JPH02124819A

JPH02124819A - 経口コレステロール低下剤

Info

Publication number: JPH02124819A
Application number: JP27715088A
Authority: JP
Inventors: Tatsuo Nomura; 達雄野村; Yuji Hamada; 雄二浜田; Yukio Kurihara; 幸男栗原
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1988-11-01
Publication date: 1990-05-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はコレステロール低下剤の服用しやすい製剤組成
物に関するものであり、更に詳しくは、陰イオン交換樹
脂を主成分とするコレステロール低下剤と疎水性物質と
を混合、混練又はコーティングする事により得られる砂
のような舌触りと強力な口内付着性を有する陰イオン交
換樹脂の服用しやすい製剤組成物に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

従来、陰イオン交換樹脂を、血中コレステロールを低下
させるためのコレステロール低下剤として応用すること
が知られている（例えば、特開昭６０−２０９５２３号
公報参照）。この陰イオン交換樹脂を服用しやすくする
方法として、コレスチラミン製剤（米国特許３３７４３
７２号、英国特許１４４６３５２号）にみられるように
、陰イオン交換樹脂とコアセルベートを造るような添加
剤を加え、用時懸濁させて服用する製剤が実用化されて
いる。

しかし、従来の陰イオン交換樹脂の製剤（例えばコレス
チラミン製剤）では用時懸濁が必要であり、患者にとっ
ては服用しにく（、医師の指示通りに服用しない患者が
現われるなどの問題があった（コンプライアンスの問題
）。

また、従来の用時懸濁製剤においては、味を良くする為
、アルギン酸類、セルロース類等の他に糖などを多量に
加えているが、−日の投与量が多い上に、糖などのカロ
リーは高いことから高コレステロール血症の患者にとっ
ては好ましいものではなかった。更に陰イオン交換樹脂
は非常に吸湿性が強く、これまで市販されている製剤に
おいても吸湿性は著しいのが現状であった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果
、陰イオン交換樹脂に疎水性物質を混合させることによ
りかかる問題が解消することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

即ち、本発明の要旨は、（Ａ）下記（１）式：〔式中、Ｒｔは水素原子、炭素数１〜１７のアルキル基
又は炭素数６〜８のアリール基を表わし、Ｒ８及びＲ１
は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原
子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ４は水素
原子又はメチル基を表わし、ＹＯはハロゲンイオン、水
酸化イオン又は１／２（硫酸イオン）を表わし、ｎは１
以上の整数を表わし；Ａｒは、次式：（式中、Ｒｔ及びＲ８は前記と同義である。）、次式：（式中、Ｒｚ及びＹＯは前記と同義である。

次式：（式中、Ｒｔ及びＹｏは前記と同義である。

又は次式：（式中、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒａ及びＹｏは前記
と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）で示
される残基を表わし；Ｘはハロゲン原子又は次式：（式中、Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＹＯは前記
と同義である。）若しくは次式：（式中、Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒａ及びＹＯは前記と
同義である。）で示される残基を表わす、〕で示される高分子四級塩と、（Ｂ）　　オキシラン環を２個以上有する多官能性エポ
キシ化合物との共重合体であり、カウンターイオンがハ
ロゲンイオン、水酸イオン、１／２（硫酸イオン）から
選ばれる１つであるイミダゾリウム塩を官能基とする強
塩基性陰イオン交換樹脂及び疎水性物質から成る経口コ
レステロール低下剤に存する。

以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明でいう陰イオン交換樹脂とは、前述のイミダゾリ
ウム塩を官能基とする強塩基性陰イオン交換樹脂を指す
。

前記式（Ｉ）において、炭素数１〜１７のアルキル基と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、ウンデシル、ヘプタデシル等の直
鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ；炭素数
６〜８のアリール基としては、フェニル、トリル、キシ
リル等が挙げられ；炭素数１〜３のアルキル基としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピルが挙げられ；ハロゲン原子としては、塩素、
臭素等が挙げられる。

多官能性エポキシ化合物は、オキシラン環を２個以上有
するものであれば、如何なるものでもよいが、エポキシ
当１１００〜ａ、ｏｏｏのものが好ましい。かかるエポ
キシ化合物の具体例としては、ビスフェノール系エポキ
シ樹脂、ポリグリコール系エポキシ樹脂、脂環系エポキ
シ樹脂、カルボン酸系エポキシ樹脂、アミン系エポキシ
樹脂、ノボラック系エポキシ樹脂等が挙げられる。

ハロゲンイオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨ
ウ素イオン等が挙げられる。

上記した本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有す
る強塩基性陰イオン交換樹脂は、例えば特開昭５９−１
５５４２１号公報に記載の方法によって製造することが
可能である。即ちハロメチルオキシラン化合物とイミダ
ゾール類を反応させてイミダゾリウム塩を主鎖に有する
高分子四級塩（中間体）をつくり、これを多官能性エポ
キシ化合物で樹脂化することにより製造される。以下に
、その具体的な製造法をのべる。

下記の一般式で示される。

υ ここで、ＸＩはハロゲン原子、特に塩素、臭素又はヨウ
素原子であり、Ｒ４は前記と同義である。

このような化合物の具体例としては、エピクロルヒドリ
ン、エピブロムヒドリン、β−メチルエピクロルヒドリ
ン等が挙げられる。これらは、併用することができる。

（２）土工ＬＡ二土皿下記一般式で示される。

Ｋ。

ここで、Ｒｒ、Ｒｚ及びＲ２は前記と同義である。

このようなイミダゾール類の具体例を挙げれば、下記の
通りで、これらは併用することができる。

即ち、イミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−エ
チルイミダゾール、２−ｎ−プロピルイミダゾール、２
・−イソプロピルイミダゾール、２−ウンデシルイミダ
ゾール、２−ヘプタデシルイミダゾール、２−フェニル
イミダゾール、２．４−ジメチルイミダゾール、２−エ
チル−４−メチルイミダゾール、２−フェニル−４−メ
チルイミダゾール等である。

（３）　　　　　　　ＰＭ　　炉前記式（ｎ）で示されるハロメチルオキシラン化合物と
前記式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール類とを反応さ
せることにより調製される。

反応溶媒としては、前記反応成分に対し不活性なもので
あり、かつ、後述する多官能性エポキシ化合物による樹
脂化を妨げないものであればさしつかえないが、分子量
の大きな高分子四級塩の調製には特に水が好ましい。

反応モル比は、イミダゾール類１モルに対してハロメチ
ルオキシラン化合物０．９〜１．５モルであることが好
ましく、１〜１．１モルであることが更に好ましい。

反応温度は、通常、３０〜１５０°Ｃであり、特に５０
〜１２０℃が好ましい。３０°Ｃ未満では反応速度が遅
く、１２０　’Ｃを越えると副反応が起こりやすいので
好ましくない。

また、イミダゾール類にハロメチルオキシラン化合物を
５０〜８０℃に滴下し、滴下終了後、８０〜１２０　’
Ｃに昇温することが好ましい。

反応時間は、２〜３０時間が適当である。以上の反応に
より、前記式（ｉ）で示される高分子四級塩のうち、Ａ
ｒが、ＸがＨａｆのものが得られる。

更に、アルカリ処理を行なうとＡｒがのものが得られる。

アルカリ処理剤としては、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ等の
アルカリ金属の水酸化物、Ｃａ　（ＯＨ）　１等のアル
カリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。アルカリ処理
剤の使用量は、ハロメチルオキシラン化合物１モルに対
して０．　ＯＯ１〜０．５モルであることが好マしく、
０．Ｏ１〜０．３モルであることが更に好ましい０通常
、水溶液として用いるのが好ましい。

反応温度は、通常Ｏ〜５０℃であり、特に１０〜２５゛
Ｃが好ましい０反応時間は、１〜５時間が適当である。

反応溶媒として水を用い、前述の条件に基づいて得られ
る高分子四級塩の前記式（［）におけるｎは、約１以上
であり、通常５〜５０である。

（４）　　　　　　エポキシ　人「多官能性」とは、オキシラン環を２個以上有している
ことをいう。

本発明で使用するのに適した多官能性エポキシ化合物の
一群は、エポキシ当量１００〜３．０００程度のエポキ
シ樹脂を指し、具体的には下記のものがある。ビスフェ
ノール系エポキシ樹脂（例えば、ビスフェノールＡジグ
リシジルエーテル）、ポリグリコール系エポキシ樹脂（
例えば、エチレングリコールジグリシジルエーテル、グ
リセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロ
パントリグリシジルエーテル）、脂環系エポキシ樹脂（
例えば、ビニルシクロヘキセンジエポキサイド）、カル
ボン酸系エポキシ樹脂（例えば、フタル酸ジグリシジル
エステル）、アミン系エポキシ樹脂（例えば、Ｎ、Ｎ’
−４，４’−ジフェニルメタンテトラグリシジルアミン
、ジグリシジルアニリン、次式：　（ＩＶ）　ニー／（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＹＯは前記と同義
であり、ｎ、は０以上の整数を表わす。）で示されるイ
ミダゾリウム塩基を有するジグリシジル化合物、ノボラ
ック系エポキシ樹脂（例えば、フェノールノボラックグ
リシジルエーテル）、ポリフェノール系エポキシ樹脂（
例えば、テトラヒドロキシフェニルエタンテトラグリシ
ジルエーテル）。これらは併用することができる。なお
、前記式（ＩＶ）で示されるイミダゾリウム塩基を有す
るジグリシジル化合物の合成は、（３）にて調製した高
分子四級塩に所定量のハロメチルオキシラン化合物を反
応させた後、アルカリ処理を行なう方法により可能であ
る。

（式中、Ｒ１，Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ４，Ｘ、ＸＩ　。

ＹＯ及びｎ、は前記と同義である。）（５）　　　　　　エポキシ　人　による前記のように
して調製した高分子四級塩と多官能性エポキシ化合物と
の加熱硬化反応は、両者を所定割合で均一に混合した後
、加熱することにより行なわれる。一般に、多官能性エ
ポキシ化合物は高分子四級塩との合計量の１０〜７０重
景％、重量しくは２０〜６０重量％の量で使用され、加
熱は６０〜１９０°Ｃ１好ましくは７０〜１８０℃で行
なわれる。加熱時間は３〜１５時間程度である。加熱硬
化は希釈剤の存在下に行なうことができる。希釈剤の具
体例としては前記した溶媒（例えば水）などが挙げられ
る。

また、多官能性エポキシ化合物として、前記式（ＩＶ）
で示されるイミダゾリウム塩基を有するジグリシジル化
合物を用いる場合は、前記のようにして調製した高分子
四級塩にその一部と反応し得る所定量のハロメチルオキ
シラン化合物を反応させた後、アルカリ処理を行なうこ
とにより、前述のジグリシジル化合物の合成及び高分子
四級塩との混合が同時にできるので、これを加熱するこ
とにより、樹脂化する方法も可能である。

（６）　　　　　　　　イオン　　　　の前述の反応に
よって、強塩基性陰イオン交換樹脂の樹脂塊が製造され
るので、これを適当な粒度に粒状化する。

粉砕の一つの手段は、ボールミル等の適当な粉砕装置で
粉砕することである。

粉砕の他の手段としては、本発明に係る強塩基性陰イオ
ン交換樹脂の特性を利用したものであって、樹脂塊を多
量の水性媒体中で水和させて、自己崩壊させることであ
る。水性媒体としては、水の他にメタノール、エタノー
ル等が挙げられ、水和温度は２０〜１００℃程度である
。

粒状化後、前述の水性媒体で洗浄を行って可溶性の未反
応物を除去し、乾燥することにより粒状状態の強塩基性
陰イオン交換樹脂が得られる。

また本発明で用いられる疎水性物質としては、ステアリ
ン酸等の高級脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム等の高
級脂肪酸の金属塩類、硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸グリ
セリンエステル、ステアリルアルコール等の高級アルコ
ール、パラフィン等の炭化水素及びカルナウバロウ等の
ロウ類が好適に用いられ、これらの疎水性物質はそれぞ
れを単独で用いても、複数を組み合せて用いても構わな
い。

なお、上記の疎水性物質の使用量は、陰イオン交換樹脂
に対し２〜１００重量％であることが好ましい。かかる
範囲内で使用量を増加させると、防湿性が向上し、薬剤
の取り扱い上好ましい。−方便用量が２％未満では口内
付着が生じ、１００％を超えると服用感が悪化し、剤型
が大きくなる等の製造上の問題を生じる。

本発明の経口コレステロール低下剤は、上記の陰イオン
交換樹脂及び疎水性物質を混合、混練又はコーティング
して得られるが、その方法については公知の技術が適用
できる。その際に、これらの方法を単独で用いても適宜
組合せて用いても構わない。

また、本発明の経口コレステロール低下剤は゛、経口投
与できるものであれば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、
硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、液剤等の剤型にすることができ、投与に適した医薬
用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈
剤をその調整の際に用いることができる。例えば、固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、乳糖、
マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、白糖
、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が、崩壊
剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が、
結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等が、そして
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が用いられる
。液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は
、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植
物油等が用いられる。

液体製剤の場合は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香側、着色剤または
保存剤等を含むことができる。なお、製剤の調整方法は
常法に従って行うことができる。

このようにして得られる本発明の経口コレステロール低
下剤は、経口薬剤として種々の剤型をとり得ることから
、患者に応じた剤型の選択が可能となる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、そ
の要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるもの
ではない。

（イオン交換樹脂の合成）ｉ）　還流冷却器、温度計、攪拌器を設けた四ツロクラ
スコ中に２−メチルイミダゾール４１ｇ（０，５モル）
をとり、水６０ｍｊ！を加えて均一溶液にした。

反応温度を５５〜６０°Ｃに保ち、攪拌しながらエピク
ロルヒドリン４６．３ｇ（０，５モル）１７１時間で滴
下した。反応温度を９０″Ｃに上昇させ、この温度で１
４時間にわたって攪拌を続けることにより、高分子四級
塩の調整液を得た。

ｉｉ）　　前記のｉ）で調整した高分子四級塩を含む反
応液を４５〜５０°Ｃに保ち、エピクロルヒドリン８．
７ｇ（０，０９４モル）を攪拌下、１時間にわたって滴
下し、この温度で更に２時間反応を続けた。

ｉｉｉ　）　　室温に冷却後−１２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１８．９　ｇ　（０，０９４モル）を１５分間
にわたって滴下した。この温度で更に２時間攪拌後、８
０℃で４時間、１２０℃で８時間加熱硬化させた。硬化
物は放冷後に水中で放置することにより容易に水和崩壊
して、粒状の樹脂状体が得られる一生成した粒状化物を
アセトンにて洗浄を行い、次いで減圧乾燥し、得られた
樹脂をボールミルで粉砕した。

こうして中性塩分解能が３．９　ｍ　ｅ　ｑ　／　ｇ　
、粒径が１００メツシユ〜の強塩基性陰イオン交換樹脂
（以下、「樹脂Ａ」と略記する）を得た。

（実施例１）スピードニーダ−中に、樹脂Ａ４００　ｇ、マンニトー
ル１６０　ｇ、コーンスターチ４０　ｇ、カルナウバロ
ウ４０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを加
え混合する。

更にエタノール２８０ｍ１を加えて練合後、練合物を０
．８　■／Ｉφのスクリーンを装着した円筒造粒機で押
出し、５０〜６０°Ｃで２時間乾燥する。

１４メツシユスクリーンをつけたスピードミルで乾燥し
たものを整粒後、１２〜４２メツシユの顆粒を分取し、
服用感のよい顆粒を得た。

（実施例２）実施例１で得られた顆粒に、ＴＣ−５（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース：信越化学社製）７．０重量％、
ステアリン酸３．５重量％、ポリエチレングリコール−
６０００２，１重量％、エタノール４３．２重量％及び
水４３．２重量％からなるコーテイング液を顆粒に対し
１５．３重量％加えたのち、流動層造粒乾燥機を用いて
コーティングを行った。更に約２重量％のタルクを加え
て混合したのち、１２〜４２メツシユにふるい分け、更
に服用感の良い、防湿性に優れた顆粒剤を得た。

上記のようにしてコーティングされた顆粒は、２５°Ｃ
１湿度７５％の条件下で２ケ月間放置しておいても凝集
することはなく、外観、硬さともに変化は見られなかっ
た。

（実施例３）使用するコーテイング液をエチルセルロース７．５重量
％、フィバセット２．２５重量％、タルク２．２５重量
％及びエタノール８８．０重量％から成る液に変えた以
外は実施例２と同様にして顆粒剤を得た。

得られた顆粒は実施例２と同様、２５°Ｃ１湿度７５％
の条件下で２ケ月間放置しても凝集することはなく、外
観、硬さともに変化が見られなかった。

（実施例４）スピードニーダ−中に樹脂Ａ１００ｇ、マンニトール８
０ｇ１ステアリルアルコール１０ｇ１およびカープレッ
クス２ｇを入れ、攪拌した後取り出し、内容物を流動層
造粒装置に移す。

ヒドロキシプロピルセルロース４ｇと、トウィーン８０
２ｇおよびクエン酸２ｇを水５０ｍｊ！に溶解したもの
を結合液として用い流動層造粒を行った。得られた顆粒
は服用感にすぐれた細粒剤又はドライシロップとして用
いることができた。

（実施例５）ステアリルアルコール８４ｇを加温溶解し、樹脂Ａ２５
０ｇを加えて混合する。冷却後エアロジル２６ｇを加え
、更に混合する。２０メツシユふるいでふるい分けた後
結晶セルロースを２０ｇ加え、混合した後圧縮成型し、
服用感にすぐれた錠剤を得た。

〔発明の効果〕

本発明の薬剤組成物によれば、服用感にすぐれ、種々の
剤型が容易かつ安価に製造することが可能となり、患者
に応じた施薬も可能となる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（Ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１〜１７のアルキル
基又は炭素数６〜８のアリール基を表わし、Ｒ＿２及び
Ｒ＿３は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ
水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、Ｒ＿
４は水素原子又はメチル基を表わし、Ｙ＾■はハロゲン
イオン、水酸化イオン又は１／２（硫酸イオン）を表わ
し、ｎは１以上の整数を表わし：Ａｒは、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同義である
。）、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＹ＾■は
前記と同義である。）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＹ＾■は
前記と同義である。）又は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＹ＾■は
前記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）
で示される残基を表わし；Ｘはハロゲン原子又は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＹ＾■は
前記と同義である。）若しくは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＹ＾■は
前記と同義である。）で示される残基を表わす。〕で示される高分子四級塩と、（Ｂ）オキシラン環を２個以上有する多官能性エポキシ
化合物との共重合体であり、カウンターイオンがハロゲ
ンイオン、水酸イオン、１／２（硫酸イオン）から選ば
れる１つであるイミダゾリウム塩を官能基とする強塩基
性陰イオン交換樹脂及び疎水性物質から成る経口コレス
テロール低下剤。
（２）疎水性物質が高級脂肪酸、高級脂肪酸の金属塩類
、高級脂肪酸のグリセリンエステル、高級アルコール、
炭化水素及びロウ類より選ばれる１種類以上である請求
項１記載の経口コレステロール低下剤。