<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
. L "Cmn"oiticm orale & base 48 pote. eium et 4e magn6etum et 80D uUUsat1on" La présente invention concerne unenouvelle composition perfectionnépour l'adminlstration orale pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultane en potassium et en magnesium du muscle squelettique et cardiaque associées ä une depletion gastro-intestinale ou ä des déperditions renales, ainsi que leur application au traitement de malades.
De nombreux tats cliniques sont associes à une carence simultanée en potassium et en magnesium du muscle squelettique et cardiaque. Ils comprennent de façon generale les déplétions gastro-intestinales dues par exemple ä des carences alimentaires ; une malnutrition ; une malabsorption, telle que celle provoquée par d'autres perturbations électrolytiques, en particulier une hypocalcémie infantile ; une diarrhée ; une carence primitive en magnesium ; un traitement intraveineux en présence de pertes extrarenales de magnesium et de potassium et similaires ; et des déperditions rénales, en particulier telles que des déperditions d'origine médicamenteuse, y compris celles provoquées par les diurétiques dits de l'"anse", la gentamicine, le cisplatine, l'ethanol et similaires ;
une diurèse post-obstructive, ; une acidose tubulaire rénale ou une necrose tubulaire aiguë : une perte primitive de magnesium due ä des anomalies rénales intrinsèques de la reabsorption du magnesium ; le syndrome de Bartter ; l'hyperaldostéronisme et similaires.
La preuve clinique de la depletion intracellulaire potassique et magnésienne a été etablie par l'analyse des électrolytes des lymphocytes de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, et on a indiqué que l'administration intraveineuse ou intramusculaire de sulfate de magnesium accroit notablement les taux lymphocytaires du magnesium et du potassium. Le rôle de la carence magnésienne dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et des arythmies, y compris les arythmies digitaliques, et l'utilisation de magnesium pour leur traitement ont
EMI1.2
également été mentionnes.
On sait que les taux extracellulaires et intracellulaires du sodium, du calcium, du potassium et du magnesium different beaucoup
<Desc/Clms Page number 2>
et que les concentrations du sodium et du calcium sont supérieures dans les compartiments extracellulaires, tandis que les concentrations du potassium et du magnésium sont plus élevées dans les cellules qu'a l'exterieur. Les cellules du muscle squelettique et cardiaque nécessitent des taux appropries de magnésium pour maintenir des taux normaux de potassium cellulaire.
Donc, une carence cellulaire en magnésium entraîne une baisse du potassium cellulaire, et des carences simultanées en potassium et en magnésium intracellulaire, dans le muscle squelettique et cardiaque, provoquent une perte du potassium cellulaire superieure à celle qui se produirait avec une carence potassique isolée. Donc, une déplétion cellulaire magnésienne coexistante non corrigée ralentit la recharge potassique cellulaire. On trouvera par exemple un tour d'horizon complet du rôle du magnésium dans la carence potassique cellulaire dans P. K. Welton et coll., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pages 23-35 (1986), Marcell Decker Inc.
Un but de l'invention est de fournir une composition orale sous forme d'une dose solide pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque, associees a leur depletion gastro-intestinale ou ä leur déperdition renale, ce médicament contenant par dose unitaire entre environ 3 et environ 50 milliequivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, entre environ 0, 1 et environ 25 mil1iéquivalents de magnesium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, dans un rapport en milliequivalents du potassium au magnesium entre environ 2/1 et environ 14/1, le sel de potassium faisant l'objet d'une libération ménagée de façon ce que, après l'administration orale,
le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour reduire au minimum l'irritation gastro-intestinale locale provoquée par le potassium.
Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de traitement ou de prevention des carences intracellulaires en potassium et en magnesium dans le muscle squelettique et cardiaque
<Desc/Clms Page number 3>
associées à leur depletion gastro-intestinale ou à leur déperdition renale chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration orale d'une quantit6 de recharge efficace d'une telle composition.
D'autres buts de l'invention apparaitront à la lecture de la description détaillée qui suit.
Un mode de réalisation de l'invention consiste en une composition orale, sous forme d'une dose solide, pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque associées à leur depletion gastro-intestinale ou ä leur déperdition rénale, cette composition comprenant par dose unitaire. a) entre environ 3 et environ 50 milliequivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie ; b) entre environ 0, 1 et environ 25 milliéquivalents de magnesiu sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie ;
c) le rapport en milliequivalents du potassium biodisponible au magnésium biodisponible dans la composition se situant entre environ 2/1 et environ 14/1 ; et d) le potassium biodisponible étant présent dans la composition sous. une forme à libération contrôlée telle que, par administration orale, le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour reduire au minimum l'irritation gastro-intestinale locale provoquée par le potassium.
Les sels biodisponibles du potassium appropriés sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complementaire de potassium, tels que le citrate de potassium, l'acetate de potassium, le bicarbonate de potassium et en particulier le chlorure de potassium.
De même, les sels biodisponibles de magnesium sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complémentaire de magnésium, tels que l'oxyde de magnesium, le phosphate de magnésium, le diphosphate de magnesium, le carbonate de magnésium, l'aspartate de magnésium, le
<Desc/Clms Page number 4>
chlorhydrate de l'aspartate de magnésium, le chlorure de magnésium et leurs hydrates et similaires.
Le potassium biodisponible est sous une forme de libération con trôlée à partir de laquelle, après l'ingestion, le potassium est libéré dans les voies gastro-intestinales pendant une période prolongée afin d'éviter essentiellement une concentration locale importante des ions potassium dans la région de la composition.
On a indique qu'une telle concentration locale importante des ions potassium, lors de la dissolution des formes d'apport alimentaire complementaire du potassium sans libération ménagée, provoque des irritations gastro-intestinales, y compris des lesions par Stenose et/ou ulcération, une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale ou une obstruction intestinale.
La composition peut être sous forme d'une dose pharmaceutique unitaire solide classique, telle qu'un comprimé, une capsule ou un sachet ou similaires, contenant les composants potassique et magnésien dans le rapport nécessaire, dans laquelle au moins le composant potassique est sous la forme a liberation ménagée nécessaire.
Par exemple, le potassium peut ètre présent dans le noyau d'un comprimé ou similaire ou comme l'un des composants d'un comprime à couches multiples sous une forme ä libération contrôlée. Le sel de potassium peut ainsi être présent dans le noyau d'un comprime ce noyau étant entouré d'une membrane semi-perméable insoluble dans l'eau comportant un passage de sortie pour former un Systeme osmotique.
Le composé de magnésium peut être présent dans le melange avec le composé de potassium dans le noyau ou, sinon, une partie ou de preference la totalité du sel de magnesium peut être contenue dans un revêtement extérieur ou similaire applique ä la surface extérieure de la membrane, de facon a ce que, après ingestion,
le revêtement contenant le sel de magnesium se désintègre ou se dissolve pour libérer le magnésium biodisponible en activant le système osmotique afin de libérer le potassium dans les voies gastro-intestinales de facon continue et ménagée Des systemes osmotiques contenant un agent actif appropriés ä l'apport des sels
<Desc/Clms Page number 5>
de potassium sont décrites par exemple dans le brevet US n* 4 016 880.
Sinon, le sel de potassium peut être présent dans le noyau d'un comprimé ou similaire, la matrice de ce noyau ayant été enrobée d'une pellicule de dialyse qui sert de membrane pour permettre au liquide gastro-intestinal d'atteindre la matrice du noyau et de dissoudre le sel de potassium qui est ensuite libéré de façon continue et ménagée par lixiviation ä partir de la matrice du noyau.
Le sel de magnésium peut être present comme composant du noyau et être ainsi lixivié de la matrice avec le potassium, ou une partie ou de preference la totalité du magnesium peut être contenue dans un revêtement extérieur appliqué a la surface extérieure de la membrane, comme décrit au paragraphe précédent. Des systèmes à lixiviation du noyau d'un comprimé convenant à l'apport des sels de potassium sont décrits par exemple dans le brevet US n'3 538 214.
Sinon, le sel de potassium peut être sous forme de granules comprimés enrobés d'une membrane semi-perméable qui pénètre dans les granules pour former une structure en nid d'abeilles. Après ingestion, le liquide gastro-intestinal pénètre par dialyse dans les compartiments de la structure en nid d'abeilles, et les compartiments de la structure en nid d'abeille éclatent de façon ménagèe lorsqu'ils sont remplis du liquide pour libérer l'agent actif de façon essentiellement continue. Des structures de noyaux de comprimes en nid d'abeilles pour l'administration orale ainsi que leur préparation sont décrites par exemple dans le brevet US n* 2 478 182.
Si on le désire, pour que le sei de magnesium soit present dans le noyau en nid d'abeilles, on mélange le sel de magnésium et le sel de potassium pour former les granules comprimes que l'on enrobe, ou une partie ou de preference la totalite du sel de magnesium peut etre présente dans un revêtement exterieur que l'on applique à la surface du noyau en nid d'abeilles pour former un revêtement contenant un sel de magnésium qui s'erode ou se dissout après l'ingestion pour permettre au liquide gastrique d'imbiber le noyau intérieur en nid d'abeilles.
Dans un mode de realisation préféré, le sel de potassium et
<Desc/Clms Page number 6>
facultativement au moins une partie du sel de magnésium sont sous forme d'une composition ä libération contrôlée à unités multiples contenant, par dose unitaire, un grand nombre, typiquement plus de 50 et mieux au moins 100 unites enrobes ou"microencapsulees" individuellement de sel de potassium, de façon à ce que les unités enrobées individuelles puissent être disponibles dans les voies gastro-intestinales de l'hote humain ayant ingéré la composition, telle qu'un comprime, une capsule,
un sachet ou similaires La libération du potassium biodisponible et facultativement du magnésium biodisponible par une telle forme à unités multiples ä libération ménagée est généralement commandée soit par la diffusion à travers un revêtement. soit par l'érosion du revêtement sous l'effet du liquide gastro-intestinal, soit par une combinaison de ces mécanismes. Un avantage de la forme d'adndnistrationàunitésmul- tiples à libération controlee est que des concentrations locales importantes du compose potassique dans les voies gastro-intestinales sont évitées, car les unités sont reparties librement dans l'ensemble des voies gastro-intestinales, généralement indépendamment de l'évacuation gastrique.
Typiquement, la composition à unites multiples peut être une capsule ou un sachet qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unités enrobées individuelles contenues dans la capsule ou le sachet, ou un comprimé qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unites enrobees combinees initialement dans le comprimé.
Le sel de magnesium, comme indiqué ci-dessus, peut soit être présent dans la composition sous forme d'unités multiples additionnelles ä libération contrôlée soit sous une forme à libération"instantanée"noncontrolée ou consister en une combinaison de ces formes. Dans un mode de realisation, les sels de magnesium et de potassium peuvent être enrobés ensemble sous forme de cristaux ou de pastilles mixtes ayant un diamètre de 0, 1 ä environ 2 mm.
Dans un mode de réalisation secondaire préféré, le sel de magnesium biodisponible est libéré de la composition en un pourcentage moyen au moins égal au pourcentage moyen de liberation
<Desc/Clms Page number 7>
du sel de potassium, relativement au poids total exprimé en équivalents respectivement du magnésium et du potassium, dans la composition sous forme d'une dose unitaire. La liberation égale ou plus rapide du magnesium assure, lors de son absorption par l'höte, une amélioration appropriée de la recharge potassique cellulaire par suite de la recharge magnésienne cellulaire simultanée.
Les unités individuelles de la composition à unites multiples sont préparées par enrobage des unites individuelles avec un revêtement essentiellement insoluble dans l'eau mais permettant la diffusion de l'eau, tel qu'un revêtement pelliculaire fait d'une matière plastique ou polymère permettant la diffusion de l'eau.
Des exemples de telles matières comprennent des derives de la cellulose, par exemple l'éthylcellulose, des polymeres acryliques, des polymeres vinyliques et d'autres matières de poids moléculaire élevé, tels que l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose, le butyrate de cellulose, le valérate de cellulose, l'aeetatopropio- nate de cellulose, l'acétate de polyvinyle, le polybutyral de vinyle, le polymethacrylate de méthyle, un polycarbonate, le polystyrène, un polyester, le polybutadiene, les copolymeres d'ethylene- acetate de vinyle et similaires. Le revêtement est généralement appliqué au cristal ou à la pastille unitaire sous forme d'une solution ou dispersion de la matière plastique ou polymère dans un solvant organique ou un solvant mixte aqueux/organique.
Des solvants organiques appropriés comprennent par exemple des alcanols inférieurs, tels que l'ethanol ou l'isopropanol, des alkylcétones inférieures, telles que l'acetone, des éthers alkyliques inférieurs, tels que l'éther diéthylique, ou leurs melanges. Des adjuvants hydrophobes, pour ralentir encore ou modifier la liberation de l'agent actif unitaire, peuvent également être utilisés sous forme d'une dispersion liquide ou solide dans le solvant organique contenant la matière d'enrobage. Des adjuvants hydrophobes appropriés comprennent des hydrocarbures et des derives d'hydrocarbures, tels que des cires, des huiles, des graisses et leurs mélanges, dépourvus d'actinite pharmaceutique.
Les cires préférées comprennent le suif de boeuf, la cire d'abeilles, la
<Desc/Clms Page number 8>
paraffine solide, l'huile de ricin hydrogénée et des acides gras supérieurs, tels que les acides myristique, palmitique, stearique et behenique ainsi que leurs esters cireux convenant en pharmacie.
Lorsqu'on les utilise, ces adjuvants cireux peuvent être presents dans les revêtements en des proportions d'environ 1 % ä environ 25 %, en particulier d'environ 3 % z environ 20 % en poids.
De preference, les unités enrobées ont un diamètre moyen entre environ 0, 1 et 2 mm, de preference entre environ 0, 2 et environ 1, 5 mm. Les noyaux des unites peuvent être sous forme de cristaux ou de pastilles. Dans les pastilles, le noyau peut être fait d'une combinaison du sel de potassium ou d'un mélange de sels de potassium et de magnésium et d'excipient. Les excipients appropriés comprennent des diluants, tels que l'amidon, la cellulose microcristalline et similaires ; des liants, tels que des dérivés de la cellulose comme la methylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose ou des liants polymères, tels que le polyethyleneglycol, la polyvinylpyrrolidone ; ou la gélose ou la gélatine.
Généralement, ces excipients sont presents en une proportion d'environ 0, 2 à environ 25 %. Si on le desire, on peut egalement utiliser un tampon pour modifier le pH du noyau afin qu'il se situe entre environ 1 et environ 7, 5, de préférence entre environ 4 et environ 6. Les tampons appropriés comprennent les sels de l'acide phosphorique, les sels de l'acide citrique ou tartrique, les sels d'amino-acides et similaires, en une proportion entre environ 1 et environ 30 % du poids du noyau.
Si on le désire, on peut également ajouter un plastifiant ä la matière d'enrobage, par exemple en une proportion d'environ 0, 01 à environ 1 % en poids, et un tel plastifiant comprend la triacétine, un monoglyceride acétyle, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'acétylcitrate de tributyle, l'acetylcitrate de triethyl, la glycérine, le sorbitol, le malate de diéthyle, le tartrate de diéthyle, un polyéthylèneglycol et similaires et leurs melanges. Des charges, des pigments et d'autres excipients classiques inertes peuvent également être presents en petites proportions.
De façon générale, les cristaux ou les pastilles du noyau
<Desc/Clms Page number 9>
sont enrobes dans un lit fluidisé ou en turbine et seches pour chasser le solvant. La proportion du revetement se situe entre environ 1 et environ 25 % en poids relativemzent au poids des unités. de preference entre environ 2 et environ 20 % en poids.
Les unités contenant le sel de potassium sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés peuvent ensuite être combinées avec le sel de magnésium, facultativement également sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés, et placées dans des capsules ou des sachets contenant un grand nombre de ces unités ou faconnees en comprimes qui se désintègrent dans les voies gastro-intestinales pour libérer un grand nombre de ces unités.
Les adjuvants et excipients convenant en pharmacie utilisés dans la préparation des comprimés desintegrables sont ceux classiquement utilisés Åa cet effet. Les charges appropriées comprennent des sucres, tels que le lactose, le saccharose, le glucose et similaires, le sulfate de calcium, les phosphates de calcium, des amidons, tels que l'amidon de riz, et la cellulose microcristalline. Des liants utiles comprennent la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, les amidons, les alginates, les derives de cellulose et similaires. Les désintégrants comprennent les amidons, l'argile, la cellulose microcristalline, les gommes et les derives d'amidon. Les lubrifiants comprennent le stéarate de magnésium, le talc, le dioxyde de silicium colloidal et les cires.
L'ingrédient actif magnésien biodisponible, comme indiqué ci-dessus, peut etre incorporé à la composition sous forme d'un ingredient z libération controlée ou peut être incorporé ä la composition sous une forme dont la libération n'estessentiellementpas contrôlée, par simple melange du sel de magnésium biodisponible avec le sel de potassium enrobé et les excipients de façonnage en comprimés et pressage des comprimés selon des procédés connus en soi.
Les procédés d'enrobage de cristaux ou de pastilles unitaires multiples, y compris des unités de chlorure de potassium, et de leur transformation en capsules et en comprimés, sont décrits par exemple dans le brevet US n'4 572 838 dont la description est
<Desc/Clms Page number 10>
incorporée ici ä titre de reference.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition solide pour l'administration orale contient, par dose unitaire, entre 3 et environ 15 milliequivalents de potassium biodisponible et environ 1 ä environ 7 milliéquivalents de magnesium biodisponible avec un rapport des milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, de préférence entre environ 2/1 et environ 8/1, plus préférablement encore entre environ 2/1 et environ 5/1.
Dans les exemples suivants, toutes les parties sont en poids sauf indication contraire. Les exemples sont purement illustratifs et ne sont nullement conçus pour limiter la portee de l'invention.
Exemple 1
On effectue les essais suivants pour determiner les effets de la variation de la concentration externe du magnesium sur la conductance pour le potassium en utilisant comme modèles des myocytes ventriculaires isoles de cobaye, avec diverses concentrations déterminées du potassium externe. A chaque niveau de concentration du potassium, on determine la concentration du Magnesium qui maximalise la conductance potassique.
On isole comme suit des myocytes ventriculaires de cobaye.
On sacrifie un cobaye mâle par rupture de la nuque et on prélève rapidement le coeur que l'on rince et perfuse avec une solution de Tyrode oxygénée sans calcium. La solution de Tyrode est constituee
EMI10.1
de 140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnesium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES, et cette solution présente un pH de 7, 26. On dissocie des cellules cardiaques par perfusion avec une solution oxygénée et recyclée de collagénase contenant 0, 02 % de eollagenase (Sigma, type IA), 0, 1 % d'albumine bovine et 20 micromoles de chlorure de calcium dans de la solution de Tyrode sans calcium pendant 40 minutes.
On élimine les oreillettes et on disperse les myocytes ventriculaires dans une
EMI10.2
solution"KB" (70 mM de chlorure de potassium, 3 mM de monohydrogénophosphate dipotassique, 5 mM d'acide ss-hydroxybutyrique, 5 mM d'acide pyruvique, 20 mM de taurine, 20 mM
<Desc/Clms Page number 11>
de glucose, 5 mM de sulfate de magnésium, 5 mM d'acide succinique, 5 mM de créatine, 0, 5 mM d'EGTA et 5 mM d'ATP, la solution présentant un pH de 7, 3). On élimine les débris cellulaires par filtration ä travers une grille de 200 micrometres et on incube les myocytes la température ambiante pendant 1 heure.
On place ensuite les cellules dans 30 ml de solution de Tyrode (140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnésium, 2 mM de chlorure de calcium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES ayant un pH de 7, 4) ä une température de 37*C et on les laisse reposer à 21'C pendant 1 heure. On transfère un petit nombre de cellules dans des boites de culture de 35 mm juste avant chaque expérience.
On fait baigner les myocytes dans une solution de Tyrode dont on a modifié le potassium pour qu'il soit respectivement de 4 et de 7 mM (en chlorure de potassium) sans compensation de l'osmolalité, pour determiner la quantite optimale de magnésium sérique necessaire pour maximaliser la conductance pour le potassium dans la gamme normale prévue du potassium sérique (4 a 7 mM).
On utilise des microelectrodes capillaires de contact de 1 z 5 Mss contenant une solution intracellulaire (125 mM de chlorure de potassium, 4 mH de chlorure de magnésium, 30 mM d'hydroxyde de potassium, 10 mM de chlorure de sodium, 10 mM d'EGTA, 5 mM d'HEPES et 10 mM de glucose à un pH de 7, 2) pour établir des contacts de type GO avec la membrane cellulaire. On utilise une électrode de référence de gelose-Ag/AgCl pour la mise a la terre du bain. On effectue l'etude selon la technique du potentiel imposé à l'aide d'un amplificateur. On utilise deux protocoles pour la technique du potentiel impose : soit des impulsions de tension en échelons de 0, 8-5 s, soit des dents de scie à 6 mV/s.
On n'observe pas de différence de relation entre le courant et la tension entre les protocoles en échelons ou en dents de scie.
Pour une concentration du potassium sérique de 4 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM necessaire pour établir la conductance maximale pour le potassium se revel être de 0, 9 mM de magnésium divalent. Cela correspond ä un rapport en milliéquivalents du potassium au magnesium de 2/1. Pour une concentration du
<Desc/Clms Page number 12>
potassium serique de 7 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM necessaire pour provoquer la conductance potassique maximale se révèle etre de 0, 26 mM de magnesium divalent. Cela correspond ä un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium de 14/1.
Donc, pour établir la conductance musculaire potassique optimale dans la gamme normale des taux sériques de potassium, le magnesium doit être présent dans un rapport en milliequivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, selon le modele précité.
Exemple 2
On prépare selon l'exemple 1 du brevet US n* 4 572 833, incorpore ici ä titre de reference, des granules de chlorure de potassium à enrobage pelliculaire ayant un diamètre d'environ 0, 4 ä 1, 2 mm. Ces granules contiennent environ 93 % en poids de chlorure de potassium et sont préparés par enrobage pelliculaire de cristaux de chlorure de potassium avec un melange d'enrobage pelliculaire contenant de la paraffine, de l'acétylcitrate de tributyle, de l'ethylcellulose et du dioxyde de silicium dans l'isopropanol.
On prépare comme suit des cristaux à enrobage pelliculaire de chlorure de magnesium hexahydrat :
On melange environ 1, 0 kg de chlorure de magnesium hexahydrat avec 5 mg de stéarate de magnésium et on fait passer le mélange ä travers un tamis de 1, 41 mm d'ouverture de maille (n* 12).
Dans 800 g de chlorure de methylene, on dissout 20 g d'ethylcellulose et 30 g de polyvinylpyrrolidone et on pulverise la solution sur le chlorure de magnésium hexahydrat en granulant le mélange dans un mélangeur Hobart. On seche les granules à une temperature de 40*C et on fait passer à travers un tamis de 1, 41 mm d'ouverture de maille (n* 12). Le produit contient 94, 5 % en poids de chlorure de magnésium hexahydrat.
De la meme façon que le chlorure de magnésium hexahydrat*, on applique un revêtement pelliculaire ä du chlorhydrate d'aspartate de magnésium en remplaçant simplement la masse de 1, 0 kg de chlorure de magnésium hexahydrat indiquée au paragraphe précédent par 1, 0 kg de chlorhydrate d'aspartate de magnesium. Le produit ä enrobage
<Desc/Clms Page number 13>
pelliculaire contient environ 94, 5 % en poids de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydrat.
Exemple 3
On prepare comme suit une composition en comprimes contenant 10 mil equivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnesium, tous deux sous une forme ä libération contrôlée :
A 804 parties en poids du chlorure de potassium ä enrobage pelliculaire de l'exemple 2, on ajoute 214, 8 parties en poids des granules de chlorure de magnésium hexahydraté enrobé de l'exemple 2, 175 parties de cellulose microcristalline, 24 parties de talc et 3, 2 parties de stearate de magnésium et on mélange et presse en comprimés contenant 10 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium.
Exemple 4
De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare trois compositions que l'on façonne en comprimes. Dans les compositions A et B, on utilise du chlorhydrate d'aspartate de magnesium trihydraté non enrobé et dans la composition C, on utilise des granules enrobés de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydrat6 préparés selon l'exemple 2 pour assurer une liberation contrôlée du magnésium. Dans les trois compositions, les granules de chlorhydrate de potassium enrobés sont ceux de l'exemple 2.
EMI13.1
<tb>
<tb>
Ingrédients <SEP> Poids <SEP> (mg) <SEP> par <SEP> comprime
<tb> A <SEP> B <SEP> C
<tb> Granules <SEP> de <SEP> KCl <SEP> enrobes <SEP> 806 <SEP> 806 <SEP> 806
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 101* <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 102* <SEP> - <SEP> 100 <SEP> Tale <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Aspartate <SEP> de <SEP> Kg. <SEP> HC1. <SEP> 3H20 <SEP> 259 <SEP> 259 <SEP> Aspartate <SEP> de <SEP> Mg. <SEP> HCl.3H2O <SEP> enrobé <SEP> - <SEP> - <SEP> 259
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,5 <SEP> 5,5 <SEP> 5,5
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5
<tb> Epaisseur <SEP> des <SEP> comprimés <SEP> :
<SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm
<tb> Dureté <SEP> des <SEP> comprimés**, <SEP> N, <SEP> (SCU) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12)
<tb> * <SEP> cellulose <SEP> microcristalline
<tb>
** unités Strong-Cobb (1SCU = 6, 997 Newton)
<Desc/Clms Page number 14>
Les comprimes ci-dessus contiennent chacun environ 10 milliequivalents de potassium et 2 milliequivalents de magnesium.
Exemple 5
De la même façon que dans l'exemple 3, on prepare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnésium hexahydrat6 enrobe de l'exemple 2, 644, 8 mg de chlorure de potassium enrob de l'exemple 2, 175 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101, 24 mg de talc et 3, 2 mg de stéarate de magnesium. Les comprimes obtenus contiennent chacun 8 mil1iéquivalents de potassium et 2 milliequivalents de magnesium et présentent une dureté entre 49 et 56 N (7-8 SCU) et une friabilité de 0, 5 % après environ 4 minutes. On reprend la composition, si ce n'est que l'on utilise 188 mg d'Avicel PH 101 par comprimé et pas de stéarate de magnésium.
Les comprimés obtenus présentent une dureté de 77 N (11 SCU) et une friabilite de 0, 9 % apres 12 minutes.
Exemple 6
De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnesium hexahydrat enrobé de l'exemple 2, 322, 4 mg de chlorure de potassium enrobé de l'exemple 2,100 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101,18 mg de talc et 1, 8 mg de stéarate de magnésium. Les comprimes contiennent chacun 4 milliequivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnesium.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
. L "Cmn" oral oiticm & base 48 bud. The present invention relates to a new improved composition for oral administration for the treatment or prophylaxis of simultaneous intracellular potassium and magnesium deficiencies of the skeletal and cardiac muscle associated with gastrointestinal depletion or losses. renales, as well as their application to the treatment of patients.
Many clinical conditions are associated with a simultaneous potassium and magnesium deficiency of the skeletal and cardiac muscle. They generally include gastrointestinal depletion due for example to nutritional deficiencies; malnutrition; malabsorption, such as that caused by other electrolyte disturbances, in particular childhood hypocalcemia; diarrhea; a primitive magnesium deficiency; intravenous treatment in the presence of extrarenal losses of magnesium and potassium and the like; and renal losses, in particular such as drug-induced losses, including those caused by so-called "loop" diuretics, gentamicin, cisplatin, ethanol and the like;
post-obstructive diuresis,; renal tubular acidosis or acute tubular necrosis: primary loss of magnesium due to intrinsic renal abnormalities of magnesium reabsorption; Bartter's syndrome; hyperaldosteronism and the like.
Clinical evidence for potassium and magnesium intracellular depletion has been established by analysis of electrolytes from lymphocytes of patients with congestive heart failure, and intravenous or intramuscular administration of magnesium sulfate has been reported to significantly increase lymphocyte levels magnesium and potassium. The role of magnesium deficiency in the pathogenesis of cardiovascular disease and arrhythmias, including digital arrhythmias, and the use of magnesium for their treatment have
EMI1.2
also been mentioned.
We know that the extracellular and intracellular levels of sodium, calcium, potassium and magnesium differ greatly
<Desc / Clms Page number 2>
and that the concentrations of sodium and calcium are higher in the extracellular compartments, while the concentrations of potassium and magnesium are higher in the cells than outside. Skeletal and heart muscle cells require appropriate levels of magnesium to maintain normal levels of cellular potassium.
Therefore, a cellular magnesium deficiency leads to a decrease in cellular potassium, and simultaneous deficiencies of intracellular potassium and magnesium, in the skeletal and cardiac muscle, cause a loss of cellular potassium greater than that which would occur with an isolated potassium deficiency. Therefore, an uncorrected coexisting magnesian cell depletion slows the cellular potassium recharge. For a complete overview of the role of magnesium in potassium cell deficiency, see P. K. Welton et al., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pages 23-35 (1986), Marcell Decker Inc.
An object of the invention is to provide an oral composition in the form of a solid dose for the treatment or prophylaxis of simultaneous intracellular potassium and magnesium deficiencies in skeletal and cardiac muscle, associated with their gastrointestinal or their renal loss, this medicament containing per unit dose between approximately 3 and approximately 50 milliequivalents of potassium in the form of a bioavailable salt suitable in pharmacy, between approximately 0.1 and approximately 25 milliequivalents of magnesium in the form of a bioavailable salt suitable in pharmacy, in a ratio in milliequivalents of potassium to magnesium between about 2/1 and about 14/1, the potassium salt being released in a controlled manner so that, after oral administration,
bioavailable potassium is released into the gastrointestinal tract at a rate low enough to minimize local gastrointestinal irritation caused by potassium.
Another object of the invention is to provide a method of treating or preventing intracellular potassium and magnesium deficiencies in skeletal and cardiac muscle
<Desc / Clms Page number 3>
associated with their gastrointestinal depletion or renal loss in a patient in need of such treatment, by oral administration of an effective refill quantity of such a composition.
Other objects of the invention will appear on reading the detailed description which follows.
One embodiment of the invention consists of an oral composition, in the form of a solid dose, for the treatment or prophylaxis of simultaneous intracellular potassium and magnesium deficiencies in skeletal and cardiac muscle associated with their gastrointestinal depletion. or to their renal loss, this composition comprising per unit dose. a) between approximately 3 and approximately 50 milliequivalents of potassium in the form of a bioavailable salt suitable for use in pharmacies; b) between approximately 0.1 and approximately 25 milliequivalents of magnesium in the form of a bioavailable salt suitable for use in pharmacies;
c) the ratio in milliequivalents of bioavailable potassium to bioavailable magnesium in the composition being between approximately 2/1 and approximately 14/1; and d) the bioavailable potassium being present in the composition under. a controlled release form such that, by oral administration, bioavailable potassium is released into the gastrointestinal tract at a rate low enough to minimize local gastrointestinal irritation caused by potassium.
Suitable bioavailable potassium salts are well known and include conventional organic and inorganic salts of potassium supplemental food intake, such as potassium citrate, potassium acetate, potassium bicarbonate and in particular potassium chloride.
Likewise, the bioavailable magnesium salts are well known and include the conventional organic and inorganic salts of a dietary supplement of magnesium, such as magnesium oxide, magnesium phosphate, magnesium diphosphate, magnesium carbonate, magnesium aspartate,
<Desc / Clms Page number 4>
magnesium aspartate hydrochloride, magnesium chloride and their hydrates and the like.
Bioavailable potassium is in a controlled release form from which, after ingestion, potassium is released into the gastrointestinal tract for an extended period of time to essentially avoid a significant local concentration of potassium ions in the area of the composition.
It has been reported that such a large local concentration of potassium ions, upon dissolution of supplemental potassium intake forms without controlled release, causes gastrointestinal irritation, including damage by stenosis and / or ulceration, bleeding or gastrointestinal perforation or intestinal obstruction.
The composition can be in the form of a conventional solid pharmaceutical unit dose, such as a tablet, a capsule or a sachet or the like, containing the potassium and magnesium components in the required ratio, in which at least the potassium component is controlled release form required.
For example, potassium may be present in the core of a tablet or the like or as one of the components of a multi-layer tablet in a controlled release form. The potassium salt can thus be present in the core of a tablet, this core being surrounded by a semi-permeable membrane insoluble in water comprising an outlet passage to form an osmotic system.
The magnesium compound may be present in the mixture with the potassium compound in the core or, if not, some or preferably all of the magnesium salt may be contained in an outer coating or the like applied to the outer surface of the membrane , so that, after ingestion,
the coating containing the magnesium salt disintegrates or dissolves to release the bioavailable magnesium by activating the osmotic system in order to release potassium in the gastrointestinal tract in a continuous and gentle manner Osmotic systems containing an active agent suitable for the intake salts
<Desc / Clms Page number 5>
potassium are described for example in US Patent No. 4,016,880.
Otherwise, the potassium salt may be present in the nucleus of a tablet or the like, the matrix of this nucleus having been coated with a dialysis film which serves as a membrane to allow the gastrointestinal liquid to reach the matrix of the and dissolve the potassium salt which is then continuously released and leached from the nucleus matrix.
The magnesium salt may be present as a component of the nucleus and thus be leached from the matrix with potassium, or part or preferably all of the magnesium may be contained in an outer coating applied to the outer surface of the membrane, as described in the previous paragraph. Systems for leaching the core of a tablet suitable for supplying potassium salts are described, for example, in US Pat. No. 3,538,214.
Otherwise, the potassium salt may be in the form of compressed granules coated with a semi-permeable membrane which penetrates into the granules to form a honeycomb structure. After ingestion, the gastrointestinal fluid enters the compartments of the honeycomb structure by dialysis, and the compartments of the honeycomb structure burst openly when filled with liquid to release the agent essentially continuously active. Honeycomb core structures for oral administration and their preparation are described, for example, in US Patent No. 2,478,182.
If desired, so that the magnesium sei is present in the honeycomb core, the magnesium salt and the potassium salt are mixed to form the compressed granules which are coated, or some or preferably all of the magnesium salt may be present in an outer coating which is applied to the surface of the honeycomb core to form a coating containing a magnesium salt which erodes or dissolves after ingestion to allow the gastric fluid to soak the inner honeycomb core.
In a preferred embodiment, the potassium salt and
<Desc / Clms Page number 6>
optionally at least a portion of the magnesium salt is in the form of a multi-unit controlled release composition containing, per unit dose, a large number, typically more than 50 and better still at least 100 individually coated or "microencapsulated" units of salt potassium, so that the individual coated units may be available in the gastrointestinal tract of the human host who ingested the composition, such as a tablet, capsule,
a sachet or the like The release of bioavailable potassium and optionally bioavailable magnesium by such a controlled release multi-unit form is generally controlled either by diffusion through a coating. either by the erosion of the coating under the effect of the gastrointestinal fluid, or by a combination of these mechanisms. An advantage of the multiple controlled release unit administration form is that large local concentrations of potassium compound in the gastrointestinal tract are avoided, since the units are distributed freely throughout the gastrointestinal tract, generally independently of gastric evacuation.
Typically, the multi-unit composition may be a capsule or sachet which disintegrates in the stomach to release a large number of individual coated units contained in the capsule or sachet, or a tablet which disintegrates in the stomach to release a large number of coated units initially combined into the tablet.
The magnesium salt, as indicated above, can either be present in the composition in the form of additional multiple units with controlled release or in an uncontrolled "instant" release form or consist of a combination of these forms. In one embodiment, the magnesium and potassium salts can be coated together in the form of crystals or mixed pellets having a diameter of 0.1 to about 2 mm.
In a preferred secondary embodiment, the bioavailable magnesium salt is released from the composition in an average percentage at least equal to the average release percentage
<Desc / Clms Page number 7>
potassium salt, relative to the total weight expressed in equivalents of magnesium and potassium respectively, in the composition in the form of a unit dose. The equal or faster release of magnesium ensures, when absorbed by the host, an appropriate improvement in cellular potassium recharge as a result of simultaneous cellular magnesium recharge.
The individual units of the multi-unit composition are prepared by coating the individual units with a coating which is essentially insoluble in water but which allows the diffusion of water, such as a film coating made of a plastic or polymer material allowing the diffusion of water.
Examples of such materials include cellulose derivatives, for example ethylcellulose, acrylic polymers, vinyl polymers and other high molecular weight materials, such as cellulose acetate, cellulose propionate, butyrate cellulose, cellulose valerate, cellulose aeetatopropionate, polyvinyl acetate, polyvinyl butyral, polymethyl methacrylate, polycarbonate, polystyrene, polyester, polybutadiene, ethylene copolymers- vinyl acetate and the like. The coating is generally applied to the crystal or to the unitary pellet in the form of a solution or dispersion of the plastic or polymer material in an organic solvent or a mixed aqueous / organic solvent.
Suitable organic solvents include, for example, lower alkanols, such as ethanol or isopropanol, lower alkyl ketones, such as acetone, lower alkyl ethers, such as diethyl ether, or mixtures thereof. Hydrophobic additives, to further slow down or modify the release of the unit active agent, can also be used in the form of a liquid or solid dispersion in the organic solvent containing the coating material. Suitable hydrophobic builders include hydrocarbons and hydrocarbon derivatives, such as waxes, oils, fats and mixtures thereof, devoid of pharmaceutical actinite.
Preferred waxes include beef tallow, beeswax,
<Desc / Clms Page number 8>
solid paraffin, hydrogenated castor oil and higher fatty acids, such as myristic, palmitic, stearic and behenic acids as well as their waxy esters suitable in pharmacy.
When used, these waxy builders can be present in the coatings in proportions of from about 1% to about 25%, especially from about 3% to about 20% by weight.
Preferably, the coated units have an average diameter between about 0.1 and 2 mm, preferably between about 0.2 and about 1.5 mm. The nuclei of the units can be in the form of crystals or pellets. In lozenges, the core can be made from a combination of the potassium salt or a mixture of potassium and magnesium salts and excipient. Suitable excipients include diluents, such as starch, microcrystalline cellulose and the like; binders, such as cellulose derivatives such as methylcellulose or hydroxypropylcellulose or polymeric binders, such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone; or agar or gelatin.
Generally, these excipients are present in a proportion of about 0.2 to about 25%. If desired, a buffer can also be used to modify the pH of the nucleus so that it is between about 1 and about 7.5, preferably between about 4 and about 6. Suitable buffers include the salts of the phosphoric acid, citric or tartaric acid salts, amino acid salts and the like, in an amount between about 1 and about 30% of the weight of the nucleus.
If desired, a plasticizer may also be added to the coating material, for example in an amount of from about 0.01 to about 1% by weight, and such a plasticizer includes triacetin, an acetylated monoglyceride, rapeseed oil, olive oil, sesame oil, tributyl acetyl citrate, triethyl acetyl citrate, glycerin, sorbitol, diethyl malate, diethyl tartrate, polyethylene glycol and the like and their mixtures. Fillers, pigments and other inert conventional excipients may also be present in small proportions.
Generally, the crystals or pellets of the nucleus
<Desc / Clms Page number 9>
are coated in a fluidized bed or in a turbine and dried to remove the solvent. The proportion of the coating is between about 1 and about 25% by weight relative to the weight of the units. preferably between about 2 and about 20% by weight.
The units containing the potassium salt in the form of coated crystals or lozenges can then be combined with the magnesium salt, optionally also in the form of coated crystals or lozenges, and placed in capsules or sachets containing a large number of these. units or shaped into tablets that disintegrate in the gastrointestinal tract to release many of these units.
The adjuvants and excipients suitable in pharmacy used in the preparation of desintegrable tablets are those conventionally used for this purpose. Suitable fillers include sugars, such as lactose, sucrose, glucose and the like, calcium sulfate, calcium phosphates, starches, such as rice starch, and microcrystalline cellulose. Useful binders include gum arabic, gum tragacanth, gelatin, starches, alginates, cellulose derivatives and the like. The disintegrants include starches, clay, microcrystalline cellulose, gums and starch derivatives. Lubricants include magnesium stearate, talc, colloidal silicon dioxide and waxes.
The active ingredient bioavailable magnesium, as indicated above, can be incorporated into the composition in the form of an ingredient for controlled release or can be incorporated into the composition in a form whose release is not essentially controlled, by simple mixing of the magnesium salt bioavailable with the potassium salt coated and the excipients for forming into tablets and pressing the tablets according to methods known per se.
The methods of coating crystals or multiple unitary pellets, including potassium chloride units, and of their transformation into capsules and tablets, are described for example in US Pat. No. 4,572,838, the description of which is
<Desc / Clms Page number 10>
incorporated here for reference.
In a preferred embodiment of the invention, the solid composition for oral administration contains, per unit dose, between 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium and about 1 to about 7 milliequivalents of bioavailable magnesium with a ratio of milliequivalents of potassium to magnesium between about 2/1 and about 14/1, preferably between about 2/1 and about 8/1, more preferably still between about 2/1 and about 5/1.
In the following examples, all parts are by weight unless otherwise indicated. The examples are purely illustrative and are in no way intended to limit the scope of the invention.
Example 1
The following tests are carried out to determine the effects of the variation of the external concentration of magnesium on the conductance for potassium using, as models, ventricular myocytes isolated from guinea pigs, with various determined concentrations of external potassium. At each potassium concentration level, the concentration of Magnesium is determined which maximizes the potassium conductance.
Guinea pig ventricular myocytes are isolated as follows.
A male guinea pig is sacrificed by breaking the neck and the heart is quickly removed, which is rinsed and perfused with an oxygenated Tyrode solution without calcium. Tyrode's solution is made up
EMI10.1
140 mM sodium chloride, 10 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glucose and 5 mM HEPES, and this solution has a pH of 7.26. Cardiac cells are dissociated by infusion with an oxygenated and recycled collagenase solution containing 0.02% eollagenase (Sigma, type IA), 0.1% bovine albumin and 20 micromoles of calcium chloride in Tyrode solution without calcium for 40 minutes.
The atria are removed and the ventricular myocytes are dispersed in a
EMI10.2
"KB" solution (70 mM potassium chloride, 3 mM dipotassium monohydrogen phosphate, 5 mM ss-hydroxybutyric acid, 5 mM pyruvic acid, 20 mM taurine, 20 mM
<Desc / Clms Page number 11>
glucose, 5 mM magnesium sulfate, 5 mM succinic acid, 5 mM creatine, 0.5 mM EGTA and 5 mM ATP, the solution having a pH of 7.3). Cellular debris is removed by filtration through a 200 micron grid and the myocytes are incubated at room temperature for 1 hour.
The cells are then placed in 30 ml of Tyrode solution (140 mM of sodium chloride, 10 mM of potassium chloride, 1 mM of magnesium chloride, 2 mM of calcium chloride, 10 mM of glucose and 5 mM of HEPES having a pH of 7.4) at a temperature of 37 ° C and allowed to stand at 21 ° C for 1 hour. A small number of cells are transferred to 35 mm culture dishes just before each experiment.
The myocytes are made to bathe in a Tyrode solution, the potassium of which has been modified so that it is respectively 4 and 7 mM (in potassium chloride) without compensation for the osmolality, in order to determine the optimal quantity of serum magnesium necessary. to maximize the conductance for potassium in the expected normal range of serum potassium (4 to 7 mM).
1 to 5 Mss contact capillary microelectrodes containing an intracellular solution are used (125 mM of potassium chloride, 4 mH of magnesium chloride, 30 mM of potassium hydroxide, 10 mM of sodium chloride, 10 mM of EGTA, 5 mM HEPES and 10 mM glucose at a pH of 7.2) to establish GO type contacts with the cell membrane. A gelose-Ag / AgCl reference electrode is used for grounding the bath. The study is carried out according to the technique of the imposed potential using an amplifier. Two protocols are used for the imposed potential technique: either voltage pulses in steps of 0.8-5 s, or saw teeth at 6 mV / s.
There is no difference in the relationship between current and voltage between the rung or sawtooth protocols.
For a concentration of serum potassium of 4 mM, the concentration of magnesium expressed in mM necessary to establish the maximum conductance for potassium turns out to be 0.9 mM of divalent magnesium. This corresponds to a ratio in milliequivalents of potassium to magnesium of 2/1. For a concentration of
<Desc / Clms Page number 12>
potassium serum of 7 mM, the concentration of magnesium expressed in mM necessary to cause the maximum potassium conductance appears to be 0.26 mM of divalent magnesium. This corresponds to a ratio in milliequivalents of potassium to magnesium of 14/1.
Therefore, to establish the optimal potassium muscle conductance in the normal range of serum potassium levels, magnesium must be present in a ratio in milliequivalents of potassium to magnesium between about 2/1 and about 14/1, according to the aforementioned model.
Example 2
Is prepared according to Example 1 of US Patent No. 4,572,833, incorporates here for reference, potassium chloride pellets coated with a film having a diameter of about 0.4 to 1.2 mm. These granules contain approximately 93% by weight of potassium chloride and are prepared by film coating of potassium chloride crystals with a film coating mixture containing paraffin, tributyl acetyl citrate, ethylcellulose and dioxide. of silicon in isopropanol.
Crystals with a film coating of magnesium chloride hexahydrate are prepared as follows:
About 1.0 kg of magnesium chloride hexahydrate is mixed with 5 mg of magnesium stearate and the mixture is passed through a sieve of 1.41 mm mesh size (# 12).
In 800 g of methylene chloride, 20 g of ethylcellulose and 30 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved and the solution is sprayed on magnesium chloride hexahydrate by granulating the mixture in a Hobart mixer. The granules are dried at a temperature of 40 ° C. and passed through a sieve with 1.41 mm of mesh opening (n * 12). The product contains 94.5% by weight of magnesium chloride hexahydrate.
In the same way as magnesium chloride hexahydrate *, a film coating is applied to magnesium aspartate hydrochloride by simply replacing the mass of 1.0 kg of magnesium chloride hexahydrate indicated in the preceding paragraph by 1.0 kg of magnesium aspartate hydrochloride. The coated product
<Desc / Clms Page number 13>
dandruff contains about 94.5% by weight of magnesium aspartate hydrochloride trihydrate.
Example 3
A tablet composition containing 10 mil equivalent of potassium and 2 milliequivalents of magnesium, both in a controlled release form, is prepared as follows:
214.8 parts by weight of the coated magnesium chloride hexahydrate granules of Example 2, 175 parts of microcrystalline cellulose, 24 parts of talc are added to 804 parts by weight of the film-coated potassium chloride of Example 2. and 3, 2 parts of magnesium stearate and mixed and pressed into tablets containing 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium.
Example 4
In the same way as in Example 3, three compositions are prepared which are shaped into tablets. In compositions A and B, uncoated magnesium aspartate hydrochloride trihydrate is used and in composition C, granules coated with magnesium aspartate hydrochloride trihydrate6 prepared according to Example 2 are used to ensure controlled release of the magnesium. In the three compositions, the granules of potassium hydrochloride coated are those of Example 2.
EMI13.1
<tb>
<tb>
Ingredients <SEP> Weight <SEP> (mg) <SEP> per <SEP> tablet
<tb> A <SEP> B <SEP> C
<tb> <SEP> granules of <SEP> KCl <SEP> coated <SEP> 806 <SEP> 806 <SEP> 806
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 101 * <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 102 * <SEP> - <SEP> 100 <SEP> Tale <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Aspartate <SEP> of <SEP> Kg. <SEP> HC1. <SEP> 3H20 <SEP> 259 <SEP> 259 <SEP> Aspartate <SEP> of <SEP> Mg. <SEP> HCl.3H2O <SEP> coated <SEP> - <SEP> - <SEP> 259
<tb> <SEP> <SEP> magnesium stearate <SEP> 5.5 <SEP> 5.5 <SEP> 5.5
<tb> Total weight <SEP> <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5
<tb> Thickness <SEP> of <SEP> tablets <SEP>:
<SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm
<tb> Hardness <SEP> of <SEP> tablets **, <SEP> N, <SEP> (SCU) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12)
<tb> * <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline
<tb>
** Strong-Cobb units (1SCU = 6, 997 Newton)
<Desc / Clms Page number 14>
The above tablets each contain about 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium.
Example 5
In the same way as in Example 3, tablets are prepared each containing 203 mg of magnesium chloride hexahydrate 6 coated in Example 2, 644.8 mg of potassium chloride coated in Example 2, 175 mg of cellulose microcrystalline Avicel PH 101, 24 mg of talc and 3.2 mg of magnesium stearate. The tablets obtained each contain 8 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium and have a hardness between 49 and 56 N (7-8 SCU) and a friability of 0.5% after about 4 minutes. We resume the composition, except that we use 188 mg of Avicel PH 101 per tablet and no magnesium stearate.
The tablets obtained have a hardness of 77 N (11 SCU) and a friability of 0.9% after 12 minutes.
Example 6
In the same way as in Example 3, tablets are prepared each containing 203 mg of magnesium chloride hexahydrate coated with Example 2, 322.4 mg of potassium chloride coated with Example 2,100 mg of microcrystalline cellulose Avicel PH 101.18 mg of talc and 1.8 mg of magnesium stearate. The tablets each contain 4 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium.