NL8400098A - Resinaat van een gesubstitueerd carbonzuur, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents
Resinaat van een gesubstitueerd carbonzuur, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400098A NL8400098A NL8400098A NL8400098A NL8400098A NL 8400098 A NL8400098 A NL 8400098A NL 8400098 A NL8400098 A NL 8400098A NL 8400098 A NL8400098 A NL 8400098A NL 8400098 A NL8400098 A NL 8400098A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- resinate
- resin
- active substance
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
. é __ * * X- N.0. 32.187 1 --- 4
Resinaat van een gesubstitueerd carbonzuur, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan en deze verbindingen bevattende farmaceu-tische preparaten __
De uitvinding heeft betrekking op het resinaat met de formule 1, waarin Ai^ een in kationogene vorm, sterk basisch styreen-divinyl-benzeen-copolymeer voorstelt, het de som van m + n quaternaire ammoni-umgroepen bevat, en het als hoofdstructuurelement de groep met de for-5 mule 3 bezit, $ een van het anion met de formule 4 verschillend anion van een zuur voorstelt, en m en n de totale ionencapaciteit van het copolymeer voorstelt en waarvan het molecuulgewicht ongeveer 10? tot ongeveer 10^ bedraagt, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan als werkzame stof van een geneesmiddel, alsmede farmaceuti-10 sche preparaten, die dit resinaat bevatten.
Het aan het resinaat met de formule 1 ten grondslag liggende o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur (Dichlofenac) alsmede in het bijzonder het natriumzout ervan, zijn bekend, eveneens de anti-inflam-matorische en analgetische werking daarvan.
15 Het natriumzout wordt bijvoorbeeld als niet-steroïdaal anti-inflam- matoricum bij de behandeling van ontstekingsprocessen gebruikt. Daarbij worden de overeenkomstige preparaten overwegend oraal, voorts rectaal, topicaal of parenteraal, toegediend.
Deze preparaten kunnen echter op verschillende gronden thans niet 20 volledig bevredigen: zo zijn bij de orale toepasslngwijze bijwerkingen aogelljk, in het bijzonder in het bovenste deel van het maag-darmgebied.
Ook heeft het natriumzout een lokaal anesthetiserende werking op de slijahuld van de mond en de tong en heeft een bittere smaak. Eveneens is de werkingsduur van deze preparaten beperkt. Voorts is het in de 25 maag vrijgemaakte basisllchaam van de werkzame stof, namelijk het carbonzuur, slechts weinig in water oplosbaar, wat al naar gelang de maaginhoud tot een min of meer langzame en onregelmatige resorptie leidt.
Deze en andere bekende nadelen van het in de praktijk tot dusverre toegepaste natrium o-(2,6-dichlooranilino)-fenylacetaat kunnen door het 30 ter beschikking stellen van het nieuwe resinaat met de formule 1 vermeden of ten minste aanzienlijk verzwakt worden. Zo is het resinaat volgens de uitvinding oraal aanzienlijk gemakkelijker toe te dienen, omdat het nagenoeg smaakloos is in vergelijking met het natriumzout. De stnaak-neutrallsatie in de mond is het beste, wanneer de stoechiometrische 35 verhouding van werkzame stof tot ionenuitwisselingshars ongeveer 1 tot 2 bedraagt. Het verloop van het vrijmaken van de werkzame stof, dat de 8400098 2 r ·
V V
voorkeur verdient, wordt echter het beste met een verhouding van 1:1 bereikt. Hoewel het nieuwe resinaat met de formule 1 alle gewenste farmacologische eigenschappen van het bekende natriumzout in ten minste dezelfde werkingssterkte bezit, is het op grond van de specifieke voor-5 delen ervan voor de orale en rectale toepassing aanzienlijk beter. Zo . wordt de uit het resinaat vrijgemaakte werkzame stof in hoofdzaak in het alkalische milieu van het darmkanaal geresorbeerd, waar de werkzame stof niet als moeilijk in water oplosbaar zuur, maar in de vorm van gemakkelijk oplosbare zouten uit het resinaat wordt vrijgemaakt. Verras-10 senderwijze blijkt ook een voor deze werkzame stof doorgaans gewenste zogenaamde quick-slow afgifte-effect in vergelijking met de tot dusverre bekende toedieningsvormen, d.w.z. er heeft eerst een sterke afgifte van de werkzame stof en daarna een langzame en slechts geleidelijk afnemende plaats. Bovendien is het vrijmaken van de werkzame stof uit het 15 resinaat volgens de uitvinding verrassenderwijze nagenoeg onafhankelijk van de ionensterkte in het maag-darmkanaal, d.w.z. van de inhoud ervan, die al naar gelang het tijdstip van de dag en de voedingsgewoonten verschillend kan zijn. De voordelige afgiftekarakteristiek van de werkzame stof blijkt uit de figuur.
20 De afgiftesnelheid kan bovendien door de keuze van de korrelgroot- te van de hars beïnvloed worden; hoe groter de deeltjes, des te geringer is de afgiftesnelheid van de werkzame stof. De deeltjesgrootte ligt bij voorkeur tussen 20 en 200 pm, bij voorkeur van 40 tot 100 pm en de verknoping tussen 2 en 8%, bij voorkeur 2 tot 4%. Als cholestyramine-25 hars wordt bij voorkeur de USP-kwaliteit toegepast.
Het resinaat met de formule 1 is dienovereenkomstig voortreffelijk als anti-inflammatoricum, alsmede als analgeticum voor de orale of rectale toepassing toepasbaar.
Onderwerp van de uitvinding zijn eveneens werkwijzen ter bereiding 30 van het nieuwe resinaat met de formule 1, die volgens op zichzelf bekende methoden kan plaatshebben.
Een werkwijzevariant, die de voorkeur verdient, wordt bijvoorbeeld gekenmerkt, doordat men o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur met de formule 2 of een zout daarvan met bij voorkeur de ten minste equimolai-35 re hoeveelheid hars met de formule 5 of een zout daarvan, met een zuur, bij voorkeur een anorganisch zuur, omzet.
Volgens de uitvinding toepasbare anionenuitwisselingsharsen zijn in het bijzonder cholestyramine, zoals dit bijvoorbeeld onder de merknamen Duolite®, A 101D, A 101 D/ïï, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, 40 A 162 en ES 132 van Diamond Shamrock of Amberliti%E 268 P van Rohm 9400093 ' '3 en Haas verkrijgbaar zijn en een polymerisatiegraad van ongeveer 10& bezitten.
Volgens de werkwijze toepasbare zouten van de zuren met de formule 2 zijn in het bijzonder zouten met basen, die uit het reactiemengsel 5 verwijderd kunnen worden, bijvoorbeeld die, die zwakker zijn dan de aminogroep in de hars of met o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur ge-aakkelljker oplosbare zouten vormen dan deze, bijvoorbeeld anorganische zouten, zoals bijvoorbeeld alkalimetaalzouten.
De onderhavige uitvinding heeft voorts betrekking op farmaceuti-10 sche preparaten, die het resinaat met de formule 1 bevatten, resp. een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten. De werkwijze wordt gekenmerkt, doordat men het resinaat met de formule 1 met gebruikelijke hulpstoffen en/of toevoegsels mengt en tot een galenlsche vorm verwerkt.
15 De uitvinding betreft daarbij met name de in de voorbeelden be schreven farmaceutische preparaten en werkwijzen ter bereiding daarvan.
Bij de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, die het resinaat met de formule 1 bevatten, gaat het om die voor de enterale, 20 zoals orale of rectale, toediening.
De nieuwe farmaceutische preparaten zijn bij voorkeur farmaceutische preparaten voor de enterale toediening, bijvoorbeeld die in dose-rlngseenheidsvormen zoals orale of rectale preparaten, bijvoorbeeld dragees, tabletten, capsules, siropen, druppels, suppositoria of recta-25 le capsules.
De preparaten worden op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door middel van gebruikelijke meng-, granuleer-, drageer-, oplossings-of lyofiliseringswerkwijzen bereid. Zo kan men farmaceutische preparaten voor de orale toepassing verkrijgen, doordat men het complex van de 30 werkzame stof met vaste dragers verenigt, een verkregen mengsel eventueel granuleert, en het mengsel resp. granulaat, desgewenst of indien noodzakelijk, na toevoeging van geschikte hulpstoffen, tot tabletten of dragees verwerkt.
Geschikte dragers zijn in het bijzonder vulstoffen, zoals suikers, 35 bijvoorbeeld lactose, saccharose, mannitol of sorbitol, celluloseprepa-raten en/of calciumfosfaten, bijvoorbeeld tricalciumfosfaat of calcium-waterstoffosfaat, voorts bindmiddelen, zoals stijfsel onder toepassing bijvoorbeeld van mals-, tarwe-, rijst- of aardappelzetmeelsoorten, gelatine, tragant, methylcellulose en/of polyvinylpyrrolidon en/of desge-40 wenst middelen voor het doen uiteenvallen, zoals de bovengenoemde zet- 8400098 4 meelsoorten, voorts carboxymethylzetmeelsoorten, dwars verknoopt poly-vinylpyrrolidon, agar, alginezuur of een zout daarvan, zoals natrium-alginaat. Hulpmiddelen zijn in de eerste plaats middelen voor het reguleren van de stroming en glijmiddelen, bijvoorbeeld kiezelzuur, talk, 5 stearinezuur en zouten daarvan, zoals magnesium- of calciumstearaat en/ of polyethyleenglycol. Drageekernen worden van geschikte bekledings-lagen voorzien, waarbij men o.a. geconcentreerde suikeroplossingen kan toepassen, die eventueel arabische gom, talk, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol en/of titaandioxide bevatten. Aan de tabletten of dra-10 geebekledingen kunnen kleurstoffen of pigmenten, bijvoorbeeld voor het identificeren of voor het kenmerken van verschillende doses werkzame stof, toegevoegd worden.
Andere oraal toepasbare farmaceutische preparaten zijn steek-cap-sules uit gelatine, alsmede zachte, gesloten capsules uit gelatine en 15 een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol. De steek-capsules kunnen het complex van de werkzame stof in de vorm van een granulaat, bijvoorbeeld gemengd met vulstoffen, zoals lactose, bindmiddelen, zoals zetmeelsoor-ten en/of glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat en eventueel stabilisatoren, bevatten. In zachte capsules is het complex van de 20 werkzame stof bij voorkeur in geschikte vloeistoffen, zoals vetten, oliën, paraffineolie of vloeibare polyethyleenglycolen, opgelost of gesuspendeerd, waarbij eveneens stabilisatoren kunnen zijn toegevoegd.
Orale verbindingsvormen zijn ook drinkbare suspensies in de vorm van siropen.
25 Omdat het resinaat volgens de uitvinding bij de verwerking en de opslag, zelfs in de vorm van een farmaceutisch preparaat, in geringe mate ontleedt, waarbij nog in grote verdunning onaangenaam ruikende alifatische aminen optreden, worden met voordeel reukbindende stoffen daaraan onder mengen toegevoegd. Daarbij zijn in het bijzonder actieve 30 kool of kationenuitwisselaars op styreen-divinylbasis met sulfon- of carboxylgroepen (zie DDR octrooischrift 147.819) geschikt gebleken.
Als rectaal toepasbare farmaceutische preparaten komen bijvoorbeeld suppositoria in aanmerking, die uit een combinatie van de werkzame stof met een basismassa voor suppositoria bestaan. Als basismassa's 35 voor suppositoria zijn bijvoorbeeld natuurlijke of synthetische trigly-ceriden, paraffinekoolwaterstoffen, polyethyleenglycolen of hogere al-kanolen geschikt. Voorts kunnen ook rectale capsules uit gelatine worden toegepast, die een combinatie van het complex van de werkzame stof met een basismassa bevatten; als basismassa's komen bijvoorbeeld vloei-40 bare triglyceriden, polyethyleenglycolen of paraffinekoolwaterstof in 8400098 5 aanmerking.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van het reslnaat met de formule 1, bij voorkeur voor de behandeling van ontstekingen, in de eerste plaats van chronische ontstekings-5 ziekten van de reumatische soort, in het bijzonder chronische artritis.
De hierna volgende voorbeelden lichten de bovenbeschreven uitvinding toe; deze zullen echter de uitvinding in de Omvang daarvan op geen enkele wijze beperken. Temperaturen zijn in graden Celsius, drukken in mbar aangegeven.
!0 Voorbeeld I
Conditionering van de hars: 100 g cholestyramine (Duolite 143) met een korrelgrootte van 40 of 80 pm worden in 500 ml 2N natriumhydroxide gesuspendeerd. Bet mengsel wordt gedurende 4 uren bij 50° geroerd. De bovenstaande oplossing wordt gedecanteerd en de hars wordt viermaal met 15 gedeïoniseerd water gewassen. Vervolgens worden 500 ml 2N zoutzuur toegevoegd en wordt het mengsel weer gedurende 4 uren bij 50° geroerd. De bovenstaande vloeistof wordt weer gedecanteerd en de hars wordt met een overmaat warm, gedeïoniseerd water gewassen tot de pH van de gedecanteerde oplossing tussen 8 en 9 ligt. Daarna wordt de hars gedurende 2 20 uren in isopropanol gesuspendeerd om eventuele organische verontreinigingen te verwijderen. Daarna wordt de hars gefiltreerd en 2 maal met gedeïoniseerd water gewassen. Het drogen tot constant gewicht heeft bij 50* onder verminderde druk plaats.
a) Belading van de hars met werkzame stof: 100 g Diclofenac-natrium 25 worden in 5 liter gedeïoniseerd water opgelost en vervolgens worden 100 g geconditioneerd cholestyramine (80 pm) langzaam in deze oplossing verdeeld. Het mengsel wordt gedurende ongeveer 12 uren bij 50° geroerd. Het verkregen reslnaat van de werkzame stof wordt afgefiltreerd en tot constant gewicht bij 50° onder verminderde druk gedroogd.
30 b) Belading van de hars met werkzame stof: 100 g Dichlofenac-natrium worden in 5 liter gedeïoniseerd water opgelost en vervolgens worden 200 g geconditioneerd cholestyramine (40 pm) langzaam in deze oplossing verdeeld. Het mengsel wordt gedurende ongeveer 12 uren bij 50° geroerd. Het verkregen reslnaat van de werkzame stof wordt afgefiltreerd en tot 35 constant gewicht bij 50° onder verminderde druk gedroogd.
Voorbeeld II
Tabletten die werkzame stof overeenkomend met 150 mg Diclofenac-Na bevatten, kunnen op de volgende wijze bereid worden: 8400098 6
Bestanddelen (voor 1000 tabletten) reslnaat van de werkzame stof volgens voorbeeld Ia 300 g lactose 100,7 g.
5 tarwezetmeel 7,5 g polyethyleenglycol 6000 5,0 g talk 5,0 g magnesiumstearaat 1,8 g gedemineraliseerd water q.s.
10
Bereiding: Alle vaste bestanddelen worden eerst door een zeef met een maaswijdte van 0,6 mm gedrukt. Vervolgens worden het reslnaat van de werkzame stof, de lactose, de talk, het magnesiumstearaat en de helft van het zetmeel gemengd. De andere helft van het zetmeel wordt in 40 ml 15 water gesuspendeerd en deze suspensie wordt aan een kokende oplossing van het polyethyleenglycol in 100 ml water toegevoegd en met de ontstane suspensie wordt het bovengenoemde mengsel, indien nodig onder toevoeging van water, gegranuleerd. Het granulaat wordt een nacht bij 35° gedroogd, door een zeef met een maaswijdte van 1,2 mm gedrukt en tot 20 aan beide zijden concave tabletten met een diameter van ongeveer 8 mm geperst.
Voorbeeld III
Tabletten, die werkzame stof overeenkomend met 150 mg Diclofenac-Na bevatten, kunnen op de volgende wijze bereid worden: 25
Bestanddelen (voor 20.000 tabletten) resinaat van de werkzame stof volgens voorbeeld Ia 3000 g gemalen lactose 350,0 g colloldaal siliciumdioxide 30,0 g 30 polyvinylpyrrolidon 30,0 g microkristallijne cellulose 400,0 g maïszetmeel 690,0 g
Zerolit 236 SRC 48 100,0 g 35 Bereiding: Alle vaste bestanddelen worden eerst door een zeef met een maaswijdte van 0,6 mm gedrukt. Vervolgens wordt het resinaat van de werkzame stof met alle hulpstoffen gemengd. De gerede basismassa voor tabletten wordt vervolgens tot tabletten met een diameter van 9 mm en een gewicht van 230 mg geperst.
8 4 0 0 0 9 e * 7
Voorbeeld IV
2000 g resinaat van de werkzame stof volgens voorbeeld Ia worden ln 10.000 capsules (grootte 1) gevuld. Elke capsule bevat 100 mg werkzame stof.
5 Voorbeeld V
3000 g resinaat van de werkzame stof volgens voorbeeld Ia worden met 10 g actieve kool grondig gemengd en door een zeef met een maas-wijdte van 0,6 mm gedrukt. Daarna wordt het mengsel ln 10.000 capsules (grootte 1) gevuld. Elke capsule bevat 150 mg werkzame stof.
10 Voorbeeld VI
20 g tragant, 6 g p-hydroxybenzoëzuurmethylester en 1,5 g p-hydro-xybenzoëzuurpropylester worden in 2 liter water bij 80-90° opgelost. De verkregen gel wordt afgekoeld en 75 g van het boven verkregen, droge resinaat van de werkzame stof volgens voorbeeld Ib) en 5 g Zerolit 225 15 (deeltjesgrootte 50 ua) worden toegevoegd en onder toepassing van een homogeniseringslnrlchting grondig gedispergeerd. 2000 g van een 70-procent s sorbitoloplossing worden toegevoegd. Vervolgens wordt aan de dispersie water tot een eindvolume van 5 liter toegevoegd, zodat de verkregen suspensie ongeveer 1,5% resinaat bevat. Een theelepel van deze 20 suspensie bevat ongeveer een dosis, die met 50 mg Didofenacnatrium overeenkomt, precies is deze dosis in 5 ml suspensie aanwezig.
Voorbeeld VII
3 g van het volgens voorbeeld Ia verkregen Diclofenac-resinaat worden In een gesmolten mengsel van 20 g polyethyleenglycol 4000 en po-25 lyethyleenglycol 1000 (1:1) gesuspendeerd. De verkregen smeltrnassa wordt in suppositoriavormen gegoten en vervolgens afgekoeld. Elk rectaal suppoeitorium weegt ongeveer 2 g en bevat werkzame stof, overeenkomend met 150 mg Diclofenac-Na.
Voorbeeld VIII
30 60 g Duolite A 161 (gemiddelde deeltjesgrootte : 80 ym) worden in 1 liter 1,5N natriumhydroxide gesuspendeerd en de suspensie wordt op een waterbad tot 50° verwarmd. Na 4 tot 5 uren wordt de suspensie gefiltreerd en wordt het filtraat met gedeïoniseerd water gewassen. De aldus verkregen hars wordt in 1 liter 2N zoutzuur gesuspendeerd en bij 35 50° gedurende 4 tot 5 uren geroerd. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt mét gedeïoniseerd water gewassen. De bovenvermelde trappen worden tweemaal herhaald.
De verkregen hars wordt in isopropanol gesuspendeerd en gedurende 4 tot 5 uren geroerd. De afgefiltreerde hars wordt bij 50° onder ver-40 minderde druk gedroogd.
8400098 8 15 g Diclofenac-natrium worden in 1 liter gedeïoniseerd water opgelost. 15 g van de verkregen geactiveerde hars worden in de bereide oplossing gesuspendeerd en de suspensie wordt gedurende 12 uren geroerd. Daarna wordt het verkregen resinaat afgefiltreerd en bij 50° onder 5 verminderde druk gedroogd.
Uit dit resinaat kunnen tabletten, capsules, suspensies en suppo-sitoria volgens de opgaven in de voorbeelden II tot VI bereid worden.
8 4 0 ö 0 9 8
Claims (7)
1. Resinaat net de formule 1, waarin Aa een in katlonogene vorm aanwezig, sterk basisch styreen-divinylbenzeen-copolymeer voorstelt, het de som van m + n quaternaire ammoniumgroepen bevat, en het 5 als hoofdstructuurelement de groepering met de formule 3 bezit, ïP een van het anion met de formule 4 verschillend anion van een zuur voorstelt, en m en n de totale lonencapaciteit van het copolymeer voorstellen en waarvan het molecuulgewlcht ongeveer 10? tot ongeveer 109 bedraagt.
2. Eeeinaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stoechio- metrische verhouding van werkzame stof tot ionenultwisselingshars ongeveer 1:1 tot 1:2 bedraagt.
3. Resinaat met de formule 1 volgens conclusie 1 voor toepassing bij de behandeling van het menselijke of dierlijke lichaam.
4. Farmaceutisch preparaat, dat het resinaat met de formule 1 vol gens conclusie 1 bevat.
5. Toepassing van het resinaat met de formule l volgens conclusie 1 voor de bereiding van farmaceutische preparaten.
6. Toepassing van het resinaat met de formule I volgens conclusie 20. voor de behandeling van het menselijke of dierlijke lichaam.
7. Werkwijze ter bereiding van een resinaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur of een zout daarvan met een hars met de formule 5 of een zout daarvan met een zuur omzet. ********** 8400098 « » — ./•VCH2-C0(^ V\h to€> [3^n /% cl-ii Ycl • ,· V i— —J in Θ 2. / \ ·χ ^i-CH2C00H ΐ NH c\ Λ /ci • · I II • · V 3. ···· -<p-:-CH2-(p-CH2- ···· •k · ./5¾ / ^ • · · > π i ii i \< V ®l 3 ····· -ch2-ch- ···· iüj-ίί—ch3 ch3 4. A /CE2-C0(^ 5 • N· · II I V\e Cl .1 Cl [Am®][OH©] \ / ^ / m+n • N· II i V 8400098
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH14783A CH655507B (nl) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | |
| CH14783 | 1983-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400098A true NL8400098A (nl) | 1984-08-01 |
Family
ID=4180317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400098A NL8400098A (nl) | 1983-01-12 | 1984-01-11 | Resinaat van een gesubstitueerd carbonzuur, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4510128A (nl) |
| EP (1) | EP0122219B1 (nl) |
| JP (1) | JPS59134759A (nl) |
| KR (1) | KR900006747B1 (nl) |
| AR (1) | AR240310A1 (nl) |
| AT (2) | AT391467B (nl) |
| AU (1) | AU570230B2 (nl) |
| BE (1) | BE898649A (nl) |
| CA (1) | CA1218077A (nl) |
| CH (1) | CH655507B (nl) |
| CS (1) | CS269954B2 (nl) |
| DD (1) | DD218373A5 (nl) |
| DE (2) | DE3474152D1 (nl) |
| DK (1) | DK166683B1 (nl) |
| DZ (1) | DZ593A1 (nl) |
| EG (1) | EG16562A (nl) |
| ES (1) | ES528770A0 (nl) |
| FI (1) | FI82682C (nl) |
| FR (1) | FR2542735B1 (nl) |
| GB (1) | GB2134529B (nl) |
| GR (1) | GR79793B (nl) |
| HK (1) | HK90390A (nl) |
| HU (1) | HU190750B (nl) |
| IE (1) | IE56545B1 (nl) |
| IL (1) | IL70660A (nl) |
| IT (1) | IT1177501B (nl) |
| LU (1) | LU85171A1 (nl) |
| MA (1) | MA20000A1 (nl) |
| MC (1) | MC1564A1 (nl) |
| MT (1) | MTP943B (nl) |
| NL (1) | NL8400098A (nl) |
| NO (1) | NO162862C (nl) |
| NZ (1) | NZ206815A (nl) |
| OA (1) | OA07628A (nl) |
| PH (1) | PH21795A (nl) |
| PL (1) | PL142737B1 (nl) |
| PT (1) | PT77932B (nl) |
| RO (1) | RO88481A (nl) |
| SE (1) | SE457959B (nl) |
| ZA (1) | ZA84212B (nl) |
| ZW (1) | ZW484A1 (nl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH664085A5 (de) * | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung. |
| ES8604955A1 (es) * | 1985-11-08 | 1986-03-16 | Covex Sa | Procedimiento para la preparacion de resinatos de la (-) eburnamenina-14-(15h)-ona |
| GB8730010D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| AU608114B2 (en) * | 1987-12-23 | 1991-03-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Compounds |
| US5230885A (en) * | 1987-12-23 | 1993-07-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Polystyrene anion exchange polymer pharmaceutical composition |
| CH675537A5 (nl) * | 1988-03-25 | 1990-10-15 | Ciba Geigy Ag | |
| SE509029C2 (sv) * | 1988-08-16 | 1998-11-30 | Ss Pharmaceutical Co | Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat |
| US4960799A (en) * | 1988-09-13 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use |
| EP0373103B1 (de) * | 1988-11-10 | 1993-03-31 | Ciba-Geigy Ag | Flüssige orale Formulierung |
| CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
| GB8911719D0 (en) * | 1989-05-22 | 1989-07-05 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8913700D0 (en) * | 1989-06-14 | 1989-08-02 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8913699D0 (en) * | 1989-06-14 | 1989-08-02 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5079001A (en) * | 1989-11-03 | 1992-01-07 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid oral formulation of diclofenac |
| GB8928278D0 (en) * | 1989-12-14 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| SE9004129D0 (sv) * | 1990-12-21 | 1990-12-21 | Pharmacia Lkb Biotech | Anion exchanger |
| CA2112751A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Charles J. Ii Betlach | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
| EP1250937B1 (en) * | 2001-04-09 | 2009-05-13 | Rohm And Haas Company | Controlled dissolution of active ingredients |
| US20020176842A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-11-28 | Lyn Hughes | Extended release of active ingredients |
| US20030180249A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Khanna Satish Chandra | Dosage forms for hygroscopic active ingredients |
| US20050036977A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Dilip Gole | Taste-masked resinate and preparation thereof |
| EP1830851A2 (en) * | 2004-12-06 | 2007-09-12 | Themis Laboratories Private Limited | Rapid disintegrating taste masked compositions and a process for its preparations |
| RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
| US7799347B2 (en) * | 2006-09-07 | 2010-09-21 | Chondrex Inc. | Endotoxin-adsorbent for the prevention and treatment of autoimmune diseases |
| JP5670336B2 (ja) * | 2008-10-02 | 2015-02-18 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与 |
| CA2794171C (en) | 2010-03-24 | 2018-07-03 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances |
| DK2884961T3 (en) | 2012-08-15 | 2019-04-23 | Tris Pharma Inc | METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE |
| US10398662B1 (en) | 2015-02-18 | 2019-09-03 | Jazz Pharma Ireland Limited | GHB formulation and method for its manufacture |
| US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US20180263936A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
| CN113395960A (zh) | 2018-11-19 | 2021-09-14 | 爵士制药爱尔兰有限公司 | 抗酒精药物制剂 |
| US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857193A (en) * | 1957-03-14 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Resin-drug compounds |
| GB823000A (en) * | 1957-10-03 | 1959-11-04 | Clinical Products Ltd | Resin-drug compounds |
| GB869149A (en) * | 1958-09-16 | 1961-05-31 | Clinical Products Ltd | Liquid pharmaceutical compositions comprising compounds of ion exchange resins and therapeutic substances |
| US3316282A (en) * | 1965-02-08 | 1967-04-25 | Squibb & Sons Inc | Anion exchange resin complex of a cycloborate ester of a steroid |
| NO125724B (nl) * | 1967-12-20 | 1972-10-23 | Ciba Geigy Ag | |
| CH519476A (de) * | 1968-03-30 | 1972-02-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Acylamino-alkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit Anionenaustauschern |
| US3926864A (en) * | 1971-06-21 | 1975-12-16 | Ionics | Ion exchange membranes having a macroporous surface area |
| GB1423694A (en) * | 1973-07-10 | 1976-02-04 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4058491A (en) * | 1975-02-11 | 1977-11-15 | Plastomedical Sciences, Inc. | Cationic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers |
| FR2352547A1 (fr) * | 1976-05-25 | 1977-12-23 | Viridis Ets | Nouvelle resine anionique a action hypocholesterolemiante, son procede de preparation et compositions therapeutiques la contenant |
| US4217421A (en) * | 1977-06-27 | 1980-08-12 | Rohm And Haas Company | Anion exchange resins prepared from crosslinked polystyrenesulfonylchloride |
| US4380590A (en) * | 1978-09-19 | 1983-04-19 | Rohm And Haas Company | Emulsion copolymer cation exchange resins |
| IT1106718B (it) * | 1978-12-21 | 1985-11-18 | Alfa Farmaceutici Spa | Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive |
| US4207399A (en) * | 1979-03-14 | 1980-06-10 | Rohm And Haas Company | Methylquinoline high polymer based on quaternary ammonium polymers |
| US4302548A (en) * | 1980-05-22 | 1981-11-24 | Rohm And Haas Company | Production of ion exchange resins, the resins so produced and ion exchange processes using them |
-
1983
- 1983-01-12 CH CH14783A patent/CH655507B/de unknown
-
1984
- 1984-01-02 AT AT0000784A patent/AT391467B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 MT MT943A patent/MTP943B/xx unknown
- 1984-01-06 EP EP84810008A patent/EP0122219B1/de not_active Expired
- 1984-01-06 GB GB08400251A patent/GB2134529B/en not_active Expired
- 1984-01-06 US US06/568,976 patent/US4510128A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-06 DE DE8484810008T patent/DE3474152D1/de not_active Expired
- 1984-01-06 AT AT84810008T patent/ATE37378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 MA MA20221A patent/MA20000A1/fr unknown
- 1984-01-09 CS CS84178A patent/CS269954B2/cs unknown
- 1984-01-09 FI FI840069A patent/FI82682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-09 DE DE19843400491 patent/DE3400491A1/de active Granted
- 1984-01-09 PT PT77932A patent/PT77932B/pt unknown
- 1984-01-09 RO RO84113260A patent/RO88481A/ro unknown
- 1984-01-10 AR AR295384A patent/AR240310A1/es active
- 1984-01-10 SE SE8400098A patent/SE457959B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 ZW ZW4/84A patent/ZW484A1/xx unknown
- 1984-01-10 FR FR8400288A patent/FR2542735B1/fr not_active Expired
- 1984-01-10 DZ DZ847047A patent/DZ593A1/fr active
- 1984-01-10 IT IT47527/84A patent/IT1177501B/it active
- 1984-01-10 MC MC841684A patent/MC1564A1/xx unknown
- 1984-01-10 PL PL1984245656A patent/PL142737B1/pl unknown
- 1984-01-10 DD DD84259312A patent/DD218373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 CA CA000445018A patent/CA1218077A/en not_active Expired
- 1984-01-10 GR GR73478A patent/GR79793B/el unknown
- 1984-01-10 ES ES528770A patent/ES528770A0/es active Granted
- 1984-01-10 OA OA58200A patent/OA07628A/xx unknown
- 1984-01-11 JP JP59002106A patent/JPS59134759A/ja active Granted
- 1984-01-11 BE BE0/212185A patent/BE898649A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 IL IL70660A patent/IL70660A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 DK DK011884A patent/DK166683B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 ZA ZA84212A patent/ZA84212B/xx unknown
- 1984-01-11 NZ NZ206815A patent/NZ206815A/en unknown
- 1984-01-11 HU HU8473A patent/HU190750B/hu unknown
- 1984-01-11 NO NO840090A patent/NO162862C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 LU LU85171A patent/LU85171A1/de unknown
- 1984-01-11 KR KR1019840000085A patent/KR900006747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 NL NL8400098A patent/NL8400098A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 AU AU23230/84A patent/AU570230B2/en not_active Expired
- 1984-01-11 IE IE49/84A patent/IE56545B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 PH PH30094A patent/PH21795A/en unknown
- 1984-01-14 EG EG26/84A patent/EG16562A/xx active
-
1990
- 1990-11-01 HK HK903/90A patent/HK90390A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8400098A (nl) | Resinaat van een gesubstitueerd carbonzuur, werkwijzen ter bereiding ervan, de toepassing ervan en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. | |
| US20230248676A1 (en) | Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system | |
| US4814354A (en) | Lipid regulating agents | |
| EP0368682B1 (en) | Pharmaceutical ion exchange resin composition | |
| JP2688541B2 (ja) | 消化管治療のための製品及び方法 | |
| US4938967A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US4847077A (en) | Controlled release pharmaceutical preparations | |
| DD298049A5 (de) | Doppelt beschichtete granulate | |
| KR20000067929A (ko) | 고인혈증 치료제 | |
| NO852880L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av farmasoeytisk preparat med forsinket frigjoering | |
| NO140526B (no) | Vernevisiranording for sikkerhetshjelm | |
| JPS60139620A (ja) | 高血圧症の治療、抗高血圧及び利尿のための化合物及び組成物 | |
| JPS60237020A (ja) | 高リン酸血症の治療および腎結石の予防のための医薬品 | |
| DE69733752T2 (de) | Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz | |
| NL8802224A (nl) | Orale magnesium en kalium bevattende preparaten. | |
| US6004546A (en) | Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds | |
| US3963834A (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of hydropic conditions | |
| WO1999056738A1 (en) | Use of triclosan for the treatment of helicobacter pylori infections | |
| US2811492A (en) | Polyamine sulfonic acid type adsorption compound | |
| US3709989A (en) | Composition and method for treatment of ossilets and pathological calcification in animals | |
| JPH09278657A (ja) | 制酸剤の使用方法および制酸剤を配合した製剤 | |
| JPS589083B2 (ja) | シヨウリユウザイノセイゾウホウ | |
| JPH0225414A (ja) | 持続性経口剤 | |
| JPH06157306A (ja) | ペニシライド系化合物を有効成分とする脂質低下剤 | |
| BE897402A (nl) | Preparaat voor de bereiding van een oraal toe te dienen rehydraterende oplossing voor dieren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |