LU87331A1

LU87331A1 - ORAL MAGNESIUM UND KALIUM ENTHALTENDE PRAEPARATE UND DEREN VERWENDUNG

Info

Publication number: LU87331A1
Application number: LU87331A
Authority: LU
Inventors: Frederick J Dechow; Pravin B Dr Sheth
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1989-10-26
Also published as: DK501288D0; GB8821056D0; NL8802224A; SE8803125L; IT8848327A0; DK501288A; FR2620334A1; GB2209668B; GB2209668A; JPH01100128A; IT1227010B; DE3830563A1; CH677612A5; AU2204388A; SE8803125D0; AU619481B2; BE1001842A3

Description

- 1 - 4-16680/=/CGC 1294- 1 - 4-16680 / = / CGC 1294

Orale Magnesium und Kalium enthaltende Präparate und deren VerwendungOral preparations containing magnesium and potassium and their use

Die vorliegende Erfindung betrifft feste orale Präparate zur Behandlung oder Vorbeugung von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett-und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten davon stehen und ihre Verwendung.The present invention relates to solid oral preparations for the treatment or prevention of magnesium and potassium deficiency states in the skeletal and cardiac muscles, which are associated with gastrointestinal depletion or renal losses thereof, and their use.

Eine ganze Anzahl von klinischen Zuständen steht in Verbindung mit Magnesium- und Kaliummangel in der Skelett- und Herzmuskulatur. Allgemein treten solche Mangelerscheinungen bei gastrointestinaler Depletion auf, wie z.B. bei Diäteinhaltung, auf Grund von Unterernährung, bei Störungen infolge von Zuständen, welche Aufnahmen von anderen Elektrolyten behindern, wie z.B. bei Unterversorgung mit Kalzium in der Wachstumsphase, bei Diarrhoea, primärer Unterversorgung mit Magnesium, intravenöser Therapie verbunden mit extrarenalen Verlusten an Magnesium und Kalium und anderen; und infolge von renalen Verlusten, insbesondere renalen Verlusten verursacht z.B. durch Chemotherapie, wie Schleifendiuretika, Gentamicin, Cisplatin, Ethanol und andere, durch postobstruktive Diurese, renale tubuläre Acidose oder akute tubuläre Nekrose, primäre Magnesiumverluste, verursacht durch innere renale Defekte in Magnesiumaufnahme, Bartter-Syndrom, Hyperaldosteronismus und andere.A number of clinical conditions are associated with magnesium and potassium deficiency in the skeletal and cardiac muscles. In general, such deficiency symptoms occur with gastrointestinal depletion, e.g. if you are on a diet, due to malnutrition, if there are disturbances due to conditions that prevent the absorption of other electrolytes, e.g. with calcium deficiency in the growth phase, with diarrhea, primary magnesium deficiency, intravenous therapy combined with extrarenal loss of magnesium and potassium and others; and caused by renal losses, especially renal losses e.g. through chemotherapy such as loop diuretics, gentamicin, cisplatin, ethanol and others, through post-obstructive diuresis, renal tubular acidosis or acute tubular necrosis, primary magnesium loss caused by internal renal defects in magnesium intake, Bartter syndrome, hyperaldosteronism and others.

Die klinische Bedeutung von intrazellulärem Magnesium- und Kaliummangel kann durch Analyse von Lymphozytelektrolyten bei Patienten mit congestiver Herzinsuffizienz demonstriert werden. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass Magnesiumsulfat bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung eine deutliche Erhöhung des lymphozytischen Magnesium- und Kaliumspiegels verursacht. Von der Rolle des Magnesiummangels in der Pathogenese der kardiovaskulären Krankheiten und der Arrhythmie, inklusive Digitalis verursachte Arrhythmie, sowie der Verwendung des Magnesiums zur Behandlung solcher Krankheiten wurde berichtet.The clinical importance of intracellular magnesium and potassium deficiency can be demonstrated by analyzing lymphocyte electrolytes in patients with congestive heart failure. In this context, it has been shown that magnesium sulfate causes a significant increase in the lymphocytic magnesium and potassium levels when administered intravenously or intramuscularly. The role of magnesium deficiency in the pathogenesis of cardiovascular disease and arrhythmia, including digitalis-induced arrhythmia, and the use of magnesium to treat such diseases have been reported.

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Es ist bekannt, dass extra- und intrazelluläre Natrium-, Kalzium-,It is known that extra and intracellular sodium, calcium,

Kalium- und Magnesiumkonzentrationen stark von einander abweichen.Potassium and magnesium concentrations differ greatly from one another.

Während Natrium- und Kalziumkonzentrationen in extrazellulären Räumen höher sind, sind Kalium- und Magnesiumkonzentrationen innerhalb (anstatt ausserhalb) der Zellen sehr viel höher. Skelett- und Herzmuskelzellen erfordern adäquate Magnesiummengenwerte, um einen normalen Kaliumzellgehalt aufrecht erhalten zu können. Als Folge der zellulären Magnesium-Unterversorgung vermindert sich auch der Kalium-Gehalt in den Zellen, und so führen wechselseitige intrazelluläre Kalium- und Magnesiumdefizite in der Skelett- und Herzmuskulatur zu grösseren Verlusten des zellulären Kaliums, als ein Kaliumdefizit alleine verursachen könnte. Infolgedessen hindert gleichzeitig auftretender nicht-korrigierter Magnesiummangel in den Zellen deren Sättigung mit Kalium. Für einen umfassenden Ueberblick über die Rolle des Magnesiums im Zusammenhang mit Kaliummangel in den Zellen siehe beispielsweise P.K. Whelton et al., Potassium in Cardio-vascular and Renal Medicine, Seiten 23 - 25 (1986), Marcell Decker, Inc.While sodium and calcium concentrations are higher in extracellular spaces, potassium and magnesium concentrations inside (instead of outside) the cells are much higher. Skeletal and cardiac muscle cells require adequate levels of magnesium to maintain normal potassium levels. As a result of the cellular magnesium deficiency, the potassium content in the cells also decreases, and thus mutual intracellular potassium and magnesium deficits in the skeletal and cardiac muscles lead to greater losses of the cellular potassium than a potassium deficit alone could cause. As a result, uncorrected magnesium deficiency occurring in the cells at the same time prevents their saturation with potassium. For a comprehensive overview of the role of magnesium in the context of potassium deficiency in the cells, see, for example, P.K. Whelton et al., Potassium in Cardiovascular and Renal Medicine, pp. 23-25 (1986), Marcell Decker, Inc.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes festes orales pharmazeutisches Präparat für die Behandlung oder Prophylaxe von Magnesium- und Kaliummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten stehen, zu entwickeln. Das Präparat enthält pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form von bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, in einem milliäquivalenten Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, wobei das Kaliumsalz in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.The present invention has for its object to develop an improved solid oral pharmaceutical preparation for the treatment or prophylaxis of magnesium and potassium deficiency conditions in the skeletal and cardiac muscles, which are associated with gastrointestinal depletion or renal losses. The preparation contains between about 3 and about 50 milliequivalents of potassium in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts thereof per unit dose, between about 0.1 and about 25 milliequivalents of magnesium in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts thereof, in a milliequivalent ratio of potassium to magnesium between approximately 2: 1 and approximately 14: 1, the potassium salt being in a controlled release form, so that after oral administration the bioavailable potassium in the gastrointestinal tract is released at a sufficiently slow rate to avoid local gastrointestinal irritation by potassium.

Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von intrazellulären Kalium- und Magnesiummangelzuständen in der Skelett- und Herzmuskulatur, welche in Zusammenhang mit gastrointestinaler Depletion oder renalen Verlusten davon stehen, zur Verfügung zur stellen, bei dem einem Patienten, der - 3 - dessen bedarf, oral eine wirksame Menge eines solchen Präparates verabreicht wird. Diese und andere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden im folgenden näher beschrieben:It is another object of the present invention to provide a method for the prevention and / or treatment of intracellular potassium and magnesium deficiency in the skeletal and cardiac muscles associated with gastrointestinal depletion or renal loss thereof, in which one Patients who require an effective amount of such a preparation orally. These and other objects of the present invention are described in more detail below:

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste Präparate für orale Anwendung, welche in einer Einheitsdosis folgende Komponenten enthalten: a) zwischen etwa 3 und etwa 50 Milliäquivalente Kalium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; b) zwischen etwa 0,1 und etwa 25 Milliäquivalente Magnesium in Form eines bioverfügbaren pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; worin das Milliäquivalentverhältnis des bioverfügbaren Kaliums zu bioverfügbarem Magnesium in diesem Präparat zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1 beträgt; und worin das bioverfügbare Kalium im Präparat in kontrollierter Abgabeform vorliegt, so dass nach oraler Einnahme das bioverfügbare Kalium im gastrointestinalen Trakt in genügend geringer Geschwindigkeit freigesetzt wird, um eine lokale gastrointestinale Irritation durch Kalium zu vermeiden.The present invention relates to solid preparations for oral use, which contain the following components in a unit dose: a) between about 3 and about 50 milliequivalents of potassium in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt thereof; b) between about 0.1 and about 25 milliequivalents of magnesium in the form of a bioavailable pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein the milliequivalent ratio of bioavailable potassium to bioavailable magnesium in this preparation is between about 2: 1 and about 14: 1; and in which the bioavailable potassium in the preparation is in a controlled release form, so that after oral administration the bioavailable potassium in the gastrointestinal tract is released at a sufficiently slow rate to avoid local gastrointestinal irritation by potassium.

Geeignete bioverfügbare Kaliumsalze sind bekannt, per se, und beinhalten herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Kalium-Diätzusatzsalze, wie Kaliumzitrat, Kaliumacetat, Kaliumbikarbonat und insbesondere Kaliumchlorid.Suitable bioavailable potassium salts are known per se and include conventional pharmaceutically acceptable organic and inorganic potassium dietary additive salts such as potassium citrate, potassium acetate, potassium bicarbonate and especially potassium chloride.

Geeignete bioverfügbare Magnesiumsalze sind bekannt, per se, und beinhalten herkömmliche pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Magnesium-Diätzusatzsalze, wie Magnesiumoxid, Magnesiumphosphat, Magne-siumdiphosphat, Magnesiumkarbonat, Magnesiumaspartat, Magnesiumaspartathydrochlorid, Magnesiumchlorid und Hydrate davon, und andere.Suitable bioavailable magnesium salts are known per se and include conventional pharmaceutically acceptable organic and inorganic magnesium dietary additive salts such as magnesium oxide, magnesium phosphate, magnesium diphosphate, magnesium carbonate, magnesium aspartate, magnesium aspartate hydrochloride, magnesium chloride and hydrates thereof, and others.

Das bioverfügbare Kalium befindet sich in kontrollierter Abgabeform, aus der, nach Einnahme, das Kalium in den gastrointestinalen Trakt während einer ausgedehnten Zeitspanne freigesetzt wird, um die Gefahr einer lokalen Ueberkonzentration an Kaliumionen in der Umgebung des Präparates möglichst gering zu halten. Es ist bekannt, dass erhöhte lokale Konzen I * - 4 - tration von Kaliumionen, verursacht durch die Auflösung von Kaliumpräparaten mit nicht-kontrollierter Abgabeform, zu gastrointestinalen Irritationen, inklusive stenotische und/oder ulceröse Veränderungen, gastrointestinaler Blutung oder Perforation oder Blockierung der Darmpassage führen.The bioavailable potassium is in a controlled release form, from which, after ingestion, the potassium is released into the gastrointestinal tract over an extended period of time in order to minimize the risk of a local excess concentration of potassium ions in the vicinity of the preparation. It is known that increased local concentrations of potassium ions caused by the dissolution of potassium preparations with a non-controlled release form lead to gastrointestinal irritation, including stenotic and / or ulcerative changes, gastrointestinal bleeding or perforation or blockage of the intestinal passage .

Das Präparat kann in Form von konventionellen festen pharmazeutischen Einheitsdosisformen, wie einer Tablette, Kapsel oder einem verschweissten Beutel, vorliegen, worin die Kalium- und Magnesiumkomponenten in dem erforderlichen Verhältnis stehen und zumindest die Kaliumkomponente in kontrollierter Abgabeform vorliegt.The preparation may be in the form of conventional solid pharmaceutical unit dosage forms, such as a tablet, capsule or a sealed sachet, in which the potassium and magnesium components are in the required ratio and at least the potassium component is in a controlled release form.

Beispielsweise kann das Kalium im Kern einer Tablette oder dergleichen oder als eine Komponente in einer Schichttablette in kontrollierter Abgabeform enthalten sein. Folglich kann das Kaliumsalz in einem Tablettenkern enthalten sein, wobei dieser Kern von einer wasserunlöslichen semipermeablen Membran umgeben ist, welche als osmotisch wirkender Spender funktioniert.For example, the potassium can be contained in the core of a tablet or the like or as a component in a layered tablet in a controlled release form. Consequently, the potassium salt can be contained in a tablet core, this core being surrounded by a water-insoluble semipermeable membrane which functions as an osmotic donor.

Die Magnesiumkomponente kann als Zusatz zur Kaliumkomponente im Kern enthalten sein, oder wahlweise kann ein Teil oder insbesondere die ganze Menge des Magnesiumsalzes in einem Ueberlack enthalten sein, der beispielsweise auf die äussere Seite der Membran aufgetragen wird, so dass nach Einnahme die Magnesiumsalzhaltige Umhüllung zerfällt oder gelöst wird und so das bioverfügbare Magnesium freisetzt, wobei dann die osmotische Membran aktiviert und dadurch das Kalium in den gastrointestinalen Trakt kontrolliert und kontinuierlich freigesetzt wird.The magnesium component can be contained in the core as an additive to the potassium component, or optionally part or, in particular, the whole amount of the magnesium salt can be contained in a top coat, which is applied, for example, to the outer side of the membrane, so that the magnesium salt-containing coating disintegrates after ingestion or is dissolved and thus releases the bioavailable magnesium, in which case the osmotic membrane is activated and the potassium in the gastrointestinal tract is thereby controlled and released continuously.

Osmotisch wirkende, aktive Stoffe abgebende Spender, die sich für die Abgabe von Kaliumsalzen eignen, sind z.B. in der U.S. Patentschrift 4,016,880 beschrieben.Dispensers with osmotic activity and active substances which are suitable for the dispensing of potassium salts are e.g. in the U.S. Patent 4,016,880.

Alternativ kann das Kaliumsalz im Kern einer Tablette oder dergleichen vorliegen, wobei die Kernmatrix mit einem dialytischen Film überzogen ist. Der dialytische Film übernimmt die Aufgabe einer Austauschmembran, durch die die gastrointestinale Flüssigkeit in die Kernmatrix eindringt und dadurch das Kaliumsalz löst, das dann durch Auslaugen kontrolliertAlternatively, the potassium salt may be present in the core of a tablet or the like, the core matrix being coated with a dialytic film. The dialytic film acts as an exchange membrane through which the gastrointestinal fluid penetrates into the core matrix and thereby dissolves the potassium salt, which is then controlled by leaching

, I, I

4 - 5 - und kontinuierlich aus dem Matrixkern freigesetzt wird. Das Magnesiumsalz kann als eine Kernkomponente vorliegen und so mit dem Kaliumsalz aus der Matrix diffundieren, oder es kann teilweise oder vorzugsweise ganz in der Umhüllung der Membran, wie oben erwähnt enthalten sein.4 - 5 - and is continuously released from the matrix core. The magnesium salt can be present as a core component and thus diffuse out of the matrix with the potassium salt, or it can be partially or preferably completely contained in the envelope of the membrane, as mentioned above.

Tablettenkerne, aus denen Kaliumsalze durch Auslaugen in geeigneter Weise freigesetzt werden, sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 3,538,214 beschrieben.Tablet cores from which potassium salts are suitably released by leaching are described, for example, in U.S. Patent 3,538,214.

Das Kaliumsalz kann auch in Form eines gepressten Granulats vorliegen, welches mit einer semipermeablen Membran umhüllt ist, die das Granulat durchdringt, so dass sich eine wabenförmige Struktur ergibt. Nach Einnahme tritt die gastrointestinale Flüssigkeit in die wabenförmigen Strukturen (Nischen) ein, die Unterteilungen der wabenförmigen Struktur platzen auf und setzen so in kontrollierter Weise den Wirkstoff kontinuierlich frei. Geeignete orale Tabletten mit wabenförmiger Kernstruktur und ihre Herstellung sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 2,478,182 beschrieben. Wenn gewünscht, kann das Magnesiumsalz auch in der wabenförmigen Struktur des Kerns als Beimischung zum Kaliumsalz eingebettet sein, oder ein Teil oder insbesondere die ganze Menge des Magnesiumsalzes wird in die Umhüllung des wabenförmigen Kerns eingearbeitet. Diese Umhüllung wird nach Einnahme durch die Verdauungsflüssigkeit aufgelöst oder zersetzt, die dann in die innere wabenförmige Struktur des Kernes eindringen kann.The potassium salt can also be in the form of a pressed granulate which is coated with a semipermeable membrane which penetrates the granulate, so that a honeycomb structure results. After ingestion, the gastrointestinal fluid enters the honeycomb structures (niches), the subdivisions of the honeycomb structure burst and thus release the active ingredient in a controlled manner. Suitable oral tablets with a honeycomb core structure and their manufacture are described, for example, in U.S. Patent Specification 2,478,182. If desired, the magnesium salt can also be embedded in the honeycomb structure of the core as an admixture with the potassium salt, or a part or in particular the whole amount of the magnesium salt is incorporated into the coating of the honeycomb core. This coating is dissolved or decomposed after ingestion by the digestive fluid, which can then penetrate into the inner honeycomb structure of the core.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegen das Kaliumsalz und gegebenenfalls wenigstens ein Teil des Magnesiumsalzes in kontrollierter Abgabeform einer ,,Multi-units,,-Formulierung vor, welche per Einheitsdosis eine Vielzahl, typischerweise mehr als 50, vorzugsweise Uber 100, einzeln umhüllte oder "mikroverkapselte" Einheiten des Kaliumsalzes in solcher Art beinhaltet, dass diese einzeln umhüllten Einheiten im gastrointestinalen Trakt eines Menschen, der die Formulierung eingenommen hat, z.B. als Tabletten, Kapseln, verschweisste Beutel oder dergleichen, verfügbar werden. Die Freigabe des bioverfügbaren Kaliums und gegebenenfalls des bioverfügbaren Magnesiums aus einer solchen ”Multi-units,,-Formulierung mit kontrollierter Abgabe wird durch die Diffusion durch eine Umhüllung oder durch Auswaschung der Umhüllung mit gastrointestinaler Flüssigkeit - 6 - oder durch Kombination davon gesteuert. Ein Vorteil dieser kontrollierten Abgabe aus der "Multi-units"-Dosierung liegt darin, dass eine hohe lokale Konzentraion des Kaliumsalzes im gastrointestinalen Trakt vermieden werden kann, da die einzelnen "units" (Einheiten) frei im ganzen gastrointestinalen Trakt, unabhängig von Magenentleerungen, verteilt werden. Diese "Multi-units"-Formulierung kann insbesondere eine Kapsel oder ein verschweisster Beutel sein, welche sich im Magen zersetzt und so eine Menge von einzeln umhüllten "units" (Einheiten), die sich ursprünglich in der Kapsel oder dem Beutel befanden, freisetzt, oder eine Tablette, die sich im Magen zersetzt und so eine Vielzahl umhüllter Einheiten freisetzt, die ursprünglich als Tablette zusammengefasst waren.In a preferred embodiment, the potassium salt and, if appropriate, at least part of the magnesium salt are present in a controlled release form of a “multi-units” formulation which, per unit dose, has a large number, typically more than 50, preferably more than 100, individually enveloped or “microencapsulated” Units of the potassium salt in such a way that these individually wrapped units in the gastrointestinal tract of a person who has taken the formulation, for example as tablets, capsules, sealed bags or the like. The release of the bioavailable potassium and optionally the bioavailable magnesium from such a “multi-units” formulation with controlled release is controlled by diffusion through a covering or by washing the covering with gastrointestinal fluid - 6 - or a combination thereof. An advantage of this controlled release from the "multi-units" dosage is that a high local concentration of the potassium salt in the gastrointestinal tract can be avoided, since the individual "units" (units) freely in the entire gastrointestinal tract, regardless of gastric emptying, be distributed. This “multi-units” formulation can be, in particular, a capsule or a sealed pouch which decomposes in the stomach and thus releases a quantity of individually wrapped “units” (units) that were originally in the capsule or pouch, or a tablet that breaks down in the stomach, releasing a large number of coated units that were originally combined as a tablet.

Das Magnesiumsalz, wie schon oben erwähnt, kann in der Formulierung entweder als zusätzliche "Multi-units"-Form mit kontrollierter Abgabe oder in "instant" Form (unkontrollierte Abgabe) oder als Kombination von beiden vorliegen. In einer Ausführungsform können die Magnesium- und Kaliumsalze zusammen z.B. als gemischte Kristalle oder Pellets, deren Durchmesser zwischen 0,1 und etwa 2 mm beträgt, gemeinsam umhüllt sein.The magnesium salt, as already mentioned above, can be present in the formulation either as an additional "multi-units" form with controlled release or in "instant" form (uncontrolled release) or as a combination of both. In one embodiment, the magnesium and potassium salts together can e.g. as mixed crystals or pellets, the diameter of which is between 0.1 and about 2 mm, are coated together.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Freigabe des bioverfügbaren Magnesiumsalzes aus der Formulierung durchschnittlich in mindestens gleicher prozentualer Geschwindigkeit wie die Freisetzung des Kaliumsalzes, bezogen auf das gesamte Aequivalenzgewicht des Magnesiums und Kaliums in der Einheitsdosis der Formulierung.In a preferred embodiment, the release of the bioavailable magnesium salt from the formulation takes place on average at at least the same percentage rate as the release of the potassium salt, based on the total equivalent weight of magnesium and potassium in the unit dose of the formulation.

Die gleich schnelle oder schnellere Freigabe von Magnesium stellt sicher, dass nach dessen Absorption im Organismus die Zellsättigung mit Kalium ausreichend durch gleichzeitige Zellsättigung mit Magnesium gesteigert wird.The equally fast or faster release of magnesium ensures that after its absorption in the organism, cell saturation with potassium is increased sufficiently by simultaneous cell saturation with magnesium.

Die einzelnen Bestandteile in der "Multi-units"-Formulierung werden durch Umhüllung der einzelnen "units" (Einheiten) mit einer im wesentlichen wasserunlöslichen aber für Wasser diffundierbaren Umhüllung, wie einem Filmmantel aus einem kunststoffertigen oder polymeren Material, das die Diffusion von Wasser zulässt, hergestellt. Beispielsweise können Derivate von Zellulose, wie Ethylzellulose, Acryl- und Vinylpolymere und andere Stoffe mit hohem Molekulargewicht, wie Zelluloseacetat, Zellulose- - 7 - propionat, Zellulosebutyrat, Zellulosevalerat, Zelluloseacetopropionat, Polyvinylacetat, Polyvinylbutyrat, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polystyrol, Polyester, Polybutadien, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und dergleichen verwendet werden. Die Umhüllung wird im allgemeinen auf die einzelnen Kristalle oder Pellets mit Hilfe von organischen oder wässrig/ organischen Lösungsmitteln oder mittels Dispersion eines kunststoffartigen oder polymeren Materials angebracht. Geeignete organische Lösungmittel sind z.B. Niederalkanoie, z.B. Ethanol oder Isopropanol, Niederalkylketone, wie Aceton, Niederalkylether, wie Diethylether, oder Gemische davon. Hydrophobe Hilfsstoffe, welche die Freigabe der einzelnen Wirksubstanzen weiter unterdrücken oder ändern, können ebenfalls als flüssige oder feste Dispersion in dem organischen Lösungsmittel, welches das Ummantelungsmaterial enthält, beigemischt werden. Geeignete hydrophobe Hilfsstoffe sind pharmazeutisch inerte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwaserstoff-Derivate, wie Wachse, Oele und Fette und Gemische davon. Bevorzugte Wachse sind z.B. Rindertalg, Bienenwachs, festes Paraffin, hydriertes Rizinusöl und höhere Fettsäuren, wie Myristin-, Palmin-, Stearin- und Behensäuren und pharmazeutisch annehmbare wachsartige Ester davon. Gewünschtenfalls können solche wachsartige HilfsStoffe in der Umhüllung in einem Anteil zwischen etwa 1 und etwa 25, insbesondere zwischen etwa 3 und etwa 20 Gewichtsprozent beigemischt werden.The individual constituents in the "multi-units" formulation are made by coating the individual "units" with an essentially water-insoluble but water-diffusible coating, such as a film jacket made of a plastic or polymeric material that allows water to diffuse , produced. For example, derivatives of cellulose such as ethyl cellulose, acrylic and vinyl polymers and other high molecular weight substances such as cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose valerate, cellulose acetopropionate, polyvinyl acetate, polyvinyl butyrate, polymethyl methacrylate, polycarbonate, polystyrene, polystyrene, polystyrene, polystyrene Ethylene-vinyl acetate copolymers and the like can be used. The coating is generally applied to the individual crystals or pellets with the aid of organic or aqueous / organic solvents or by means of a dispersion of a plastic-like or polymeric material. Suitable organic solvents are e.g. Lower alkanoia, e.g. Ethanol or isopropanol, lower alkyl ketones such as acetone, lower alkyl ethers such as diethyl ether, or mixtures thereof. Hydrophobic auxiliaries which further suppress or change the release of the individual active substances can also be admixed as a liquid or solid dispersion in the organic solvent which contains the coating material. Suitable hydrophobic auxiliaries are pharmaceutically inert hydrocarbons and hydrocarbon derivatives, such as waxes, oils and fats and mixtures thereof. Preferred waxes are e.g. Beef tallow, beeswax, solid paraffin, hydrogenated castor oil and higher fatty acids such as myristic, palmin, stearic and behenic acids and pharmaceutically acceptable waxy esters thereof. If desired, such waxy auxiliaries can be mixed in the coating in a proportion between about 1 and about 25, in particular between about 3 and about 20 percent by weight.

Vorzugsweise haben die umhüllten "units” (Einheiten) einen Durchmesser von etwa 0,1 und 2 mm, insbesondere zwischen etwa 0,2 und etwa 1,5 mm. "Units"-Kerne können in Form von Kristallen oder Pellets vorliegen. In den Pellets kann der Kern eine Kombination von Kaliumsalz, oder von einer Mischung von Kalium- und Magnesiumsalz, mit Hilfsstoffen sein. Zu geeigneten Hilfsstoffen gehören Streckungsmittel, wie Stärke, mikrokristalline Zellulose und dergleichen; Bindemittel, wie Zellulosederivate, z.B. Methylzellulose oder Hydroxypropylzellulose, oder polymere Bindemittel, wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon; oder Agar oder Gelatine. Allgemein werden solche Hilfsstoffe in Mengen zwischen etwa 0,2 und 25 % zugegeben. Wenn gewünscht kann auch ein Puffer benutzt werden, um den pH-Wert des Kerns zwischen etwa 1 und etwa 7,5, insbesondere zwischen etwa 4 und etwa 6 zu modifizieren. Als geeignete Puffer können Salze von Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Aminosäuren, und dergleichen, in einer Menge zwischen etwa 1 und etwa 30 Gewichtsprozent - 8 - des Kerns verwendet werden. Wenn gewünscht kann dem Hüllmaterial auch ein Weichmacher in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa einem Gewichtsprozent, wie z.B. Triazetin, acetyliertes Monoglyzerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylzitrat, Acetyltriethylzitrat, Glycerin, Sorbit, Diethyl-malat, Diethyltartrat, Polyethylenglykol und dergleichen, oder Gemische davon, beigemischt werden. Inerte Füllmittel, Pigmente und andere konventionelle Hilfsstoffe können auch in kleinen Mengen beigegeben werden.The enveloped “units” preferably have a diameter of approximately 0.1 and 2 mm, in particular between approximately 0.2 and approximately 1.5 mm. “Units” cores can be in the form of crystals or pellets The core of the pellet may be a combination of potassium salt, or a mixture of potassium and magnesium salt, with excipients, such as extenders such as starch, microcrystalline cellulose and the like, binders such as cellulose derivatives such as methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose or polymeric binders such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, or agar or gelatin. Generally such adjuvants are added in amounts between about 0.2 and 25%. If desired, a buffer can also be used to adjust the pH of the core between about 1 and about 7. 5, especially between about 4 and about 6. Suitable buffers can be salts of phosphoric acid, citric acid, tartaric acid or amino acids, and the like , in an amount between about 1 and about 30 weight percent - 8 - of the core. If desired, a plasticizer can also be added to the wrapping material in an amount of from about 0.01 to about one percent by weight, e.g. Triazetin, acetylated monoglyceride, rapeseed oil, olive oil, sesame oil, acetyltributyl citrate, acetyl triethyl citrate, glycerin, sorbitol, diethyl malate, diethyl tartrate, polyethylene glycol and the like, or mixtures thereof, can be added. Inert fillers, pigments and other conventional additives can also be added in small quantities.

Allgemein werden die Kern-Kristalle oder -Pellets im Wirbelschicht- oder durch Ummantelungs-Verfahren umhüllt und zum Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Die Menge der Umhüllung liegt zwischen etwa 1 und etwa 25 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gewicht der ”units” (Einheiten) , und liegt insbesondere zwischen etwa 2 und etwa 20 Gewichtsprozent.In general, the core crystals or pellets are coated in a fluidized bed or by a coating process and dried to evaporate off the solvent. The amount of the wrap is between about 1 and about 25 percent by weight based on the weight of the "units", and in particular is between about 2 and about 20 percent by weight.

Die "units" (Einheiten), die das Kaliumsalz in Form von umhüllten Kristallen oder Pellets enthalten, können dann mit Magnesiumsalz, gegebenenfalls auch in Form von umhüllten Kristallen oder Pellets, kombiniert und in Kapseln oder verschweisste Beutel gefüllt werden, die eine Vielzahl solcher Einheiten enthalten, oder als Tabletten zusammengefasst werden, welche sich im Gastrointestinaltrakt zersetzen und so eine Vielzahl dieser Einheiten freisetzen.The "units" which contain the potassium salt in the form of coated crystals or pellets can then be combined with magnesium salt, optionally also in the form of coated crystals or pellets, and filled into capsules or sealed bags containing a large number of such units contain, or be summarized as tablets, which decompose in the gastrointestinal tract and thus release a large number of these units.

Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die für die Herstellung von zersetzbaren Tabletten verwendet werden, sind bekannt. Als einsetzbare Füllmittel können verschiedene Zucker, wie Laktose, Saccharose, Dextrose und dergleichen, Kalziumsulfat, Kalziumphosphat, Stärken, wie z.B. Reisstärke, und mikrokristalline Zellulose, verwendet werden.Pharmaceutically acceptable excipients used in the manufacture of disintegrable tablets are known. Various sugars such as lactose, sucrose, dextrose and the like, calcium sulfate, calcium phosphate, starches such as e.g. Rice starch, and microcrystalline cellulose can be used.

Als Bindemittel können üblicherweise Acacia, Tragacanth, Gelatine,Acacia, tragacanth, gelatin,

Stärke, Alginate, Zellulosederivate und dergleichen verwendet werden. Als Aufschliessmittel figurieren diverse Stärkearten, Tonerde, mikrokristalline Zellulose, Gummi und Stärkederivate. Als Gleitmittel können Magne-siumstearat, Talk, Siliciumdioxid in kolloider Form oder Wachse verwendet werden.Starch, alginates, cellulose derivatives and the like can be used. Various types of starch, alumina, microcrystalline cellulose, rubber and starch derivatives are shown as disintegrants. Magnesium stearate, talc, silicon dioxide in colloidal form or waxes can be used as lubricants.

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Die bioverfügbare Magnesium-Wirksubstanz kann in der Formulierung, wie oben erwähnt, als Bestandteil mit kontrollierter Abgabe integriert sein oder in der Art der im wesentlichen nicht kontrollierten Abgabe, d.h. das bioverfügbare Magnesiumsalz wird mit dem umhüllten Kaliumsalz und den Tablettierhilfsstoffen gemischt und in an sich bekannter Weise zu Tabletten gepresst.The bioavailable magnesium active ingredient may, as mentioned above, be incorporated into the formulation as a controlled release ingredient or in the manner of substantially uncontrolled release, i.e. the bioavailable magnesium salt is mixed with the coated potassium salt and the tabletting aids and pressed into tablets in a manner known per se.

Verfahren zur Ummantelung von "multi-units,,-Kristallen oder -Pellets einschliesslich Partikeln des Kaliumchlorids sowie die Herstellung von Kapseln und Tabletten davon sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 4,572,838 beschrieben.Methods for coating "multi-units" crystals or pellets, including particles of potassium chloride, and the production of capsules and tablets thereof are described, for example, in U.S. Patent 4,572,838.

Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform feste orale Präparate, welche pro Einheitsdosis zwischen etwa 3 und etwa 15 Milliäquivalente des bioverfügbaren Kaliums und etwa 1 bis etwa 7 Milliäquivalente des bioverfügbaren Magnesiums enthalten und bei denen das Milliäquivalentverhältnis von Kalium zum Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1, insbesondere zwischen etwa 2:1 und etwa 8:1 und mit Vorteil zwischen etwa 2:1 und etwa 5:1, liegt.In a preferred embodiment, the present invention relates to solid oral preparations which contain between about 3 and about 15 milliequivalents of the bioavailable potassium and about 1 to about 7 milliequivalents of the bioavailable magnesium per unit dose and in which the milliequivalent ratio of potassium to magnesium is between about 2: 1 and about 14: 1, in particular between about 2: 1 and about 8: 1 and advantageously between about 2: 1 and about 5: 1.

In den folgenden Beispielen, wenn nicht anders erwähnt, werden alle Bestandteile nach Gewicht angegeben. Die Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, aber den Umfang der Erfindung nicht einschränken.In the following examples, unless otherwise stated, all components are given by weight. The examples are intended to illustrate the invention but not to limit the scope of the invention.

Beispiel 1: Um den Einfluss verschiedener externer Magnesium-Konzentra tionen auf die Leitfähigkeit von Kalium zu bestimmen, werden als Modell aus Meerschweinchen isolierte ventrikuläre Myozyten bei verschiedenen festgewählten externen Kaliumkonzentrationen verwendet. Es wird für jede gewählte Kaliumkonzentration die entsprechende Magnesiumkonzentration, welche die Leitfähigkeit des Kaliums maximal erhöht, bestimmt. Die ventrikulären Myozyten werden folgendermassen isoliert:Example 1: In order to determine the influence of various external magnesium concentrations on the conductivity of potassium, ventricular myocytes isolated from guinea pigs are used at various fixed external potassium concentrations. The corresponding magnesium concentration, which increases the conductivity of the potassium as much as possible, is determined for each selected potassium concentration. The ventricular myocytes are isolated as follows:

Ein männliches Meerschweinchen wird durch cervikale Dislokation getötet, das Herz wird rasch herausgenommen und mit einer mit Sauerstoff gesättigten Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung gut gespült. Die Tyrodes-Lösung besteht aus 140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM Glukose und 5 mM HEPES, und diese Lösung hat pH 7,26. Die Herzzellen werden mittels einer zirkulierenden sauerstoffhaltigen Kolla- - 10 - genase-Lösung, welche 0,02 % Kollagenase (Sigma Typ IA), 0,1 % Rinder-albumin und 20 μΜοΙ Kalziumchlorid in einer Kalziumfreien-Tyrodes-Lösung enthält, während 40 Minuten freigesetzt. Die Atria (Herzvorkammern) werden entfernt und ventrikuläre Myozyten in einer "KB"-Lösung (70 mM Kaliumchlorid, 3 mM di-Kaliumhydrogenphosphat, 5 mM 3-Hydroxybutter-säure, 5 mM Brenztraubensäure, 20 mM Taurin, 20 mM Glukose, 5 mM Magnesiumsulfat, 5 mM Bernsteinsäure, 5 mM Creatin, 0,5 mM EGTA und 5 mM ATP, pH 7,3) suspendiert.A male guinea pig is killed by cervical dislocation, the heart is quickly removed and flushed well with an oxygen-saturated calcium-free Tyrodes solution. The Tyrodes solution consists of 140mM sodium chloride, 10mM potassium chloride, 1mM magnesium chloride, 10mM glucose and 5mM HEPES, and this solution has pH 7.26. The heart cells are kept in a circulating oxygen-containing collagenase solution, which contains 0.02% collagenase (Sigma Type IA), 0.1% bovine albumin and 20 μΜοΙ calcium chloride in a calcium-free Tyrodes solution, for 40 Minutes released. The atria (cardiac ventricles) are removed and ventricular myocytes in a "KB" solution (70 mM potassium chloride, 3 mM di-potassium hydrogen phosphate, 5 mM 3-hydroxybutyric acid, 5 mM pyruvic acid, 20 mM taurine, 20 mM glucose, 5 mM Magnesium sulfate, 5 mM succinic acid, 5 mM creatine, 0.5 mM EGTA and 5 mM ATP, pH 7.3) suspended.

Bruchstücke der zerstörten Zellen werden durch Filtration durch ein 200 pm dichtes Sieb abgetrennt, und die Myozyten werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Zellen werden dann in 30 ml Tyrodes-Lösung (140 mM Natriumchlorid, 10 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 2 mM Kalziumchlorid, 10 mM Glukose und 5 mM HEPES, pH 7,4) bei einer Temperatur von 37°C übertragen und während 1 Stunde bei 21°C stehen gelassen. Unmittelbar vor jedem Versuch wird eine kleine Menge Zellen auf 35 mm Kulturplatten übertragen. Die Myozyten werden mit Tyrodes-Lösung, bei der der Kaliumgehalt auf 4 resp, 7 mM verändert wurde (Kaliumchlorid), ohne die Osmolalität zu kompensieren, überflutet, um die optimale Menge des Serummagnesiums zu bestimmen, das zur Maximalisierung der Kaliumleitfähigkeit innerhalb des normal erwarteten Bereichs des Kaliums in Serum (4 bis 7 mM) benötigt wird.Fragments of the destroyed cells are separated by filtration through a 200 μm sieve and the myocytes are incubated for 1 hour at room temperature. Cells are then transferred in 30 ml Tyrodes solution (140 mM sodium chloride, 10 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 2 mM calcium chloride, 10 mM glucose and 5 mM HEPES, pH 7.4) at a temperature of 37 ° C and during 1 Let stand at 21 ° C for one hour. A small amount of cells are transferred to 35 mm culture plates immediately before each experiment. The myocytes are flooded with Tyrodes solution, in which the potassium content was changed to 4 or 7 mM (potassium chloride) without compensating for the osmolality, in order to determine the optimal amount of serum magnesium, which is used to maximize the potassium conductivity within the normal expected Range of potassium in serum (4 to 7 mM) is needed.

Patch-Pipetten von 1-5 MOhm (Widerstand) gefüllt mit intrazellulärer Lösung (125 mM Kaliumchlorid, 4 mM Magnesiumchlorid, 30 mM Kaliumhydroxid, 10 mM Natriumchlorid, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES und 10 mM Glukose, pH 7,2) werden benützt, um Giga-Ohm abgesicherte Verbindungen mit der Zellmembrane zu bekommen. Eine Agar Ag/AgCl Referenzelektrode wird als Bad-Erdung verwendet. Die Spannung wird auf einen bestimmten Wert mit Hilfe eines ,,Patch-clamp,,-Verstärkers geklemmt. Zwei Vorgehensweisen werden verwendet: zum einen schrittweise Spannungsimpulse von 0,8-5 Sekunden, zum anderen ein kontinuierlicher Spannungsanstieg mit 6 mV pro Sekunde. Zwischen diesen beiden Methoden kann kein Unterschied in der Stromspannungsbeziehung festgestellt werden.Patch pipettes of 1-5 MOhm (resistance) filled with intracellular solution (125 mM potassium chloride, 4 mM magnesium chloride, 30 mM potassium hydroxide, 10 mM sodium chloride, 10 mM EGTA, 5 mM HEPES and 10 mM glucose, pH 7.2) used to get Giga-Ohm secured connections to the cell membrane. An Agar Ag / AgCl reference electrode is used as bath grounding. The voltage is clamped to a certain value with the help of a "patch-clamp" amplifier. Two approaches are used: on the one hand, incremental voltage pulses of 0.8-5 seconds, on the other hand, a continuous voltage increase at 6 mV per second. No difference in the current-voltage relationship can be determined between these two methods.

Es wurde gefunden, dass, bei einer Serum-Kaliumkonzentration von 4 mM, 0,9 mM divalentes Magnesium nötig ist, um maximale Kaliumleitfähgikeit zu erzeugen. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu -11-It has been found that at a serum potassium concentration of 4 mM, 0.9 mM divalent magnesium is necessary to produce maximum potassium conductivity. This corresponds to a milliequivalent ratio of potassium to -11-

Magnesium von 2:1. Um die maximale Kaliumleitfähigkeit bei einer Kalium-Konzentration von 7 mM im Serum zu erzielen, sind 0,26 mM divalentes Magnesium nötig. Das entspricht einem Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu Magnesium von 14:1.Magnesium of 2: 1. In order to achieve the maximum potassium conductivity at a potassium concentration of 7 mM in the serum, 0.26 mM divalent magnesium is necessary. This corresponds to a milli equivalent ratio of potassium to magnesium of 14: 1.

Gemäss diesem Modell sollte, für die optimale muskuläre Kaliumleitfähigkeit innerhalb der normalen Schwankungsgrenzen des Serumkaliums, das Milliäquivalent-Verhältnis von Kalium zu Magnesium zwischen etwa 2:1 und etwa 14:1 betragen.According to this model, for the optimal muscular potassium conductivity within the normal fluctuation limits of the serum potassium, the milliequivalent ratio of potassium to magnesium should be between approximately 2: 1 and approximately 14: 1.

Beispiel 2: Gemäss Beispiel 1 der U.S. Patentschrift 4,572,833 werden Kaliumchlorid-Granulate mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,4-1,2 mm mit einer Filmumhüllung hergestellt. Diese Granulate enthalten etwa 93 Gewichtsprozent Kaliumchlorid und werden durch Filmummantelung von Kaliumchlorid-Kristallen hergestellt. Als Filmummantelungsmaterial wird ein Gemisch aus Paraffin, Acetyltributylzitrat, Ethyl-zellulose und Siliciumdioxid in Isopropanol verwendet.Example 2: According to Example 1 of the U.S. Patent specification 4,572,833 produces potassium chloride granules with an average diameter of 0.4-1.2 mm with a film covering. These granules contain about 93% by weight of potassium chloride and are produced by film coating potassium chloride crystals. A mixture of paraffin, acetyltributyl citrate, ethyl cellulose and silicon dioxide in isopropanol is used as the film coating material.

Magnesiumchlorid-Hexahydrat Kristalle mit Filmummantelung werden wie folgt hergestellt:Magnesium chloride hexahydrate crystals with a film coating are produced as follows:

Etwa 1,0 kg Magnesiumchlorid-Hexahydrat wird mit 5 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. 20 g Ethylzellulose und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 800 g Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird während des Granulationsprozesses in einem Hobart-Mixer auf das Magnesiumchlorid Hexahydrat gesprüht. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt. Das Produkt enthält 94,5 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid-Hexahydrat.About 1.0 kg of magnesium chloride hexahydrate is mixed with 5 g of magnesium stearate and the mixture is sieved through a No. 12 sieve. 20 g of ethyl cellulose and 30 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 800 g of methylene chloride, and the solution is sprayed onto the magnesium chloride hexahydrate in a Hobart mixer during the granulation process. The granules are dried at 40 ° C and sieved through a No. 12 sieve. The product contains 94.5 percent by weight magnesium chloride hexahydrate.

Magnesiumaspartat-hydrochlorid wird in gleicher Weise wie Magnesiumchlorid-Hexahydrat mit einem Film umhüllt; man verwendet dabei 1,0 kg Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat statt des Magnesiumchlorid-Hexahydrats. Das filmumhüllte Produkt enthält etwa 94,5 Gewichtsprozent Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat.Magnesium aspartate hydrochloride is coated with a film in the same way as magnesium chloride hexahydrate; 1.0 kg of magnesium aspartate hydrochloride trihydrate is used instead of the magnesium chloride hexahydrate. The film-coated product contains approximately 94.5 percent by weight magnesium aspartate hydrochloride trihydrate.

Beispiel 3: Eine Tablette mit 10 Milliäquivalenten Kalium- und 2-Milli-äquivalenten Magnesium-Gehalt, beide in kontrollierter Abgabeform, wird wie folgt hergestellt: - 12 -Example 3: A tablet with 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium, both in a controlled release form, is made as follows: - 12 -

Zu 804 Gewichtsteilen des umhüllten Kaliums (siehe Beispiel 2) werden 214,8 Gewichtsteile des umhüllten Granulats von Magnesiurochlorid-Hexa-hydrat (siehe Beispiel 2), 175 Gewichtsteile mikrokristalline Zellulose, 24 Gewichtsteile Talk und 3,2 Gewichtsteile Magnesiumstearat beigemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten enthaltend 10 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalenten Magnesium verpresst.214.8 parts by weight of the coated granules of magnesiurochloride hexahydrate (see Example 2), 175 parts by weight of microcrystalline cellulose, 24 parts by weight of talc and 3.2 parts by weight of magnesium stearate are added to 804 parts by weight of the coated potassium (see Example 2), and the mixture is compressed into tablets containing 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium.

Beispiel 4î In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden 3 Darreichungsformen zubereitet und tablettiert.Example 4î In a manner analogous to that described in Example 3, 3 dosage forms are prepared and tabletted.

In der Zusammensetzung A und B wird nicht umhülltes Magnesiumaspartathydrochlorid Trihydrat und in der Zusammensetzung C umhülltes Granulat vom Magnesiumaspartat-hydrochlorid Trihydrat (siehe Beispiel 2) d.h. in kontrollierter Abgabeform verwendet. In allen drei Zusammensetzungen wird das umhüllte Granulat von Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2) verwendet.Uncoated magnesium aspartate hydrochloride trihydrate is in composition A and B and magnesium aspartate hydrochloride trihydrate (see example 2) i.e. used in a controlled form. The coated granules of potassium chloride (see Example 2) are used in all three compositions.

Bestandteil Gewicht (mg) pro TabletteIngredient weight (mg) per tablet

ABCABC

umhülltes Granulat KCl 806 806 806coated granules KCl 806 806 806

Avicel PH 101* 100 - 100Avicel PH 101 * 100 - 100

Avicel PH 102* - 100Avicel PH 102 * - 100

Talk 50 50 50Talk 50 50 50

Mg Aspartat»HCl*3Ha0 259 259 umhülltes Mg Aspartat«HCl»3H20 - - 259Mg aspartate »HCl * 3Ha0 259 259 coated Mg aspartate« HCl »3H20 - - 259

Magnesiumstearat 5,5 5,5 5,5Magnesium stearate 5.5 5.5 5.5

Gesamtgewicht 1220,5 1220,5 1220,5Total weight 1220.5 1220.5 1220.5

Tablettendicke: 8,3mm 8,3mm 8,3 mmTablet thickness: 8.3mm 8.3mm 8.3mm

Tablettenhärte**: 12 SCU 12 SCÜ 12 SCÜ *mikrokristalline Zellulose **1 SCU (strong-cobb-unit) entspricht 6,997 NewtonTablet hardness **: 12 SCU 12 SCÜ 12 SCÜ * microcrystalline cellulose ** 1 SCU (strong cobb unit) corresponds to 6.997 Newton

Die obenerwähnten Tabletten enthalten etwa 10 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium pro Tablette.The tablets mentioned above contain about 10 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet.

, I, I

- 13 -- 13 -

Beispiel 5: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden Tabletten hergestellt, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium-chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 644,8 mg umhülltes Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2), 175 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose), 24 mg Talk und 3,2 mg Magnesiumstearat enthalten. Die hergestellten Tabletten enthalten pro Tablette 8 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium, haben eine Härte zwischen 7 und 8 SCU und eine Zerbrechlichkeit von 0,5 % nach etwa 4 Minuten.Example 5: In a manner analogous to that described in Example 3, tablets are produced which contain 203 mg of coated magnesium chloride hexahydrate (see Example 2), 644.8 mg of coated potassium chloride (see Example 2), 175 mg of Avicel PH 101 per tablet (microcrystalline cellulose), 24 mg talc and 3.2 mg magnesium stearate. The tablets produced contain 8 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet, have a hardness between 7 and 8 SCU and a fragility of 0.5% after about 4 minutes.

Wenn man die Herstellung der Formulierung wiederholt und dabei aber 188 mg Avicel PH 101 verwendet und kein Magnesiumstearat zusetzt, bekommt man Tabletten mit einer Härte von 11 SCU und einer Zerbrechlichkeit von 0,9 % nach 12 Minuten.If one repeats the preparation of the formulation but uses 188 mg of Avicel PH 101 and no magnesium stearate is added, tablets with a hardness of 11 SCU and a fragility of 0.9% are obtained after 12 minutes.

Beispiel 6i In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben werden Tabletten zubereitet, die pro Tablette 203 mg umhülltes Magnesium-chlorid-Hexahydrat (siehe Beispiel 2), 322,4 mg umhülltes Kaliumchlorid (siehe Beispiel 2), 100 mg Avicel PH 101 (mikrokristalline Zellulose), 18 mg Talk und 1,8 mg Magnesiumstearat enthalten. Diese Tabletten enthalten 4 Milliäquivalente Kalium und 2 Milliäquivalente Magnesium pro Tablette.Example 6i In a manner analogous to that described in Example 3, tablets are prepared which contain 203 mg of coated magnesium chloride hexahydrate (see Example 2), 322.4 mg of coated potassium chloride (see Example 2), 100 mg of Avicel PH 101 (microcrystalline) per tablet Cellulose), 18 mg talc and 1.8 mg magnesium stearate. These tablets contain 4 milliequivalents of potassium and 2 milliequivalents of magnesium per tablet.

44th

Claims

1. Solid oral pharmaceutical preparations for the treatment or prophylaxis of magnesium and potassium deficiency in the skeletal and cardiac muscles, characterized in that they act as active ingredients per unit dose a) between about 3 and about 50 milliequivalents of bioavailable potassium, and b) between about 0 , 1 and about 25 milliequivalents of bioavailable magnesium, in a milliequivalents ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and about 14: 1, and wherein the potassium is in a controlled release form, so that after oral administration the bioavailable potassium in the gastrointestinal tract in is released at a sufficiently slow rate to avoid local gastrointestinal irritation by potassium.

2. Pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized in that the potassium and magnesium are each in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts.

3. Pharmaceutical preparations according to claim 2, characterized in that the potassium is in the form of potassium chloride.

4. Pharmaceutical preparations according to claim 2, characterized in that the magnesium is in the form of a pharmaceutically acceptable dietary salt.

5. Pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized in that they contain between about 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium and between about 1 and about 7 milliequivalents of bioavailable magnesium, in a milliequivalent ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and about per unit dose 14: 1, included

6. Pharmaceutical preparations according to claim 5, characterized in that they are in the form of a tablet.

7. Pharmaceutical preparations according to claim 5, characterized in that the two components, potassium and magnesium, are present in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts. ψ »# - 15 -

8. Pharmaceutical preparations according to claim 7, characterized in that the potassium is in the form of potassium chloride.

9. Pharmaceutical preparations according to claim 8, characterized in that they are present as a tablet.

10. Use of oral solid pharmaceutical preparations according to claim 1 for the treatment or prophylaxis of magnesium and potassium deficiency conditions in the skeletal and cardiac muscles, which are associated with gastrointestinal depletion or renal losses, by oral administration.

11. Solid oral pharmaceutical preparations for the treatment or prophylaxis of magnesium and potassium deficiency in the skeletal and cardiac muscles, characterized in that they are only active substances per unit dose a) between about 3 and about 50 milliequivalents of bioavailable potassium and b) between about 0 , 1 and about 25 milliequivalents of bioavailable magnesium, in a milliequivalents ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and about 14: 1, and wherein the potassium is in a controlled release form, so that after oral administration the bioavailable potassium in the gastrointestinal tract in is released at a sufficiently slow rate to avoid local gastrointestinal irritation by potassium.

12. Pharmaceutical preparations according to claim 11, characterized in that the potassium and magnesium are each present in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts.

13. Pharmaceutical preparations according to claim 12, characterized in that the potassium is in the form of potassium chloride. 1 Pharmaceutical preparations according to claim 12, characterized in that the magnesium is in the form of a pharmaceutically acceptable dietary salt. I> »4 - 16 -

15. Pharmaceutical preparations according to claim 11, characterized in that they contain between about 3 and about 15 milliequivalents of bioavailable potassium per unit dose and between about 1 and about 7 milliequivalents of bioavailable magnesium, in a milliequivalents ratio of potassium to magnesium between about 2: 1 and about 14: 1 included.

16. Pharmaceutical preparations according to claim 15, characterized in that they are in the form of a tablet.

17. Pharmaceutical preparations according to claim 15, characterized in that the two components, potassium and magnesium, are in the form of bioavailable pharmaceutically acceptable salts.

18. Pharmaceutical preparation according to claim 17, characterized in that the potassium is in the form of potassium chloride.

19. Pharmaceutical preparations according to claim 18, characterized in that they are in the form of a tablet.

20. Use of oral solid pharmaceutical preparations according to claim 11 for the treatment or prophylaxis of magnesium and potassium deficiency states in the skeletal and cardiac muscles, which are associated with gastrointestinal depletion or renal losses, by oral administration. FO 7.4 / AJ / cc *