JPS59134759A - 置換カルボン酸の樹脂酸塩、その製法およびこれを含有する鎮痛消炎剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式 （式中、Ａｍ０は陽イオンの形で存在して、総計量子ｎ
　　の四級アンモニウム基を有シ、がっ、主構造単位と
して次式 の原子団を有する強塩基性のスチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体を表わし；蝉は次式％式％） の陰イオンとは異なる酸の陰イオンを表わし；！ｎおよ
び１１はこの共重合体の全イオン容量を表わし；かつ、
その分子量は大体１０７〜１０９に及ぶ。） で示される樹脂酸塩、その製法、医薬の活性成分として
の用途、セよびこの樹脂酸を含む薬剤組成物に関するも
のである。

（Ｉ）式の樹脂酸塩中に活性成分として含まれている〇
−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸（Ｄｉ
ｃｈｌｏｆｅｎａｃ　）および特にそのナトリウム塩は
、その消炎鎮痛作用と共に知られている。

このナトリウム塩は、例えば非ステロイド系の消炎剤と
して、炎症性の病状の治療に投与される。

その際好適な態様の薬剤は主として経口的のみならず、
更に直腸的、局部的または非経口的に投与される。

しかしこの製剤は、色々の理由から今の所充分満足すべ
きものではない。このように製剤を経口投与した場合に
は、特に胃腸管の上部において、副作用が生ずる可能性
がある。まだこのナトリウム塩は口及び舌の粘膜に対し
て局所麻酔作用を有し、また苦い味を持っている。更に
この製剤の活性期間が限られている。その上、胃の中で
遊離する薬剤の活性成分、即ちカルボン酸は水に僅かし
か溶けず、そのために胃の内容物に応じて多かれ少かれ
再吸収が緩慢になったり不規則になったりする。

実際に今迄用いられたナトリウム−〇−（２，６−ジク
ロロアニリノ）−フェニル酢酸の上記の欠点やその他の
既知の欠点は、（Ｉ）式の新規の樹脂酸の調製によって
除去できるか、少くとも大幅に緩和するととができる。

本発明による樹脂酸塩はナトリウム塩と比較して殆んど
味が々いので、経口用として本質的に容易に投与できる
。活性成分とイオン交換樹脂との化学量論比が大体１〜
２ならば、口腔内で味を消すのに最もよいが、活性成分
の遊離速度が好ましくなるのは、その比が１：１の時で
ある。（Ｉ）式の新規の樹脂酸塩は、少くとも既知ナト
リウム塩と同じ薬効力で、既知のナトリウム塩の持つ望
ましい薬物学的性質の全てを示すけれども、その特殊な
利点のだめに経口および経直腸投薬として本質的に一層
よく適している。例えば、樹脂酸塩から遊離した活性成
分は、主として腸管のアルカリ性部分中で吸収され、こ
こでは水に難溶性の酸としてではなく、易溶性の塩の形
で樹脂酸塩から遊離する。また驚くべきことには、既知
の服用形態に比較してこの活性成分にとって是非とも望
ましいいわゆる急−緩放出効果（ｑｕｉｃｋ−ｓｌｏｗ
　ｒｅｌｅａｓｅ−Ｅｆｆｅｃも）が生ずる。換言すれ
ば先ず活性成分の烈しい放出が行われ、次に放出が緩漫
とカシ次第に減少するようになる。更に本発明による樹
脂酸塩からの活性成分の遊離は、胃腸管内のイオン強度
、即ち１日中の成る時間や食習慣に応じて変化し得る胃
腸管の内容物に殆んど左右されない。この有利な活性成
分放出特性は図面からも明白である。

放出速度は、その他に樹脂の粒径寸法によって影響され
る。即ち粒子が大きくなる程活性成分の放出速度は減少
する。粒径の大きさは２０〜２００μｍ１好ｔｔ、＜１
ｄ４ｏ〜１００μｍで、架橋結合は２〜８％、好ましく
は２〜４％である。コレスチラミン樹脂としては、米国
薬局方等級品を用いるのが得策である。

従って、ＣＩ）式の樹脂酸塩は消炎鎮痛剤として経口ま
たは直腸投薬に使用するのが最も好ましい。

また、本発明はそれ自体既知の方法に従って行われる（
１）式の新規の樹脂酸塩の製造法に関する。

特に好ましい変法の−っは例えば次式 ０式％ ｏｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸ま
たはその塩と、好１しくけ少くとも等モル量の［Ａ諧〕
（ＯＨ”’）ｍ−ｎ式を有する樹脂、またはこれと酸（
好ましくは無機酸）との塩とを反応することを特徴とす
るものである。

この方法に従って使用できる陰イオン交換樹脂は、特に
例えばＤｉａｍｏｎｄ　ｓｈｒｍｒｏｃｋ　社ノ１）ｕ
ｏＪ　ｉｔｅ■Ａｌ０ＩＤ、Ａｌ０ＩＤ、／［７，Ａ１
０２Ｄ、Ａ１１３、Ａ１１６、Ａ１４３、Ａ１６１、Ａ
１６２およびＥｓ１３２もしくは■ Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　）ｉａａｓ社のＡｍｂｅｒｌｉもｆ
ｌＸＥ２６８Ｐ　　の商標で入手できるようなコレスチ
ラミンであって、約１０”の重合度を示す。

方法に応じて使用できるＯＩ）式の酸の塩は、特に反応
混合物から除去できるような、例えば樹脂中のアミン基
よりも弱いか、またはｏ−（２，６−ジクロロアニリノ
）−フェニル酢酸と共に、樹脂よりも易溶性の例えばア
ルカリ塩のような無機塩の如き塩を作る塩基との塩であ
る。

本発明は更に（Ｉ）式の樹脂酸塩を含有する薬剤組成物
および薬剤組成物の製造法に関する。そしてこの方法は
（Ｉ）式の樹脂酸塩と慣用的な相体および／または補助
薬とを混合してガレヌス製剤の形に加工することを特徴
としている。

更に本発明は、特に実施例に記した薬剤組成物およびそ
の製造法に関するものである。

（Ｉ）式の樹脂酸塩を含んだ本発明の薬剤組成物として
は経口または経直腸のような経腸投与用のものがある。

この新らし騒薬剤は例えば糖衣錠、錠剤、カプセル、シ
ロップ、球薬、平削または直腸カプセルのような経口お
よび経直腸製剤のような服用量単位形態になっている経
腸投与用の薬剤組成物である。

この薬剤組成物は例えば在来の混合法、造粒法、糖衣法
、溶解法または凍結乾燥法のようなそれ自体既知の方法
で作られる。例えば、活性物質複合体を固体の相体物質
と合わせ、得られた混合物を場合によっては造粒し、こ
の混合物または粒状物に、若し所望捷たは必要ならば適
当な助剤を加えてから、錠剤または糖衣錠に加工するこ
とによって経口用の薬剤組成物を得ることができる。

適当な相体物質は特に糖類（例えば乳糖、蔗糖、マンニ
ントモシくはソルビット）、セＡ／　ｏ　−、Ｘ　製品
および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カル
シウム、リン酸水素カルシウム）のような賦形剤、その
他例えばとうもろこし、小麦、米、ジャガイモ澱粉を用
いた澱粉糊、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロ
ース、および／’ｌ’ｃハポリビニルビロリドンのよう
な結合剤および／まだはもし所望ならば前記の澱粉、そ
の他カルボキシメチル澱粉、架橋結合したポリビニルピ
ロリドン、寒天、アルギン酸またはアルキン酸ソーダの
ような塩の如き崩壊剤がある。助剤としては先ず例えば
それぞれ耐胃液性のケイ酸、滑石、ステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムの
ようなステアリン酸塩および／またはポリエチレングリ
コールの如き流動調整剤および滑剤がある。糖衣錠の核
は適当な被覆を有しているが、被〜の際はなかんずく、
場合によってはアラビヤゴム、滑石、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チ
タンを含んだ濃厚な糖液を使用する。例えば１回の服用
量が異なる活性成分の識別または記号をつけるために色
素や顔料を錠剤や糖衣錠の被覆剤に添加してもよい。更
に、場合によっては安定剤を加えることもできる。

その他の経口投与に用いられる薬剤組成物には、ゼラチ
ンでできた差込みカプセル並びにゼラチンおよびグリセ
リンまたはソルビトールのような可塑剤からできた軟質
密封カプセルがある。差込みカプセルは例えば乳糖のよ
うな賦形剤、澱粉のような結合剤および／または滑石も
しくはステアリン酸マグネシウムのような流動調整剤ま
た場合によっては安定剤と混合して粒状物の形で活性物
質複合体を含有することができる。軟質カプセル内に、
活性成分は油脂、パラフィン油または液状のポリエチレ
ングリコールのような適当な液体に溶解しているかまた
は懸濁しているが、この場合も同様に安定剤を含んでい
てもよい。

また、経口調合剤としてはシロップ状の飲用懸濁液があ
る。

本発明による樹脂酸塩は、薬剤組成物の形であっても加
工および貯蔵の際に幾分分解してその際かなシ稀釈して
も不快な奥のする脂肪族アミンが生ずるので、これに脱
臭剤を混ぜるのが得策である。脱臭剤としては特に活性
炭またはスチレン−ジビニルをベースとしてスルホン酸
もしくはカルボキシル基を有する陽イオン交換樹脂が有
効である　（東独特許明細書第１４７８１９号参照）。

直腸に用いることができる薬剤組成物としては、例えば
活性成分と平削基材との組合せから成る平削が適する。

平削の基材としては例えば天然もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン系炭化水素類、ポリエチレングリコー
ルまたは高級アルコールが適している。その他活性成分
と基材との混合物を含むゼラチン直腸用カプセルも用い
ることができ、その基材としては例えば液状トリグリセ
リド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化
水素類が好せしい。

同様に、本発明は、なかんずく炎症、その中でも先ず第
一にリューマチ性慢性炎症、特に慢性関節炎の治療に対
するＣＩ）式の樹脂酸塩の用途に関するものである。

次の実施例は上記の発明について例示しているが、これ
等は決して本発明の範囲を制限すべきものではない。温
度は摂氏で、圧力はミリバールで示しである。

実施例１ 樹脂のコンディショニング： 粒径が４０〜８０μｍのコレスチラミン（１）ｕｏｌｉ
Ｌｅ１４３）１００ｆを２ＮのＮａＯＨ５００−に懸濁
させ、５０°で４時間攪拌した後、上澄液を傾瀉して樹
脂を脱イオンした水で４回洗浄した。次に５００−の２
ＮＨＣ１を加え、混合液を再び５０°で４時ｉｉＪ］攪
拌した。上澄液を再び傾瀉し、傾瀉液の−が８〜９にな
る迄、脱イオンした過剰の熱脱イオン水で樹脂を洗浄し
た。次に存在すると思われる有機不純物を除くために樹
脂をイソプロピルアルコール中に２時間懸濁させてから
樹脂を炉別し、脱イオン水で２回洗浄し、５０°で真空
で恒量になる迄乾燥した。

ａ）樹脂と活性成分の結合 ジクロフェナック（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）−ナトリウ
ム１００１を脱イオン水５ｔに溶かし、コンテイショニ
ンクシタコレスチラミン（８０μｍ）１００ｆをこの溶
液中に徐々に分散せしめ、この混合物を５０°で約１２
時間攪拌した。得られた樹脂酸塩−薬剤複合体を戸別し
、５ヂで真空中で恒量になる迄乾燥した。

ｂ）樹脂と活性成分の結合 ジクロフェナック−ナトリウム１００１を脱イオン水５
ｔに溶かし、コンディショニングしたコレスチラミン（
４０μ？？＋）　２００　ｙをこの溶液中に徐々に分散
せしめ、この混合物を５０°で約１２時間攪拌した。得
られた樹脂酸塩−薬剤複合体を炉別し、５０°で真空中
で恒量になる迄乾燥した。

実施例２ ジクロフェナック−ナトリウム１５０■を含む錠剤を次
のようにして造った。

工必至−（錠剤１０００個につき） 実施例］　ａ）によって得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体　　　　　　３００　　Ｆ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
．７５’小麦澱粉　　　　　　　　　　　　　　　７．
５１ポリエチレングリコール６０００　　　　　　　　
　　５、ｏ１滑　　　石　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５０２ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　１８ｖ脱ミネラル水　　　　　
　　　　　　　　　適当量牌声シ：固体成分全部を先ず
０６咽メツシユのふるいに通してから、樹脂酸塩−薬剤
複合体、乳糖、滑石、ステアリン哨マグネシウムおよび
澱粉の半量を連合した。澱粉の後の半量を４０−の水に
懸濁させ、この懸濁液を１００ｄの水に溶かしたポリエ
チレングリコールの沸騰溶液に加え、生成した懸濁液で
もって、必要ならば水を加えながら上記の混合物を造粒
した。この粒状物を一夜３５°で乾燥し、１２ｓ＋メツ
シユのふるいにかけてから直径約８咽の円蓋状の錠剤に
プレスした。

実施例３ ジクロフェナック−ナトリウム１５０■を含む錠剤を次
のようにして造った。

Ｍ盆（錠剤２０，０００個につき） 実施例１　ａ）によって得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体　　　　　　３０００ｆ’磨砕し
た乳糖　　　　　　　　　　　３５０．Ｏｆコロイド状
二酸化ケイ累　　　　　　　　　　３０．　Ｏｒポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　　　３０．０ｔ微品
質セルロース　　　　　　　　　　　　４００．Ｏｒと
うもろこし澱粉　　　　　　　　　　　６９０．０ｆＺ
ｅｒｏ目ｔ　２３６　５ＲＣ４８１００，０？興濃二固
体成分全部を先ず０．６　ｍｍメツシュのふるいに通し
てから、活性成分とすべての助剤とを混合した。でき上
った錠剤用基材を、次に直径９能、重さ２３０■の錠剤
にプレスした。

実施例４ 実施例Ｉ　ｎ）の樹脂酸塩−薬剤複合体２００（ｌを１
０．０００個のカプセル（寸法１号）に充填した。

各カプセルは］　ＯｔＪ　ｍｆの活性成分を含有してい
た。

実施例５ 実施例１　ａ）の樹脂酸塩−薬剤複合体３００（ｌを１
０２の活性灰素と充分混合し、０．６ｍメツシュのふる
いにかけてから、この混合物を１０，０００個のカプセ
ル（寸法°］号）に充填した。各カプセルは１５０〜の
活性成分を含有していた。

実施例６ トラガントゴム２０？、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
６２およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１５７を８
０〜９０℃で２ｔの水に溶かし、得られたケルを冷却し
てから、前記の実施例１ｂ）でイぢられた乾燥した欄脂
酸塩−薬剤複合体７５ｆ’およびｚｅｒｏｌｉｔ　２２
５　（粒子の直径５０μ）を加え、ホモジナイザーを用
いて充分に分散させ、７０チのソルビット溶液２００ｔ
）ＩＦを加えた後、得られた懸濁液が約１５％の樹脂酸
塩を含むように、最終容積が５ｔになる迄分散液に水を
加えた。この懸濁液の茶さじ１杯分は、ジクロフェナッ
ク−ナトリウム５０■に相当する一大体１回分の服用量
を含有し、この１回分の服用量は正確に懸濁液の５ｒｎ
ｔ中に含まれていた。

実施例７ 実施例１ａ）によって得られたジクロフェナック樹脂酸
塩３２を２０ｔのポリエチレングリコール４０００とポ
リエチレングリコール１０００の溶融混合物（に１）に
懸濁させた。得られた溶融物を平削の型に流し込んでか
ら冷却した。各直腸用平削の重さは約２２で、ジクロフ
ェナック−ナトリウム１５０〜に相当する活性成分を含
んでいた。

実施例８ ６０１の１）ｕｏｌｉｔｓ　Ａ　１６１　（平均粒径８
０μｍ）を１ｔの１．５　Ｎ　ＮａＯＨに懸濁させ、こ
の懸濁液を湯浴上で５０°に加熱した。４〜５時間時間
開懸濁液過し、戸液を脱イオン水で洗浄した。得られた
樹脂を１ｔの２ＮＨＣ１に懸濁させ５０’で４〜５時間
攪拌した。樹脂を戸別しろ液を脱イオン水で洗浄し上述
の手順を２回くり返した。

得られた樹脂をインゾロビルアルコールＫ１１ｌｉｆｌ
させ４〜５時間攪拌し、炉別した樹脂を５０°で真空中
で乾燥した。

ジクロフェナック−ナトリウム１５２を１ｔの脱イオン
水に溶かし、得られた活性化樹脂１５Ｆを調製溶液に懸
濁させ、この懸濁液を１２時間攪拌してから得られた樹
脂酸塩を戸別し、５０°で真空中で乾燥した。

この樹脂酸塩から錠剤、カプセル、懸濁液および平削が
実施例２〜６の記載通りに造ることができた。

【図面の簡単な説明】

図は三つの異なったジクロフェナックの服用形態の生物
有効性を示す。 図において、それぞれ、三角印を結ぶ実線はＶｏｌｔｒ
ａｒｅｎ遅延放出剤１００■を、四角印を結ぶ一点鎖線
はＶｏｌｔｒｎｒｏｎ錠剤５０■を、円印を結ぶ点線は
実施例４のカプセル内のジクロフェナック樹脂酸塩１０
０■を用いた場合のヒトの血液の血漿濃度の経時変化を
表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式 （式中、Ａｒｎ■は陽イオンの形で存在して、総計量＋
   ｆｌ　　の第四級アンモニウム基を有し、かつ、主構造
   単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジビニル
   ベンゼン共重合体を表わし：Ｘθは、次式 ％式％ の陰イオンとは異なった酸の陰イオンを表わし；ｍおよ
   びｎはこの共重合体の全イオン容量を表わし：その分子
   量は約１０〜１０９である）で示される樹脂酸塩。 ２　活性成分とイオン父換樹脂との化学量論比が、大体
   １：１〜１：２である特許請求の範囲第１項記載の樹脂
   酸塩。 ３　人体もしくは動物体を治療する際に用いる特許請求
   の範囲第１項記載の樹脂酸塩。 ４　特許請求の範囲第１項記載の１式の樹脂酸塩を含有
   する薬剤組成物。 ５　薬剤組成物製造のだめの特許請求の範囲第１項記載
   の１式の樹脂酸塩の利用。 ６　人体もしくは動物体の治療のための特許請求の範囲
   第１項記載の１式の樹脂酸塩の利用。 ７、ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸
   もしくはその塩と、次式 ％式％ の樹脂またはこれと酸との塩を反応させる特許請求の範
   囲第１項記載の樹脂酸塩の製法。