NL8802224A

NL8802224A - Orale magnesium en kalium bevattende preparaten.

Info

Publication number: NL8802224A
Application number: NL8802224A
Authority: NL
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1989-04-03
Also published as: GB2209668B; SE8803125D0; DK501288A; SE8803125L; IT1227010B; IT8848327A0; DE3830563A1; CH677612A5; DK501288D0; AU2204388A; BE1001842A3; GB2209668A; AU619481B2; LU87331A1; GB8821056D0; FR2620334A1; JPH01100128A

Description

• -1 *

Orale magnesium en kalium bevattende preparaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbeterde orale preparaten voor de behandeling of profylaxe van gelijktijdige intracellulaire tekorten aan kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samengaan met depletie van het maagdarmkanaal en nierverliezen ervan en 5 de behandeling van patiënten, die behoefte daaraan hebben.

Een aantal klinische omstandigheden gaat samen met gelijktijdige kalium- en magnesiumdepletie in skelet- en hartspieren. In ruime zin omvatten deze depletie van het maagdarmkanaal tengevolge van bijvoorbeeld voedseltekorten; slechte voeding, slechte absorptie, zoals dat veroor-10 zaakt wordt door andere elektrolytstoornissen, in het bijzonder hypo-calcemie tijdens de eerste jeugd; diarree; primaire hypomagnesie; intraveneuze therapie bij aanwezigheid van verliezen van magnesium en kalium buiten de nier en dergelijke; en op nierverliezen, in het bijzonder nierverliezen die bijvoorbeeld veroorzaakt worden door met ge-15 neesmiddel teweeg gebrachte verliezen, met inbegrip van kringloopblok-kerende diuretica; gentamicine, cisplatina, ethanol en dergelijke; postobstructieve diuresis; nierbuisacidose of acute buisnecrosis; primair magnesiumverlies ten gevolge van intrinsieke nierstoornissen bij de herabsorptie van magnesium; het syndroom van Bartter; hyperaldoste-20 ronisme en dergelijke.

Klinisch bewijs van intracellulaire kalium- en magnesiumdepletie, zoals aangetoond door elektrolytanalyse van lymfocyt bij patiënten met congestieve hartverlamming is aangetoond, en magnesiumsulfaat is als hetzij intraveneus hetzij intramusculair toegediend beschreven om aan-25 zienlijke toenamen in zowel de magnesium- als kaliumniveau's van lymfocyt te vergroten. De rol van magnesiumtekort in de pathogenese van cardiovasculaire ziekte en arrytmieën, met ingebrip van toxische arryt-mieën door digitalis en het gebruik van magnesium om deze te behandelen, is eveneens vermeld.

30 Het is bekend, dat extracellulaire en intracellulaire niveau's van natrium, calcium, kalium en magnesium aanzienlijk verschillen, dus zijn concentraties natrium en calcium hoger in extracellulair compartimenten, terwijl de concentratie van kalium en magnesium veel hoger zijn binnen cellen dan zonder. Skelet- en hartspiercellen vereisen voldoende 35 niveau's van magnesium om normaal kalium van de cel te handhaven. Als gevolg resulteert magnesiumtekort van de cel in verminderd kalium van de cel en gelijktijdige tekorten van intracellulair kalium en magnesium ‘«802224 * 2 « in skelet- en hartspieren resulteren in een groter verlies van kalium van de cel, dan zou optreden met alleen kaliumtekort. Dientengevolge vertraagt niet gecorrigeerde naast elkaar bestaande depletie van magnesium van de cel de repletie van kalium van de cel. Voor een uitvoerig 5 overzicht van de rol van magnesium in kaliumtekort van de cel, zie bijvoorbeeld P.K. Whelton et al., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, blz. 23-35 (1986), Marcell Decker, Ine.

Het is een oogmerk van de onderhavige uitvinding een verbeterd oraal vast preparaat in doseringsvorm voor de behandeling of profylaxe 10 van gelijktijdige intracellulaire tekorten van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met maagdarmdepletie of nier-verliezen daarvan te verschaffen, waarbij het preparaat per eenheids-dosis tussen ongeveer 3 en ongeveer 50 milliequivalenten kalium in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout 15 daarvan, tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 25 milliequivalenten magnesium in de vorm van biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, in een milliequivalente verhouding kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1 bevat, en waarbij het kaliumzout vatbaar is voor gecontroleerde afgifte zodanig dat, na orale toediening, biolo-20 gisch beschikbaar kalium wordt vrijgemaakt in het maagdarmkanaal bij een voldoende lage snelheid om de door kalium teweeg gebrachte plaatselijke irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.

Het is een verder oogmerk van de onderhavige uitvinding een werkwijze te verschaffen voor het behandelen of voorkomen van intracellu-25 laire tekorten van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen daarvan bij een patient, die daaraan behoefte heeft, door oraal aan een dergelijlce patient een werkzame verzadigende hoeveelheid van een dergelijk preparaat toe te dienen.

30 Deze en andere oogmerken van de onderhavige uitvinding worden uit de volgende gedetailleerde beschrijvingen duidelijk.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding Eên uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking 35 op een vast oraal preparaat in doseringsvorm voor de behandeling of profylaxe van gelijktijdig intracellulair tekort van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen ervan, waarbij het preparaat per een-heidsdosis 40 a) tussen ongeveer 3 en ongeveer 50 milliequivalenten kalium in de .8802124 * 3 vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; b) tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 25 milliequivalenten magnesium in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout ervan bevat; c) waarbij de milliequivalentverhouding van biologisch beschikbaar kalium tot biologisch beschikbaar magnesium in het preparaat tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 4:1 is, en d) waarbij het biologisch beschikbare kalium in het preparaat aan-10 wezig is in een vorm voor gecontroleerde afgifte, zodanig dat na orale toediening, het biologisch beschikbare kalium in het maagdarmkanaal wordt afgegeven bij een voldoende lage snelheid om door kalium teweeg gebrachte locale irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.

Geschikte biologisch beschikbare kaliumzouten zijn als zodanig 15 algemeen in de techniek bekend en omvatten gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare organische en anorganische dieetsupplementzouten van kalium zoals kaliumcitraat, kaliumacetaat, kaliumwaterstofcarbonaat en in het bijzonder kaliumchloride.

Soortgelijk zijn biologisch beschikbare magnesiumzouten als zoda-20 nig algemeen in de techniek bekend en omvatten gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare organische en anorganische dieetsupplementzouten van magnesium zoals magnesiumoxide, magnesiumfosfaat, magnesiumdifosfaat, magnesiumcarbonaat, magnesiumasparaginaat, magnesiuraasparaginaathydro-chloride, magnesiumchloride en de hydraten ervan, en dergelijke.

25 Het biologisch beschikbare kalium is in een vorm voor gecontro leerde afgifte, waarbij na opname het kalium in het maagdarmkanaal wordt vrijgemaakt over een verlengde tijdsperiode teneinde aanzienlijk een sterk gelocaliseerde concentratie van kaliumion in het gebied van het preparaat te minimaliseren. Een dergelijke sterk gelocaliseerde 30 concentratie van kaliumionen is vermeld bij het oplossen van vormen met niet gecontroleerde afgifte van kaliumsupplementen waarbij irritatie van het maagdarmkanaal, met inbegrip van stenose- en/of zweerletsels, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal of darmverstopping werden gevormd.

35 Het preparaat kan in de vorm van gebruikelijke farmaceutische vas te eenheidsdoseringsvormen zijn, zoals een tablet, capsule of sachet of dergelijke, die de kalium- en magnesiumcomponenten in de vereiste verhouding bevatten, waarbij tenminste de kaliumcoraponent in de vereiste vorm voor gecontroleerde afgifte is.

40 Bijvoorbeeld kan het kalium in de kern van een tablet of dergelij- ‘8802224 9 4 * ke, of als êên component van een gelaagd tablet in een vorm voor gecon troleerde afgifte zijn. Derhalve kan het kaliumzout in de kern van het tablet aanwezig zijn, waarbij de kern omgeven wordt door een in water onoplosbare, semipermeabele membraanwand, die een passageweg bevat om 5 een osmotisch aangedreven doseerinrichting te vormen. De magnesiumcom-ponent kan gemengd met kaliumcomponent in de kern aanwezig zijn, of ook kan een gedeelte of bij voorkeur alle magnesiumzout aanwezig in een be-dekkingslaag of dergelijke, die op het uitwendige oppervlak van het membraan is aangebracht, zodat na opname de bekleding, die het magne-10 siumzout bevat, uiteenvalt of oplost, waarbij biologisch beschikbaar magnesium wordt vrijgemaakt terwijl dé osmotische inrichting wordt geactiveerd, waardoor het kalium in het maagdarmkanaal op een gecontroleerde continue wijze wordt vrijgemaakt. Osmotisch aangedreven inrichtingen van actief middel, die geschikt zijn voor de afgifte van kalium-15 zouten worden bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.016.880 beschreven.

Ook kan het kaliumzout in de kern van een tablet of dergelijke aanwezig zijn, waarbij de matrix van de kern bekleed is met een dialy-sefilm, die dient als een membraan, dat het mogelijk maakt vloeistof 20 uit het maagdarmkanaal de matrix van de kern te doen bereiken en het kaliumzout op te lossen, dat vervolgens op een gecontroleerde continue wijze wordt vrijgemaakt door uit de matrix van de kern te worden uitgeloogd. Het magnesiumzout kan als een component van de kern aanwezig zijn en daarbij uit de matrix worden uitgeloogd met het kalium, of een 25 deel of bij voorkeur alle magnesium kan in een bekledingslaag aangebracht op het uitwendige oppervlak van het membraan, zoals beschreven in de voorafgaande alinea, aanwezig zijn. Inrichtingen voor het uitlogen van een tabletkern, geschikt voor de afgifte van kaliumzouten, zijn bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.538.214.

30 Ook kan het kaliumzout in de vorm zijn van samengeperste granules, die met een semipermeabel membraanmateriaal zijn bekleed, dat de granules penetreert onder vorming van een honigraatstructuur. Na opname di-alyseert vloeistof uit het maagdarmkanaal in de compartimenten van de honigraatstructuur en compartimenten binnen de honigraatstructuur bar-35 sten op een gecontroleerde wijze, naarmate zij met vloeistof worden opgezwollen om het actieve middel op een in hoofdzaak continue wijze vrij te maken. Geschikte orale tabletten met een kernstructuur van honigraat en de bereiding ervan zijn bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.478.182. Desgewenst kan het magnesiumzout in de honig-40 raatkernen aanwezig zijn door het magnesium- en kaliumzout te mengen 8802224 5 onder vorming van de samengeperste granules, die worden bekleed, of een deel of bij voorkeur alle magnesiumzouten kan in een bekledingslaag aanwezig zijn, die op het oppervlak van de honigraatkern wordt aangebracht onder vorming van een magnesiumzout bevattende bekleding, die na 5 opname erodeert of oplost, waardoor het voor de maagvloeistof mogelijk wordt het inwendige van de honigraatkern te absorberen.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm is het kaliumzout en eventueel tenminste een gedeelte van het magnesiumzout in de vorm van een formulering voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden, die per 10 eenheidsdosis een veelvoud, gewoonlijk meer dan 50, desgewenst ten minste 100, afzonderlijk beklede of "micro-ingekapselde” eenheden kaliumzout op een zodanige wijze bevatten, dat de afzonderlijk beklede eenheden gemakkelijk beschikbaar zullen zijn in het maagdarmkanaal van de menselijke gastheer, die de formulering als een tablet, capsule, sa-15 chet of dergelijke opneemt. De afgifte van biologisch beschikbaar kalium, en eventueel biologisch beschikbaar magnesium, uit een dergelijke vorm voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden, wordt in het algemeen geregeld hetzij door diffusie door een bekleding hetzij door erosie van de bekleding door vloeistof uit het maagdarmkanaal of een 20 combinatie ervan. Een voordeel van de doseringsvorm voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden is, dat sterk locale concentraties van het kaliumbestanddeel in het maagdarmkanaal wordt vermeden tengevolge van de eenheden, die vrij door het maagdarmkanaal worden verdeeld, in het algemeen afhankelijk van het ledigen van de maag. Gewoonlijk kan de 25 formulering met veelvoudige eenheden een capsule of sachet zijn, die in de maag uiteenvalt om een veelvoud afzonderlijk beklede eenheden, die in de capsule aanwezig zijn, beschikbaar te maken, of een tablet, dat in de maag uiteenvalt, om een veelvoud beklede eenheden, oorspronkelijk verenigd in het tablet, beschikbaar te maken.

30 Het magnesiumzout kan, zoals hierboven aangegeven, hetzij aanwezig zijn in de formulering als additionele veelvoudige eenheden met gecontroleerde afgifte, of in een niet gecontroleerde, "onmiddellijke" af-giftevorm, of een combinatie ervan. Bij een subuitvoeringsvorm kunnen de magnesium- en kaliumzouten tezamen als gemengde kristallen of kor-35 reis, met een diameterafmeting tussen 0,1 en ongeveer 2 mm worden bekleed.

Bij een subuitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, wordt het biologisch beschikbare magnesiumzout uit de formulering vrijgemaakt bij een gemiddeld percentage, dat tenminste gelijk is aan het gemiddeld 40 percentage afgifte van het kaliumzout, betrokken op het totale equiva- 8802224 6 • lentgewicht van resp. magnesium en kalium in de eenheidsdosisformule- ring.

Het berekend zijn op de snelle mate van afgifte van magnesium waarborgt, dat na absorptie ervan door de gastheer, celrepletie van ka-5 lium geschikt wordt verhoogd krachtens gelijktijdige magnesiumrepletie van de cel.

De afzonderlijke eenheden in de formulering met veelvoudige eenheden worden bereid door de afzonderlijke eenheden te bekleden met een in hoofdzaak in water onoplosbare, maar door water diffundeerbare bekle-10 ding, zoals een filmbekleding van een kunststof of een polymeer materiaal, die diffusie van water toelaat. Tot voorbeelden van dergelijke materialen behoren cellulosederivaten, bijvoorbeeld ethylcellulose, acrylpolymeren, vinylpolymeren en andere grootmoleculige materialen zoals celluloseacetaat, cellulosepropionaat, cellulosebutyraat, cellulo-15 sevaleraat, celluloseacetaatpropionaat, polyvinylacetaat, polyvinylbu-tyral, polymethylmethacrylaat, polycarbonaat, polystyreen, polyester, polybutadieen, copolymeren van etheen en vinylacetaat en dergelijke. De bekleding wordt in het algemeen op het eenheidskristal of de korrel aangebracht in de vorm van een oplossing of dispersie van de kunststof 20 of het polymere materiaal in een organisch of waterig/organisch oplosmiddel. Tot geschikte organische oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld kleinmoleculige alkanolen, zoals ethanol of 2-propanol, kleinmoleculige alkylketonen, zoals aceton, kleinmoleculige alkylethers, zoals diethyl-ether, of mengsels daarvan. Hydrofobe toevoegsels kunnen, om de afgifte 25 van de eenheid werkzaam middel verder te vertragen of te modificeren, ook worden toegepast als een vloeibare of vaste dispersie in het organische oplosmiddel, dat bekledingsmateriaal bevat. Tot geschikte hydrofobe toevoegsels behoren farmaceutische inerte koolwaterstoffen en koolwaterstofderivaten, zoals wassen, oliën en vetten en mengsels er-30 van. Tot wassen, die de voorkeur verdienen, behoren rundvleestalg, bijenwas, vaste paraffine, ricinuswas en hogere vetzuren zoals myristi-ne-, palmitine-, stearine- en beheenzuren en de farmaceutisch aanvaardbare wasachtige esters ervan. Indien toegepast kunnen dergelijke wasachtige toevoegsels in de bekledingen aanwezig zijn in een hoeveelheid 35 tussen ongeveer 1 en ongeveer 25 gew.%, in het bijzonder tussen ongeveer 3 en ongeveer 20 gew.%.

Bij voorkeur zijn de beklede eenheden van een gemiddelde diameter tussen ongeveer 0,1 en 2 mm, bij voorkeur tussen ongeveer 0,2 en ongeveer 1,5 mm. De eenheidskernen kunnen in de vorm van kristallen of kor-40 .reis zijn. In de korrels kan de kern een combinatie zijn van kalium- . 8802224 7 zout, of een mengsel van kalium- en magnesiumzouten, en versnijdingsmiddelen. Tot geschikte versnijdingsmiddelen behoren massa gevende middelen, zoals zetmeel, microkristallijne cellulose en dergelijke; bindmiddelen zoals cellulosederivaten zoals methylcellulose of hydroxypro-5 pylcellulose, of polymere bindmiddelen zoals polyethyleenglycol, poly-vinylpyrrolidon of agar of gelatine. In het algemeen zijn dergelijke versnijdingsmiddelen aanwezig in een hoeveelheid tussen ongeveer 0,2 en ongeveer 25%. Desgewenst kan eveneens een buffer worden toegepast om de pH van de kern tot tussen ongeveer 1 en ongeveer 7,5, bij voorkeur van 10 ongeveer 4 tot ongeveer 6, te modificeren. Tot geschikte buffers behoren fosforzuurzouten, zouten van citroenzuur en wijnsteenzuur, zouten van aminozuren en dergelijke, in een hoeveelheid tussen ongeveer 1 en ongeveer 30 gew.% van de kern. Desgewenst kan ook een weekmaker aan het bekledingsmateriaal worden toegevoegd, bijvoorbeeld in een hoeveelheid 15 tussen ongeveer 0,01 tot ongeveer 1 gew.%, en kan triacetine, geacety-leerd monoglyceride, raapolie, olijfolie, sesamolie, acetyltributyl-citraat, acetyltriethylcitraat, glycerol, sorbitol, diethylmalaat, di-ethyltartraat, polyethyleenglycol en dergelijke, en mengsels daarvan, omvatten. Inerte vulstoffen, pigmenten en andere gebruikelijke versnij-20 dingsmiddelen kunnen ook in ondergeschikte hoeveelheden aanwezig zijn.

In het algemeen worden de kristallen of korrels van de kern in een gefluidiseerd bed of door bekleding in een pan bekleed en gedroogd om het oplosmiddel te verwijderen. De hoeveelheid bekleding zal tussen ongeveer 1 en 25 gew.%, betrokken op het gewicht van de eenheden, bij 25 voorkeur ongeveer tussen 2 en ongeveer 20 gew.% zijn.

De eenheden, die kallurazouten in de vorm van beklede kristallen of korrels bevatten, kunnen vervolgens met magnesiumzout, eventueel ook in de vorm van beklede kristallen of korrels, worden verenigd en binnen capsules of sachets worden gebracht, die een veelvoud van dergelijke 30 eenheden bevatten, of als tabletten, die in het maagdarmkanaal uiteenvallen onder vorming van een veelvoud van dergelijke eenheden.

De bij de fabricage van tabletten, die kunnen uiteenvallen, gebruikte farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels en versnijdingsmiddelen zijn die, die gewoonlijk voor dit doel worden toegepast. Tot geschikte 35 vulstoffen behoren suikers, zoals lactose, sucrose, dextrose en dergelijke, calciumsulfaat, calciumfosfaten, zetmelen, zoals rijstzetmeel en microkristallijne cellulose. Tot geschikte bindmiddelen behoren acacia, tragacant, gelatine, zetmelen, alginaten, cellulosederivaten en dergelijke. Tot middelen voor het doen uiteenvallen behoren zetmelen, klei, 40 microkristallijne cellulose, gommen en zetmeelderivaten. Tot glijmidde- 8802224 * 8 len "behoren magnesiumstearaat, talk, colloidaal siliclumdioxide en wassen.

Het biologisch beschikbare actieve magnesium bestanddeel zoals hierboven aangegeven kan in de formulering worden opgenomen als een be-5 standdeel met gecontroleerde afgifte, of kan in de formulering worden opgenomen op een in hoofdzaak niet gecontroleerde wijze van afgifte, door eenvoudig het biologisch beschikbaar magnesiumzout met het beklede kaliumzout en de versnijdingsmiddelen voor het tabletteren te mengen en de tabletten volgens op zichzelf bekende werkwijzen te comprimeren.

10 Werkwijzen voor het bekleden van kristallen of korrels met veel voudige eenheden, met inbegrip van eenheden kaliumchloride, en de vorming van capsules en tabletten daaruit is bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.572.838 beschreven.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding bevat het vaste 15 orale preparaat per eenheidsdosis tussen 3 en ongeveer 15 milliequiva-lenten biologisch beschikbaar kalium en ongeveer 1 tot ongeveer 7 mil-liequivalenten biologisch beschikbaar magnesium, en een milliequiva-lentverhouding kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1, bij voorkeur tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 8:1, het meest bij 20 voorkeur tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 5:1.

In de volgende voorbeelden zijn alle delen betrokken op gewicht tenzij anders aangegeven. De voorbeelden zijn alleen voor toelichtende doeleinden en zijn niet bestemd om de omvang van de uitvinding te beperken.

25

Voorbeeld I

Het volgende werd uitgevoerd teneinde de effecten van het variëren van externe magnesiumconcentratie op het kaliumgeleidingsvermogen te bepalen onder toepassing als model van geïsoleerde ventriculaire myocy-30 ten van de cavia bij verschillende vaste concentraties extern kalium.

Bij elk niveau kaliumconcentratie, werd de concentratie magnesium, die het kaliumgeleidingsvermogen maximaliseerde, bepaald.

Ventriculaire myocyten van de cavia werden als volgt geïsoleerd.

Een mannelijke cavia werd opgeofferd door cervicale dislocatie en het 35 hart werd snel verwijderd, gespoeld en met zuurstof houdende calcium-vrije Tyrodes-oplossing overgoten. De Tyrodes-oplossing bestaat uit 140 mM natriumchloride, 10 mM kaliumchloride, ImM magnesiumchloride, lOmM glucose en 5mM HEPES en de oplossing vertoont een pH van 7,26. De hartcellen werden door perfusie met een zuurstof houdende, gerecircu-40 leerde oplossing van collagenase, die 0,02% collagenase (Sigma type ........... X* * 8802224 » 9 IA), 0,1% runderalbumine, 20 micromol calciumchloride in calciumvrije s

Tyrodes-oplossing bevatte, gedurende 40 min gedissocieerd. De atria werden verwijderd en ventriculaire myocyten werden in een "KB" oplossing (70 mM kaliumchloride, 3 mM dikaliummonowaterstoffosfaat, 5 mM 5 β-hydroxyboterzuur, 5 mM pyrodruivenzuur, 20 mM taurine, 20 mM glucose, 5 mM magnesiumsulfaat, 5 mM barnsteenzuur, 5 mM creatine, 0,5 mM EGTA en 5 mM ATP, waarbij de oplossing een pH van 7,3 vertoont) gedisper-geerd. Celoverblijfselen werden door filtratie van een zeef met een maaswijdte van 200 micrometer verwijderd en myocyten werden gedurende 10 1 uur bij kamertemperatuur geincubeerd. Cellen werden vervolgens in 30 ml lyrodes-oplossing (14Q mM natriumchloride, 10 mM kaliumchloride, 1 mM magnesiumchloride, 2 mM calciumchloride, 10 mM glucose en 5 mM HEPES, die een pH van 7,4 vertoonde) bij een temperatuur van 37°C gebracht en gedurende 1 uur bij 21°C gewonnen. Een klein aantal cellen wordt juist 15 voorafgaande aan elk experiment overgebracht naar kweekschalen van 35 mm. De myocyten krijgen met het kalium resp. gemodificeerd tot 4 en 7 mM (kaliumchloride) een bad in een Tyrodes-oplossing zonder compensatie voor osmolaliteit, teneinde de optimale hoeveelheid serum magnesium dat vereist is om het kaliumgeleidingsvermogen te maximaliseren binnen 20 het normaal verwachte traject van serum kalium (4 tot 7 mM) te bepalen.

Schakelpipetten van 1-5 Mohm, die intracellulaire oplossing bevatten (125 mM kaliumchloride, 4 mM magnesiumchloride, 30 mM kaliumhydro-xide, 10 mM natriumchloride, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES en 10 mM glucose bij een pH van 7,2) werden gebruikt om giga-ohm afdichtingen met het 25 celmembraan te maken. Een referentieëlektrode van agar Ag/AgCl werd gebruikt om het bad aan te brengen. Een spanningsverbinding werd tot stand gebracht onder toepassing van een schakelklemversterker. Twee protocollen voor spanningsverbinding werden toegepast; hetzij trapsgewijze spanningspulsen van 0,8-5 s hetzij een spanningsverschil, dat bij 30 6 mV per s liep. Geen verschillen in de betrekking stroom spanning werd vastgesteld tussen de beide protocollen.

Voor een concentratie serumkalium van 4 mM, bleek de concentratie magnesium in mM, vereist om maximaal kaliumgeleidingsvermogen teweeg te brengen bleek 0,9 mM tweewaardig magnesium te zijn. Dit komt overeen 35 met een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium van 2:1. Voor een concentratie serumkalium van 7 mM bleek de concentratie van magnesium in mM, vereist om maximaal kaliumgeleidingsvermogen teweeg te brengen, 0,26 mM tweewaardig magnesium te zijn. Dit komt overeen met een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium van 14:1.

40 Dienovereenkomstig dient voor een optimaal geleidingsvermogen van «8802224 10 " kalium van de spier binnen het normale traject van niveau’s van serum- kalium, magnesium aanwezig te zijn in een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium, tussen ongeveer 2:1 tot ongeveer 14:1, betrokken op het hierboven vermelde model.

5

Voorbeeld II

Met film beklede granules van kaliumchloride met een gemiddelde diameter van ongeveer 0,4-1,2 mm worden volgens voorbeeld 1 van het Amerikaanse octrooischrift 4.572.833 bereid. Dergelijke granules bevat-10 ten ongeveer 93 gew.% kaliumchloride en worden bereid door kristallen van kaliumchloride met een film te bekleden met een filmbekledingsmeng-sel, dat paraffine, acetyltributylcitraat, ethylcellulose en silicium-dioxide in 2-propanol bevat.

Met film beklede kristallen van magnesiumchloridehexahydraat wor-15 den als volgt bereid:

Ongeveer 1,0 kg magnesiumchloridehexahydraat wordt met 5 g magne-siumstearaat gemengd en het mengsel wordt door een zeef nr 12 gezeefd. In 800 g dichloormethaan worden 20 g ethylcellulose en 30 g polyvinyl-pyrrolidon opgelost en de oplossing wordt op het magnesiumchloridehexa-20 hydraat gesproeid, terwijl het mengsel in een Hobartmenger wordt gegranuleerd. Het granulaat wordt bij een temperatuur van 40°C gedroogd en door een zeef nr 12 gezeefd. Het produkt bevat 94,5 gew.% magnesiumchloridehexahydraat.

Magnesiumasparaginaathydrochloride wordt op dezelfde wijze als 25 magnesiumchloridehexahydraat met een film bekleed door eenvoudig 1,0 kg magnesiumasparaginaathydrochloridetrihydraat voor het in de voorafgaande alinea vermelde 1,0 kg magnesiumchloridehexahydraat te substitueren. Het met film beklede produkt bevat ongeveer 94,5 gew.% magnesiumaspara-ginaathydrochloridetrihydraat.

30

Voorbeeld III

Een tabletpreparaat, dat 10 milliequivalent kalium en 2 milliequi-valent magnesium bevat, waarbij beide in een vorm voor gecontroleerde afgifte zijn, wordt als volgt bereid: 35 Aan 804 gew.delen van het met film beklede kaliumchloride van voorbeeld II worden 214,8 gew.delen beklede granules van magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 175 delen microkristallijne cellulose, 24 delen talk en 3,2 delen magnesiumstearaat toegevoegd en het mengsel wordt gemengd en tot tabletten gecomprimeerd, die 10 milliequi-40 valenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium bevatten.

.ftSOUM

11

Voorbeeld IV *

Op dezelfde wijze zoals In voorbeeld III werden drie formuleringen bereid en getabletteerd. In preparaten A en B werd niet bekleed magne-siumasparaginaathydrochloridetrihydraat toegepast, en in preparaat C 5 Werden beklede granules van magnesiumasparaginaathydrochloridetri- hydraat, bereid volgens voorbeeld II, toegepast om magnesium met gecontroleerde afgifte te verschaffen. In alle drie preparaten waren de toegepaste beklede granules van kaliumchloride die van voorbeeld II.

10 Bestanddeel__Gewicht (mg) per tablet_ ABC beklede KC1 granules 806 806 806

Avicel PH 101* 100 - 100

Avicel PH 102* - 100 15 talk 50 50 50

Mg asparaginaat.HCl.3H20 259 259 bekleed Mg asparaginaat.HCl.3H2O - - 259 magnesiumstearaat 5,5 5,5 5,5 20 totaal gewicht 1220,5 1220,5 1220,5 dikte van het tablet; 8,3 mm 8,3 mm 8,3 mm

hardheid van het tablet** 12 SCU 12 SCU 12 SCU

25 * mierokristallijne cellulose ** sterke cobb-eenheden (1 SCU is 6,997 Newton) 30 De bovengenoemde tabletten bevatten elk ongeveer 10 milliequiva- lenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet.

Voorbeeld V

Op dezelfde wijze zoals in voorbeeld III, worden tabletten ver-35 vaardigd, die per tablet 203 mg bekleed magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 644,8 mg bekleed kaliumchloride van voorbeeld II, 175 mg Avicel PH 101 mierokristallijne cellulose, 24 mg talk en 3,2 mg magnesiumstearaat bevatten. De verkregen tabletten bevatten 8 milliequivalenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet, ver-40 toonden een hardheid tussen 7-8 en een brosheid van 0,5% na ongeveer • 8802224 3 ♦ 12 « 4 min. De formulering werd gedupliceerd, behalve dat 188 mg Avicel PH 101 per tablet werd toegepast en geen magnesiumstearaat werd gebruikt. De resulterende tabletten vertoonden een hardheid van 11 SCU en een brosheid van 0,9% na 12 min.

5

Voorbeeld 6

Op dezelfde wijze zoals in voorbeeld III worden tabletten vervaardigd, die per tablet 203 mg bekleed magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 322,4 mg bekleed kaliumchloride van voorbeeld II, 100 mg 10 Avicel PH 101 microkristallijne cellulose, 18 mg talk en 1,8 mg magnesiumstearaat bevatten. De tabletten bevatten 4 milliequivalenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet.

- 8802224

Claims

1. Vast oraal preparaat voor de behandeling of profylaxe van kalium- en magnesiumtekort in skelet- en hartspieren bij een patient, met 5 het kenmerk, dat het preparaat als werkzame bestanddelen ervan a) ongeveer 3 tot ongeveer 50 milliequivalent biologisch beschikbaar kalium; b) ongeveer 0,1 en ongeveer 25 milliequivalent biologisch beschikbaar magnesium bevat; c) waarbij de milliequivalentverhouding van kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1 is; en d) waarbij het 10 kalium in een vorm voor gecontroleerde afgifte is, zodanig dat na orale toediening, het biologisch beschikbare kalium in het maagdarmkanaal wordt vrijgemaakt bij een voldoende lage snelheid om door kalium teweeg gebrachte locale Irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zowel ka-15 lium als magnesium elk in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout zijn.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat kalium in de vorm van kaliumchloride is.

4. Preparaat volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat mag-20 nesium in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar dieetsupplement- zout is.

5. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het preparaat per eenheidsdosis tussen ongeveer 3 en ongeveer 15 milliequivalent biologisch beschikbaar kalium en ongeveer 1 tot 7 milliequiva- 25 lent biologisch beschikbaar magnesium bevat in een milliequivalentverhouding van kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het in de vorm van een tablet is.

7. Preparaat volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat zowel 30 kalium als magnesium elk in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout zijn.

8. Preparaat volgens conclusies 5 tot 7, met het kenmerk, dat kalium in de vorm van kaliumchloride is.

9. Preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het in de 35 vorm van een tablet is.

10. Werkwijze voor het behandelen of het voorkomen van kalium- en magnesiumtekort In skelet- en hartspieren, dat samenhangt met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen ervan, bij een patient, die behoefte daaraan'heeft, met het kenmerk, dat men oraal aan de patient een 40 werkzame hoeveelheid van het preparaat volgens conclusie 1 toedient. .8802224 *

11. Vast oraal preparaat volgens conclusie 1 voor de behandeling of profylaxe van kalium- en magnesiumtekort in skelet- en hartspieren bij een patient, met het kenmerk, dat het preparaat als de enige werkzame bestanddelen ervan bestaat uit a) ongeveer 3 tot ongeveer 50 milliequi- 5 valent biologisch beschikbaar kalium; b) ongeveer 0,1 tot ongeveer 25 milliequivalent biologisch beschikbaar magnesium; c) waarbij de milli-equivalentverhouding van kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1 is; en d) waarbij het kalium in een vorm voor gecontroleerde afgifte is, zodanig dat na orale toediening, het biologisch be- 10 schikbare kalium in het maagdarmkanaal wordt vrijgemaakt bij een voldoende lage snelheid om de door kalium teweeg gebrachte locale irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.

12. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat zowel kalium als magnesium elk in de vorm van een biologisch beschikbaar farma- 15 ceutisch aanvaardbaar zout zijn.

13. Preparaat volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat kalium in de vorm van kaliumchloride is.

14. Preparaat volgens conclusies 11 tot 13, met het kenmerk, dat magnesium in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar dieetsupple- 20 mentzout is.

15. Preparaat volgens conclusies 11 tot 14, met het kenmerk, dat het preparaat per eenheidsdosis tussen 3 en ongeveer 15 milliequivalent biologisch beschikbaar kalium en ongeveer 1 tot 7 milliequivalent biologisch beschikbaar magnesium bevat, in een milliequivalentverhouding 25 van kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het in de vorm van een tablet is.

17. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat zowel kalium als magnesium in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceu- 30 tisch aanvaardbaar zout is.

18. Preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat kalium in de vorm van kaliumchloride is.

19. Preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat het in de vorm van een tablet is.

20. Werkwijze voor het behandelen of het voorkomen van kalium- en magnesiumtekort in skelet- en hartspieren, dat samenhangt met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen ervan, bij een patient, die behoefte daaraan heeft, met het kenmerk, dat oraal aan de patient een werkzame hoeveelheid van het preparaat volgens conclusie 11 wordt toe- 40 gediend. 8802224