JPH06345649A - イプサピロン薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はイプサピロン薬剤組成物、その製造
方法及びその使用に関する。 【構成】 本発明は活性化合物の所定の放出率を有する
拡散制御されたペレツトまた侵食性錠剤からなる遅延作
用、高い生体有効性及び良好な貯蔵安定性を有するイプ
サピロン薬剤組成物からなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は遅延された作用及び高い安定性を
有するイプサピロン（ipsapirone）薬剤組成物、並びに
その製造方法及びその使用に関する。

【０００２】イプサピロンは不安状態及び抑うつ症の治
療に使用される新規な活性物質である。

【０００３】イプサピロンが経口投与後に４０％のみの
生体有効性を有することは薬物動力学的研究の結果とし
て見い出された。活性化合物のかなりの部分が前全身的
代謝を行い、そして生体有効的にはなり得ない。このこ
とは物質のこの損失を増大された活性化合物の投与量に
より補償しなければならないために不利である。このこ
とにより製薬学的形態は大きく、かつ患者が飲み込むに
は困難な程となり、そしてかなりな程度に患者を薬理学
的に不活性なイプサピロン代謝物に曝すことになる。更
に、生体有効性が減少することにより血漿濃縮の過程で
個人間の変化が増大し、そして治療が予期できなくな
る。

【０００４】イプサピロンの他の薬物動力学的な欠点は
短かい排除半減期にある。その結果、イプサピロン錠剤
は少なくとも１日３回飲まなければならない。このこと
は働く患者に対して多くの不便な結果を与え、錠剤を飲
み忘れる危険性が高くなり、そして患者がかかる治療を
長期間にわたつて正確に受ける容易さ及び能力を低下さ
せる。

【０００５】かくてこの物質の好ましくない特性を補償
する、即ち活性化合物の生体有効性を増大させ、そして
同時に摂取の回数を減少させるイプサピロンの製薬学的
形態に対する必要性がかなりある。

【０００６】イプサピロンの前全身的代謝を減少させ、
かくて生体有効性を増大させる有効で、かつ治療上許容
される方法は現在まで開示されていない。例えば他の活
性化合物に対してヨーロツパ特許第０,２０６,９４７号
に記載されるものの如き吸収促進剤は不適当な吸収を増
大させ得るが、増大した前全身的代謝は減少させること
はできない。一次通過（first-pass）代謝を減少させる
ための国際公開第９２／０６６８０号に記載のＣ１２〜
Ｃ２４脂肪酸中の組成物は脂肪酸中への活性化合物の十
分な溶解度を必要とし、イプサピロンはこのものを有し
ていない。更に、患者が脂肪酸にかなり曝されることに
なる。

【０００７】薬理的に活性な化合物の放出を遅延させ、
かくて摂取の回数を減少させる方法は本分野に精通せる
者には十分公知である。しかしながら、全ての通常の放
出遅延法は多かれ少なかれ生体有効性の損失を伴い、イ
プサピロンの場合には既に臨界的である。放出遅延及び
生体有効性の増大は本分野の現状によれば２つの相反す
る要求であり、そしてこれらを同時に達成させる方法は
知られていない。

【０００８】活性化合物を投与量の８０％／５時間〜投
与量の８０％／１３時間の平均放出率で活性化合物を放
出し、そしてその放出の最初の２時間における放出率が
３５％より小さい製薬学的形態に転化することにより、
イプサピロンの生体有効性を増大させ得ることが見い出
された。驚くべきことに、本発明によるイプサピロン薬
剤形状物は例えば２４％の生体有効性の増大と同時に、
摂取の回数を１日１回に減少できる程の血漿濃縮過程に
おける遅延を示す。

【０００９】このことは現在の知識によれば活性化合物
の生体有効性は制御された、遅い放出に対しては減少す
る傾向があることが想定されるために更に驚くべきこと
である。かくて、ＳＫＥＬＬＹ［スケリー（Skelly），
Ｊ.、経口徐放性生成物の研究及び評価に対する米国に
おける規定推奨（Regulatory Recommendations in USA
on Investigation and Evaluation of Oral Controlled
Release Products）：グンデルト−レミー（Gundert-R
emy）、ミユラー（Moeller）、経口徐放性生成物（Oral
Controlled Release Products）、ウイス（Wiss）・ベ
ルラグスゲセルシヤフト（Verlagsgesellschaft）・シ
ユツツツガルト１９９０、１８０頁）に次のことが要約
されている：「多くの徐放性生成物はその直接放出対向
物よりある程度生体有効性が少ない。」高い前全身的代
謝を有する活性化合物の特殊な場合に対し、ＷＡＧＮＥ
Ｒ［ワグナー（Wagner），Ｊ．Ｇ.、経口抑制放出及び
長期活性薬剤（Oral Sustained Release and Prolonged
-Action Medication）：臨床薬物動力学の基礎（Fundam
entals of Clinical Pharmacokinetics）、ハミルトン
・ドラツグ・インテリジエンス出版（Hamilton Drug In
telligence Publ.）１９７５、１４９頁］は本分野の現
状を次のように記述している：「薬物が胃腸壁中での吸
収間に代謝される場合、徐放形態における投与量の多く
の％のものが同じ投与量のものを速放形態で投与する場
合より代謝される。」更に本発明による組成物は「製薬
学的物質の放出は約７時間後に完了させなければならな
い。さもなければ、生体有効性の程度は損なわれる。」
［リポルド（Lippold），Ｂ.Ｃ.、ビオフアーマジエ（B
iopharmazie）、ウイス（Wiss）、ベルラングスゲセル
シヤフト・シユツツツカルト１９８４、６９頁］という
これまでの偏見を克服する。

【００１０】本発明によるイプサピロン薬剤組成物を製
造する際に、活性化合物の放出を遅延させる種々の方法
を使用し得るが、本発明による範囲内の放出率を達成さ
せなければならない。

【００１１】本発明により必要とされる初期及び平均放
出速度を確認するために製薬学的形態物をＵＳＰ ＸＸ
ＩＩ（米国薬局方ＵＳＰ ＸＸＩＩ １９９０、１５７８
頁）の「装置２」において試験する。試験媒質として
０.１モル塩酸９００ｍｌを用いる。撹拌機の回転速度
は１分間に７５回転である。試料を８μｍのフイルター
を通して摂取し、そしてその中の活性化合物の含有量は
ＨＰＬＣにより測定する。この方法で測定した活性化合
物の溶解量は用いた活性化合物の％に転化する。本発明
による好適な薬剤組成物はイプサピロンの拡散制御され
たペレツト、侵食性錠剤または浸透デリバリー（delive
ry）系例えば制御された孔径の膜を有する錠剤もしくは
ペレツトまたは中間の層のみが活性化合物を含む３層侵
食性錠剤である。

【００１２】本発明による拡散制御されたペレツトは一
般にその上に通常の結合剤を有する活性化合物及び適当
ならば添加剤と共にシツクナー（thickeners）の混合物
を塗布し、続いて通常の可塑剤を含む通常の拡散ラツカ
ーで被覆した中性ペレツトからなる。

【００１３】結合剤及びシツクナーとして好ましくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを用いる。同様にま
た他の天然、合成または半合成重合体例えばメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルース、ポリアクリル酸またはゼラチ
ンを用いることができる。

【００１４】拡散ラツカーとして適当及び好適なものは
他の水性分散液または溶液の状態のAquacoat(商標)、ま
た他の物質例えばアクリレート、酢酸セルロース、セル
ロースアセテートブチレート、Surelease(商標)または
エチルセルロースである。

【００１５】可塑剤としてトリアセチンが適当であり、
そして好ましいが、ジブチルセバケート、中鎖トリグリ
セライド、アセチル化したモノグリセライド、クエン酸
トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジ
エチルまたはフタル酸ジブチルを可塑剤として用いるこ
とができる。可塑剤の特性及び量は放出率に影響するた
め、被覆に用いる拡散ラツカーの量は適当ならば生じる
ペレツトが本発明による放出率を有するように変えなけ
ればならない。

【００１６】本発明によるペレツトの場合、拡散膜に対
して特定の比の活性化合物で被覆したペレツト及び可塑
剤量に対して特定の比のラツカー乾燥物質を用いること
が殊に重要である。

【００１７】０.８５〜１ｍｍの大きさの中性ペレツト
の使用に際し、活性化合物（無水イプサピロン塩酸塩と
して計算）に対する中性ペレツトの比は４０：１０、無
水イプサピロン塩酸塩として計算される活性化合物に対
する結合剤、殊にＨＰＭＣの比は５：１０、そして活性
化合物（無水イプサピロン塩酸塩として計算）に対する
生理学的に許容される酸の比は１０：１０であり、拡散
ラツカー（可塑剤を除く）の質量に対する活性化合物で
被覆したペレツトの質量の比は好ましくは１００：６〜
１００：２１であり、そして用いる可塑剤の質量に対す
る拡散ラツカーの質量の比は１００：５〜１００：６
０、好ましくは１００：２０〜１００：４５である。

【００１８】用いる可塑剤の部分は被覆及び続いての熱
処理中に蒸発し得ることを考慮しなければならない。か
くて、８.５％ Aquacoat(商標)乾燥物質の塗布後、例え
ば理論量の約８６％のみのトリアセチンが見い出され、
そして続いての流動床中での７０℃で１時間の熱処理後
に理論量の約１５％のみのトリアセチンが見い出され
る。

【００１９】上記の境界条件を変える場合、本発明によ
る被覆に用いられる拡散ラツカーの量を変える必要があ
る。かくて例えば、中性ペレツトの相対量を増大させる
か、ヒドロキシプロピリメチルセルロースの量を増大さ
せるか、またはトリアセチン含有量を減少させる場合に
被覆に大量のものを必要とする。中性ペレツトの相対量
を減少させるか、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の量を減少させるか、またはトリアセチン含有量を増大
させる場合に被覆に少量のものを必要とする。本発明に
よる拡散ペレツトは例えば微細なイプサピロン塩酸塩水
和物及び適当ならば生理学的に許容される酸を水に懸濁
または溶解し、そして濃厚なメチルヒドロキシプロピル
セルロース溶液で濃厚化することにより製造し得る。こ
のように得られた懸濁液を流動床系において噴霧法で中
性ペレツトに塗布する。次にペレツトを例えば適当な生
理学的に許容される可塑剤を含む水性エチルセルロース
分散液を噴霧することにより拡散膜で被覆する。続いて
ペレツトを５０〜１２５℃、好ましくは６０〜１１０℃
の温度で熱処理する。これに関し、高温で熱処理するこ
とにより本発明による放出率を達成させるに十分である
傾向の低い量の塗布されたラツカーが生じ、そして生じ
るペレツトは貯蔵の際に物理的により安定である。拡散
膜の厚さ、可塑剤のタイプ、可塑剤の量及びペレツトの
大きさはイプサピロンの８０％の放出率が５〜１３時間
に生じ、そして３６％より少ない投与量が最初の２時間
に放出されるように選ばれる。例えば１０ｍｇ、２０ｍ
ｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇのイプサピロンの１日の投
与量に対応するペレツトの量を硬質ゼラチンカプセル中
に入れる。

【００２０】上記の中性ペレツトの被覆以外に、他のペ
レツトの製造方法例えば押出／造粒法、ローター造粒ま
たは錠剤化も実施し得る。

【００２１】加えて侵食性錠剤の形態の本発明による製
薬学的組成物も好ましい。これらの錠剤は通常の補助剤
及び賦形剤並びに錠剤化助剤以外に所定量の水溶性の、
ヒドロゲル生成用重合体を含むことを特徴とし、これら
の重合体は少なくとも１５０ｍＰａ・ｓの粘度（２％水
溶液として２０℃で測定）を有することが必要である。

【００２２】通常の補助剤及び賦形剤の例にはラクトー
ス、微結晶性セルロース、マンニトールまたはリン酸カ
ルシウムがある。

【００２３】通常の錠剤化助剤の例にはステアリン酸マ
グネシウム、タルクまたは高分散性二酸化ケイ素（Aero
sil(商標)）がある。

【００２４】水溶性の、ヒドロゲル生成用重合体として
好適に用いられるものはヒドロキシプロピルセルロー
ス、またヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ガラクトマンナン、ポリアクリル酸、ポリメタクリ
ル酸またはメタクリル酸及びメチルメタクリレートの共
重合体である。

【００２５】ヒドロキシプロピルセルロースの使用が殊
に好ましい。

【００２６】この場合、本発明による侵食性錠剤は１個
の錠剤の質量をベースとして少なくとも５０ｍｇのヒド
ロキシプロピルセルロースを含むべきであり、その粘度
（２％水溶液として２０℃で測定）は少なくとも１５０
ｍＰａ・ｓである。

【００２７】これらのデータは５３〜７８％のヒドロキ
シプロピル基含有量並びに９９％＜１５０μｍ、２０〜
３５％ １５０〜６３μｍ、５０〜６０％ ６３〜３８μ
ｍ及び１５〜２５％＜３８μｍの粒径を有するヒドロキ
シプロピルセルロースに適用される。これから異なつて
いる場合、本発明による量への適合が必要である。

【００２８】本発明による錠剤は例えばイプサピロン塩
酸塩水和物をヒドロキシプロピルセルロース溶液に懸濁
させることにより製造し得る。懸濁液は１つまたはそれ
以上の粘度レベルの粉末状の親水性ゲル生成剤例えばヒ
ドロキシプロピルセルロースの混合物を流動床造粒器中
で造粒するために用いる。これに関連して、ヒドロキシ
プロピルセルロース（複数）の量及び粘度レベルは生じ
る錠剤が本発明による平均放出率及び初期放出率を有す
るように選ばれる。乾燥粒子をふるい、適当ならば生理
学的に許容される酸及び次に潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウムと混合し、錠剤化し、次に適当ならば被覆
する。

【００２９】イプサピロンの組成物における他のかなり
の問題点はその不安定性にある。活性化合物は次のよう
に外的な影響例えば温度及び湿気に反応する：

【００３０】

【化１】

【００３１】この反応率は極めてかなりのものである。
かくて、りん酸緩衝液ｐＨ６.８ １００ｍｌ中のイプサ
ピロン塩酸塩６.７ｍｇの溶液は３７℃で２４時間後に
既に２９％分解することが見い出された。またこの反応
は活性化合物が吸収される前に胃及び腸を通る間に活性
化合物の部分が分解されるように徐放性の製薬学的形態
物中で起こり得る。その結果、生体有効性は減少され
る。

【００３２】また同様の分解反応により貯蔵の際の不安
定性が生じる。かくて、比較例１の錠剤は４０℃で６か
月の貯蔵後に分解生成物Ａの２.２３％（活性化合物を
ベースとして）を示す。

【００３３】生理学的に許容される酸または酸性反応で
の塩例えば酒石酸水素カリウム、アジピン酸、アスコル
ビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、フマー
ル酸、グルタミン酸、マレイン酸、クエン酸二水素ナト
リウム、リン酸二水素ナトリウム、ポリアクリル酸、シ
ルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸またはその
組合せをイプサピロンの製薬学的形態物に加える場合、
この分解反応は他の欠点なしに避け得ることが見い出さ
れた。これに関して殊に好適なものは１０％より小さい
水中での溶解度（２０℃で）を有する酸例えばアジピン
酸、アスパラギン酸、安息香酸、フマール酸、グルタミ
ン酸、酒石酸水素カリウム、コハク酸及びステアリン酸
である。

【００３４】生体有効性の研究の結果（表１）は速放性
錠剤（実施例１）と比較して全ての場合（実施例２〜
６）においてこのようにして生体有効性における低下を
かなり避けることができたことを示す。更に、実施例６
のペレツトを有するカプセルを４０℃で６か月間貯蔵し
た。この場合、０.２２％のみの分解生成物Ａの生成が
あつたが、これは比較例１の非安定化組成物の値の１／
１０の減少に対応する。本発明による製薬学的形態の効
能を示すために、本発明によるイプサピロン遅放性製薬
学的形態物及び他のものを各々の場合に６〜８人の健康
なボランテイアに投与し、そして血漿レベル及び生体有
効性を速放性イプサピロン錠剤と比較することにより測
定した（図１）。

【００３５】本発明による実施例６の組成物は遅放性を
有しない標準錠剤と比較して２４.４％までのイプサピ
ロンの生体有効性の驚くべき増大を示す。図１に示すよ
うに、例えば２μｇ／ｌの血漿濃度が単一のカプセルの
摂取後２４時間持続する。

【００３６】実施例２及び３からの遅放性組成物は本発
明による基準を満たさない。７８及び８５％の値である
その生体有効性は速放性錠剤の生体有効性以下である今
日まで記載されている本分野の現状に対応する。

【００３７】実施例４及び５の組成物は本発明による基
準の境界領域にある放出特性を有する。従つて、その生
体有効性は増大されるか、その程度は小さい。

【００３８】本発明による実施例６の遅放性組成物を今
日まで知られている本分野の現状に対応する通常の遅放
性組成物（実施例２）と比較して、生体有効性をほとん
ど６０％まで増大させることができ、このことは治療に
極めて重要である。

【００３９】

【実施例】実施例１ 速放性錠剤／本分野の現状 錠剤１個当りの組成： 顆粒： イプサピロン塩酸塩 １０.０ｍｇ ラクトース １０７.６ｍｇ アビセル ４８.０ｍｇ トウモロコシ殿粉 １１.０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ) ２.８ｍｇ 続いての混合： ステアリン酸マグネシウム ０.６ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ３.３ｍｇ ポリエチレングリコール １.１ｍｇ 二酸化チタン １.１ｍｇ イプサピロン塩酸塩、ラクトース、アビセル（Avicel）
及びトウモロコシ殿粉を粉末状で混合し、そしてＨＰＭ
Ｃ水溶液で造粒した。顆粒を乾燥し、ふるい、そしてス
テアリン酸マグネシウムと混合した。続いて錠剤に圧縮
し、そして二酸化チタン、ＰＥＧ及びＨＰＭＣの水性分
散体で被覆した。

【００４０】実施例２ 遅放性錠剤／本発明の基準を満たさず 錠剤１個当りの組成： 顆粒： イプサピロン塩酸塩水和物 １０.６２ｍｇ ＨＰＣ ８ｍＰａ・ｓ １０９.７ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ ４５.０ｍｇ コハク酸 ５.０ｍｇ 続いての混合： ステアリン酸マグネシウム ０.３ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ３.３ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.１ｍｇ 二酸化チタン １.１ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物をＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓの
一部の水溶液に懸濁させた。残りのＨＰＣ ３００ｍＰ
ａ・ｓ及びＨＰＣ ８ｍＰａ・ｓをこの懸濁液と共に流動
床造粒器中で造粒した。顆粒を乾燥し、ふるい、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、直径８ｍｍの錠剤に圧縮
し、そして被覆した。

【００４１】製薬学的形態物の最初の放出率は２時間で
４０％であり、そして平均放出率は６時間で８０％であ
つた。

【００４２】実施例３ 遅放性ペレツト／本発明の基準を満たさず カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ４０.０ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 １０.６２ｍｇ 酒石酸水素カリウム １０.０ｍｇ ＨＰＭＣ ５.０ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) ＥＣＤ３０乾燥物質 １５.０９ｍｇ トリアセチン、使用量 ５.０３ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル カプセルサイズ４ ３９.０ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物及び酒石酸水素カリウムをＨ
ＰＭＣ水溶液に懸濁させ、そして流動床中で中性ペレツ
ト上に噴霧した。水性 Aquacoat(商標)／トリアセチン
分散液を噴霧した。噴霧した拡散膜の質量（Aquacoat
(商標)乾燥物質として計算）は未被覆ペレツトの質量の
２３％であつた。噴霧工程を３回中断し、そしてペレツ
トを各時６０℃で１時間乾燥した。被覆したペレツトを
続いて６０℃で１時間熱処理し、そして硬質ゼラチンカ
プセル中に導入した。

【００４３】製薬学的形態物の初期放出率は２時間で３
％であり、そして平均放出率は１４時間で８０％であつ
た。

【００４４】実施例４ 本発明による遅放性錠剤 錠剤１個当りの組成： 顆粒： イプサピロン塩酸塩水和物 １０.６２ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ １５４.１ｍｇ コハク酸 ５.０ｍｇ 続いての混合： ステアリン酸マグネシウム ０.３ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ３.３ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.１ｍｇ 二酸化チタン １.１ｍｇ 次のものを錠剤１バツチに対して秤量した： １．ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ １.５ｇ ２．水 ３４８.８ｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓを水に溶解した。

【００４５】 ３．微小化したイプサピロン塩酸塩 ６０.０ｇ イプサピロン塩酸塩をＨＰＣ−Ｍ溶液に懸濁させた。造
粒液が得られた。

【００４６】 ４．ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ ９２３.１ｇ ５．コハク酸 ３０.０ｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ及びコハク酸の混合物を流動床
造粒器中で造粒液中に噴霧することにより造粒した。

【００４７】 ６．ステアリン酸マグネシウム １.８ｇ ステアリン酸マグネシウムを混合し、乾燥し、そして顆
粒をふるつた。混合物を錠剤成形機中で圧縮し、直径８
ｍｍ（半径１２ｍｍの曲率）及び重量１７０ｍｇの錠剤
を与えた。

【００４８】 ７．水８５〜９５℃ １２７０.０ｇ ８．ポリエチレングリコール４０００ ３０.０ｇ ９．ＨＰＭＣ ９０.０ｇ ＰＥＧ ４０００を熱水に溶解した。製薬学的形態物の
初期放出率は最初の２時間で３２％であり、そして平均
放出率は１０時間で８０％であつた。

【００４９】実施例５ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ４０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 １０.６２ｍｇ 微細な酒石酸水素カリウム １０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 ５.５７７ｍｇ トリアセチン、使用量 １.８５９ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル カプセルサイズ４ ３９.００ｍｇ ６２,５００個の遅放性カプセルのバツチに対して次の
ものを秤量した： １．中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ２５００.０ｇ ２．イプサピロンＨＣｌ水和物 ６６３.７５ｇ ３．酒石酸水素カリウム ６２５.００ｇ ４．メチルヒドロキシプロピルセルロース ３１２.５０ｇ ５．工程中に蒸発する、被覆懸濁液の製造用純水 ５３００.００ｇ イプサピロンＨＣｌ及び酒石酸水素カリウムを上記量の
水の一分に懸濁させた。メチルヒドロキシプロピルセル
ロースを残りの水に溶解し、２つのバツチの部分を一緒
にし、そして混合した。この懸濁液を流動床系中にて噴
霧工程により中性ペレツト上に均一に配分させた。

【００５０】また次のものを秤量した： ６．エチルセルロース、３０％水性分散液 １１６１.８８ｇ （Aquacoat(商標)） ７．トリアセチン １１６.１９ｇ ８．工程中に蒸発する、ラツカー懸濁液の製造用純水 １０４５.６９ｇ Aquacoat(商標) ＥＣＤ３０及びトリアセチンを上記量
の水に懸濁させた。このラツカー分散液を流動床工程に
おいて活性化合物を被覆するために用いた。被覆後、ペ
レツトを乾燥器中にて６０℃で１時間熱処理した。

【００５１】本発明による放出ウインドーが適当ならば
続いての被覆により達成できるように内容物及び放出を
工程制御として測定した。

【００５２】カプセル中に導入する所定の量を内容物の
測定から求めた。イプサピロンＨＣｌ１０ｍｇに対応す
るペレツトの量をサイズ４の硬質ゼラチンカプセル中に
導入した。

【００５３】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で２２％であり、そして平均放出率は５時間で８０％
であつた。

【００５４】実施例６ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ４０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 １０.６２ｍｇ 微細な酒石酸水素カリウム １０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 １２.４７ｍｇ トリアセチン、使用量 ４.１１ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル カプセルサイズ４ ３９.００ｍｇ 製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時間で６.６％
であり、そして平均放出率は１０時間で８０％であつ
た。

【００５５】Aquacoat(商標)／トリアセチン分散体の噴
霧を２回中断し、そしてペレツトを各時１時間６０℃で
乾燥する以外は実施例５に記載のとおりに製造を行つ
た。

【００５６】実施例７ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ １２０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 ３１.８６ｍｇ 微細な酒石酸水素カリウム ３０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 １７.７２ｍｇ トリアセチン、使用量 ５.８５ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル 被覆後にペレツトを６５℃で４時間熱処理する以外は実
施例５に記載のとおりに製造を行つた。

【００５７】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で３.５％であり、そして平均放出率は９時間で８０
％であつた。

【００５８】実施例８ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ８０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 ２１.２４ｍｇ 微細な酒石酸水素カリウム ２０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 １８.３７ｍｇ トリアセチン、使用量 ６.０６ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル 被覆後にペレツトを６０℃で１時間熱処理する以外は実
施例５に記載のとおりに製造を行つた。

【００５９】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で４.２％であり、そして平均放出率は９時間で８０
％であつた。

【００６０】実施例９ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.５〜０.６ｍｍ ８０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 ２１.２４ｍｇ 酒石酸水素カリウム ２０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 １２.６２ｍｇ トリアセチン、使用量 ４.２１ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル 実施例５に記載のとおりに製造を行なつた。

【００６１】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で８％であり、そして平均放出率は１１時間で８０％
であつた。

【００６２】実施例１０ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ １６０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 ４２.４８ｍｇ 酒石酸水素カリウム ４０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 ２１.００ｍｇ トリアセチン、使用量 ６.９３ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル 被覆後にペレツトを流動床中にて６５℃で１時間熱処理
する以外は実施例５に記載のとおりに製造を行つた。

【００６３】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で１９％であり、そして平均放出率は７時間で８０％
であつた。

【００６４】実施例１１ 本発明による遅放性錠剤 錠剤１個当りの組成： 未被覆錠剤： イプサピロン塩酸塩水和物 ２１.２４ｍｇ ＨＰＣ ８ｍＰａ・ｓ ４９.６０ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ １４１.１０ｍｇ コハク酸 ７.５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ レツカー被覆： ＨＰＭＣ ３.６０ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.２０ｍｇ 二酸化チタン １.２０ｍｇ 直径９ｍｍ及び曲率半径１５ｍｍを有する錠剤２２６ｍ
ｇを実施例４に記載のとおりに製造した。製薬学的形態
物の初期放出率は最初の２時間で２９％であり、そして
平均放出率は１２時間で８０％であつた。

【００６５】実施例１２ 本発明による遅放性錠剤 錠剤１個当りの組成： 未被覆錠剤： イプサピロン塩酸塩水和物 ２１.２４ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ １９０.７０ｍｇ コハク酸 ７.５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ３.６０ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.２０ｍｇ 二酸化チタン １.２０ｍｇ 直径９ｍｍ及び曲率半径１５ｍｍを有する錠剤２２６ｍ
ｇを実施例４に記載のとおりに製造した。製薬学的形態
物の初期放出率は最初の２時間で２９％であり、そして
平均放出率は１２時間で８０％であつた。

【００６６】実施例１３ 本発明による遅放性錠剤 錠剤１個当りの組成： 未被覆錠剤： イプサピロン塩酸塩水和物 ３１.８６ｍｇ ＨＰＣ ８ｍＰａ・ｓ １９５.７０ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ ５８.６０ｍｇ コハク酸 １２.５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.７ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ４.２０ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.４０ｍｇ 二酸化チタン １.４０ｍｇ 直径１０ｍｍ及び曲率半径１５ｍｍを有する錠剤３０７
ｍｇを実施例４に記載のとおりに製造した。製薬学的形
態物の初期放出率は最初の２時間で３５％であり、そし
て平均放出率は７.５時間で８０％であつた。

【００６７】実施例１４ 本発明による遅放性錠剤 錠剤１個当りの組成： 未被覆錠剤： イプサピロン塩酸塩水和物 ３１.８６ｍｇ ＨＰＣ ３００ｍＰａ・ｓ ２５４.９０ｍｇ コハク酸 １２.５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.７ｍｇ ラツカー被覆： ＨＰＭＣ ４.２０ｍｇ ＰＥＧ ４０００ １.４０ｍｇ 二酸化チタン １.４０ｍｇ 直径１０ｍｍ及び曲率半径１５ｍｍを有する錠剤３０７
ｍｇを実施例４に記載のとおりに製造した。製薬学的形
態物の初期放出率は最初の２時間で２８％であり、そし
て平均放出率は１３時間で８０％であつた。

【００６８】実施例１５ 本発明による遅放性ペレツト カプセル１個当りの組成： ペレツトコア： 中性ペレツト０.８５〜１.００ｍｍ ８０.００ｍｇ イプサピロン塩酸塩水和物 ２１.２４ｍｇ 微細な酒石酸水素カリウム ２０.００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０.００ｍｇ 拡散膜： ＡＱＵＡＣＯＡＴ(商標) 乾燥物質 １８.３６ｍｇ トリアセチン、使用量 ６.００ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル 被覆後にペレツトを６５℃で２時間熱処理する以外は実
施例５に記載のとおりに製造を行つた。

【００６９】製薬学的形態物の初期放出率は最初の２時
間で５％であり、そして平均放出率は１２時間で８０％
であつた。

【００７０】

【表１】

【００７１】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。

【００７２】１．８０％／５時間〜８０％／１３時間の
平均放出率及び放出の最初の２時間において３５％より
小さいイプサピロンの初期放出率を有するイプサピロン
製薬学的組成物。

【００７３】２．拡散制御されたペレツトまたは錠剤の
形態の上記１に記載のイプサピロン製薬学的組成物。

【００７４】３．拡散層で被覆された活性化合物及び結
合剤の混合物で被覆された中性ペレツトからなることを
特徴とする、上記２に記載の拡散制御されたペレツト。

【００７５】４．拡散層が通常の拡散ラツカー及び通常
の可塑剤からなることを特徴とする、上記２または３に
記載の拡散制御されたペレツト。

【００７６】５．結合剤としてヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを用い、拡散ラツカーとして Aquacoat(商
標)を用い、そして可塑剤としてトリアセチンを用いる
ことを特徴とする、上記２〜４のいずれかに記載の拡散
制御されたペレツト。

【００７７】６．活性化合物を適当ならば添加剤と共に
水に懸濁または溶解し、結合剤の溶液で濃厚化し、この
懸濁液を中性ペレツトに塗布し、そしてこれらの被覆さ
れたペレツトを拡散ラツカー及び可塑剤の混合物で被覆
することを特徴とする、上記２〜５のいずれかに記載の
拡散制御されたペレツトの製造方法。

【００７８】７．活性化合物以外に水溶性の、ヒドロゲ
ル生成用重合体及び通常の錠剤用助剤を含む、上記２に
記載の錠剤。

【００７９】８．活性化合物以外に少なくとも１５０ｍ
Ｐａ・ｓの粘度を有する少なくとも５０ｍｇのヒドロキ
シプロピルセルロースを含むことを特徴とする、上記７
に記載の錠剤。

【００８０】９．更に生理学的に許容される酸を含むこ
とを特徴とする、上記１〜７のいずれかに記載のイプサ
ピロン製薬学的組成物。

【００８１】１０．不安状態及び抑うつ症の処置に対す
る上記１〜９のいずれかに記載のイプサピロン製薬学的
形状物の使用。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による製薬学的組成物と従来のものとの
効能を比較したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローラント・ルツプ ドイツ51467ベルギツシユグラートバツ ハ・ハフアーブツシユ21 (72)発明者 マルク・フエルサベル ドイツ40724ヒルデン・カールロベルト− クライテン−シユトラーセ４ (72)発明者 ウルリヒ・テンター ドイツ42655ゾーリンゲン・ホツセンハウ ザーシユトラーセ123 (72)発明者 ゲルハルト・シユミツト ドイツ51107ケルン・ホルンダーベーク32 (72)発明者 ギユンター・シエルンハマー ドイツ51429ベルギツシユグラートバツ ハ・ハクベルク21 (72)発明者 マリア・アメン ドイツ51503レスラト・ホフヌングスタラ ーシユトラーセ18 (72)発明者 前潟 伸二 滋賀県甲賀郡甲賀町大原中833−147

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ８０％／５時間〜８０％／１３時間の平
   均放出率及び放出の最初の２時間において３５％より小
   さいイプサピロン(ipsapirone)の初期放出率を有するイ
   プサピロン製薬学的組成物。
2. 【請求項２】 拡散層で被覆された活性化合物及び結合
   剤の混合物で被覆された中性ペレツトからなることを特
   徴とする、請求項２に記載の拡散制御されたペレツト。
3. 【請求項３】 活性化合物を適当ならば添加剤と共に水
   に懸濁または溶解し、結合剤の溶液で濃厚化し、この懸
   濁液を中性ペレツトに塗布し、そしてこれらの被覆され
   たペレツトを拡散ラツカー及び可塑剤の混合物で被覆す
   ることを特徴とする、請求項１または２に記載の拡散制
   御されたペレツトの製造方法。
4. 【請求項４】 不安状態及び抑うつ症の処置に対する請
   求項１〜３のいずれかに記載のイプサピロン製薬学的形
   状物の使用。