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. L "Cmn"oiticm orale & base 48 pote. eium et 4e magn6etum et 80D uUUsat1on" La présente invention concerne unenouvelle composition perfectionnépour l'adminlstration orale pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultane en potassium et en magnesium du muscle squelettique et cardiaque associées ä une depletion gastro-intestinale ou ä des déperditions renales, ainsi que leur application au traitement de malades.
De nombreux tats cliniques sont associes à une carence simultanée en potassium et en magnesium du muscle squelettique et cardiaque. Ils comprennent de façon generale les déplétions gastro-intestinales dues par exemple ä des carences alimentaires ; une malnutrition ; une malabsorption, telle que celle provoquée par d'autres perturbations électrolytiques, en particulier une hypocalcémie infantile ; une diarrhée ; une carence primitive en magnesium ; un traitement intraveineux en présence de pertes extrarenales de magnesium et de potassium et similaires ; et des déperditions rénales, en particulier telles que des déperditions d'origine médicamenteuse, y compris celles provoquées par les diurétiques dits de l'"anse", la gentamicine, le cisplatine, l'ethanol et similaires ;
une diurèse post-obstructive, ; une acidose tubulaire rénale ou une necrose tubulaire aiguë : une perte primitive de magnesium due ä des anomalies rénales intrinsèques de la reabsorption du magnesium ; le syndrome de Bartter ; l'hyperaldostéronisme et similaires.
La preuve clinique de la depletion intracellulaire potassique et magnésienne a été etablie par l'analyse des électrolytes des lymphocytes de patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, et on a indiqué que l'administration intraveineuse ou intramusculaire de sulfate de magnesium accroit notablement les taux lymphocytaires du magnesium et du potassium. Le rôle de la carence magnésienne dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et des arythmies, y compris les arythmies digitaliques, et l'utilisation de magnesium pour leur traitement ont
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également été mentionnes.
On sait que les taux extracellulaires et intracellulaires du sodium, du calcium, du potassium et du magnesium different beaucoup
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et que les concentrations du sodium et du calcium sont supérieures dans les compartiments extracellulaires, tandis que les concentrations du potassium et du magnésium sont plus élevées dans les cellules qu'a l'exterieur. Les cellules du muscle squelettique et cardiaque nécessitent des taux appropries de magnésium pour maintenir des taux normaux de potassium cellulaire.
Donc, une carence cellulaire en magnésium entraîne une baisse du potassium cellulaire, et des carences simultanées en potassium et en magnésium intracellulaire, dans le muscle squelettique et cardiaque, provoquent une perte du potassium cellulaire superieure à celle qui se produirait avec une carence potassique isolée. Donc, une déplétion cellulaire magnésienne coexistante non corrigée ralentit la recharge potassique cellulaire. On trouvera par exemple un tour d'horizon complet du rôle du magnésium dans la carence potassique cellulaire dans P. K. Welton et coll., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pages 23-35 (1986), Marcell Decker Inc.
Un but de l'invention est de fournir une composition orale sous forme d'une dose solide pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque, associees a leur depletion gastro-intestinale ou ä leur déperdition renale, ce médicament contenant par dose unitaire entre environ 3 et environ 50 milliequivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, entre environ 0, 1 et environ 25 mil1iéquivalents de magnesium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie, dans un rapport en milliequivalents du potassium au magnesium entre environ 2/1 et environ 14/1, le sel de potassium faisant l'objet d'une libération ménagée de façon ce que, après l'administration orale,
le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour reduire au minimum l'irritation gastro-intestinale locale provoquée par le potassium.
Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de traitement ou de prevention des carences intracellulaires en potassium et en magnesium dans le muscle squelettique et cardiaque
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associées à leur depletion gastro-intestinale ou à leur déperdition renale chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration orale d'une quantit6 de recharge efficace d'une telle composition.
D'autres buts de l'invention apparaitront à la lecture de la description détaillée qui suit.
Un mode de réalisation de l'invention consiste en une composition orale, sous forme d'une dose solide, pour le traitement ou la prophylaxie des carences intracellulaires simultanées en potassium et en magnésium dans le muscle squelettique et cardiaque associées à leur depletion gastro-intestinale ou ä leur déperdition rénale, cette composition comprenant par dose unitaire. a) entre environ 3 et environ 50 milliequivalents de potassium sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie ; b) entre environ 0, 1 et environ 25 milliéquivalents de magnesiu sous forme d'un sel biodisponible convenant en pharmacie ;
c) le rapport en milliequivalents du potassium biodisponible au magnésium biodisponible dans la composition se situant entre environ 2/1 et environ 14/1 ; et d) le potassium biodisponible étant présent dans la composition sous. une forme à libération contrôlée telle que, par administration orale, le potassium biodisponible soit libéré dans les voies gastro-intestinales à une vitesse suffisamment faible pour reduire au minimum l'irritation gastro-intestinale locale provoquée par le potassium.
Les sels biodisponibles du potassium appropriés sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complementaire de potassium, tels que le citrate de potassium, l'acetate de potassium, le bicarbonate de potassium et en particulier le chlorure de potassium.
De même, les sels biodisponibles de magnesium sont bien connus et comprennent les sels organiques et minéraux classiques d'apport alimentaire complémentaire de magnésium, tels que l'oxyde de magnesium, le phosphate de magnésium, le diphosphate de magnesium, le carbonate de magnésium, l'aspartate de magnésium, le
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chlorhydrate de l'aspartate de magnésium, le chlorure de magnésium et leurs hydrates et similaires.
Le potassium biodisponible est sous une forme de libération con trôlée à partir de laquelle, après l'ingestion, le potassium est libéré dans les voies gastro-intestinales pendant une période prolongée afin d'éviter essentiellement une concentration locale importante des ions potassium dans la région de la composition.
On a indique qu'une telle concentration locale importante des ions potassium, lors de la dissolution des formes d'apport alimentaire complementaire du potassium sans libération ménagée, provoque des irritations gastro-intestinales, y compris des lesions par Stenose et/ou ulcération, une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale ou une obstruction intestinale.
La composition peut être sous forme d'une dose pharmaceutique unitaire solide classique, telle qu'un comprimé, une capsule ou un sachet ou similaires, contenant les composants potassique et magnésien dans le rapport nécessaire, dans laquelle au moins le composant potassique est sous la forme a liberation ménagée nécessaire.
Par exemple, le potassium peut ètre présent dans le noyau d'un comprimé ou similaire ou comme l'un des composants d'un comprime à couches multiples sous une forme ä libération contrôlée. Le sel de potassium peut ainsi être présent dans le noyau d'un comprime ce noyau étant entouré d'une membrane semi-perméable insoluble dans l'eau comportant un passage de sortie pour former un Systeme osmotique.
Le composé de magnésium peut être présent dans le melange avec le composé de potassium dans le noyau ou, sinon, une partie ou de preference la totalité du sel de magnesium peut être contenue dans un revêtement extérieur ou similaire applique ä la surface extérieure de la membrane, de facon a ce que, après ingestion,
le revêtement contenant le sel de magnesium se désintègre ou se dissolve pour libérer le magnésium biodisponible en activant le système osmotique afin de libérer le potassium dans les voies gastro-intestinales de facon continue et ménagée Des systemes osmotiques contenant un agent actif appropriés ä l'apport des sels
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de potassium sont décrites par exemple dans le brevet US n* 4 016 880.
Sinon, le sel de potassium peut être présent dans le noyau d'un comprimé ou similaire, la matrice de ce noyau ayant été enrobée d'une pellicule de dialyse qui sert de membrane pour permettre au liquide gastro-intestinal d'atteindre la matrice du noyau et de dissoudre le sel de potassium qui est ensuite libéré de façon continue et ménagée par lixiviation ä partir de la matrice du noyau.
Le sel de magnésium peut être present comme composant du noyau et être ainsi lixivié de la matrice avec le potassium, ou une partie ou de preference la totalité du magnesium peut être contenue dans un revêtement extérieur appliqué a la surface extérieure de la membrane, comme décrit au paragraphe précédent. Des systèmes à lixiviation du noyau d'un comprimé convenant à l'apport des sels de potassium sont décrits par exemple dans le brevet US n'3 538 214.
Sinon, le sel de potassium peut être sous forme de granules comprimés enrobés d'une membrane semi-perméable qui pénètre dans les granules pour former une structure en nid d'abeilles. Après ingestion, le liquide gastro-intestinal pénètre par dialyse dans les compartiments de la structure en nid d'abeilles, et les compartiments de la structure en nid d'abeille éclatent de façon ménagèe lorsqu'ils sont remplis du liquide pour libérer l'agent actif de façon essentiellement continue. Des structures de noyaux de comprimes en nid d'abeilles pour l'administration orale ainsi que leur préparation sont décrites par exemple dans le brevet US n* 2 478 182.
Si on le désire, pour que le sei de magnesium soit present dans le noyau en nid d'abeilles, on mélange le sel de magnésium et le sel de potassium pour former les granules comprimes que l'on enrobe, ou une partie ou de preference la totalite du sel de magnesium peut etre présente dans un revêtement exterieur que l'on applique à la surface du noyau en nid d'abeilles pour former un revêtement contenant un sel de magnésium qui s'erode ou se dissout après l'ingestion pour permettre au liquide gastrique d'imbiber le noyau intérieur en nid d'abeilles.
Dans un mode de realisation préféré, le sel de potassium et
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facultativement au moins une partie du sel de magnésium sont sous forme d'une composition ä libération contrôlée à unités multiples contenant, par dose unitaire, un grand nombre, typiquement plus de 50 et mieux au moins 100 unites enrobes ou"microencapsulees" individuellement de sel de potassium, de façon à ce que les unités enrobées individuelles puissent être disponibles dans les voies gastro-intestinales de l'hote humain ayant ingéré la composition, telle qu'un comprime, une capsule,
un sachet ou similaires La libération du potassium biodisponible et facultativement du magnésium biodisponible par une telle forme à unités multiples ä libération ménagée est généralement commandée soit par la diffusion à travers un revêtement. soit par l'érosion du revêtement sous l'effet du liquide gastro-intestinal, soit par une combinaison de ces mécanismes. Un avantage de la forme d'adndnistrationàunitésmul- tiples à libération controlee est que des concentrations locales importantes du compose potassique dans les voies gastro-intestinales sont évitées, car les unités sont reparties librement dans l'ensemble des voies gastro-intestinales, généralement indépendamment de l'évacuation gastrique.
Typiquement, la composition à unites multiples peut être une capsule ou un sachet qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unités enrobées individuelles contenues dans la capsule ou le sachet, ou un comprimé qui se désintègre dans l'estomac pour libérer un grand nombre d'unites enrobees combinees initialement dans le comprimé.
Le sel de magnesium, comme indiqué ci-dessus, peut soit être présent dans la composition sous forme d'unités multiples additionnelles ä libération contrôlée soit sous une forme à libération"instantanée"noncontrolée ou consister en une combinaison de ces formes. Dans un mode de realisation, les sels de magnesium et de potassium peuvent être enrobés ensemble sous forme de cristaux ou de pastilles mixtes ayant un diamètre de 0, 1 ä environ 2 mm.
Dans un mode de réalisation secondaire préféré, le sel de magnesium biodisponible est libéré de la composition en un pourcentage moyen au moins égal au pourcentage moyen de liberation
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du sel de potassium, relativement au poids total exprimé en équivalents respectivement du magnésium et du potassium, dans la composition sous forme d'une dose unitaire. La liberation égale ou plus rapide du magnesium assure, lors de son absorption par l'höte, une amélioration appropriée de la recharge potassique cellulaire par suite de la recharge magnésienne cellulaire simultanée.
Les unités individuelles de la composition à unites multiples sont préparées par enrobage des unites individuelles avec un revêtement essentiellement insoluble dans l'eau mais permettant la diffusion de l'eau, tel qu'un revêtement pelliculaire fait d'une matière plastique ou polymère permettant la diffusion de l'eau.
Des exemples de telles matières comprennent des derives de la cellulose, par exemple l'éthylcellulose, des polymeres acryliques, des polymeres vinyliques et d'autres matières de poids moléculaire élevé, tels que l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose, le butyrate de cellulose, le valérate de cellulose, l'aeetatopropio- nate de cellulose, l'acétate de polyvinyle, le polybutyral de vinyle, le polymethacrylate de méthyle, un polycarbonate, le polystyrène, un polyester, le polybutadiene, les copolymeres d'ethylene- acetate de vinyle et similaires. Le revêtement est généralement appliqué au cristal ou à la pastille unitaire sous forme d'une solution ou dispersion de la matière plastique ou polymère dans un solvant organique ou un solvant mixte aqueux/organique.
Des solvants organiques appropriés comprennent par exemple des alcanols inférieurs, tels que l'ethanol ou l'isopropanol, des alkylcétones inférieures, telles que l'acetone, des éthers alkyliques inférieurs, tels que l'éther diéthylique, ou leurs melanges. Des adjuvants hydrophobes, pour ralentir encore ou modifier la liberation de l'agent actif unitaire, peuvent également être utilisés sous forme d'une dispersion liquide ou solide dans le solvant organique contenant la matière d'enrobage. Des adjuvants hydrophobes appropriés comprennent des hydrocarbures et des derives d'hydrocarbures, tels que des cires, des huiles, des graisses et leurs mélanges, dépourvus d'actinite pharmaceutique.
Les cires préférées comprennent le suif de boeuf, la cire d'abeilles, la
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paraffine solide, l'huile de ricin hydrogénée et des acides gras supérieurs, tels que les acides myristique, palmitique, stearique et behenique ainsi que leurs esters cireux convenant en pharmacie.
Lorsqu'on les utilise, ces adjuvants cireux peuvent être presents dans les revêtements en des proportions d'environ 1 % ä environ 25 %, en particulier d'environ 3 % z environ 20 % en poids.
De preference, les unités enrobées ont un diamètre moyen entre environ 0, 1 et 2 mm, de preference entre environ 0, 2 et environ 1, 5 mm. Les noyaux des unites peuvent être sous forme de cristaux ou de pastilles. Dans les pastilles, le noyau peut être fait d'une combinaison du sel de potassium ou d'un mélange de sels de potassium et de magnésium et d'excipient. Les excipients appropriés comprennent des diluants, tels que l'amidon, la cellulose microcristalline et similaires ; des liants, tels que des dérivés de la cellulose comme la methylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose ou des liants polymères, tels que le polyethyleneglycol, la polyvinylpyrrolidone ; ou la gélose ou la gélatine.
Généralement, ces excipients sont presents en une proportion d'environ 0, 2 à environ 25 %. Si on le desire, on peut egalement utiliser un tampon pour modifier le pH du noyau afin qu'il se situe entre environ 1 et environ 7, 5, de préférence entre environ 4 et environ 6. Les tampons appropriés comprennent les sels de l'acide phosphorique, les sels de l'acide citrique ou tartrique, les sels d'amino-acides et similaires, en une proportion entre environ 1 et environ 30 % du poids du noyau.
Si on le désire, on peut également ajouter un plastifiant ä la matière d'enrobage, par exemple en une proportion d'environ 0, 01 à environ 1 % en poids, et un tel plastifiant comprend la triacétine, un monoglyceride acétyle, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'acétylcitrate de tributyle, l'acetylcitrate de triethyl, la glycérine, le sorbitol, le malate de diéthyle, le tartrate de diéthyle, un polyéthylèneglycol et similaires et leurs melanges. Des charges, des pigments et d'autres excipients classiques inertes peuvent également être presents en petites proportions.
De façon générale, les cristaux ou les pastilles du noyau
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sont enrobes dans un lit fluidisé ou en turbine et seches pour chasser le solvant. La proportion du revetement se situe entre environ 1 et environ 25 % en poids relativemzent au poids des unités. de preference entre environ 2 et environ 20 % en poids.
Les unités contenant le sel de potassium sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés peuvent ensuite être combinées avec le sel de magnésium, facultativement également sous forme de cristaux ou de pastilles enrobés, et placées dans des capsules ou des sachets contenant un grand nombre de ces unités ou faconnees en comprimes qui se désintègrent dans les voies gastro-intestinales pour libérer un grand nombre de ces unités.
Les adjuvants et excipients convenant en pharmacie utilisés dans la préparation des comprimés desintegrables sont ceux classiquement utilisés Åa cet effet. Les charges appropriées comprennent des sucres, tels que le lactose, le saccharose, le glucose et similaires, le sulfate de calcium, les phosphates de calcium, des amidons, tels que l'amidon de riz, et la cellulose microcristalline. Des liants utiles comprennent la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, les amidons, les alginates, les derives de cellulose et similaires. Les désintégrants comprennent les amidons, l'argile, la cellulose microcristalline, les gommes et les derives d'amidon. Les lubrifiants comprennent le stéarate de magnésium, le talc, le dioxyde de silicium colloidal et les cires.
L'ingrédient actif magnésien biodisponible, comme indiqué ci-dessus, peut etre incorporé à la composition sous forme d'un ingredient z libération controlée ou peut être incorporé ä la composition sous une forme dont la libération n'estessentiellementpas contrôlée, par simple melange du sel de magnésium biodisponible avec le sel de potassium enrobé et les excipients de façonnage en comprimés et pressage des comprimés selon des procédés connus en soi.
Les procédés d'enrobage de cristaux ou de pastilles unitaires multiples, y compris des unités de chlorure de potassium, et de leur transformation en capsules et en comprimés, sont décrits par exemple dans le brevet US n'4 572 838 dont la description est
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incorporée ici ä titre de reference.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition solide pour l'administration orale contient, par dose unitaire, entre 3 et environ 15 milliequivalents de potassium biodisponible et environ 1 ä environ 7 milliéquivalents de magnesium biodisponible avec un rapport des milliéquivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, de préférence entre environ 2/1 et environ 8/1, plus préférablement encore entre environ 2/1 et environ 5/1.
Dans les exemples suivants, toutes les parties sont en poids sauf indication contraire. Les exemples sont purement illustratifs et ne sont nullement conçus pour limiter la portee de l'invention.
Exemple 1
On effectue les essais suivants pour determiner les effets de la variation de la concentration externe du magnesium sur la conductance pour le potassium en utilisant comme modèles des myocytes ventriculaires isoles de cobaye, avec diverses concentrations déterminées du potassium externe. A chaque niveau de concentration du potassium, on determine la concentration du Magnesium qui maximalise la conductance potassique.
On isole comme suit des myocytes ventriculaires de cobaye.
On sacrifie un cobaye mâle par rupture de la nuque et on prélève rapidement le coeur que l'on rince et perfuse avec une solution de Tyrode oxygénée sans calcium. La solution de Tyrode est constituee
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de 140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnesium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES, et cette solution présente un pH de 7, 26. On dissocie des cellules cardiaques par perfusion avec une solution oxygénée et recyclée de collagénase contenant 0, 02 % de eollagenase (Sigma, type IA), 0, 1 % d'albumine bovine et 20 micromoles de chlorure de calcium dans de la solution de Tyrode sans calcium pendant 40 minutes.
On élimine les oreillettes et on disperse les myocytes ventriculaires dans une
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solution"KB" (70 mM de chlorure de potassium, 3 mM de monohydrogénophosphate dipotassique, 5 mM d'acide ss-hydroxybutyrique, 5 mM d'acide pyruvique, 20 mM de taurine, 20 mM
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de glucose, 5 mM de sulfate de magnésium, 5 mM d'acide succinique, 5 mM de créatine, 0, 5 mM d'EGTA et 5 mM d'ATP, la solution présentant un pH de 7, 3). On élimine les débris cellulaires par filtration ä travers une grille de 200 micrometres et on incube les myocytes la température ambiante pendant 1 heure.
On place ensuite les cellules dans 30 ml de solution de Tyrode (140 mM de chlorure de sodium, 10 mM de chlorure de potassium, 1 mM de chlorure de magnésium, 2 mM de chlorure de calcium, 10 mM de glucose et 5 mM d'HEPES ayant un pH de 7, 4) ä une température de 37*C et on les laisse reposer à 21'C pendant 1 heure. On transfère un petit nombre de cellules dans des boites de culture de 35 mm juste avant chaque expérience.
On fait baigner les myocytes dans une solution de Tyrode dont on a modifié le potassium pour qu'il soit respectivement de 4 et de 7 mM (en chlorure de potassium) sans compensation de l'osmolalité, pour determiner la quantite optimale de magnésium sérique necessaire pour maximaliser la conductance pour le potassium dans la gamme normale prévue du potassium sérique (4 a 7 mM).
On utilise des microelectrodes capillaires de contact de 1 z 5 Mss contenant une solution intracellulaire (125 mM de chlorure de potassium, 4 mH de chlorure de magnésium, 30 mM d'hydroxyde de potassium, 10 mM de chlorure de sodium, 10 mM d'EGTA, 5 mM d'HEPES et 10 mM de glucose à un pH de 7, 2) pour établir des contacts de type GO avec la membrane cellulaire. On utilise une électrode de référence de gelose-Ag/AgCl pour la mise a la terre du bain. On effectue l'etude selon la technique du potentiel imposé à l'aide d'un amplificateur. On utilise deux protocoles pour la technique du potentiel impose : soit des impulsions de tension en échelons de 0, 8-5 s, soit des dents de scie à 6 mV/s.
On n'observe pas de différence de relation entre le courant et la tension entre les protocoles en échelons ou en dents de scie.
Pour une concentration du potassium sérique de 4 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM necessaire pour établir la conductance maximale pour le potassium se revel être de 0, 9 mM de magnésium divalent. Cela correspond ä un rapport en milliéquivalents du potassium au magnesium de 2/1. Pour une concentration du
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potassium serique de 7 mM, la concentration du magnésium exprimée en mM necessaire pour provoquer la conductance potassique maximale se révèle etre de 0, 26 mM de magnesium divalent. Cela correspond ä un rapport en milliéquivalents du potassium au magnésium de 14/1.
Donc, pour établir la conductance musculaire potassique optimale dans la gamme normale des taux sériques de potassium, le magnesium doit être présent dans un rapport en milliequivalents du potassium au magnésium entre environ 2/1 et environ 14/1, selon le modele précité.
Exemple 2
On prépare selon l'exemple 1 du brevet US n* 4 572 833, incorpore ici ä titre de reference, des granules de chlorure de potassium à enrobage pelliculaire ayant un diamètre d'environ 0, 4 ä 1, 2 mm. Ces granules contiennent environ 93 % en poids de chlorure de potassium et sont préparés par enrobage pelliculaire de cristaux de chlorure de potassium avec un melange d'enrobage pelliculaire contenant de la paraffine, de l'acétylcitrate de tributyle, de l'ethylcellulose et du dioxyde de silicium dans l'isopropanol.
On prépare comme suit des cristaux à enrobage pelliculaire de chlorure de magnesium hexahydrat :
On melange environ 1, 0 kg de chlorure de magnesium hexahydrat avec 5 mg de stéarate de magnésium et on fait passer le mélange ä travers un tamis de 1, 41 mm d'ouverture de maille (n* 12).
Dans 800 g de chlorure de methylene, on dissout 20 g d'ethylcellulose et 30 g de polyvinylpyrrolidone et on pulverise la solution sur le chlorure de magnésium hexahydrat en granulant le mélange dans un mélangeur Hobart. On seche les granules à une temperature de 40*C et on fait passer à travers un tamis de 1, 41 mm d'ouverture de maille (n* 12). Le produit contient 94, 5 % en poids de chlorure de magnésium hexahydrat.
De la meme façon que le chlorure de magnésium hexahydrat*, on applique un revêtement pelliculaire ä du chlorhydrate d'aspartate de magnésium en remplaçant simplement la masse de 1, 0 kg de chlorure de magnésium hexahydrat indiquée au paragraphe précédent par 1, 0 kg de chlorhydrate d'aspartate de magnesium. Le produit ä enrobage
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pelliculaire contient environ 94, 5 % en poids de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydrat.
Exemple 3
On prepare comme suit une composition en comprimes contenant 10 mil equivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnesium, tous deux sous une forme ä libération contrôlée :
A 804 parties en poids du chlorure de potassium ä enrobage pelliculaire de l'exemple 2, on ajoute 214, 8 parties en poids des granules de chlorure de magnésium hexahydraté enrobé de l'exemple 2, 175 parties de cellulose microcristalline, 24 parties de talc et 3, 2 parties de stearate de magnésium et on mélange et presse en comprimés contenant 10 milliéquivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnésium.
Exemple 4
De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare trois compositions que l'on façonne en comprimes. Dans les compositions A et B, on utilise du chlorhydrate d'aspartate de magnesium trihydraté non enrobé et dans la composition C, on utilise des granules enrobés de chlorhydrate d'aspartate de magnésium trihydrat6 préparés selon l'exemple 2 pour assurer une liberation contrôlée du magnésium. Dans les trois compositions, les granules de chlorhydrate de potassium enrobés sont ceux de l'exemple 2.
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Ingrédients <SEP> Poids <SEP> (mg) <SEP> par <SEP> comprime
<tb> A <SEP> B <SEP> C
<tb> Granules <SEP> de <SEP> KCl <SEP> enrobes <SEP> 806 <SEP> 806 <SEP> 806
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 101* <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100
<tb> Avicel <SEP> PH <SEP> 102* <SEP> - <SEP> 100 <SEP> Tale <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Aspartate <SEP> de <SEP> Kg. <SEP> HC1. <SEP> 3H20 <SEP> 259 <SEP> 259 <SEP> Aspartate <SEP> de <SEP> Mg. <SEP> HCl.3H2O <SEP> enrobé <SEP> - <SEP> - <SEP> 259
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,5 <SEP> 5,5 <SEP> 5,5
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 220, <SEP> 5
<tb> Epaisseur <SEP> des <SEP> comprimés <SEP> :
<SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> mm
<tb> Dureté <SEP> des <SEP> comprimés**, <SEP> N, <SEP> (SCU) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12) <SEP> 84 <SEP> (12)
<tb> * <SEP> cellulose <SEP> microcristalline
<tb>
** unités Strong-Cobb (1SCU = 6, 997 Newton)
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Les comprimes ci-dessus contiennent chacun environ 10 milliequivalents de potassium et 2 milliequivalents de magnesium.
Exemple 5
De la même façon que dans l'exemple 3, on prepare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnésium hexahydrat6 enrobe de l'exemple 2, 644, 8 mg de chlorure de potassium enrob de l'exemple 2, 175 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101, 24 mg de talc et 3, 2 mg de stéarate de magnesium. Les comprimes obtenus contiennent chacun 8 mil1iéquivalents de potassium et 2 milliequivalents de magnesium et présentent une dureté entre 49 et 56 N (7-8 SCU) et une friabilité de 0, 5 % après environ 4 minutes. On reprend la composition, si ce n'est que l'on utilise 188 mg d'Avicel PH 101 par comprimé et pas de stéarate de magnésium.
Les comprimés obtenus présentent une dureté de 77 N (11 SCU) et une friabilite de 0, 9 % apres 12 minutes.
Exemple 6
De la même façon que dans l'exemple 3, on prépare des comprimés contenant chacun 203 mg de chlorure de magnesium hexahydrat enrobé de l'exemple 2, 322, 4 mg de chlorure de potassium enrobé de l'exemple 2,100 mg de cellulose microcristalline Avicel PH 101,18 mg de talc et 1, 8 mg de stéarate de magnésium. Les comprimes contiennent chacun 4 milliequivalents de potassium et 2 milliéquivalents de magnesium.