は炭素数 12〜18の脂肪酸が好ましい。 具体的化合物としては、 モノ ステアリン酸ポリエチレングリコール （ステアリン酸ポリオキシル 8、 ステア リン酸ポリオキシル 40など）、 モノラウリン酸ポリエチレングリコール、 モノ ォレイン酸ポリエチレングリコール、 ジィソステアリン酸ポリエチレングリコ —ル、 ジラウリル酸ポリエチレングリコール、 ジォレイン酸ポリエチレンダリ コールなどが挙げられる。 これらのうちモノステアリン酸ポリエチレングリコ ールが好ましく、 ステアリン酸ポリオキシル 40 (Polyoxyl 40 stearate) が 特に好ましい。 ステアリン酸ポリオキシル 40は、 酸化エチレンの縮重合体の モノステアリン酸エステルで、 C17H35C〇〇 (CH2CH20) nHで表され、 nは約 40の非イオン性界面活性剤である。
本発明の水性液剤において、 アルキルァリ一ルポリエ一テルアルコール型ポ リマーの含有量 （濃度範囲） は使用する化合物の種類などによって異なるが、 下限 0. 01w/v%程度、 上限 0. 5w/v%程度である。 たとえば、 チロキ サポールの含有量 （濃度範囲） は、 下限 0. 01、 0. 02または0. 03w/ v%程度、 上限 0. 05、 0. 1、 0. 3または 0. 5w/v%程度、 好ましく は下限 0. 02w/v%程度、 上限 0. 05w/v%程度である。 本発明の水性液剤において、 ポリエチレンダリコール脂肪酸エステルの含有 量 （濃度範囲） は使用する化合物の種類などによって異なるが、 下限 02 w/v%程度、 上限 0. lw/v%程度である。 たとえば、 モノステアリン酸ポ リエチレングリコールの含有量 （濃度範囲） は、 下限 0. 02w/v%程度、 上 限 0. lw/v%程度、 好ましくは下限 0. 02w/v%程度、 上限 0. 05w/ v%程度である。
本発明の水性液剤において、 たとえばチロキサポールの配合比は、 2—アミ ノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物 1重量部に対し、 下限 1または 0. 2重量 部程度、 上限 0. 5、 1、 3または 5重量部程度である。
本発明の水性液剤において、 たとえばモノステアリン酸ポリエチレングリコ —ルの配合比は、 2 _アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸も しくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物 1重量部に対し、 下 限 0. 2重量部程度、 上限 0. 5、 1重量部程度である。
本発明の水性液剤に用いられる防腐剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコニ ゥムゃ塩化べンゼトニゥムなどの第 4級アンモニゥム塩類、 ダルコン酸クロル へキシジンなどが挙げられるが、 特に塩ィ匕ベンザルコニゥムが好ましい。
さらに、 本発明の水性液剤には、 本発明の目的に反しない限り、 通常用いら れる等張化剤、 緩衝剤、 粘稠化剤、 安定化剤、 キレート剤、 pH調整剤、 芳香 剤などの各種添加剤を適宜添加してもよい。 等張化剤としては、 塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム、 グリセリン、 マンニトール、 ソルビトール、 ホウ酸、 ブド ゥ糖、 プロピレングリコ一ルなどが挙げられる。 緩衝剤としては、 例えば、 リ ン酸緩衝剤、 ホウ酸緩衝剤、 クェン酸 衝剤、 酒石酸緩衝剤、 酢酸緩衝剤、 ホ ゥ酸、 ホウ砂、 アミノ酸などが挙げられる。 粘稠化剤としては、 ポリビニルビ 口リドン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリウムな どが挙げられる。 安定化剤としては、 亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩などが 挙げられる。キレート剤としては、ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 縮合燐酸ナトリウムなどが挙げられる。 p H調整剤としては、 塩酸、 水酸化ナ トリウム、 リン酸、 酢酸などが挙げられる。芳香剤としては、 1—メントール、 ポルネオール、 カンフル、 ユーカリ油などが挙げられる。
本発明の水性液剤に配合される上記各添加剤の濃度は、 例えば等張化剤は浸 透圧比が 0 . 8〜1 . 2程度になる濃度に配合し、 緩衝剤は 0 . 0 1〜2 w/ v %程度、 粘稠化剤は 0 . 1〜1 O w/ v %程度である。
本発明の水性液剤の p Hは、 約 6〜 9程度、 好ましくは約 7〜 9程度、 特に 好ましくは約 7 . 5〜8 . 5程度に調整される。
本発明の水性液剤においては、 本発明の目的に反しない限り、 その他の同種 または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
本発明の水性液剤は、 自体公知の調製法、 例えば、 第 1 4改正日本薬局方、 製剤総則の液剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる。 本発明の水性液剤は、 温血動物 （例えば、 ヒト、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ゥシ、 ブ夕、 ィヌ、 ネコなど） に使用することができる。
本発明の水性液剤は、 上記した成分を例えば蒸留水、 滅菌精製水に溶解させ ることにより容易に製造される。 例えば、 点眼剤として使用する場合は、 外眼 部および前眼部の炎症性疾患、 具体的には例えば眼瞼炎、 結膜炎、 強膜炎、 術 後炎症などに用いることができる。その投与量は、例えば 2—アミノー 3— ( 4 一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム ·水和物 0 . l w/v %含有する 本発明の点眼剤を成人に点眼する場合は、 1回 1〜 2滴を 1日 3〜 6回点眼す ればよい。 なお、 適応症状の程度などにより、 適宜投与回数を増減する。 発明を実施するための最良の形態 以下に、 実験例、 実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発 明はこれらによって限定されるものではない。
実験例 1 2—アミノー 3— ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリ ゥムの安定性試験 ，
第 1表に示す 4処方の 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル 酢酸ナトリウム配合の点眼液を調製し、 ポリプロピレン容器に充填後、 6 0 °C における安定性について試験した。
第 1表
Figure imgf000012_0001
第 1表の残存率 （％) は、 容器からの水分の飛散を補正した値である。 第 1 表から明らかなように、 P H 7 . 0、 6 0 °C、 4週において、 チロキサポール、 ステアリン酸ポリォキシル 4 0、 ポリソルべ一ト 8 0配合点眼液の順で 2—ァ ミノ— 3— ( 4—ブロモベンゾィル）フエニル酢酸ナトリウムは安定であった。 また、 チロキサポール配合点眼液（処方 A— 02および A— 03)において、 チロキサポール 0. 02w/v%配合した処方 A— 03の方が 0. 15wZv% 配合した処方 A— 02よりも 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエ ニル酢酸ナ卜リゥムは安定であった。 実験例 2 2 _アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリ ゥムの安定性試験
第 2表に示す 5処方の 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル 酢酸配合の点眼液を調製し、 ポリプロピレン容器に充填した。 60°C、 4週間 保存後、 点眼液中の 2—ァミノ _ 3— (4一ブロモベンゾィル) フエニル酢酸 量および点眼液の p Hを測定した。
第 表
Figure imgf000014_0001
点眼液調整時の 2—アミノー 3— ( 4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナ トリウムを 100%としたときの、 60° (：、 4週後の 2—アミノー 3— (4— ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウムの残存率および pHを第 2表に示 した。 なお残存率は容器からの水分の飛散を補正した値である。 第 2表から明 らかなように、 pH約 8. 2において、 0. 02、 0. 03および 0. 05w %チロキサポールまたは 0. 0 2、 0. 0 5 \^%ステアリン酸ポリオ キシル 40を配合した処方 A— 04、 A— 0 5、 A— 0 6、 A— 0 7および A — 0 8は、 6 0° (：、 4週で 2—ァミノ— 3— (4—ブロモベンゾィル） フエ二 ル酢酸ナトリウムの残存率が 9 0 %以上であり、 点眼液剤として充分な安定性 を示した。 実験例 3 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリ ゥム含有水性液剤の防腐効力試験
実験例 2の処方 A— 04、 A— 0 5および A— 0 7について、 Staphylococci] s aureus (以下、 S. az/zrzwと略 Belする。 )、 Escherichia Col i (以下、 E. col 7と略言己する。 j、 Pseudomonas aeruginosa (以下、 P. aen/^'ziwaと略己 一る 。 ；)、 Candida albicans (以下、 C. aゾ a と略記する。 、お Aspergillus niger (以下、 ん と略記する。 ） に対する防腐効力につき試験した。 その結果を第 3— 1表、 第 3— 2表および第 3— 3表に示す。
第 3— 1表
菌数 （CFU/mL)
Α— 04 接種 接種 接種
6時間後 24時間後 7日後 14日後 21日後 28曰後 aureus 2.1X106 3.0X101 0 0 0 0 0
E. coli 6.5X106 0 0 0 0 0 0
P. aeruginosa 5.8X106 0 0 0 0 0 0
C. albicans 3.2X105 0 0 0 0
A. niger 1.8X105 0 0 0 0 第 3— 2表
Figure imgf000016_0001
3— 3
Figure imgf000016_0002
第 3— 1表、 第 3— 2表および第 3— 3表から明らかなように、 処方 A— 0 4の防腐効力は欧州薬局方 （European Pharmacopoeia； EP) の EP— A基準 (criteria A)、 処方 A— 0 5および A— 0 7の防腐効力は E P— B基準 (criteria B) に適合することがわかった。
EP— A基準および EP—B基準は以下のとおりである。 EP— A基準；
細菌 aureus, P. aeruginosa) の生菌数が、 接種 6時間後に lZl 00 以下、 24時間後に 1Z1000以下となり、 28日後に生菌が検出されない こと。
真菌 （C. albicans, A. niger) の生菌数が、 接種 7日後に lZl 00以下、 以降は 7日後と同レベルかそれ以下となること。
£ ー：8基準；
細菌 aureus, P. aeruginosa) の生菌数が、 接種 24時間後に 1Z 10 以下、 7日後に 1Z1000以下となり、 以降は 7日後と同レベルかそれ以下 となること。
真菌 （C. albicans, ん niger) の生菌数が、 接種 14日後に 1 Z 10以下、 以降は 7日後と同レベルかそれ以下となること。
実施例 1 点眼液
2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム · 3Z2 水和物 0 1 g
ホウ酸 1
ホウ砂 1 1
塩化ベンザルコニゥム 0 005 g
チロキサポール 0 02 g
ポリビニルピロリドン （K—30) 2 0 g
ェデト酸ナトリウム 0 02 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 10 OmL
PH8. 1 7
以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする'
実施例 2 点眼液 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム · 3Z2 水和物 ' 0. 1
ホウ酸 1. 1
ホウ砂 1. 1
塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 005 g
チロキサポール 0. 05 g
ポリビニルピロリドン （K— 30) 2. 0 g
ェデト酸ナトリウム 0. 02 g
水酸化ナトリウム 適直
滅菌精製水 全量 10 OmL
pH8 . 16
以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする。
実施例 3 点眼液
2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル: ) フエニル酢酸ナトリウム · 水和物 0. 1 g
ホウ酸 1. 1
ホウ砂 1. 1
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
ステアリン酸ポリオキシル 40 0. 02 g
ポリビニルピロリドン （K— 30) 2. 0 g
ェデト酸ナトリウム 0. 02 g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 1 0 OmL
PH8. 19
以上の成分を用いて、 常法により点眼液とする。 産業上の利用可能性
本発明の水性液剤は、 例えば点眼液として、 眼瞼炎、 結膜炎、 強膜炎および 術後炎症などの治療に有用である。 また、 点鼻剤として、 アレルギー性鼻炎お よび炎症性鼻炎 （慢性鼻炎、 肥厚性鼻炎、 鼻茸など） の治療に有用である。 本出願は日本で出願された特願 2 0 0 3 - 1 2 4 2 7を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含されるものである。 また、 本明細書において引 用された特許および特許出願を含む文献は、 引用したことによってその内容の すべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。 さらに、 本発明は、 前述の説明および実施例に特に記載した以外も、 実施できることは 明らかであるので、 上述の教示に鑑みて、 本発明の多くの改変および変形が可 能であり、 従つてそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物と、 アルキルァリ一ルポリ エーテルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコール脂肪酸エス テルを含有することを特徴とする水性液剤。
2. アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマーはその重合度が 3 〜10であり、 アルキルの炭素数が 1〜18であり、 ァリールがフエニル 残基であり、 かつポリエーテルアルコールが式 O (CH2CH20) XHで 表され、 式中の Xは 5〜100の整数を示すものである請求の範囲 1記載 の水性液剤。
3. アルキルァリ一ルポリエーテルアルコール型ポリマーがチロキサポール である請求の範囲 1または 2に記載の水性液剤。
4. ポリエチレングリコール脂肪酸エステル中の脂肪酸の炭素数が 12〜1 8である請求の範囲 1記載の水性液剤。
5. ポリエチレングリコール]^肪酸エステルがモノステアリン酸ポリエチレ ングリコールである請求の範囲 1または 4に記載の水性液剤。
6. アルキルァリ一ルポリエーテルアルコ一ル型ポリマ一の濃度は下限濃度 が 0. 01 wZv%で、 上限濃度が 0. 5w/v%の範囲から選択される 請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の水性液剤。
7. ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの濃度は下限濃度が 0. 02w Z V %で、上限濃度が 0. 1 wZ V %の範囲から選択される請求の範囲 1、 2または 4のいずれかに記載の水性液剤。
8. 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の濃度は 0. 01〜0. 5
V %である請求の範囲 1〜 7のいずれかに記載の水性液剤。
9. 防腐剤として塩化ベンザルコニゥムを含有する請求の範囲 1〜8のいず れかに記載の水性液剤。
10. 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸の薬理学的に 許容できる塩がナトリゥム塩である請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 水性液剤。
11. 水性液剤の p Hが？〜 9の範囲内である請求の範囲 1〜 10のいずれか に記載の水性液剤。
12. 水性液剤の p Hが 7. 5〜 8. 5の範囲内である請求の範囲 11に記載 の水性液剤。
13. 点眼液である請求の範囲 1〜 12のいずれかに記載の水性液剤。
14. 点鼻液である請求の範囲 1〜 12のいずれかに記載の水性液剤。
15. 2—ァミノ _ 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム - 水和物、 およびチロキサポール 0. 01wZv%〜0. 5wZv%を含有 する点眼液。
16. 2—アミノー 3— （4一ブロモベンゾィル） フエニル酢酸ナトリウム ' 水和物、およびモノステアリン酸ポリエチレングリコール 0. 02w/v% 〜0. 1 wZv%を含有する点眼液。
17. 2—アミノー 3— （4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤にチ口 キサポールまたはモノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合するこ とを特徴とする、水性液剤中の 2—ァミノ一 3 _ (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸、 その薬理学的に許容できる塩およびそれらの水和物を安定 化する方法。
18. 2—アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル） フエニル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物および防腐剤を含有する水 性液剤にチロキサポールまたはモノステアリン酸ポリエチレングリコール を配合することを特徴とする、 該水性液剤中の防腐剤の防腐効力の低下を 抑制する方法。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528014A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 アーシエックス セラピューティックス， インコーポレイテッド ドライアイを処置するための処方物および方法
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物
US8299124B2 (en) 2004-11-05 2012-10-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop
JP2012224628A (ja) * 2011-04-08 2012-11-15 Rohto Pharmaceutical Co Ltd ブロムフェナク含有組成物
JP2013508272A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
WO2014050301A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 千寿製薬株式会社 水性液剤
JP2014088379A (ja) * 2012-10-05 2014-05-15 Rohto Pharmaceut Co Ltd ブロムフェナク含有組成物
WO2014119642A1 (ja) * 2013-01-31 2014-08-07 千寿製薬株式会社 安定な水性液剤
WO2015046281A1 (ja) * 2013-09-26 2015-04-02 参天製薬株式会社 安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物
JP2016500069A (ja) * 2012-11-19 2016-01-07 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッドＢａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性液体組成物
JP2016117737A (ja) * 2009-10-15 2016-06-30 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
JP2016522257A (ja) * 2013-06-19 2016-07-28 センティス リサーチ センター 安定なブロムフェナク溶液

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
DE122011100019I1 (de) 2003-01-21 2011-11-03 Senju Pharma Co Wassrige flussige zubereitung mit 2-amino-3-(4-bromobenzoyl) phenylessigsaure.
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
US20100130580A1 (en) * 2006-01-25 2010-05-27 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and Methods for Treating Dry Eye
JP2009524692A (ja) * 2006-01-25 2009-07-02 アーシエックス， インコーポレイテッド ドライアイのための処方物および方法
BRPI0808410A2 (pt) * 2007-02-28 2015-06-23 Aciex Therapeutics Inc Métodos e composições para normalizar secreções da glândula meibomiana
CN101313899B (zh) * 2007-06-01 2012-02-29 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有溴芬酸钠的眼用药物组合物
CN101965183A (zh) * 2008-02-21 2011-02-02 伊斯塔药品公司 作为佐剂的眼用nsaid
EP2308466B1 (en) * 2008-03-17 2017-05-31 Novartis Ag Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes
US8778999B2 (en) 2009-03-05 2014-07-15 Insite Vision Incorporated Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic compositions
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
CA2780611A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Micro Labs Limited Pharmaceutical combination of prostaglandin compound and nsaid for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US8715713B2 (en) 2011-04-29 2014-05-06 Allergan, Inc. Solvent cast film sustained release latanoprost implant
US20130023575A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-24 Kamran Hosseini Compositions and methods for the treatment of ocular surface allergies
WO2013055856A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Bausch & Lomb Incorporated Ocular composition containing bromfenac with increased bioavailability
US20130217657A1 (en) * 2011-12-21 2013-08-22 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
US20130165419A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
WO2014120293A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 Sentiss Pharma Pvt.Ltd. Ophthalmic formulations
WO2014119643A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 千寿製薬株式会社 澄明な水性液剤
WO2015087267A2 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Sentiss Pharma Private Limited Stable bromfenac ophthalmic solution
CN104151182B (zh) * 2014-06-16 2016-03-30 广东众生药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US10130639B1 (en) 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
CN106404952B (zh) * 2016-08-31 2019-06-11 辰欣佛都药业（汶上）有限公司 一种溴芬酸钠滴眼液有关物质的测定方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01104023A (ja) * 1987-09-11 1989-04-21 Syntex Usa Inc 眼用保存製剤およびその製法
JPH02124817A (ja) * 1988-01-27 1990-05-14 Senju Pharmaceut Co Ltd 局所投与用炎症性疾患治療剤
JPH09503791A (ja) * 1994-11-16 1997-04-15 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 高分子４級アンモニウム化合物を含有する保存された眼科用薬剤組成物
JPH11228404A (ja) * 1997-12-11 1999-08-24 Senju Pharmaceut Co Ltd 安定な水性点眼剤
WO2000059475A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2880138A (en) 1956-12-24 1959-03-31 Upjohn Co Anti-inflammatory steroid solutions
US2880130A (en) 1956-12-24 1959-03-31 Upjohn Co Anti-inflammatory steroid solutions
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4683242A (en) 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
GB8630273D0 (en) 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
US5414011A (en) 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US5110493A (en) * 1987-09-11 1992-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant
JPH0283323A (ja) * 1988-09-20 1990-03-23 Zeria Pharmaceut Co Ltd 安定な酪酸リボフラビン水溶液
JPH02124819A (ja) 1988-11-01 1990-05-14 Mitsubishi Kasei Corp 経口コレステロール低下剤
JPH05223052A (ja) 1992-02-06 1993-08-31 Kanematsu Eng Kk 波浪エネルギ−を利用した電流発生装置及びこの電流発生装置が備えられた水素ガス発生装置
SG49746A1 (en) 1992-08-28 1998-06-15 Pharmos Corp Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
AU6021794A (en) 1993-01-11 1994-08-15 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions comprising benzyllauryldimethylammonium chloride
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
CN1091597C (zh) 1994-03-15 2002-10-02 千寿制药株式会社 稳定双吡苯丙酸的方法和稳定的双吡苯丙酸液体制剂
ES2079320B1 (es) * 1994-05-17 1996-10-16 Cusi Lab Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones.
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
WO1996011003A1 (en) 1994-10-10 1996-04-18 Novartis Ag Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
US6274592B1 (en) * 1997-02-04 2001-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
TW546151B (en) 1997-07-23 2003-08-11 Senju Pharma Co Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative
US6066671A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6162393A (en) * 1998-08-06 2000-12-19 Ndt, Inc. Contact lens and ophthalmic solutions
US6319513B1 (en) * 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US6395746B1 (en) * 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6369112B1 (en) * 1998-12-15 2002-04-09 Bausch & Lomb Incorporated Treatment of contact lenses with aqueous solution comprising a biguanide disinfectant stabilized by tyloxapol
WO2001015677A2 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Alcon Laboratories, Inc. Use of 5-ht1b/1d agonists to treat otic pain
HUP0202745A2 (hu) 1999-09-06 2003-01-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére
AR030345A1 (es) 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
JP2002308764A (ja) * 2001-02-09 2002-10-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 眼科用医薬組成物
DE122011100019I1 (de) * 2003-01-21 2011-11-03 Senju Pharma Co Wassrige flussige zubereitung mit 2-amino-3-(4-bromobenzoyl) phenylessigsaure.
PL1683526T3 (pl) * 2003-11-14 2012-09-28 Senju Pharma Co Preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy i bromfenak
WO2013055856A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Bausch & Lomb Incorporated Ocular composition containing bromfenac with increased bioavailability
AU2013344497B2 (en) * 2012-11-19 2016-04-14 Bausch & Lomb Incorporated Aqueous liquid composition containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01104023A (ja) * 1987-09-11 1989-04-21 Syntex Usa Inc 眼用保存製剤およびその製法
JPH02124817A (ja) * 1988-01-27 1990-05-14 Senju Pharmaceut Co Ltd 局所投与用炎症性疾患治療剤
JPH09503791A (ja) * 1994-11-16 1997-04-15 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 高分子４級アンモニウム化合物を含有する保存された眼科用薬剤組成物
JPH11228404A (ja) * 1997-12-11 1999-08-24 Senju Pharmaceut Co Ltd 安定な水性点眼剤
WO2000059475A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8518996B2 (en) 2004-11-05 2013-08-27 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop
US8299124B2 (en) 2004-11-05 2012-10-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop
JP2010528014A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 アーシエックス セラピューティックス， インコーポレイテッド ドライアイを処置するための処方物および方法
JP2016117737A (ja) * 2009-10-15 2016-06-30 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
JP2018083822A (ja) * 2009-10-15 2018-05-31 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
JP2013508272A (ja) * 2009-10-15 2013-03-07 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物
CN103379904A (zh) * 2011-01-18 2013-10-30 千寿制药株式会社 具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物
JPWO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2014-06-30 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物
US9107888B2 (en) 2011-01-18 2015-08-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid bromfenac composition having preservative efficacy
JP2012224628A (ja) * 2011-04-08 2012-11-15 Rohto Pharmaceutical Co Ltd ブロムフェナク含有組成物
WO2014050301A1 (ja) * 2012-09-27 2014-04-03 千寿製薬株式会社 水性液剤
JPWO2014050301A1 (ja) * 2012-09-27 2016-08-22 千寿製薬株式会社 水性液剤
JP2014088379A (ja) * 2012-10-05 2014-05-15 Rohto Pharmaceut Co Ltd ブロムフェナク含有組成物
JP2016500069A (ja) * 2012-11-19 2016-01-07 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッドＢａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性液体組成物
JP5753957B2 (ja) * 2013-01-31 2015-07-22 千寿製薬株式会社 安定な水性液剤
JPWO2014119642A1 (ja) * 2013-01-31 2017-01-26 千寿製薬株式会社 安定な水性液剤
WO2014119642A1 (ja) * 2013-01-31 2014-08-07 千寿製薬株式会社 安定な水性液剤
JP2016522257A (ja) * 2013-06-19 2016-07-28 センティス リサーチ センター 安定なブロムフェナク溶液
WO2015046281A1 (ja) * 2013-09-26 2015-04-02 参天製薬株式会社 安定化された２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性組成物

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