NL8802224A

NL8802224A - ORAL MAGNESIUM AND POTASSIUM CONTAINING PREPARATIONS.

Info

Publication number: NL8802224A
Application number: NL8802224A
Authority: NL
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1989-04-03
Also published as: CH677612A5; IT8848327A0; GB2209668B; AU619481B2; FR2620334A1; DK501288A; LU87331A1; IT1227010B; BE1001842A3; SE8803125L; GB2209668A; SE8803125D0; JPH01100128A; GB8821056D0; DK501288D0; AU2204388A; DE3830563A1

Description

• -1 *-1 *

Orale magnesium en kalium bevattende preparaten.Oral magnesium and potassium-containing preparations.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbeterde orale preparaten voor de behandeling of profylaxe van gelijktijdige intracellulaire tekorten aan kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samengaan met depletie van het maagdarmkanaal en nierverliezen ervan en 5 de behandeling van patiënten, die behoefte daaraan hebben.The present invention relates to improved oral compositions for the treatment or prophylaxis of concomitant intracellular deficiencies of potassium and magnesium in skeletal and cardiac muscles associated with gastrointestinal depletion and renal losses and the treatment of patients in need thereof.

Een aantal klinische omstandigheden gaat samen met gelijktijdige kalium- en magnesiumdepletie in skelet- en hartspieren. In ruime zin omvatten deze depletie van het maagdarmkanaal tengevolge van bijvoorbeeld voedseltekorten; slechte voeding, slechte absorptie, zoals dat veroor-10 zaakt wordt door andere elektrolytstoornissen, in het bijzonder hypo-calcemie tijdens de eerste jeugd; diarree; primaire hypomagnesie; intraveneuze therapie bij aanwezigheid van verliezen van magnesium en kalium buiten de nier en dergelijke; en op nierverliezen, in het bijzonder nierverliezen die bijvoorbeeld veroorzaakt worden door met ge-15 neesmiddel teweeg gebrachte verliezen, met inbegrip van kringloopblok-kerende diuretica; gentamicine, cisplatina, ethanol en dergelijke; postobstructieve diuresis; nierbuisacidose of acute buisnecrosis; primair magnesiumverlies ten gevolge van intrinsieke nierstoornissen bij de herabsorptie van magnesium; het syndroom van Bartter; hyperaldoste-20 ronisme en dergelijke.A number of clinical conditions are associated with concomitant potassium and magnesium depletion in skeletal and cardiac muscles. Broadly, these include gastrointestinal depletion due to, for example, food shortages; poor nutrition, poor absorption, as caused by other electrolyte disorders, especially early childhood hypo-calcemia; diarrhea; primary hypomagnesia; intravenous therapy in the presence of magnesium and potassium losses outside the kidney and the like; and to renal losses, especially renal losses caused, for example, by drug induced losses, including recycle blocking diuretics; gentamicin, cisplatin, ethanol and the like; post-obstructive diuresis; renal tube acidosis or acute tube necrosis; primary magnesium loss due to intrinsic renal dysfunction in magnesium reabsorption; Bartter's syndrome; hyperaldoste-20 ronism and the like.

Klinisch bewijs van intracellulaire kalium- en magnesiumdepletie, zoals aangetoond door elektrolytanalyse van lymfocyt bij patiënten met congestieve hartverlamming is aangetoond, en magnesiumsulfaat is als hetzij intraveneus hetzij intramusculair toegediend beschreven om aan-25 zienlijke toenamen in zowel de magnesium- als kaliumniveau's van lymfocyt te vergroten. De rol van magnesiumtekort in de pathogenese van cardiovasculaire ziekte en arrytmieën, met ingebrip van toxische arryt-mieën door digitalis en het gebruik van magnesium om deze te behandelen, is eveneens vermeld.Clinical evidence of intracellular potassium and magnesium depletion, as demonstrated by electrolyte analysis of lymphocytes in patients with congestive heart failure, and magnesium sulfate has been reported as administered either intravenously or intramuscularly to increase significant increases in both magnesium and potassium levels of lymphocyte . The role of magnesium deficiency in the pathogenesis of cardiovascular disease and arrhythmias, including toxic arrhythmias by digitalis and the use of magnesium to treat them, has also been reported.

30 Het is bekend, dat extracellulaire en intracellulaire niveau's van natrium, calcium, kalium en magnesium aanzienlijk verschillen, dus zijn concentraties natrium en calcium hoger in extracellulair compartimenten, terwijl de concentratie van kalium en magnesium veel hoger zijn binnen cellen dan zonder. Skelet- en hartspiercellen vereisen voldoende 35 niveau's van magnesium om normaal kalium van de cel te handhaven. Als gevolg resulteert magnesiumtekort van de cel in verminderd kalium van de cel en gelijktijdige tekorten van intracellulair kalium en magnesium ‘«802224 * 2 « in skelet- en hartspieren resulteren in een groter verlies van kalium van de cel, dan zou optreden met alleen kaliumtekort. Dientengevolge vertraagt niet gecorrigeerde naast elkaar bestaande depletie van magnesium van de cel de repletie van kalium van de cel. Voor een uitvoerig 5 overzicht van de rol van magnesium in kaliumtekort van de cel, zie bijvoorbeeld P.K. Whelton et al., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, blz. 23-35 (1986), Marcell Decker, Ine.It is known that extracellular and intracellular levels of sodium, calcium, potassium and magnesium are significantly different, so sodium and calcium concentrations are higher in extracellular compartments, while potassium and magnesium concentrations are much higher within cells than without. Skeletal and cardiac muscle cells require enough levels of magnesium to maintain normal potassium of the cell. As a result, magnesium deficiency of the cell results in reduced cell potassium and simultaneous intracellular potassium and magnesium deficiencies "802224 * 2" in skeletal and cardiac muscles result in greater loss of potassium in the cell than would occur with potassium deficiency alone. As a result, uncorrected co-existing depletion of magnesium from the cell delays the repletion of potassium from the cell. For a detailed overview of the role of magnesium in potassium deficiency of the cell, see, for example, P.K. Whelton et al., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pp. 23-35 (1986), Marcell Decker, Ine.

Het is een oogmerk van de onderhavige uitvinding een verbeterd oraal vast preparaat in doseringsvorm voor de behandeling of profylaxe 10 van gelijktijdige intracellulaire tekorten van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met maagdarmdepletie of nier-verliezen daarvan te verschaffen, waarbij het preparaat per eenheids-dosis tussen ongeveer 3 en ongeveer 50 milliequivalenten kalium in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout 15 daarvan, tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 25 milliequivalenten magnesium in de vorm van biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, in een milliequivalente verhouding kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1 bevat, en waarbij het kaliumzout vatbaar is voor gecontroleerde afgifte zodanig dat, na orale toediening, biolo-20 gisch beschikbaar kalium wordt vrijgemaakt in het maagdarmkanaal bij een voldoende lage snelheid om de door kalium teweeg gebrachte plaatselijke irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.It is an object of the present invention to provide an improved oral solid preparation in dosage form for the treatment or prophylaxis of concomitant intracellular deficiencies of potassium and magnesium in skeletal and cardiac muscles associated with gastrointestinal depletion or renal loss thereof, wherein the composition per unit dose between about 3 and about 50 milliequivalents of potassium in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt thereof, between about 0.1 and about 25 milliequivalents of magnesium in the form of its bioavailable pharmaceutically acceptable salt, in a milliequivalent ratio potassium to magnesium between about 2: 1 and about 14: 1, and wherein the potassium salt is susceptible to controlled release such that, after oral administration, biologically available potassium is released into the gastrointestinal tract at a slow enough rate to pass through potassium induced local irritation va n minimize the gastrointestinal tract.

Het is een verder oogmerk van de onderhavige uitvinding een werkwijze te verschaffen voor het behandelen of voorkomen van intracellu-25 laire tekorten van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen daarvan bij een patient, die daaraan behoefte heeft, door oraal aan een dergelijlce patient een werkzame verzadigende hoeveelheid van een dergelijk preparaat toe te dienen.It is a further object of the present invention to provide a method of treating or preventing intracellular potassium and magnesium deficiencies in skeletal and cardiac muscles associated with gastrointestinal depletion or renal losses thereof in a patient needs by orally administering to such a patient an effective saturating amount of such a composition.

30 Deze en andere oogmerken van de onderhavige uitvinding worden uit de volgende gedetailleerde beschrijvingen duidelijk.These and other objects of the present invention become apparent from the following detailed descriptions.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding Eên uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking 35 op een vast oraal preparaat in doseringsvorm voor de behandeling of profylaxe van gelijktijdig intracellulair tekort van kalium en magnesium in skelet- en hartspieren, die samenhangen met depletie van het maagdarmkanaal of nierverliezen ervan, waarbij het preparaat per een-heidsdosis 40 a) tussen ongeveer 3 en ongeveer 50 milliequivalenten kalium in de .8802124 * 3 vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; b) tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 25 milliequivalenten magnesium in de vorm van een biologisch beschikbaar farmaceutisch aanvaardbaar 5 zout ervan bevat; c) waarbij de milliequivalentverhouding van biologisch beschikbaar kalium tot biologisch beschikbaar magnesium in het preparaat tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 4:1 is, en d) waarbij het biologisch beschikbare kalium in het preparaat aan-10 wezig is in een vorm voor gecontroleerde afgifte, zodanig dat na orale toediening, het biologisch beschikbare kalium in het maagdarmkanaal wordt afgegeven bij een voldoende lage snelheid om door kalium teweeg gebrachte locale irritatie van het maagdarmkanaal te minimaliseren.Detailed Description of the Invention One embodiment of the present invention relates to a solid oral preparation in dosage form for the treatment or prophylaxis of concomitant intracellular deficiency of potassium and magnesium in skeletal and cardiac muscles, associated with gastrointestinal depletion or renal losses wherein the composition per unit dose of 40 a) comprises between about 3 and about 50 milliequivalents of potassium in the .8802124 * 3 form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt thereof; b) contains between about 0.1 and about 25 milliequivalents of magnesium in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt thereof; c) wherein the milliequivalent ratio of bioavailable potassium to bioavailable magnesium in the composition is between about 2: 1 to about 4: 1, and d) wherein the bioavailable potassium is contained in the composition in a controlled release form such that after oral administration, the bioavailable potassium is released into the gastrointestinal tract at a slow enough rate to minimize potassium-induced local gastrointestinal irritation.

Geschikte biologisch beschikbare kaliumzouten zijn als zodanig 15 algemeen in de techniek bekend en omvatten gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare organische en anorganische dieetsupplementzouten van kalium zoals kaliumcitraat, kaliumacetaat, kaliumwaterstofcarbonaat en in het bijzonder kaliumchloride.Suitable bioavailable potassium salts as such are well known in the art and include conventional pharmaceutically acceptable organic and inorganic dietary supplement salts of potassium such as potassium citrate, potassium acetate, potassium hydrogen carbonate and especially potassium chloride.

Soortgelijk zijn biologisch beschikbare magnesiumzouten als zoda-20 nig algemeen in de techniek bekend en omvatten gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare organische en anorganische dieetsupplementzouten van magnesium zoals magnesiumoxide, magnesiumfosfaat, magnesiumdifosfaat, magnesiumcarbonaat, magnesiumasparaginaat, magnesiuraasparaginaathydro-chloride, magnesiumchloride en de hydraten ervan, en dergelijke.Similarly, bioavailable magnesium salts as such are well known in the art and include conventional pharmaceutically acceptable organic and inorganic dietary magnesium supplement salts such as magnesium oxide, magnesium phosphate, magnesium diphosphate, magnesium carbonate, magnesium aspartate, magnesia mesh paraginate hydrochloride, magnesium chloride and its hydrates.

25 Het biologisch beschikbare kalium is in een vorm voor gecontro leerde afgifte, waarbij na opname het kalium in het maagdarmkanaal wordt vrijgemaakt over een verlengde tijdsperiode teneinde aanzienlijk een sterk gelocaliseerde concentratie van kaliumion in het gebied van het preparaat te minimaliseren. Een dergelijke sterk gelocaliseerde 30 concentratie van kaliumionen is vermeld bij het oplossen van vormen met niet gecontroleerde afgifte van kaliumsupplementen waarbij irritatie van het maagdarmkanaal, met inbegrip van stenose- en/of zweerletsels, bloeding of perforatie van het maagdarmkanaal of darmverstopping werden gevormd.The bioavailable potassium is in a controlled release form, upon release of which the potassium is released into the gastrointestinal tract over an extended period of time in order to significantly minimize a highly localized concentration of potassium ion in the region of the composition. Such a highly localized concentration of potassium ions has been reported in the dissolution of uncontrolled release of potassium supplements in which irritation of the gastrointestinal tract, including stenosis and / or ulceration, bleeding or perforation of the gastrointestinal tract or intestinal blockage was formed.

35 Het preparaat kan in de vorm van gebruikelijke farmaceutische vas te eenheidsdoseringsvormen zijn, zoals een tablet, capsule of sachet of dergelijke, die de kalium- en magnesiumcomponenten in de vereiste verhouding bevatten, waarbij tenminste de kaliumcoraponent in de vereiste vorm voor gecontroleerde afgifte is.The formulation may be in the form of conventional pharmaceutical solid unit dosage forms, such as a tablet, capsule or sachet or the like, containing the potassium and magnesium components in the required ratio, at least the potassium co-component being in the required controlled release form.

40 Bijvoorbeeld kan het kalium in de kern van een tablet of dergelij- ‘8802224 9 4 * ke, of als êên component van een gelaagd tablet in een vorm voor gecon troleerde afgifte zijn. Derhalve kan het kaliumzout in de kern van het tablet aanwezig zijn, waarbij de kern omgeven wordt door een in water onoplosbare, semipermeabele membraanwand, die een passageweg bevat om 5 een osmotisch aangedreven doseerinrichting te vormen. De magnesiumcom-ponent kan gemengd met kaliumcomponent in de kern aanwezig zijn, of ook kan een gedeelte of bij voorkeur alle magnesiumzout aanwezig in een be-dekkingslaag of dergelijke, die op het uitwendige oppervlak van het membraan is aangebracht, zodat na opname de bekleding, die het magne-10 siumzout bevat, uiteenvalt of oplost, waarbij biologisch beschikbaar magnesium wordt vrijgemaakt terwijl dé osmotische inrichting wordt geactiveerd, waardoor het kalium in het maagdarmkanaal op een gecontroleerde continue wijze wordt vrijgemaakt. Osmotisch aangedreven inrichtingen van actief middel, die geschikt zijn voor de afgifte van kalium-15 zouten worden bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.016.880 beschreven.For example, the potassium in the core of a tablet or the like may be, or as one component of a layered tablet, in a controlled release form. Therefore, the potassium salt can be present in the core of the tablet, the core being surrounded by a water-insoluble, semipermeable membrane wall, which contains a passageway to form an osmotically driven dosing device. The magnesium component may be present in the core mixed with potassium component, or a portion or preferably all of the magnesium salt may be present in a coating or the like which is applied to the external surface of the membrane, so that after incorporation the coating, containing, dissolving or dissolving the magnesium salt, releasing bioavailable magnesium while activating the osmotic device, releasing the potassium in the gastrointestinal tract in a controlled continuous manner. Osmotically driven active agent devices suitable for the delivery of potassium-15 salts are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,016,880.

Ook kan het kaliumzout in de kern van een tablet of dergelijke aanwezig zijn, waarbij de matrix van de kern bekleed is met een dialy-sefilm, die dient als een membraan, dat het mogelijk maakt vloeistof 20 uit het maagdarmkanaal de matrix van de kern te doen bereiken en het kaliumzout op te lossen, dat vervolgens op een gecontroleerde continue wijze wordt vrijgemaakt door uit de matrix van de kern te worden uitgeloogd. Het magnesiumzout kan als een component van de kern aanwezig zijn en daarbij uit de matrix worden uitgeloogd met het kalium, of een 25 deel of bij voorkeur alle magnesium kan in een bekledingslaag aangebracht op het uitwendige oppervlak van het membraan, zoals beschreven in de voorafgaande alinea, aanwezig zijn. Inrichtingen voor het uitlogen van een tabletkern, geschikt voor de afgifte van kaliumzouten, zijn bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.538.214.Also, the potassium salt may be present in the core of a tablet or the like, the core matrix being coated with a dialysis film serving as a membrane allowing liquid from the gastrointestinal tract to enter the matrix of the core and dissolve the potassium salt, which is then released in a controlled continuous manner by leaching from the matrix of the core. The magnesium salt may be present as a component of the core thereby leaching out of the matrix with the potassium, or a portion or preferably all of the magnesium may be coated on the exterior surface of the membrane as described in the previous paragraph , present. Tablet core leaching devices suitable for delivering potassium salts are described, for example, in U.S. Pat. No. 3,538,214.

30 Ook kan het kaliumzout in de vorm zijn van samengeperste granules, die met een semipermeabel membraanmateriaal zijn bekleed, dat de granules penetreert onder vorming van een honigraatstructuur. Na opname di-alyseert vloeistof uit het maagdarmkanaal in de compartimenten van de honigraatstructuur en compartimenten binnen de honigraatstructuur bar-35 sten op een gecontroleerde wijze, naarmate zij met vloeistof worden opgezwollen om het actieve middel op een in hoofdzaak continue wijze vrij te maken. Geschikte orale tabletten met een kernstructuur van honigraat en de bereiding ervan zijn bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.478.182. Desgewenst kan het magnesiumzout in de honig-40 raatkernen aanwezig zijn door het magnesium- en kaliumzout te mengen 8802224 5 onder vorming van de samengeperste granules, die worden bekleed, of een deel of bij voorkeur alle magnesiumzouten kan in een bekledingslaag aanwezig zijn, die op het oppervlak van de honigraatkern wordt aangebracht onder vorming van een magnesiumzout bevattende bekleding, die na 5 opname erodeert of oplost, waardoor het voor de maagvloeistof mogelijk wordt het inwendige van de honigraatkern te absorberen.Also, the potassium salt may be in the form of compressed granules coated with a semipermeable membrane material which penetrates the granules to form a honeycomb structure. Upon uptake, fluid from the gastrointestinal tract in the honeycomb structure compartments and compartments within the honeycomb structure dialyzes in a controlled manner as they are swollen with liquid to release the active agent in a substantially continuous manner. Suitable oral tablets with a core structure of honeycomb and their preparation are described, for example, in U.S. Pat. No. 2,478,182. If desired, the magnesium salt may be present in the honey-40 honeycomb cores by mixing the magnesium and potassium salt to form the compressed granules which are coated, or some or preferably all of the magnesium salts may be present in a coating layer, which the surface of the honeycomb core is applied to form a magnesium salt-containing coating, which erodes or dissolves after uptake, allowing the gastric fluid to absorb the interior of the honeycomb core.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm is het kaliumzout en eventueel tenminste een gedeelte van het magnesiumzout in de vorm van een formulering voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden, die per 10 eenheidsdosis een veelvoud, gewoonlijk meer dan 50, desgewenst ten minste 100, afzonderlijk beklede of "micro-ingekapselde” eenheden kaliumzout op een zodanige wijze bevatten, dat de afzonderlijk beklede eenheden gemakkelijk beschikbaar zullen zijn in het maagdarmkanaal van de menselijke gastheer, die de formulering als een tablet, capsule, sa-15 chet of dergelijke opneemt. De afgifte van biologisch beschikbaar kalium, en eventueel biologisch beschikbaar magnesium, uit een dergelijke vorm voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden, wordt in het algemeen geregeld hetzij door diffusie door een bekleding hetzij door erosie van de bekleding door vloeistof uit het maagdarmkanaal of een 20 combinatie ervan. Een voordeel van de doseringsvorm voor gecontroleerde afgifte met veelvoudige eenheden is, dat sterk locale concentraties van het kaliumbestanddeel in het maagdarmkanaal wordt vermeden tengevolge van de eenheden, die vrij door het maagdarmkanaal worden verdeeld, in het algemeen afhankelijk van het ledigen van de maag. Gewoonlijk kan de 25 formulering met veelvoudige eenheden een capsule of sachet zijn, die in de maag uiteenvalt om een veelvoud afzonderlijk beklede eenheden, die in de capsule aanwezig zijn, beschikbaar te maken, of een tablet, dat in de maag uiteenvalt, om een veelvoud beklede eenheden, oorspronkelijk verenigd in het tablet, beschikbaar te maken.In a preferred embodiment, the potassium salt and optionally at least a portion of the magnesium salt in the form of a multi-unit controlled release formulation containing per unit dose 10 a multiple, usually greater than 50, optionally at least 100, individually coated or "micro-" encapsulated units of potassium salt in such a way that the individually coated units will be readily available in the gastrointestinal tract of the human host, which incorporates the formulation as a tablet, capsule, sachet or the like. , and optionally bioavailable magnesium, of such multi-unit controlled release form, is generally controlled either by diffusion through a coating or by erosion of the coating by gastrointestinal fluid or a combination thereof. multiple-dose controlled release dosage form Some units are that highly local concentrations of the potassium constituent in the gastrointestinal tract are avoided due to the units distributed freely through the gastrointestinal tract, generally depending on the emptying of the stomach. Typically, the multiple unit formulation may be a capsule or sachet, which disintegrates in the stomach to make available a plurality of individually coated units contained in the capsule, or a tablet, which disintegrates in the stomach, in a multiple coated units originally united in the tablet.

30 Het magnesiumzout kan, zoals hierboven aangegeven, hetzij aanwezig zijn in de formulering als additionele veelvoudige eenheden met gecontroleerde afgifte, of in een niet gecontroleerde, "onmiddellijke" af-giftevorm, of een combinatie ervan. Bij een subuitvoeringsvorm kunnen de magnesium- en kaliumzouten tezamen als gemengde kristallen of kor-35 reis, met een diameterafmeting tussen 0,1 en ongeveer 2 mm worden bekleed.The magnesium salt, as indicated above, may be either present in the formulation as additional multiple controlled release units, or in an uncontrolled "immediate" release form, or a combination thereof. In a sub-embodiment, the magnesium and potassium salts can be coated together as mixed crystals or crystals, with a diameter size between 0.1 and about 2 mm.

Bij een subuitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, wordt het biologisch beschikbare magnesiumzout uit de formulering vrijgemaakt bij een gemiddeld percentage, dat tenminste gelijk is aan het gemiddeld 40 percentage afgifte van het kaliumzout, betrokken op het totale equiva- 8802224 6 • lentgewicht van resp. magnesium en kalium in de eenheidsdosisformule- ring.In a preferred sub-embodiment, the bioavailable magnesium salt is released from the formulation at an average percentage, which is at least equal to the average 40 percent release of the potassium salt, based on the total equivalent weight of 8802224 6 resp. magnesium and potassium in the unit dose formulation.

Het berekend zijn op de snelle mate van afgifte van magnesium waarborgt, dat na absorptie ervan door de gastheer, celrepletie van ka-5 lium geschikt wordt verhoogd krachtens gelijktijdige magnesiumrepletie van de cel.Calculation of the rapid release of magnesium ensures that after its absorption by the host, cellular repletion of potassium is appropriately increased due to simultaneous cellular magnesium repletion.

De afzonderlijke eenheden in de formulering met veelvoudige eenheden worden bereid door de afzonderlijke eenheden te bekleden met een in hoofdzaak in water onoplosbare, maar door water diffundeerbare bekle-10 ding, zoals een filmbekleding van een kunststof of een polymeer materiaal, die diffusie van water toelaat. Tot voorbeelden van dergelijke materialen behoren cellulosederivaten, bijvoorbeeld ethylcellulose, acrylpolymeren, vinylpolymeren en andere grootmoleculige materialen zoals celluloseacetaat, cellulosepropionaat, cellulosebutyraat, cellulo-15 sevaleraat, celluloseacetaatpropionaat, polyvinylacetaat, polyvinylbu-tyral, polymethylmethacrylaat, polycarbonaat, polystyreen, polyester, polybutadieen, copolymeren van etheen en vinylacetaat en dergelijke. De bekleding wordt in het algemeen op het eenheidskristal of de korrel aangebracht in de vorm van een oplossing of dispersie van de kunststof 20 of het polymere materiaal in een organisch of waterig/organisch oplosmiddel. Tot geschikte organische oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld kleinmoleculige alkanolen, zoals ethanol of 2-propanol, kleinmoleculige alkylketonen, zoals aceton, kleinmoleculige alkylethers, zoals diethyl-ether, of mengsels daarvan. Hydrofobe toevoegsels kunnen, om de afgifte 25 van de eenheid werkzaam middel verder te vertragen of te modificeren, ook worden toegepast als een vloeibare of vaste dispersie in het organische oplosmiddel, dat bekledingsmateriaal bevat. Tot geschikte hydrofobe toevoegsels behoren farmaceutische inerte koolwaterstoffen en koolwaterstofderivaten, zoals wassen, oliën en vetten en mengsels er-30 van. Tot wassen, die de voorkeur verdienen, behoren rundvleestalg, bijenwas, vaste paraffine, ricinuswas en hogere vetzuren zoals myristi-ne-, palmitine-, stearine- en beheenzuren en de farmaceutisch aanvaardbare wasachtige esters ervan. Indien toegepast kunnen dergelijke wasachtige toevoegsels in de bekledingen aanwezig zijn in een hoeveelheid 35 tussen ongeveer 1 en ongeveer 25 gew.%, in het bijzonder tussen ongeveer 3 en ongeveer 20 gew.%.The individual units in the multiple unit formulation are prepared by coating the individual units with a substantially water-insoluble, but water-diffusible coating, such as a film coating of a plastic or a polymeric material, which permits water diffusion . Examples of such materials include cellulose derivatives, for example, ethyl cellulose, acrylic polymers, vinyl polymers, and other high molecular weight materials such as cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose sevalerate, cellulose acetate propionate, polyvinyl acetate, polyvinyl butyral, polymethyl methacrylate, polycarbonate, polycarbonate ethylene and vinyl acetate and the like. The coating is generally applied to the unit crystal or grain in the form of a solution or dispersion of the plastic or polymeric material in an organic or aqueous / organic solvent. Suitable organic solvents include, for example, low molecular weight alkanols such as ethanol or 2-propanol, low molecular weight alkyl ketones such as acetone, low molecular weight alkyl ethers such as diethyl ether, or mixtures thereof. Hydrophobic additives, to further delay or modify the release of the active agent unit, may also be used as a liquid or solid dispersion in the organic solvent containing coating material. Suitable hydrophobic additives include pharmaceutically inert hydrocarbons and hydrocarbon derivatives such as waxes, oils and fats and mixtures thereof. Preferred waxes include beef tallow, beeswax, paraffin solid, castor wax and higher fatty acids such as myristin, palmitic, stearic and behenic acids and their pharmaceutically acceptable waxy esters. When used, such waxy additives may be present in the coatings in an amount of between about 1 and about 25% by weight, especially between about 3 and about 20% by weight.

Bij voorkeur zijn de beklede eenheden van een gemiddelde diameter tussen ongeveer 0,1 en 2 mm, bij voorkeur tussen ongeveer 0,2 en ongeveer 1,5 mm. De eenheidskernen kunnen in de vorm van kristallen of kor-40 .reis zijn. In de korrels kan de kern een combinatie zijn van kalium- . 8802224 7 zout, of een mengsel van kalium- en magnesiumzouten, en versnijdingsmiddelen. Tot geschikte versnijdingsmiddelen behoren massa gevende middelen, zoals zetmeel, microkristallijne cellulose en dergelijke; bindmiddelen zoals cellulosederivaten zoals methylcellulose of hydroxypro-5 pylcellulose, of polymere bindmiddelen zoals polyethyleenglycol, poly-vinylpyrrolidon of agar of gelatine. In het algemeen zijn dergelijke versnijdingsmiddelen aanwezig in een hoeveelheid tussen ongeveer 0,2 en ongeveer 25%. Desgewenst kan eveneens een buffer worden toegepast om de pH van de kern tot tussen ongeveer 1 en ongeveer 7,5, bij voorkeur van 10 ongeveer 4 tot ongeveer 6, te modificeren. Tot geschikte buffers behoren fosforzuurzouten, zouten van citroenzuur en wijnsteenzuur, zouten van aminozuren en dergelijke, in een hoeveelheid tussen ongeveer 1 en ongeveer 30 gew.% van de kern. Desgewenst kan ook een weekmaker aan het bekledingsmateriaal worden toegevoegd, bijvoorbeeld in een hoeveelheid 15 tussen ongeveer 0,01 tot ongeveer 1 gew.%, en kan triacetine, geacety-leerd monoglyceride, raapolie, olijfolie, sesamolie, acetyltributyl-citraat, acetyltriethylcitraat, glycerol, sorbitol, diethylmalaat, di-ethyltartraat, polyethyleenglycol en dergelijke, en mengsels daarvan, omvatten. Inerte vulstoffen, pigmenten en andere gebruikelijke versnij-20 dingsmiddelen kunnen ook in ondergeschikte hoeveelheden aanwezig zijn.Preferably, the coated units of an average diameter are between about 0.1 and 2 mm, preferably between about 0.2 and about 1.5 mm. The unit cores may be in the form of crystals or cores. In the grains, the core may be a combination of potassium. 8802224 7 salt, or a mixture of potassium and magnesium salts, and extenders. Suitable extenders include bulking agents such as starch, microcrystalline cellulose and the like; binders such as cellulose derivatives such as methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose, or polymeric binders such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone or agar or gelatin. In general, such extenders are present in an amount between about 0.2 and about 25%. If desired, a buffer can also be used to modify the pH of the core to between about 1 and about 7.5, preferably from about 4 to about 6. Suitable buffers include phosphoric acid salts, citric and tartaric acid salts, amino acid salts, and the like, in an amount between about 1 and about 30 percent by weight of the core. If desired, a plasticizer may also be added to the coating material, for example, in an amount between about 0.01 to about 1% by weight, and triacetin, acetylated monoglyceride, rapeseed oil, olive oil, sesame oil, acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, glycerol , sorbitol, diethyl malate, diethyl tartrate, polyethylene glycol and the like, and mixtures thereof. Inert fillers, pigments and other conventional extenders may also be present in minor amounts.

In het algemeen worden de kristallen of korrels van de kern in een gefluidiseerd bed of door bekleding in een pan bekleed en gedroogd om het oplosmiddel te verwijderen. De hoeveelheid bekleding zal tussen ongeveer 1 en 25 gew.%, betrokken op het gewicht van de eenheden, bij 25 voorkeur ongeveer tussen 2 en ongeveer 20 gew.% zijn.Generally, the crystals or granules of the core are coated in a fluidized bed or by pan coating and dried to remove the solvent. The amount of coating will be between about 1 and 25% by weight, based on the weight of the units, preferably about 2 to about 20% by weight.

De eenheden, die kallurazouten in de vorm van beklede kristallen of korrels bevatten, kunnen vervolgens met magnesiumzout, eventueel ook in de vorm van beklede kristallen of korrels, worden verenigd en binnen capsules of sachets worden gebracht, die een veelvoud van dergelijke 30 eenheden bevatten, of als tabletten, die in het maagdarmkanaal uiteenvallen onder vorming van een veelvoud van dergelijke eenheden.The units containing kallura salts in the form of coated crystals or granules can then be combined with magnesium salt, optionally also in the form of coated crystals or granules, and placed in capsules or sachets containing a plurality of such units, or as tablets, which disintegrate in the gastrointestinal tract to form a plurality of such units.

De bij de fabricage van tabletten, die kunnen uiteenvallen, gebruikte farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels en versnijdingsmiddelen zijn die, die gewoonlijk voor dit doel worden toegepast. Tot geschikte 35 vulstoffen behoren suikers, zoals lactose, sucrose, dextrose en dergelijke, calciumsulfaat, calciumfosfaten, zetmelen, zoals rijstzetmeel en microkristallijne cellulose. Tot geschikte bindmiddelen behoren acacia, tragacant, gelatine, zetmelen, alginaten, cellulosederivaten en dergelijke. Tot middelen voor het doen uiteenvallen behoren zetmelen, klei, 40 microkristallijne cellulose, gommen en zetmeelderivaten. Tot glijmidde- 8802224 * 8 len "behoren magnesiumstearaat, talk, colloidaal siliclumdioxide en wassen.The pharmaceutically acceptable additives and extenders used in the manufacture of tablets which can decompose are those commonly used for this purpose. Suitable fillers include sugars such as lactose, sucrose, dextrose and the like, calcium sulfate, calcium phosphates, starches such as rice starch and microcrystalline cellulose. Suitable binders include acacia, tragacanth, gelatin, starches, alginates, cellulose derivatives and the like. Disintegrants include starches, clays, microcrystalline cellulose, gums and starch derivatives. Lubricants "8802224 * 8 len" include magnesium stearate, talc, colloidal silica and waxes.

Het biologisch beschikbare actieve magnesium bestanddeel zoals hierboven aangegeven kan in de formulering worden opgenomen als een be-5 standdeel met gecontroleerde afgifte, of kan in de formulering worden opgenomen op een in hoofdzaak niet gecontroleerde wijze van afgifte, door eenvoudig het biologisch beschikbaar magnesiumzout met het beklede kaliumzout en de versnijdingsmiddelen voor het tabletteren te mengen en de tabletten volgens op zichzelf bekende werkwijzen te comprimeren.The bioavailable magnesium active ingredient as indicated above may be included in the formulation as a controlled release ingredient, or may be included in the formulation in a substantially uncontrolled manner of delivery, simply by adding the bioavailable magnesium salt with the to mix coated potassium salt and the tableting extenders and to compress the tablets by methods known per se.

10 Werkwijzen voor het bekleden van kristallen of korrels met veel voudige eenheden, met inbegrip van eenheden kaliumchloride, en de vorming van capsules en tabletten daaruit is bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.572.838 beschreven.Methods of coating crystals or granules with multiple units, including units of potassium chloride, and the formation of capsules and tablets therefrom are described, for example, in US Patent 4,572,838.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding bevat het vaste 15 orale preparaat per eenheidsdosis tussen 3 en ongeveer 15 milliequiva-lenten biologisch beschikbaar kalium en ongeveer 1 tot ongeveer 7 mil-liequivalenten biologisch beschikbaar magnesium, en een milliequiva-lentverhouding kalium tot magnesium tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 14:1, bij voorkeur tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 8:1, het meest bij 20 voorkeur tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 5:1.In a preferred embodiment of the invention, the solid oral preparation per unit dose contains between 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium and about 1 to about 7 milliequivalents of bioavailable magnesium, and a milliequivalent ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and about 14: 1, preferably between about 2: 1 and about 8: 1, most preferably between about 2: 1 and about 5: 1.

In de volgende voorbeelden zijn alle delen betrokken op gewicht tenzij anders aangegeven. De voorbeelden zijn alleen voor toelichtende doeleinden en zijn niet bestemd om de omvang van de uitvinding te beperken.In the following examples, all parts are by weight unless otherwise indicated. The examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention.

2525

Voorbeeld IExample I

Het volgende werd uitgevoerd teneinde de effecten van het variëren van externe magnesiumconcentratie op het kaliumgeleidingsvermogen te bepalen onder toepassing als model van geïsoleerde ventriculaire myocy-30 ten van de cavia bij verschillende vaste concentraties extern kalium.The following was performed to determine the effects of varying external magnesium concentration on potassium conductivity using a model of isolated guinea pig ventricular myocytes at different fixed concentrations of external potassium.

Bij elk niveau kaliumconcentratie, werd de concentratie magnesium, die het kaliumgeleidingsvermogen maximaliseerde, bepaald.At each potassium concentration level, the magnesium concentration, which maximized potassium conductivity, was determined.

Ventriculaire myocyten van de cavia werden als volgt geïsoleerd.Guinea pig ventricular myocytes were isolated as follows.

Een mannelijke cavia werd opgeofferd door cervicale dislocatie en het 35 hart werd snel verwijderd, gespoeld en met zuurstof houdende calcium-vrije Tyrodes-oplossing overgoten. De Tyrodes-oplossing bestaat uit 140 mM natriumchloride, 10 mM kaliumchloride, ImM magnesiumchloride, lOmM glucose en 5mM HEPES en de oplossing vertoont een pH van 7,26. De hartcellen werden door perfusie met een zuurstof houdende, gerecircu-40 leerde oplossing van collagenase, die 0,02% collagenase (Sigma type ........... X* * 8802224 » 9 IA), 0,1% runderalbumine, 20 micromol calciumchloride in calciumvrije sA male guinea pig was sacrificed by cervical dislocation and the heart was quickly removed, rinsed and topped with oxygenated calcium-free Tyrodes solution. The Tyrodes solution consists of 140mM sodium chloride, 10mM potassium chloride, ImM magnesium chloride, 10mM glucose and 5mM HEPES and the solution has a pH of 7.26. The heart cells were perfused with an oxygenated, recycled solution of collagenase containing 0.02% collagenase (Sigma type ........... X * * 8802224 »9 IA), 0.1 % bovine albumin, 20 micromoles of calcium chloride in calcium-free s

Tyrodes-oplossing bevatte, gedurende 40 min gedissocieerd. De atria werden verwijderd en ventriculaire myocyten werden in een "KB" oplossing (70 mM kaliumchloride, 3 mM dikaliummonowaterstoffosfaat, 5 mM 5 β-hydroxyboterzuur, 5 mM pyrodruivenzuur, 20 mM taurine, 20 mM glucose, 5 mM magnesiumsulfaat, 5 mM barnsteenzuur, 5 mM creatine, 0,5 mM EGTA en 5 mM ATP, waarbij de oplossing een pH van 7,3 vertoont) gedisper-geerd. Celoverblijfselen werden door filtratie van een zeef met een maaswijdte van 200 micrometer verwijderd en myocyten werden gedurende 10 1 uur bij kamertemperatuur geincubeerd. Cellen werden vervolgens in 30 ml lyrodes-oplossing (14Q mM natriumchloride, 10 mM kaliumchloride, 1 mM magnesiumchloride, 2 mM calciumchloride, 10 mM glucose en 5 mM HEPES, die een pH van 7,4 vertoonde) bij een temperatuur van 37°C gebracht en gedurende 1 uur bij 21°C gewonnen. Een klein aantal cellen wordt juist 15 voorafgaande aan elk experiment overgebracht naar kweekschalen van 35 mm. De myocyten krijgen met het kalium resp. gemodificeerd tot 4 en 7 mM (kaliumchloride) een bad in een Tyrodes-oplossing zonder compensatie voor osmolaliteit, teneinde de optimale hoeveelheid serum magnesium dat vereist is om het kaliumgeleidingsvermogen te maximaliseren binnen 20 het normaal verwachte traject van serum kalium (4 tot 7 mM) te bepalen.Tyrodes solution dissociated for 40 min. The atria were removed and ventricular myocytes were dissolved in a "KB" solution (70 mM potassium chloride, 3 mM dipotassium monohydrogen phosphate, 5 mM 5 β-hydroxybutyric acid, 5 mM pyruvic acid, 20 mM taurine, 20 mM glucose, 5 mM magnesium sulfate, 5 mM succinic acid, 5 mM creatine, 0.5 mM EGTA and 5 mM ATP (the solution exhibiting a pH of 7.3) dispersed. Cell debris was removed by filtration from a 200 micron mesh sieve and myocytes were incubated at room temperature for 10 h. Cells were then placed in 30 ml of lyrodes solution (14Q mM sodium chloride, 10 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 2 mM calcium chloride, 10 mM glucose and 5 mM HEPES, which showed a pH of 7.4) at a temperature of 37 ° C and collected at 21 ° C for 1 hour. A small number of cells are transferred to 35 mm culture dishes just prior to each experiment. The myocytes with the potassium resp. modified to 4 and 7 mM (potassium chloride) a bath in a Tyrodes solution without compensation for osmolality, in order to achieve the optimal amount of serum magnesium required to maximize potassium conductivity within the normally expected range of serum potassium (4 to 7 mM) to decide.

Schakelpipetten van 1-5 Mohm, die intracellulaire oplossing bevatten (125 mM kaliumchloride, 4 mM magnesiumchloride, 30 mM kaliumhydro-xide, 10 mM natriumchloride, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES en 10 mM glucose bij een pH van 7,2) werden gebruikt om giga-ohm afdichtingen met het 25 celmembraan te maken. Een referentieëlektrode van agar Ag/AgCl werd gebruikt om het bad aan te brengen. Een spanningsverbinding werd tot stand gebracht onder toepassing van een schakelklemversterker. Twee protocollen voor spanningsverbinding werden toegepast; hetzij trapsgewijze spanningspulsen van 0,8-5 s hetzij een spanningsverschil, dat bij 30 6 mV per s liep. Geen verschillen in de betrekking stroom spanning werd vastgesteld tussen de beide protocollen.1-5 Mohm switching pipettes containing intracellular solution (125mM potassium chloride, 4mM magnesium chloride, 30mM potassium hydroxide, 10mM sodium chloride, 10mM EGTA, 5mM HEPES and 10mM glucose at pH 7.2) were added. used to make giga-ohm seals with the 25 cell membrane. A reference electrode of agar Ag / AgCl was used to apply the bath. A voltage connection was made using a switching terminal amplifier. Two voltage connection protocols were used; either stepped voltage pulses of 0.8-5 s or a voltage difference running at 6 mV per s. No differences in the current voltage relationship were found between the two protocols.

Voor een concentratie serumkalium van 4 mM, bleek de concentratie magnesium in mM, vereist om maximaal kaliumgeleidingsvermogen teweeg te brengen bleek 0,9 mM tweewaardig magnesium te zijn. Dit komt overeen 35 met een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium van 2:1. Voor een concentratie serumkalium van 7 mM bleek de concentratie van magnesium in mM, vereist om maximaal kaliumgeleidingsvermogen teweeg te brengen, 0,26 mM tweewaardig magnesium te zijn. Dit komt overeen met een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium van 14:1.For a serum potassium concentration of 4 mM, the concentration of magnesium in mM required to produce maximum potassium conductivity was found to be 0.9 mM divalent magnesium. This corresponds to a 2: 1 milliequivalent ratio of potassium to magnesium. For a serum potassium concentration of 7 mM, the concentration of magnesium in mM required to produce maximum potassium conductivity was found to be 0.26 mM divalent magnesium. This corresponds to a potassium to magnesium milliequivalent ratio of 14: 1.

40 Dienovereenkomstig dient voor een optimaal geleidingsvermogen van «8802224 10 " kalium van de spier binnen het normale traject van niveau’s van serum- kalium, magnesium aanwezig te zijn in een milliequivalentverhouding kalium tot magnesium, tussen ongeveer 2:1 tot ongeveer 14:1, betrokken op het hierboven vermelde model.40 Accordingly, for optimal conductivity of "8802224 10" muscle of potassium within the normal range of levels of serum potassium, magnesium should be present in a milliequivalent ratio of potassium to magnesium, between about 2: 1 to about 14: 1, relative on the above model.

55

Voorbeeld IIExample II

Met film beklede granules van kaliumchloride met een gemiddelde diameter van ongeveer 0,4-1,2 mm worden volgens voorbeeld 1 van het Amerikaanse octrooischrift 4.572.833 bereid. Dergelijke granules bevat-10 ten ongeveer 93 gew.% kaliumchloride en worden bereid door kristallen van kaliumchloride met een film te bekleden met een filmbekledingsmeng-sel, dat paraffine, acetyltributylcitraat, ethylcellulose en silicium-dioxide in 2-propanol bevat.Film-coated granules of potassium chloride with an average diameter of about 0.4-1.2 mm are prepared according to Example 1 of U.S. Patent 4,572,833. Such granules contain about 93% by weight of potassium chloride and are prepared by film coating crystals of potassium chloride with a film coating mixture containing paraffin, acetyltributyl citrate, ethyl cellulose and silicon dioxide in 2-propanol.

Met film beklede kristallen van magnesiumchloridehexahydraat wor-15 den als volgt bereid:Film-coated crystals of magnesium chloride hexahydrate are prepared as follows:

Ongeveer 1,0 kg magnesiumchloridehexahydraat wordt met 5 g magne-siumstearaat gemengd en het mengsel wordt door een zeef nr 12 gezeefd. In 800 g dichloormethaan worden 20 g ethylcellulose en 30 g polyvinyl-pyrrolidon opgelost en de oplossing wordt op het magnesiumchloridehexa-20 hydraat gesproeid, terwijl het mengsel in een Hobartmenger wordt gegranuleerd. Het granulaat wordt bij een temperatuur van 40°C gedroogd en door een zeef nr 12 gezeefd. Het produkt bevat 94,5 gew.% magnesiumchloridehexahydraat.About 1.0 kg of magnesium chloride hexahydrate is mixed with 5 g of magnesium stearate and the mixture is sieved through a No. 12 screen. 20 g of ethyl cellulose and 30 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 800 g of dichloromethane and the solution is sprayed onto the magnesium chloride hexa-hydrate, while the mixture is granulated in a Hobart mixer. The granulate is dried at a temperature of 40 ° C and sieved through a No. 12 screen. The product contains 94.5% by weight of magnesium chloride hexahydrate.

Magnesiumasparaginaathydrochloride wordt op dezelfde wijze als 25 magnesiumchloridehexahydraat met een film bekleed door eenvoudig 1,0 kg magnesiumasparaginaathydrochloridetrihydraat voor het in de voorafgaande alinea vermelde 1,0 kg magnesiumchloridehexahydraat te substitueren. Het met film beklede produkt bevat ongeveer 94,5 gew.% magnesiumaspara-ginaathydrochloridetrihydraat.Magnesium aspartate hydrochloride is film coated in the same manner as magnesium chloride hexahydrate by simply substituting 1.0 kg of magnesium aspartate hydrochloride trihydrate for the 1.0 kg of magnesium chloride hexahydrate mentioned in the preceding paragraph. The film-coated product contains about 94.5% by weight of magnesium aspartate hydrochloride trihydrate.

3030

Voorbeeld IIIExample III

Een tabletpreparaat, dat 10 milliequivalent kalium en 2 milliequi-valent magnesium bevat, waarbij beide in een vorm voor gecontroleerde afgifte zijn, wordt als volgt bereid: 35 Aan 804 gew.delen van het met film beklede kaliumchloride van voorbeeld II worden 214,8 gew.delen beklede granules van magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 175 delen microkristallijne cellulose, 24 delen talk en 3,2 delen magnesiumstearaat toegevoegd en het mengsel wordt gemengd en tot tabletten gecomprimeerd, die 10 milliequi-40 valenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium bevatten.A tablet formulation containing 10 milliequivalent potassium and 2 milliequivalent magnesium, both of which are in a controlled release form, is prepared as follows: To 804 parts by weight of the film-coated potassium chloride of Example 2, 214.8 wt. parts of coated granules of magnesium chloride hexahydrate of Example 2, 175 parts of microcrystalline cellulose, 24 parts of talc and 3.2 parts of magnesium stearate are added and the mixture is mixed and compressed into tablets containing 10 milliequi-valents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium.

.ftSOUM.ftSOUM

1111

Voorbeeld IV *Example IV *

Op dezelfde wijze zoals In voorbeeld III werden drie formuleringen bereid en getabletteerd. In preparaten A en B werd niet bekleed magne-siumasparaginaathydrochloridetrihydraat toegepast, en in preparaat C 5 Werden beklede granules van magnesiumasparaginaathydrochloridetri- hydraat, bereid volgens voorbeeld II, toegepast om magnesium met gecontroleerde afgifte te verschaffen. In alle drie preparaten waren de toegepaste beklede granules van kaliumchloride die van voorbeeld II.In the same manner as in Example III, three formulations were prepared and tableted. Uncoated magnesium aspartate hydrochloride trihydrate was used in Preparations A and B, and in preparation C 5 Coated granules of magnesium aspartate hydrochloride trihydrate prepared according to Example 2 were used to provide controlled release magnesium. In all three preparations, the coated granules of potassium chloride used were those of Example II.

10 Bestanddeel__Gewicht (mg) per tablet_ ABC beklede KC1 granules 806 806 80610 Ingredient__Weight (mg) per tablet_ ABC coated KC1 granules 806 806 806

Avicel PH 101* 100 - 100Avicel PH 101 * 100 - 100

Avicel PH 102* - 100 15 talk 50 50 50Avicel PH 102 * - 100 15 talc 50 50 50

Mg asparaginaat.HCl.3H20 259 259 bekleed Mg asparaginaat.HCl.3H2O - - 259 magnesiumstearaat 5,5 5,5 5,5 20 totaal gewicht 1220,5 1220,5 1220,5 dikte van het tablet; 8,3 mm 8,3 mm 8,3 mmMg asparaginate.HCl.3H20 259 259 coated Mg asparaginate.HCl.3H2O - - 259 magnesium stearate 5.5 5.5 5.5 20 total weight 1220.5 1220.5 1220.5 thickness of the tablet; 8.3 mm 8.3 mm 8.3 mm

hardheid van het tablet** 12 SCU 12 SCU 12 SCUtablet hardness ** 12 SCU 12 SCU 12 SCU

25 * mierokristallijne cellulose ** sterke cobb-eenheden (1 SCU is 6,997 Newton) 30 De bovengenoemde tabletten bevatten elk ongeveer 10 milliequiva- lenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet.25 * anticrystalline cellulose ** strong cobb units (1 SCU is 6,997 Newton) The above tablets each contain about 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet.

Voorbeeld VExample V

Op dezelfde wijze zoals in voorbeeld III, worden tabletten ver-35 vaardigd, die per tablet 203 mg bekleed magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 644,8 mg bekleed kaliumchloride van voorbeeld II, 175 mg Avicel PH 101 mierokristallijne cellulose, 24 mg talk en 3,2 mg magnesiumstearaat bevatten. De verkregen tabletten bevatten 8 milliequivalenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet, ver-40 toonden een hardheid tussen 7-8 en een brosheid van 0,5% na ongeveer • 8802224 3 ♦ 12 « 4 min. De formulering werd gedupliceerd, behalve dat 188 mg Avicel PH 101 per tablet werd toegepast en geen magnesiumstearaat werd gebruikt. De resulterende tabletten vertoonden een hardheid van 11 SCU en een brosheid van 0,9% na 12 min.In the same manner as in Example III, tablets are prepared containing per tablet 203 mg of coated magnesium chloride hexahydrate of Example II, 644.8 mg of coated potassium chloride of Example II, 175 mg of Avicel PH 101, anticrystalline cellulose, 24 mg of talc and 3. Contain 2 mg of magnesium stearate. The tablets obtained contained 8 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet, showed a hardness between 7-8 and a brittleness of 0.5% after approximately 8802224 3 ♦ 12 «4 min. The formulation was duplicated except that 188 mg of Avicel PH 101 per tablet was used and no magnesium stearate was used. The resulting tablets showed a hardness of 11 SCU and a brittleness of 0.9% after 12 min.

55

Voorbeeld 6Example 6

Op dezelfde wijze zoals in voorbeeld III worden tabletten vervaardigd, die per tablet 203 mg bekleed magnesiumchloridehexahydraat van voorbeeld II, 322,4 mg bekleed kaliumchloride van voorbeeld II, 100 mg 10 Avicel PH 101 microkristallijne cellulose, 18 mg talk en 1,8 mg magnesiumstearaat bevatten. De tabletten bevatten 4 milliequivalenten kalium en 2 milliequivalenten magnesium per tablet.In the same manner as in Example III, tablets are prepared which contain per tablet 203 mg of coated magnesium chloride hexahydrate of Example II, 322.4 mg of coated potassium chloride of Example II, 100 mg of Avicel PH 101 microcrystalline cellulose, 18 mg of talc and 1.8 mg of magnesium stearate contain. The tablets contain 4 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet.

- 8802224- 8802224

Claims

Solid oral preparation for the treatment or prophylaxis of potassium and magnesium deficiency in skeletal and cardiac muscles in a patient, characterized in that the preparation as active ingredients thereof a) about 3 to about 50 milliequivalents of bioavailable potassium; b) contains about 0.1 and about 25 milliequivalents of bioavailable magnesium; c) wherein the milliequivalent ratio of potassium to magnesium is between about 2: 1 and about 14: 1; and d) wherein the potassium is in a controlled release form, such that after oral administration, the bioavailable potassium is released into the gastrointestinal tract at a rate low enough to minimize potassium-induced local gastrointestinal irritation.

2. A composition according to claim 1, characterized in that both potassium and magnesium are each in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt.

Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that potassium is in the form of potassium chloride.

Preparation according to claims 1 to 3, characterized in that magnesium is in the form of a pharmaceutically acceptable dietary supplement salt.

5. A composition according to claims 1 to 4, characterized in that the unit dose contains per unit dose between about 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium and about 1 to 7 milliequivalents of bioavailable magnesium in a milliequivalent ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and approximately 14: 1.

Preparation according to claim 5, characterized in that it is in the form of a tablet.

7. A composition according to claim 5 or 6, characterized in that both potassium and magnesium are each in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt.

Preparation according to claims 5 to 7, characterized in that potassium is in the form of potassium chloride.

9. Preparation according to claim 8, characterized in that it is in the form of a tablet.

10. A method of treating or preventing potassium and magnesium deficiency In skeletal and cardiac muscles, associated with gastrointestinal depletion or renal losses, in a patient in need thereof, characterized by oral patient administers an effective amount of the composition of claim 1. .8802224 *

Solid oral preparation according to claim 1 for the treatment or prophylaxis of potassium and magnesium deficiency in skeletal and cardiac muscles in a patient, characterized in that the preparation as its sole active ingredients consists of a) about 3 to about 50 milliequi - 5 valent bioavailable potassium; b) about 0.1 to about 25 milliequivalents of bioavailable magnesium; c) wherein the milli-equivalent ratio of potassium to magnesium is between about 2: 1 and about 14: 1; and d) wherein the potassium is in a controlled release form, such that after oral administration, the bioavailable potassium is released into the gastrointestinal tract at a rate low enough to minimize the localized irritation of the gastrointestinal tract induced by potassium. .

12. A composition according to claim 11, characterized in that both potassium and magnesium are each in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt.

Preparation according to claim 11 or 12, characterized in that potassium is in the form of potassium chloride.

14. A composition according to claims 11 to 13, characterized in that magnesium is in the form of a pharmaceutically acceptable dietary supplement salt.

15. A composition according to claims 11 to 14, characterized in that the unit dose contains between 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium and about 1 to 7 milliequivalents of bioavailable magnesium per unit dose, in a milliequivalent ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and approximately 14: 1.

Preparation according to claim 15, characterized in that it is in the form of a tablet.

17. A composition according to claim 15, characterized in that both potassium and magnesium are in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt.

Preparation according to claim 17, characterized in that potassium is in the form of potassium chloride.

Preparation according to claim 18, characterized in that it is in the form of a tablet.

A method of treating or preventing potassium and magnesium deficiency in skeletal and cardiac muscles, associated with depletion of the gastrointestinal tract or renal losses, in a patient in need thereof, characterized in that the patient is orally effective amount of the composition according to claim 11 is administered. 8802224