KR0160454B1

KR0160454B1 - 칼륨 보충을 위한 약학 조성물

Info

Publication number: KR0160454B1
Application number: KR1019910700192A
Authority: KR
Inventors: 히데아끼 골리; 히로후미 우에노; 교오스께 마사끼; 아끼히사 다까이찌; 도시히꼬 오까모또; 도시아끼 마쓰모또
Original assignee: 오오쓰까 아끼히꼬; 오오쓰까세이야꾸가부시끼가이샤
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1998-12-01
Also published as: DE69030237T2; KR920700658A; DE69030237D1; JPH03128325A; JP2617810B2; EP0429679A4; EP0429679A1; WO1990015611A1; EP0429679B1

Abstract

본 발명은 K으로서 3~15 중량 %의 칼륨 - 함유 화합물 및 Mg으로서 0.2~5 중량 %의 마그네슘 - 함유 화합물을 20 : 1 내지 1 : 1의 K/Mg 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 마그네슘 - 첨가된 칼륨 - 보충용 약학 조성물, 특별하게는 7~20 중량 %의 발포제 및 15~60 중량 %의 중화제와 함께 상기 언급한 성분을 지정된 비율로 함유하는 발포 투여 형태의 마그네슘 - 첨가된 칼륨 - 보충용 약학 조성물을 제공한다.

Description

[발명의 명칭]

칼륨 보충을 위한 약학 조성물

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 마그네슘 - 첨가된 칼륨 보충용 약학 조성물, 더욱 상세하게는, 체내에 높은 효율로 칼륨을 공급하는 신규의 마그네슘 - 첨가 칼륨 보충용 약학 조성물, 특히 발포(effervescent)투여 형태인 조성물에 관한 것이다.

[배경기술]

생체는 칼륨(K)을 필요로 하며, K의 부복은 칼륨 결핍증과 같은 병리학적 상태를 초래한다. 칼륨 결핍증은 종종 상피 소체 기능 감퇴증 (부갑상선의 기능 부전), 비타민 결핍증, 골연화증, 스프루우, 신장증, 신장 부전 등을 동반하며, 최근에는 체내 칼륨의 고갈은 NA(나트륨)/K 비율의 불균형을 초래하고, 결과적으로 혈관 벽 등의 압력이 증가되어, 고혈압등의 장애를 일으키는 것이 지적된 바 있다.

평균 성인이 1일당 필요로 하는 K의 양은 일본인의 영양 요구량 (일본국 후생성 건강 의약국 건강 촉진 자양부 편집)에 따르면 0.4mEq/㎏ (약 1,000㎎/60㎏ 체중)이다. 상기 K의 양은 거의 야채 및 과일에서 섭취되며, Na에 대한 비율을 고려할 때, 필요되는 섭취량은 1일당 2~4g으로 계산된다.[일본인의 영양 요구량, 4차 개정판, 1989]. 그러나 불균형된 식단, 스트레스 및 음주와 함께 설사로 인한 체내 칼륨의 방출 및 소모로부터 기인하는 K 섭취의 결핍이 일상의 상태이고 이러한 상태가 장시간 계속될 경우, 사람은 K 결핍 및 상기와 같은 합병증에 시달리게 된다.

그러나, K - 결핍증 및 합병증 등에 K 보충 요구를 쉽고도 신속하게 만족시킬 수 있는 시판 K -보충 제제가 없었다.

[발명의 개시]

본 발명의 목적은 K 결핍증을 위한 신규 K - 보충용 약학 조성물, 더욱 특별하게는, 임상적으로 및 실용적으로 유용하며, 제제의 균일성 및 안정성이 우수하며, 섭취가 용이하고 (입에 넣기 쉽고 맛이 좋음), K을 안정하고 적절하게 공급할 수 있게 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자들은 집중적인 연구를 수행한 결과, 주 성분으로 일정량의 마그네슘(Mg) - 함유 화합물과 K - 함유 화합물을 모두 함유하는 특히 발포 투여 형태의 조성물은, 거기에 함유된 Mg 의 작용으로 인하여 세포 내 Na 의 체류를 방해하고 세포에 K의 흡수를 자극하여 Na/K 비율을 감소시키므로 상기 목적에 부합한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로하여 개발되었다.

즉, 본 발명에 따르면, K으로서 3 내지 15 중량%의 K - 함유 화합물, 및 Mg 으로서 0.2 내지 5 중량%의 Mg - 함유 화합물을 20:1 내지 1:1의 K/Mg 중량비로 함유하는 것을 특징으로 하는 신규의 Mg - 첨가된 K - 보충용 약학 조성물이 제공된다.

수분 산성, 용해도 및 섭취 용이성을 고려할 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 발포제 및 중화제를 함유하는 발포 투여 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 발포 약학 조성물은 K 으로서 3~15 중량%의 K - 함유 화합물 및 Mg으로서 0.2~5 중량%의 마그네슘 - 함유 화합물은 20:1 내지 1:1의 K/Mg 중량비로, 발포제 7~20 중량% 및 중화제 15~60 중량%와 함께 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 K - 보충용 약학 조성물, 특히 K - 보충용 발포 조성물은 정제, 과립, 캡슐 등의 투여 형태, 특히 정제 형태에서 우수한 제제 안정성을 가지며, 용해도 및 분산성이 높아서, 사용 전에 단순히 물에 넣음으로써, 조성물에 함유된 K - 함유 화합물 및 Mg - 함유 화합물이, 중화로 인한 이산화탄소 기체의 발생과 함께 용이하고도 균일하게 용해 및 분산되므로 맛이 좋고 체내에 적정량의 K 및 Mg을 제공하기 충분한 용액을 제공할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학 조성물은 K 및 Mg 소모가 많은 현대인으로 하여금 적정량의 K 및 Mg 을 섭취하게 함으로써 K 및 Mg 결핍의 위험을 경감시키고 좋은 건강 상태를 유지하게 함으로써, 하이포칼레미아(hypokalemia), K 결핍증, Mg 결핍증 등의 치료 및 개선에 가치가 있는 것으로 기대된다.

본 발명의 약학 조성물의 성분으로서 K - 함유 화합물은 특히 탄산 칼륨, 인산 모노칼륨, 인산 디칼륨, 인산 트리칼륨 3 수화물, 피로 인산 칼륨, 폴리 인산 칼륨, 염화 칼륨, L-타르타르산 수소 칼륨, DL-타르타르산 수소 칼륨, 질산 칼륨, 페타비아황산 칼륨, 소르빈산 칼륨, 시트르산 칼륨, 글루콘산 칼륨, 아스파르트산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 아세트산 칼륨, 피로아 황산 칼륨, 젖산 칼륨, 알긴산 칼륨, 글루 탐산 칼륨 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 탄산 수소 칼륨 및 탄산 칼륨이다. Mg - 함유 화합물로서는, 특히 염화 마그네슘, 황산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 시트르산 마그네슘, 아세트산 마그네슘, 글루콘산 마그네슘, 아스파르트산 마그네슘, 질산 마그네슘, 마그네슘 실리케이트 알루미네이트, 규산 마그네슘 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 황산 마그네슘 및 탄산 마그네슘이다.

이들 K - 함유 화합물 및 Mg - 함유 화합물은 통상적으로 입수 가능한 형태, 즉 크기 200㎛ 이하인 분말로서 유리하게 사용될 수 있다. 이들은 본 발명의 약학 조성물에서 독립적으로 또는 조합되어 배합될 수 있으며, 그 비율은 K - 함유 화합물의 경우에 K 으로서 일반적으로 3~15% (중량% : 이후 동일), 바람직하게는 4~10%이고, 마그네슘 - 함유 화합물의 경우에 Mg으로서 0.2~5%, 바람직하게는 0.5~2%이다. 그러나, K:Mg의 중량비는 20:1 ~1:1의 범위, 바람직하게는 14:1~3:1의 범위 이어야 한다. K/Mg 비가 상기 범위 내일 경우에만, 원하는 본 발명의 유익한 효과, 특히 K의 세포 흡수 증진 효과가 완전히 실현된다. 즉, K - 함유 화합물 및 Mg - 함유 화합물의 양이 각각 상기 범위 내일지라도, K/Mg 비가 상기 범위를 벗어날 경우에는 본 발명의 원하는 효과가 얻어지지 않는다. 따라서, K은 비율이 정해진 범위 미만이면, K 공급 효과가 불충분한 한편, 과량의 K는 Mg의 K 흡수 증진 효과를 없앨 것이다.

본 발명의 약학 조성물을 위한 바람직한 투여 형태는 발포 제제이고, 상기 제제는 지정된 비율의 상기 K- 및 Mg -함유 화합물 뿐 아니라 발포제 및 중화제를 필수 성분으로서 함유해야 한다. 본 발명의 실시에서 사용되는 발포제는 탄산 수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨 및 탄산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되며, 이는 독립적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 그러나, 탄산 수소 칼륨 및 / 또는 탄산 칼륨이 상기 발포제로서 사용될 경우에는 이 발포제가 K- 함유 화합물로서도 작용하므로, 조성물의 K 함량 계산에서 그의 양을 고려하여 조정할 것이 필요하다. 필요량의 발포제가 탄산 수소 칼륨 및 / 또는 탄산 칼륨으로 공급되지 못할 경우에는 다른 발포제, 즉 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨 및 / 또는 탄산 마그네슘이 함께 사용될 수 있다. 그러나, 탄산 마그네슘은 상기 Mg - 함유 화합물로서도 작용하므로, 그 비율은 조성물 중의 Mg 총량이 상기 언급된 Mg 범위 내이도록 조절되어야 한다. 발포제의 필요량이 탄산 수소 나트륨 및 / 또는 탄산 나트륨으로 공급될 수 있다면 탄산 칼륨 및 탄산 수소 칼륨 이외의 화합물이 상기 K - 함유 화합물로서 사용될 수 있다.

중화제는 상기 발포제를 중화하여 이산화탄소 기체를 유리시킬 수 있는 산 화합물이다. 산 화합물로서는, 특히 L-타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 아스코르브산, 글루콘산, 아세트산, 젖산, 말산, 글루탐산, 벤조산, 소르빈산, 니코틴산, 부티르산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물 중 상기 발포제와 중화제의 바람직한 비율은 발포 제제가 물에 용해될 경우, 수득된 용액이 약 3.5~5.0, 바람직하게는 약 3.8~4.5의 pH를 갖는 정도의 산도를 갖도록 하는 값이다. 즉, 바람직한 범위는 발포제의 경우 7~20%, 중화제의 경우 15~60%이다. 더욱 특별하게는 특정 발포제의 범위는 탄산 나트륨의 경우 2~15%, 바람직하게는 3~10%; 탄산수소나트륨의 경우 2~15% 바람직하게는 3~10%; 칸산칼륨의 경우 5~25%, 바람직하게는 6~20%; 탄산수소칼륨의 경우 2~20%, 바람직하게는 1.5~15%이고, 탄산 마그네슘의 경우에는 약 0.5% 이하이다. 중화제의 양은 15~60%, 바람직하게는 20~50%의 범위에서 선택되는 것이 바람직하다. L-타르타르산 및 /또는 시트르산을 20~25% 범위에서, 그리고 L-아스코르브산을 5~25%의 범위에서 사용하는 것이 가장 유익하다. 상기 발포제와 중화제의 배합은 본 발명의 효과를 가져온다.

상기 언급한 필수 성분, 즉 K-함유 화합물 및 Mg-함유 화합물, 또는 이들 화합물과 발포제 및 중화제 외에도, 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 적정 분량의 부형제,결합제, 분해제, 윤활제, 중점제, 계면 활성제, 삼투압 조절제, 전해질, 감미제, 향료, 색소, pH 조절제 등과 같은 기타 첨가제를 함유할 수 있다.

그중에서도, 배합될 수 있는 첨가제로서는 각종 부형제, 예를 들면 밀 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 덱스트린 등과 같은 전분, 수크로오스, 글루코오스, 프록토오스, 말토오스, 크실로오스, 락토오스 등과 같은 당, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 크실리톨 등과 같은 당 알코올, 및 커플링 당, 팔라티노오스 등과 같은 당 제배열 클루코시드, 인산 칼슘, 황산 칼슘 등; 전분, 당 젤라틴, 아라비아 고무, 덱스트린, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크산탄 고무, 펙틴, 트라가칸트 고무, 카제인, 알긴산 등과 같은 결합제 - 중점제; 로이신, 이소로이신, L - 발린, 당 에스테르 , 수소화된 오일, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 마크로골 등과 같은 윤활제; 아비셀, CMC, CMC-Na, CMC-Ca 등과 같은 분해제; 폴리소르베이트, 레시틴 등과 같은 계면 활성제; 당, 당 알코올, 디펩티드, 예를 들면 아스파탐 및 알리탐, 스테비아(stevia), 시카린 등과 같은 감미제를 들 수 있다. 이들 첨가제는 상기 필수 성분과의 관계, 약학 조성물의 원하는 특성 및 제조 공정을 고려하여 선택한 적정량으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 적당량의 비타민, 특히 시아노코발라민 및 아스코르브산(비타민 C)을 더 함유할 수 있다. 비타민 C는 또한 항산화제로서도 작용한다. 어쨌든, 이들 비타민의 배합은 본 발명의 약학 조성물을 통한 비타민의 보충을 위해 바람직하다. 비타민의 분량은 결정적이지 않지만, 예를 들어 비타민 C의 바람직한 범위는 일반적으로 30%이하, 바람직하게는 약 5~25%이다.

본 발명의 약학 조성물은 기존의 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 발포 조성물은 예로 들면, 이는 각 성분을 칭량하고, 그를 혼합하고 그 혼합물은 직접 분말 압축 기술, 또는 건조 또는 습윤 과립화 압축 기술로 성형하는 단계에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에서 수득된 약학 조성물은 특별한 투여 형태에 적합한 방식으로 일반적으로는 경구 투여 방식으로 투여된다. 특히, 발포 제제는 간단히 물에 넣어 섭취 또는 경구 투여에 적합한 가식성 제품을 제공할 수 있다.

투여량은 투약자의 연령, 성별 및 체중, 그리고 질환 상태의 심각성에 의해 좌우되나, 일반적으로 1회 투여 당 1~2개의 발포 정제(1 정제 당 약 1.5~6.0g)를 100~300㎖의 물에 용해시킨다.

본 발명의 약학 조성물은 상기 언급된 정제 형태에 국한 되는 것이 아니라, 앞에 정의한 성분 범위에 부합된다면 과립, 분말, 캡슐 등과 같은 기타 투여 형태로서, 심지어는 수용액과 같은 액형으로도 제공될 수 있다. 본 발명의 발포 약학 조성물은 또한 경구 투여를 위해 즉석에서 물에 용해 또는 분산될 수 있는 적절한 투여 형태로 제공될 수 있으며, 액체 투여 형태에서 조차도 물에 용해 또는 분산시키기 위한 투여 형태로 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 K 보충을 위한 신규의 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에 의해 제공되는 발포 제제는 장시간의 보관 수명 동안 안정하고 용해가 용이하며 섭취가 쉽다는 점에서 유리하다. 섭취에 의해 본 약학 조성물은 체내에 적정량의 K을 안전하게 공급하여 K 결핍증 및 합병증에 치료 또는 개선 효과를 나타내고, 부가적인 성질로서 이는 에너지 값이 낮다. 더우기, 본 발명의 약학 조성물은 K의 쓴 맛을 잘 차단하여 일반적으로 청량하고 부드러운 맛을 갖는다.

[실시예]

이하의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예에서 모든 부 및 %는 달리 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한 것이다.

[실시예 1]

하기의 성분을 지정된 비율로 배합하고, 그 혼합물을 직접 분말 압축법에 의해 정제로 압축하여 본 발명의 발포 약학 조성물을 수득한다.(K⁺5mEq, Mg⁺2.5 mEq 및 Na⁺4.7 mEq, 1정 당 4592.3㎎, K 함량 4.2%, Mg 함량 0.7%, K/Mg 비율 6.00).

[실시예 2~9]

하기 표1에 나타낸 성분을 사용하여, 본 발명의 발포 약학 조성물을 실시예1에서와 같은 조건하에 제조한다. 실시예1의 발포 약학 조성물도 같은 표에 나타낸다.

[실시예 10~19]

하기 표2에 나타낸 성분을 사용하여 본 발명의 K-보충 조성물(1정 당 약 2.1g)을 앞의 실시예에서와 같은 조건하에 제조한다.

[시험예 1]

스프라그- 돌리 수컷 쥐(체중 190~220g)를 7마리 씩 5개 군으로 나누고, 표3에 표시된 저-K/Mg 식을 1일당 약 15g 씩 2주 동안 먹여 동물에 K/Mg 결핍을 일으킨다. 다음, 표4에 표시된 조성물(대조군 1, 발명군 1, 발명군 2 및 대조군 2 에 각 조성물 1~4)을 1회 투여한다. 24시간 후, 각 군의 쥐를 희생시키고 해부하여 K, Mg 및 Na의 혈청 및 조직 수준을 측정한다. 동물은 식수, 즉 증류수에는 자유로이 접근하게 하였다. 상기 언급된 조성물을 전혀 공급하지 않은 음성 대조군도 준비한다.

K으로서 트리포타슘 시트레이트 1 수화물, 그리고 Mg 으로서 황산 마그네슘을 사용하고, 이를 2㎖의 증류수에 지정된 당량을 부여하는 양으로 용해시켜 상기 조성물을 제조한다.

슬와근중 K, Na 및 Mg의 측정 수준(μEq/gww) 및 그 데이타로부터 계산된 Na/K 비율을 표5에 나타낸다.

표의 측정치는 각군 (n=7)의 평균치 ±SD이고, *, ** 및 *** 표는 위험의 검정율 p0.05, p0.01 및 p0.001 을 각각 나타낸다.

표5로부터, K과 더불어 Mg 보충량을 함유하는 본 발명의 약학 조성물(발명군1,2)은 조직내에서 Na/K 비율을 낮추기 위해 Na의 조직 흡수를 저해한다는 것이 명백해질 것이다. 이는 첨가된 Mg이 세포 내로 K의 신속한 유입을 유도하고 체내에서 Na의 분비를 촉진하기 때문일 것이다. 여하튼, 최소한 본 발명의 약학 조성물은 조직 내의 K 공급, 세포내 Na 수준의 저하 및 Na/K 비율의 개선에 유효하다는 것이 명백하다.

슬와근 중 K, Na 및 Mg 수준에 대한 상기 데이타를 참고하면, 다른 조직 (비복근, 심근, 신장 및 경골) 및 혈청에서 상응하는 수준의 측정도 그에 필적할 만한 결과를 준다.

따라서, 상기 실시예에서 제조한 약학 조성물은 맛이 좋을 뿐 아니라(청량감을 주는 등)K 및 Mg 이 편리하게 보충될 수 있다는 점에서 유효한 K/Mg - 보충식 또는 의약으로서 유용하다. 특히 본 발명의 실시예 1~9에 따르는 발포 조성물은 종전 기술의 수용액보다 맛과 자양 효과가 더욱 좋으며, 건조 상태로 공급되기 때문에 보다 안정하다는 점에서 우수하다. 더우기 이들 조성물은 물에 쉽게 용해되고, 그 용액이 pH 변화로 인한 보기 좋지 못한 착색이 생기지 않으면서 투명 균일하다. 또한, 용액은 투여전에 착색제를 가함으로써 원한다면 보기 좋은 색조를 띨 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 약학 조성물은 경량이고 안정하며 수송이 편리하여 판매 및 유통의 관점에서 유리하다. 또한 실시예1에 따르는 본 발명의 조성물은 K의 불쾌한 맛이 완전히 차단되어 특히 맛이 좋아서 청량하고 부드러운 맛을 준다.

Claims

(A) K으로서 3~15 중량% - 함유 화합물, (B) Mg으로서 0.2~5 중량%의 마그네슘 - 함유 화합물, 및 (C)20 중량% 이하의 나트륨 - 함유 화합물을 함유하고, 조성물 내의 K/Mg 중량비가 20:1 ~ 1:1 이고 조성물 내의 Na/K 중량비가 2.9:1 미만임을 특징으로 하는 칼륨 및 마그네슘 - 함유 약학 조성물.
(A) K으로서 3~15 중량%의 칼륨 - 함유 화합물, (B) Mg으로서 0.2~5 중량%의 마그네슘 - 함유 화합물, (C)20 중량% 이하의 나트륨 - 함유 화합물, (D) 7~20 중량%의 나트륨 - 함유 발포제, 및 (E) 15~60 중량%의 중화제를 함유하고, 조성물 내의 K/Mg 중량비가 20:1 ~ 1:1 이고 조성물 내의 Na/K 중량비가 2.9:1 미만임을 특징으로 하는 발포 투여 형태의 칼륨 및 마그네슘 - 함유 약학 조성물.
제2항에 있어서, 언급된 칼륨 - 함유 화합물이 탄산 수소 칼륨, 탄산 칼륨, 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 언급된 마그네슘 - 함유 화합물이 황산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 언급된 칼륨 - 함유 화합물이 4~10 중량%의 비율로 함유된 약학 조성물.
제2항에 있어서, 언급된 마그네슘 - 함유 화합물이 0.5~2 중량%의 비율로 함유된 약학 조성물.
제2항에 있어서, K:Mg의 중량비가 14:1 ~3:1 인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 언급된 중화제로서 20~25 중량%의 L-타르타르산, 시트르산 또는 이들의 혼합물 및 5~25 중량%의 L-아스코르브산이 사용되는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 정제, 과립, 분말 또는 캡슐 형태인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 정제, 과립, 분말 또는 캡슐 형태인 약학 조성물.