JPH01224311A - 胃内滞留生の浮遊顆粒の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、胃内滞留性の浮遊顆粒の製法に関する。

［従来の技術］ 最近、薬剤の投与に関し、従来の投与経路又は剤型の異
なるドラッグ・デリバリ−・システムについて関心が集
まってきており１種々のシステムが考え出されてきてい
る。その中に、経口持続性製剤（又は徐放剤）に関する
ものがある。

経口持続性製剤の一つとして、化学的コントロールシス
テムを用いるものがあり、薬物を含む高分子マトリック
スのゆっくりとした生体内分解、高分子に結合した薬物
からなる不安定な化学結合の生体内分解又は庄射剤用の
生体内分解性ビーズからの薬物放出などのやり方が考え
られる。この方法に用いられる高分子としては、種々の
高分子があるが、その中で、カニ、エビなどの甲かく類
に含まれるキチン及びその脱アセチル化物のキトサンが
ある。キトサンは、それ故自然界に豊富に存在し、生体
に安全な天然の高分子である。

最近、胃内で経口投与された形の滞留時間を持続させる
ことにより胃腸内の通過時間を延長させる試みがなされ
てきている。そして、ウェイ・ミン・ツウ（Ｗｅｉ−Ｍ
ｊｎ−）１ｏｕ）ら［ケム・ファーム・プル　（Ｃｈａ
麿、Ｐｈａｒ＋ｓ、Ｂｕｌｌ、）　　３　３．　３　９
　８　６　−　３　９　９２（１９８５）］は、キトサ
ンカ竜低いｐＨ領域でゲル形成能を有し、その上背にお
ける薬物の刺激を防ぐか又は弱くする抗談及び抗潰瘍の
活性を有することから、上記の目的には有用であろうと
しており、キトサンの顆粒が、酸性媒体（ｐＨ１゜２）
で浮遊し次第に膨潤すると述べている。

［発明の概要コ 本発明者らは、ヒト又はイヌの胃内のｐＨが１−８に変
化することが知られていることから、広いｐＨ範囲で媒
体中に浮遊しうる内部に空洞を有するキトサンの顆粒（
薬剤を含む）を、生体に影響を及ぼす恐れのある表面活
性性の発泡剤を用いることなく、簡便な方法により製造
することについて検討し１本発明を見い出した。

即ち１本発明は、キトサン及び主薬の弱酸溶液を不活性
媒体に分散させ、得られた分散液に弱アルカリを加え、
得られた顆粒を採取することよりなる胃内滞留性の浮遊
顆粒の製法に関する。

本発明で用いられるキトサンは、周知の様に。

キチンの脱アセチル化物であって、白色無定形の粉末で
ある。構造上は、グルコサミンからなる塩基性の多糖類
であり、毒性などの点からみても極めて安全なものであ
る。そして、実施に当たって脱アセチル化度が低いもの
が好ましい。

又１本発明で用いられる主薬は、経口投与しうる薬物で
あれば、どんなものでもよい、そして、その投与量は、
個々の薬物の通常の使用量に基づいて決められる。

本発明で用いられる弱談又は弱アルカリは１両者が反応
して得られる顆粒の内部に空洞を形成するために用いら
れるものであり、このような目的に合うものであれば、
任意に選択されよう６例えば９弱散として、酢准、酒石
談、くえん酸など。

そして弱アルカリとして炭酸水素ナトリウムがあげられ
る。ただし１選択に当たっては、主薬に悪影響を与えず
、文人体にもあまり影響しないものが好ましい、そして
、両者は反応して炭酸ガスなどの気体を放出する。

本発明で用いられる不活性媒体は、本発明で用いられる
主薬、キトサン及び弱酸１弱アルカリと反応せず、液状
のものが挙げられ゛る０例えば、液状パラフィンがある
。

本発明を行うには、キトサン及び主薬の弱酸溶液を不活
性媒体に分散させ、得られた分散液に弱アルカリを加え
、得られた顆粒を採取する。添加。

分散に当たっては、添加物を十分に混合する。又。

弱散と弱アルカリとの使用量は、化学量論的量又はそれ
に近い量である。方法は、室温で行うのが好ましい。

本発明で得られた生成物は、その内部に空洞が形成され
ており、生体外において精製水及び胃液中で直ちに浮上
する。又、徐放性が認められ、それは、キトサン（殊に
低脱アセチル化度のもの）の濃度の増加とともに増大す
る。その上、イヌを用いた生体内の試験でも、主薬の持
続的吸収が確認される。

さらに１本発明は、キトサン及び主薬の弱酸溶液を不活
性媒体に分散させ、得られた分散液に弱アルカリを加え
て顆粒を製造し、得られた顆粒にキトサンのラミネート
を施すことよりなる胃内滞留性の浮遊顆粒の製法に関す
る。

本発明のこの方法により、前述の方法で得られた顆粒の
徐放性をさらにコントロールすることができる。そして
、これはラミネートの厚さを加減することにより、所望
通りに行うことが出来る。

この方法を行うには、前述の方法で得られた顆粒にキト
サンの溶液から作成された膜を施す、用いられるキトサ
ンは、脱アセチル化度が低いものが好ましい。

［実施例コ 実施例　１ キトサンＨ（約９３％の脱アセチル化によりカニの殻の
キチンから得られ、２００メツシユのふるいを通過）、
キトサンＬ（約６０％の脱アセチル化によりカニの殻の
キチンから得られ、２００メツシユのふるいを通過）、
キトサンＨ及びＬの１＝１混合物又はキトサンＨ及びＬ
の１＝２混合物を１．５％酢酸溶液に分散し、１日間攪
拌して４．０％キトサンＨ溶液、１：１混合物の２．６
％溶液、１：２混合物の２．４％溶液及び２．０％キト
サンＬ溶液を作成した。２００■のプレド二ゾロン（１
００メツシユのふるい通過）を各酢酸溶液１０−に加え
て混合物を１日間１０００　ｒｐｍで攪拌した。次に、
２ｄのプレドニゾロンＩ＠濁液を４０ｄの液状パラフィ
ンに３０秒間９０Ｏｒｐｍで撹拌しつつ注いだ０次いで
、０．５ｇの炭散水素ナトリウム（２０ｏメツシユのふ
るい通過）を加え、混合物を５分間９００　ｒｐａａで
攪拌した。

得られたか粒を濾別し、エタノールで洗い、３日間室温
で乾燥した。

得られた顆粒は、走査型電子顕微鏡で観察すると、表面
は多孔性ではなく内部に空洞が形成されていることが、
分かった。

実施例　２ 実施例１で得られた顆粒（１２−３２メツシユ）に、２
．０％キトサンＬ溶液から製造したキトサン膜（厚さ０
．０３ｍ＋ｉ）を円形の金型中でラミネートした。

［効果］ Ｌ亙」 実施例１で得られた顆粒を、脱イオン水に投入すると、
それらは直ちに浮遊し少なくとも２日間そのままであっ
た。これは、日局第１液（胃内液）を用いても同様であ
った。この結果から、得られた顆粒は、酸性及び中性の
液体に浮遊することが分かる。

実施例２で得られた顆粒を、同様に浮遊性をテストする
と、実施例１で得られた顆粒と同じ結果が得られた。

ｌ旦１ 溶出性の試験は、脱イオン水又は日局第１液を用いてパ
ドル法により行った。市販の普通院は、両方の液体にお
いて試験開始後直ちに崩壊し、３０分以内に完全にプレ
ドニゾロン（ＰＤＳ）を放出した。これに反して、実施
例１で得られた顆粒は、溶出率が、３０分後に最大６０
％、最小２０％、２時間後に最大９０％、最小５０％で
あった。

実施例２で得られた顆粒は、２時間後に最大５５％、最
小１５％であった。又、脱イオン水における溶出は１日
周第１液より遅かった。

本発明のラミネートされた顆粒は、そのラミネートの厚
さに応じて溶出が異なり１例えば日周第１液において、
２時間後厚さ０．０３ｍ＋＋ｔ’６０％。

０．０５ｍ＋ａで４０％、０．２４ｍｍで２０％であっ
た６ 吸」Ｌ二 このテストでは、医薬の投与前１８時間は絶食させたが
水は自由に与えたオスのピーグル犬を用いた。１５ＩＩ
ＩｇのＰＤＳに相当する製剤を経口投与した。同時に、
市販の普通錠も用いた。　１．０ａＱの血液サンプルを
投与０．５，１，２，４，６゜８時間後に採取した。血
漿サンプルを人傑らの方法（「分析化学」３０．６５６
−６６０）によりＰＤＳについてアッセイした。

得られた結果の薬物動態掌上のパラメータは、下記第１
表に示される。

市販の普通錠に比較して、８時間における遅延した吸収
パターン及び高い血漿レベルが、本発明の製品では得ら
れることが分かる。　Ａ　Ｕ　Ｃ＋ｏ−ａｈ＋は、キト
サンＨ顆粒、キトサンＬ！′＃ｌそしてキトサンＨ顆粒
のラミネート物においてそれぞれ普通錠の９１％、７８
％、９２％であり、Ｃ□、及びＴ　＋ｍａｍは、それぞ
れ普通錠の６７％より小さくそして２４０％より大であ
った。

特許出願人　株式会社　ローマン工業

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）キトサン及び主薬の弱酸溶液を不活性媒体に分散
   させ、得られた分散液に弱アルカリを加え、得られた顆
   粒を採取することよりなる胃内滞留性の浮遊顆粒の製法
   。
2. （２）キトサン及び主薬の弱酸溶液を不活性媒体に分散
   させ、得られた分散液に弱アルカリを加えて顆粒を製造
   し、得られた顆粒にキトサンのラミネートを施すことよ
   りなる胃内滞留性の浮遊顆粒の製法。