SK72494A3 - Ipsapirone healing preparation - Google Patents
Ipsapirone healing preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK72494A3 SK72494A3 SK724-94A SK72494A SK72494A3 SK 72494 A3 SK72494 A3 SK 72494A3 SK 72494 A SK72494 A SK 72494A SK 72494 A3 SK72494 A3 SK 72494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pellets
- ipsapirone
- diffusion
- hours
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález sa týka ipsapirónového liečivého prípravku s retardovaným účinkom a vysokou stabilitou pri skladovaní, spôsobu jeho výroby a jeho použitia.The present invention relates to an ipsapirone medicament having retarded action and high storage stability, a process for its manufacture and its use.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Ipsapirón je nová účinná látka, ktorá sa terapeuticky používa proti stavom strachu a depresiám.Ipsapirone is a new active substance that is used therapeutically against states of fear and depression.
Ako výsledok farmakologických skúšok bolo zistené, že ipsapirón má po orálnom podaní biovyužitelnosť len 40 %. Podstatná časť účinnej látky už presystemicky metabolizuje a nemôže byť biovyužitelná. Toto je nevýhodné, lebo sa táto strata substancie musí vyrovnávať zvýšenou dávkou účinnej látky. Rezultujú potom velké, pre pacientov ťažko hltatelné liekové formy a dochádza k značnému zaťaženiu pacientov farmakologicky inaktívnymi metabolitmi ipsapirónu. Ďalej pribúdajú so znižujúcou sa biovyužitelnosťou interindividuálne výkyvy v priebehu koncentrácie v plazme a terapia sa stáva nekalkulovatelná.As a result of pharmacological tests, ipsapirone was found to have a bioavailability of only 40% after oral administration. A substantial part of the active substance is already metabolised presystemically and cannot be bioavailable. This is disadvantageous since this loss of substance has to be compensated by an increased dose of the active ingredient. This results in large dosage forms that are difficult to ingest for patients and a considerable burden on patients with pharmacologically inactive metabolites of ipsapirone. Furthermore, interindividual fluctuations during plasma concentration increase with decreasing bioavailability, and therapy becomes non-calculable.
Ďalšou farmakokinetickou nevýhodou ipsapirónu je krátky ·» polčas eliminácie. V dôsledku toho sa musia ipsapirónové tabletky užívať aspoň trikrát denne. Toto má za dôsledok hlavne ' u pracujúcich pacientov celý rad nepríjemností, dochádza k velkému riziku zabudnutia užitia tablety a ochota a schopnosť pacientov podrobiť sa korektne takejto terapii po dlhý čas je nepatrná.Another pharmacokinetic disadvantage of ipsapirone is the short elimination half-life. As a result, ipsapirone tablets must be taken at least three times a day. This results in a number of inconveniences, especially in the working patients, there is a great risk of forgetting to take the tablet, and the patient's willingness to undergo such therapy for a long time is negligible.
Dochádza teda k značnej potrebe na liekovú formu pre ipsapirón, ktorá by kompenzovala zlé vlastnosti tejto substancie, teda ktorá by zvyšovala biovyužitelnosť a súčasne by dovolovala znížiť frekvenciu podávania.Thus, there is a great need for an ipsapirone dosage form that compensates for the poor properties of the substance, that is, to increase bioavailability while allowing the frequency of administration to be reduced.
Účinné a terapeuticky použiteľné metódy zníženia presystemickej metabolizácie ipsapirónu, a tým teda zvýšenie jeho biovyužiteľnosti doteraz nie sú známe. Látky podporujúce absorpciu, ktoré sú napríklad popísané pre iné účinné látky v EP 0 206 947, spôsobujú síce zvýšenie nedostatočnej absorpcie, nemôžu aleEffective and therapeutically useful methods of reducing the presystemic metabolism of ipsapirone, and hence increasing its bioavailability, are not yet known. Absorption enhancers, such as those described for other active substances in EP 0 206 947, while increasing absorption insufficiency, cannot
Kompozíciacomposition
WO 92/06680, znížiť extenzívnu presystemickú metabolizáciu. v C12-C14-mastných kyselinách, popísané vo pre zníženie first-pass-metabolizácie vyžadujú dostatočnú rozpustnosť účinnej látky v mastných kyselinách, čo nie je prípad ipsapirónu. Okrem toho je potom pacient vystavený značnému a zbytočnému zaťaženiu mastnými kyselinami.WO 92/06680, reduce extensive presystemic metabolism. in the C 12 -C 14 fatty acids described for reducing first-pass metabolism require sufficient solubility of the active ingredient in fatty acids, which is not the case for ipsapirone. In addition, the patient is then subjected to considerable and unnecessary fatty acid loading.
Metódy retardácie uvoľňovania farmakologicky aktívnych účinných látok, a tým redukcia frekvencie podávania sú pre odborníkov dostatočne známe. Pri všetkých bežných metódach retardácie avšak dochádza k viac alebo menej veľkým stratám biovyužiteľnosti, ktoré sú v prípade ipsapirónu už aj tak kritické. Retardácia a zvýšenie biovyužiteľnosti sú podľa súčasného stavu techniky dve protichodné požiadavky, pre ktorých súčasné splnenie doteraz nie sú známe žiadne metódy.Methods for retarding the release of pharmacologically active active substances and thereby reducing the frequency of administration are well known to those skilled in the art. However, with all conventional methods of retardation, there are more or less great losses in bioavailability, which are already critical for ipsapirone. Retardation and enhancement of bioavailability are, according to the state of the art, two contradictory requirements for which no methods have been known to date.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Teraz bolo zistené, že sa biovyužiteľnosť ipsapirónu môže pri súčasnej retardácii zvýšiť tak, že sa účinná látka prevedie * do liekovej formy, ktorá poskytuje účinnú látku so strednou hodnotou uvoľňovania 80 % dávky/5 hodín až 80 % dávky/13 hodín a ich počiatočná hodnota uvoľňovania v prvých oboch hodinách uvoľňovania je menšia ako 35 %. Prekvapivo vykazujú liekové formy ipsapirónu podľa predloženého vynálezu zvýšenie biovyužiteľnosti o napríklad 24 %, pričom súčasne je priebeh koncentrácie v plazme tak predĺžený, že sa môže znížiť frekvencia podávania na jedenkrát za deň.It has now been found that the bioavailability of ipsapirone can be enhanced by concomitant retardation by converting the active ingredient * into a dosage form that provides an active ingredient with a median release of 80% dose / 5 hours to 80% dose / 13 hours and their initial value the release in the first two hours of release is less than 35%. Surprisingly, the ipsapirone dosage forms of the present invention exhibit an increase in bioavailability of, for example, 24%, while at the same time the course of plasma concentration is so prolonged that the frequency of administration can be reduced to once per day.
Toto je o to prekvapujúcejšie, keď sa podlá doterajších poznatkov vychádza z toho, že biovyužiteľnosť účinných látok kontrolovaným, pomalým uvoľňovaním sa skôr znižuje.Tak SKELLY (Skelly J., Regulátory Recommendations in USA on Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products v:This is all the more surprising when, to date, it is assumed that the bioavailability of the active substances by controlled, slow release is rather diminishing. So SKELLY (Skelly J., Regulators of Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products in:
Gundert-Remy, Moler, Oral Controlled Release Products, Wiss. Verlaggeselschaft Stuttgart 1990, str. 180) zhrňuje: many controlled release products are somewhat less bioaviable than their immediate release counterparts. Špeciálne pre prípad účinných látok s vysokou presystemickou metabolizáciou popisujeGundert-Remy, Moler. Oral Controlled Release Products, Wiss. Verlaggeselschaft Stuttgart 1990, p. 180) summarizes: many controlled release products are somewhat less bioaviable than their immediate release counterparts. Especially for active substances with high presystemic metabolism
WAGNER (Wagner J. G.,WAGNER (Wagner J.G.,
Oral Sustained Release andOral Sustained Release
Prolonged-ActionProlonged-Action
Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,
Medication v: Fundamentals of ClinicalMedication in: Fundamentals of Clinical
Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, str.Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, p.
149) stav techniky nasledovne: if a drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in a slow release from will be metabolized than when the samé dose is administred in a fast release form. Ďalej prekonávajú prípravky podľa predloženého vynálezu doterajší predsudok, totiž, že sa po asi 7 hodinách musí dosiahnuť ukončenie uvoľňovania lieku a v opačnom prípade je treba počítať s ovplyvnením miery biovyužiteľnosti (Lippold B. C., Biopharmazie, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1984, str. 69).149) the state of the art as follows: if the drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in slow release will be metabolized than when the dose is administered in a fast release form. Furthermore, the preparations according to the present invention overcome the previous prejudice, namely that after about 7 hours the cessation of drug release must be achieved and otherwise the rate of bioavailability has to be expected (Lippold B.C., Biopharmazie, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1984, p. 69).
Na výrobu ipsapirónového liečivého prípravku sú použiteľné rôzne spôsoby retardácie účinnej látky, musí sa ale dosiahnuť rýchlosť uvoľňovania v rozmedzí podľa predloženého vynálezu.Various methods of retarding the active ingredient are useful in the manufacture of the ipsapirone medicament, but a release rate within the range of the present invention must be achieved.
Na zistenie podľa predloženého vynálezu požadovaných počiatočných hodnôt a strednej doby uvoľňovania sa liekové formy skúšajú v Apparatur 2 USP XXII (The United States Pharmacopeia USP XXII, str. 1578). Ako testovacie médium sa používa 900 ml 0,1 molárna kyselina chlorovodíková. Rýchlosť otáčok miešadla je 75 min-1. Vzorky sa pretiahnu cez filter 8 μπι a obsah účinnej látky sa stanoví pomocou HPLC. Množstvo účinnej látky, stanovované týmto spôsobom ako rozpustené, sa prepočíta na percentá použitého množstva účinnej látky.To determine the desired baseline and mean release times of the present invention, the dosage forms are tested in Apparatur 2 USP XXII (The United States Pharmacopeia USP XXII, p. 1578). 900 ml of 0.1 molar hydrochloric acid is used as the test medium. Rotation speed of the stirrer 75 min -1. The samples are passed through a 8 μπι filter and the active substance content is determined by HPLC. The amount of active compound, determined in this manner as dissolved, is converted to a percentage of the amount of active compound used.
Výhodné liečivé prípravky podlá predloženého vynálezu sú pelety s kontrolovanou difúziou, erózne tablety alebo osmotické odovzdávacie systémy ipsapirónu, ako i tablety alebo pelety s membránou kontrolovanou porozitou alebo trojvrstvové erózne tablety, v ktorých len stredná vrstva obsahuje účinnú látku.Preferred medicaments according to the present invention are diffusion-controlled pellets, erosion tablets or osmotic delivery systems of ipsapirone, as well as porosity-controlled membrane tablets or pellets or triple layer erosion tablets in which only the middle layer contains the active ingredient.
podlá predloženého vynálezuaccording to the present invention
Pelety s kontrolovanou difúziou z neutrálnych peliet, na ktoré je nanesená bežnými spojivami bežným difúznym pozostávajú všeobecne zmes účinnej látky s sú potom potiahnuté zmäkčovadlá.Controlled diffusion pellets from neutral pellets, to which they are applied with conventional diffusion binders, generally comprise a mixture of the active ingredient and are then coated with plasticizers.
a zahusťovadlami a ktoré lakom, obsahujúcim bežnéand thickeners and which contain a conventional lacquer
Ako spoj ivo a zahusťovadlo hydroxypropylmetylcelulóza. Rovnako tak prírodné, syntetické alebo napríklad metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyakrylové kyseliny alebo tiež želatína.As a binder and a thickener, hydroxypropylmethylcellulose. Likewise, natural, synthetic or, for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyacrylic acids or gelatin.
sa výhodne používa sa môžu použiť tiež iné, polosyntetické polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, nátriumother semi-synthetic polymers such as hydroxypropylcellulose, sodium may also be used
Ako difúzny lak sa hodí výhodne AquacoatR, ale tiež iné materiály, ako sú akryláty, acetát celulózy, acetát-butyrát celulózy, SureleaseR alebo etylcelulóza vo forme ďalších vodných disperzií alebo roztokov.Suitable diffusion varnish is preferably Aquacoat R , but also other materials such as acrylates, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, Surelease R or ethyl cellulose in the form of other aqueous dispersions or solutions.
Ako zmäkčovadlo je vhodný hlavne triacetín, môže sa však použiť tiež dibutylsebakát, triglyceridy so stredným reťazcom, acetylované monoglyceridy, trietylcitrát, acetyltributylcitrát, dietylftalát alebo dibutylftalát. Vzhladom k tomu, že typ a množstvo zmäkčovadla ovplyvňuje hodnotu uvolňovania, musí sa prípadne množstvo povlaku difúzneho laku zmeniť tak, aby hodnoty uvolňovania hotových peliet spadali do rozsahu podlá predloženého vynálezu.In particular, triacetin is suitable as an emollient, but dibutyl sebacate, medium chain triglycerides, acetylated monoglycerides, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, diethyl phthalate or dibutyl phthalate may also be used. Since the type and amount of plasticizer affects the release value, the amount of diffusion varnish coating must optionally be varied so that the release values of the finished pellets fall within the scope of the present invention.
U peliet podlá predloženého vynálezu je obzvlášť dôležité, aby sa použil určitý pomer peliet potiahnutých účinnou látkou k difúznej membráne, ako i určitý pomer sušiny laku k množstva zmäkčovadla.In the pellets of the present invention, it is particularly important that a certain ratio of the active ingredient coated pellets to the diffusion membrane be used, as well as a certain ratio of paint dryness to the amount of plasticizer.
Výhodne činí pri použití neutrálnych peliet s veľkosťou 0,85 až 1 mm,pri pomere neutrálnych peliet k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 40 : 10, pomere spojiva, hlavne HPMC, k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 5 : 10 a pomere fyziologicky prijateľnej kyseliny, hlavne hydrogéntartátu draselného, k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 10 : 10 pomer hmotnosti peliet potiahnutých účinnou látkou, k hmotnosti difúzneho laku (bez zmäkčovadla) 100 : 6 až 100 : 21 a pomer hmotnosti difúzneho laku k hmotnosti zmäkčovadla 100 : 5 až 100 : 60, výhodne 100 : 20 až 100 : 45.Preferably, when using neutral pellets with a size of 0.85 to 1 mm, at a ratio of neutral pellets to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 40:10, a binder ratio, especially HPMC, to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 5: 10 and a ratio of physiologically acceptable acid, in particular potassium hydrogen tartrate, to the active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) 10: 10 ratio of the weight of the active ingredient coated pellets to the weight of the diffusion varnish (without plasticizer) 100: 6 to 100: 21 weight of plasticizer 100: 5 to 100: 60, preferably 100: 20 to 100: 45.
Je treba vziať do úvahy to, že sa časti použitého zmäkčovadla môžu v priebehu lakovania a následného temperovania odpariť. Tak bolo zistené po nanesení 8,5 % sušiny AquacoatuR napríklad len ešte asi 86 % teoretického množstva triacetínu, po jednohodinovom temperovaní pri teplote 70 ’C vo vírivej vrstve len asi ešte 15 % teoretického množstva triacetínu.It should be taken into account that parts of the plasticizer used can evaporate during the coating and subsequent tempering. Thus, for example, only about 86% of the theoretical amount of triacetin was found after applying 8.5% of the dry weight of Aquacoat R , after only one hour of tempering at 70 DEG C. in the fluidized bed, only about 15% of the theoretical amount of triacetin.
Pri zmene uvedených okrajových podmienok je potrebná zmena poťahovaného množstva difúzneho laku podľa predloženého vynálezu. Tak je napríklad potrebné vyššie poťahované množstvo, ked’ sa zvýši relatívne množstvo neutrálnych peliet alebo keď sa zníži podiel triacetínu. Nižšie poťahované množstvo je potrebné, keď sa zníži relatívne množstvo neutrálnych peliet, keď je znížené množstvo hydroxypropylmetylcelulózy alebo keď sa zvýši podiel triacetínu.When changing said boundary conditions, it is necessary to change the coated amount of the diffusion lacquer according to the present invention. Thus, for example, a higher amount of coating is required when the relative amount of neutral pellets is increased or when the proportion of triacetin is reduced. The lower amount of coating is required when the relative amount of neutral pellets is reduced, the amount of hydroxypropylmethylcellulose is reduced, or when the proportion of triacetin is increased.
Difúzne pelety podľa predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa mikrojemný ipsapirónhydrochloridhydrát a prípadne fyziologicky prijateľná kyselina suspenduje, prípadne rozpustí vo vode a zahustí sa koncentrovaným roztokom metylhydroxypropylcelulózy. Takto získaná suspenzia sa nanesie v zariadení s vírivou vrstvou sprchovým procesom na neutrálne pelety. Nasleduje potiahnutie peliet difúznou membránou nastriekaním napríklad vodnej disperzie etylcelulózy, ktorá obsahuje vhodné, fyziologicky prijatelné zmäkčovadlo. Pelety sa potom temperujú pri teplote v rozmedzí 50 až 125 ’C, výhodne 60 až 110 ’C. Pritom vedú vyššie teploty temperovania k tomu, že pre dosiahnutie hodnoty uvoľňovania podľa predloženého vynálezu skôr stačia nižšie nanesené množstvá laku a vzniknuté pelety sú pri skladovaní fyzikálne stabilnejšie.For example, the diffusion pellets of the present invention may be prepared by suspending or dissolving the microfine ipsapirone hydrochloride hydrate and optionally the physiologically acceptable acid in water and concentrating with a concentrated solution of methylhydroxypropylcellulose. The suspension thus obtained is applied to the neutral pellets in a fluidized bed apparatus by a spray process. This is followed by coating the pellets with a diffusion membrane by spraying, for example, an aqueous dispersion of ethylcellulose containing a suitable, physiologically acceptable plasticizer. The pellets are then tempered at a temperature in the range of 50 to 125 ° C, preferably 60 to 110 ° C. In doing so, higher tempering temperatures result in lower coating amounts being sufficient to achieve the release value of the present invention and the resulting pellets are physically more stable in storage.
Hrúbka difúznej membrány, typ zmäkčovadla a veľkosť peliet sa volí tak, aby rýchlosť uvoľňovania 80 % ipsapirónu rezultovala za 5 až 13 hodín a aby v prvých dvoch hodinách bolo poskytnutej menej ako 35 % dávky. Množstvo peliet, zodpovedajúce dennej dávke napríklad 10 mg, 20 mg, 30 mg alebo 40 mg, sa plní do tvrdých želatínových kapsulí.The diffusion membrane thickness, plasticizer type and pellet size are selected such that the release rate of 80% ipsapirone results in 5 to 13 hours and less than 35% of the dose is delivered in the first two hours. An amount of pellets corresponding to a daily dose of, for example, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg is filled into hard gelatin capsules.
Okrem popísaného poťahovania neutrálnych peliet sú tiež použiteľné iné metódy výroby peliet ako je napríklad extrúzne - sféronizačný postup, rotorová granulácia alebo tabletácia.In addition to the described coating of neutral pellets, other pellet production methods such as the extrusion-spheronization process, rotor granulation or tableting are also applicable.
Okrem toho sú výhodné liečivé prípravky vo forme eróznych tabliet. Tieto tablety sa vyznačujú tým, že okrem bežných pomocných látok a nosičov, ako i tabletovacích pomocných činidiel obsahujú určité množstvo vo vode rozpustných, hydrogel tvoriacich polymérov, pričom tieto polyméry musia mať viskozitu aspoň 150 mPa . s (merané ako 2 % vodný roztok pri teplote 20 ’C).In addition, erosion tablets are preferred. These tablets are characterized in that they contain, in addition to conventional excipients and carriers as well as tabletting aids, a certain amount of water-soluble, hydrogel-forming polymers, which polymers must have a viscosity of at least 150 mPa. s (measured as a 2% aqueous solution at 20 ° C).
Bežné pomocné látky a nosiče sú napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, mannitol alebo fosforečnany vápenaté.Common excipients and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.
Bežné tabletovacie pomocné činidlá sú napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo vysoko disperzný oxid kremičitý (AerosilR).Conventional tabletting aids are, for example, magnesium stearate, talc or highly dispersed silica (Aerosil R ).
Ako vo vode rozpustné, hydrogel tvoriace polyméry, sa výhodne používa hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, alginát, galaktomannan, kyselina polyakrylová, kyseliny polymetakrylové alebo kopolyméry z kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu.As water-soluble, hydrogel-forming polymers, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, alginate, galactomannan, polyacrylic acid, polymethacrylic acid or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate are preferably used.
Obzvlášť výhodné je použitie hydroxypropylcelulózy.The use of hydroxypropylcellulose is particularly preferred.
Pritom by mali erózne tablety podlá predloženého vynálezu obsahovať aspoň 50 mg látky typu hydroxypropylcelulózy, vzťahujúc na hmotnosť tablety, ktorej viskozita je aspoň 150 mPa s (merané ako 2 % vodný roztok pri teplote 20 *C).The erosion tablets of the present invention should contain at least 50 mg of hydroxypropylcellulose type based on the weight of the tablet having a viscosity of at least 150 mPa s (measured as a 2% aqueous solution at 20 ° C).
Tieto údaje platia pre hydroxypropylcelulózy s podielom * hydroxypropoxylových skupín 53 až 78 % a s velkosťou častíc 99 % < 150 um, 20 až 35 % 150 až 63 um, 50 až 60 % 63 až 38 um a 15 až 25 % < 38 um. Pri odklone od týchto hodnôt je potrebné prispôsobenie hodnôt podlá predloženého vynálezu.These data are valid for hydroxypropylcelluloses with a proportion of hydroxypropoxy groups of 53-78% and a particle size of 99% <150 µm, 20-35% 150-63 µm, 50-60% 63-38 µm and 15-25% <38 µm. Deviating from these values requires adjustment of the values of the present invention.
Tablety podlá predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa ipsapirónhydrochloridhydrát suspenduje v roztoku hydroxypropylcelulózy. Suspenzia sa použije preto, aby sa práškovitá zmes v granulátore s vírivou vrstvou granulovala pomocou hydrofilnej látky, tvoriacej gel, napríklad pomocou hydroxypropylcelulóz jedného alebo niekoľkých stupňov viskozity. Pritom sa množstvo a stupne viskozity hydroxypropylcelulóz(y) volia tak, aby výsledkom boli tablety so strednou rýchlosťou uvoľňovania a počiatočnou hodnotou uvoľňovania podlá predloženého vynálezu. Suchý granulát sa potom preoseje, prípadne sa zmieša s fyziologicky prijateľnou kyselinou a s mazadlom, ako je ’ napríklad stearát horečnatý, tabletuje sa a prípadne sa ešte lakuje.For example, tablets of the present invention may be prepared by suspending ipsapirone hydrochloride hydrate in a solution of hydroxypropylcellulose. The suspension is used to granulate the powder mixture in a fluidized bed granulator with a hydrophilic gel-forming agent, for example, hydroxypropylcelluloses of one or more viscosity grades. The amount and viscosity degrees of the hydroxypropylcelluloses (s) are selected so as to result in tablets having an intermediate release rate and an initial release value according to the present invention. The dry granulate is then sieved, optionally mixed with a physiologically acceptable acid and a lubricant such as magnesium stearate, tableted and optionally further lacquered.
Ďalším značným problémom pri formulácii ipsapirónu je jeho instabilita. Podlá vonkajších vplyvov, ako je teplota a vlhkosť, reaguje účinná látka nasledujúcim spôsobom:Another significant problem with the formulation of ipsapirone is its instability. According to external influences such as temperature and humidity, the active substance reacts as follows:
Reakčná rýchlosť je pritom veľmi značná. Tak bolo zistené, že roztok 6,7 mg ipsapirónhydrochloridu v 100 ml fosfátového pufru o pH 6,8 je už po uplynutí 24 hodín pri teplote 37 ‘C z 29 % rozložený. Táto reakcia môže nastávať tiež v pomaly sa uvoľňujúcich liekových formách, takže pri žalúdočnej a črevnej pasáži účinnej látky sú jej podiely odbúravané predtým, ako dospejú k resorpcii. Dôsledkom toho je znížená biovyužitelnosť.The reaction rate is very considerable. Thus, a solution of 6.7 mg of ipsapirone hydrochloride in 100 ml of phosphate buffer pH 6.8 was found to be 29% decomposed after 24 hours at 37 ° C. This reaction can also occur in slow-release dosage forms, so that in the gastric and intestinal passages of the active ingredient, its proportions are degraded before they are resorbed. This results in reduced bioavailability.
Rovnaká odbúravacia reakcia skladovaní. Tak ukazuje tabuľka vedie tiež k nestabilite pri v porovnávacom príklade 1 po skladovaní po dobu 6 mesiacov (vzťahujúc na obsah účinnej látky) pri teplote 40 ’C na 2,23 % odbúraného produktu A.The same degradation reaction of storage. Thus, the table also leads to instability in Comparative Example 1 after storage for 6 months (based on the active substance content) at 40 ° C at 2.23% of the product A degraded.
Teraz bolo zistené, že sa táto odbúravacia reakcia môže bez iných nevýhod potlačiť, keď sa k liekovej forme ipsapirónu pridá fyziologicky prijateľná kyselina alebo kyslo reagujúca soľ, ako je napríklad hydrogéntartát draselný, kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina asparágová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glutanová, kyselina maleinová, nátriumdihydrogéncitrát, dihydrogénfosforečnan sodný, kyselina polyakrylová, kyselina sorbová, kyselina stearová, kyselina jantárová, kyselina vinná alebo ich kombinácie. Obzvlášť výhodné sú pritom kyseliny s rozpustnosťou vo vode menej ako 20 % (pri teplote 20 °C), ako je kyselina adipová, kyselina asparágová, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina glutamová, hydrogéntartát draselný, kyselina jantárová a kyselina stearová.It has now been found that this degradation reaction can be suppressed without other disadvantages when a physiologically acceptable acid or acid-reacting salt such as potassium hydrogen tartrate, adipic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, citric acid is added to the ipsapirone dosage form. , fumaric acid, glutanic acid, maleic acid, sodium dihydrogen citrate, sodium dihydrogen phosphate, polyacrylic acid, sorbic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid or combinations thereof. Particularly preferred are acids with a water solubility of less than 20% (at 20 [deg.] C.), such as adipic acid, aspartic acid, benzoic acid, fumaric acid, glutamic acid, potassium hydrogen tartrate, succinic acid and stearic acid.
Výsledky skúšok biovyužiteínosti (tabulka 1) ukazujú, že tým by sa mohlo vo všetkých prípadoch (príklady 2 až 6) zabránit podstatným zlomom biovyužiteínosti v porovnaní s rýchlo sa uvolňujúcimi tabletami (príklad 1). Ďalej boli skladované kapsle s peletami podlá príkladu 6 skladované po dobu 6 mesiacov pri teplote 40 “C. Pritom sa vytvoril produkt odbúrania A len ešte z 0,22 %, čo zodpovedá redukcii na desatinu hodnoty nestabilizovaného prípravku podlá porovnávacieho príkladu 1.The results of the bioavailability tests (Table 1) show that this could in all cases (Examples 2 to 6) avoid significant breaks in bio-utilization compared to fast-release tablets (Example 1). Further, the stored pellet capsules of Example 6 were stored for 6 months at 40 ° C. The degradation product A produced only 0.22%, which corresponds to a reduction to one tenth of the value of the unstabilized preparation according to Comparative Example 1.
Na demonštráciu efektivity liekovej formy podlá predloženého vynálezu boli liekové formy ipsapirónu podlá predloženého vynálezu a iné retardované liekové formy podávané 6 až 8 dobrovolným zdravým príjemcom a bolo merané trvanie hladiny v plazme a biovyužitelnosú v porovnaní s rýchlo uvolňujúcimi tabletami ipsapirónu (obr. 1).To demonstrate the efficacy of the dosage form of the present invention, the ipsapirone dosage forms of the present invention and other retarded dosage forms were administered to 6 to 8 volunteer healthy recipients, and plasma duration and bioavailability were measured compared to ipsapirone fast-release tablets (Fig. 1).
Prípravok z príkladu 6 podlá predloženého vynálezu vykazuje prekvapujúce zvýšenie biovyužiteínosti ipsapirónu o 24,4 % v porovnaní s neretardovanou štandardnou tabletou. Ako ukazuje obr. 1, je zaručená napríklad koncentrácia v plazme 2 p.g/1 po 214 hodín po jednorazovom podaní kapsule.The formulation of Example 6 of the present invention shows a surprising increase in the bioavailability of ipsapirone by 24.4% compared to a non-retarded standard tablet. As shown in FIG. 1, for example, a plasma concentration of 2 µg / L is guaranteed for 214 hours after a single capsule administration.
Retardované prípravky z príkladu 2 a 3 nesplňujú kritériá podlá predloženého vynálezu. Ich biovyužitelnosí leží v porovnaní s doteraz popísanými hodnotami podlá stavu techniky s 78 % až 85 % pod hodnotami biovyužiteínosti rýchlo uvolňujúcich tabliet.The retarded formulations of Examples 2 and 3 do not meet the criteria of the present invention. Their bioavailability lies between 78% and 85% below the bioavailability values of fast-release tablets compared to the prior art values described so far.
Prípravky podlá príkladu 4 a 5 ležia podlá svojich vlastností uvolňovania v hraničnej oblasti kritérií podlá predloženého vynálezu. Ich biovyužitelnosť je síce zvýšená, ale v nepatrnom rozsahu.The formulations of Examples 4 and 5, according to their release properties, lie within the boundary region of the criteria of the present invention. Their bioavailability is increased, but to a small extent.
Keď sa porovná retardovaný prípravok podlá predloženého vynálezu z príkladu 6 s bežným retardovaným prípravkom, ktorý zodpovedá stavu techniky (príklad 2), tak sa dosiahne pre terapiu obzvlášť výrazné zvýšenie biovyužitelnosti o prakticky 60 %.When comparing the retarded formulation of the present invention of Example 6 with a conventional retarded formulation corresponding to the prior art (Example 2), a particularly significant increase in bioavailability of practically 60% is achieved for therapy.
Príklady vyhotovenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Rýchlo uvolňujúce tablety (stav techniky)Rapid Release Tablets (prior art)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Granulát:granulate:
Ipsapirónhydrochlorid, laktóza, avicel v práškovítom stave zmiešajú a zmes sa a kukuričný škrob sa granuluje s vodným roztokom HPMC. Granulát sa vysuší, preoseje sa a zmieša sa so stearátom horečnatým. Nasleduje zlisovanie na tablety a lakovanie vodnou disperziou oxidu titaničitého, PEG a HPMC.Ipsapirone hydrochloride, lactose, avicel in powder form are mixed and the mixture and the corn starch are granulated with an aqueous solution of HPMC. The granulate is dried, sieved and blended with magnesium stearate. This is followed by compression into tablets and coating with an aqueous dispersion of titanium dioxide, PEG and HPMC.
Príklad 2Example 2
Retardované tablety (kritériá vynálezu nie sú splnené)Retarded tablets (criteria of the invention not met)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Granulát:granulate:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 10,62 mgIpsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg
Ipsapirónhydrochloridhydrát sa suspenduje vo vodnom roztoku podielu HPC 300 mPa.s. Zvyšný HPC 300 mPa.s a HPC 8 mPa.s sa s touto suspenziou granuluje v granulátore s vírivou vrstvou. Granulát sa vysuší, preoseje sa a zmieša sa so stearátom horečnatým. Nasleduje zlisovanie na tablety s priemerom 8 mm a lakovanie.Ipsapirone hydrochloride hydrate is suspended in an aqueous solution of an HPC fraction of 300 mPa.s. The remaining HPC of 300 mPa · s and HPC of 8 mPa · s are granulated with this suspension in a fluidized bed granulator. The granulate is dried, sieved and blended with magnesium stearate. This is followed by compression into 8 mm tablets and coating.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 40 % v dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % za šesí hodín.The initial release value from the dosage form is 40% in two hours, the median release value is 80% in six hours.
Príklad 3Example 3
Retardované pelety (kritériá vynálezu nie sú splnené)Retarded pellets (criteria of the invention not met)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselnýNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm Ipsapirone hydrochloride Potassium hydrogen tartrate
HPMCHPMC
40,0 mg40.0 mg
10,62 mg10.62 mg
10,0 mg10.0 mg
5,0 mg5.0 mg
Difúzna membrána:Diffusion membrane:
AquacoatR ECD30 - sušinaAquacoat R ECD30 - dry matter
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
Kapsule z tvrdej želatíny č. 4Hard gelatin capsules no. 4
15,09 mg15.09 mg
5,03 mg5.03 mg
39,0 mg39.0 mg
Ipsapirónhydrochloridhydrát a hydrogéntartát draselný sa suspendujú vo vodnom roztoku HPMC a vo vírivej vrstve sa táto suspenzia nastrieka na neutrálne pelety. Potom sa nastrieka vodná disperzia AquacoatR - triacetín. Hmotnosť nastriekanej difúznej membrány je (počítané ako sušina AquacoatuR) 23 % hmotnosti nezapuzdrených peliet. Nastrekovaci proces sa trikrát preruší a pelety sa vždy sušia po dobu jednej hodiny pri teplote 60 ’C. Potiahnuté pelety sa potom po dobu jednej hodiny temperujú pri teplote 60 ’C a naplnia sa do kapsulí z tvrdej želatíny.Ipsapirone hydrochloride hydrate and potassium hydrogen tartrate are suspended in an aqueous solution of HPMC and sprayed onto neutral pellets in a fluidized bed. The aqueous dispersion of Aquacoat R -triacetin is then sprayed. The weight of the sprayed diffusion membrane (calculated as the dry matter of Aquacoat R ) was 23% by weight of the unencapsulated pellets. The injection process is interrupted three times and the pellets are dried for one hour at 60 ° C. The coated pellets are then tempered at 60 ° C for one hour and filled into hard gelatin capsules.
Počiatočná hodnota uvolňovania z liekovej formy je 3 % v dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 14 hodinách.The initial release from the dosage form is 3% at two hours, the mean release at 80% at 14 hours.
Príklad 4Example 4
Retardované pelety (podľa vynálezu)Retarded pellets (according to the invention)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Granulát:granulate:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 10,62 mgIpsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg
HPC 300 mPa.s 154,1 mgHPC 300 mPa.s 154.1 mg
Kyselina jantárová 5,0 mgSuccinic acid 5.0 mg
Prídavok:addition:
Stearát horečnatýMagnesium stearate
0,3 mg0.3 mg
Lakové zapuzdrenie:Lacquer encapsulation:
HPMC • PEG 4000HPMC • PEG 4000
Oxid titaničitýTitanium dioxide
3,3 mg3.3 mg
1,1 mg1.1 mg
1,1 mg1.1 mg
Pre jednu šaržu tabliet sa naváži:Weigh for one batch of tablets:
1.First
2.Second
HPC 300 mPa.sHPC 300 mPa.s.
VodaWater
1,51.5
348,8348.8
HPC 300 mPa.s sa rozpustí vo vode.HPC 300 mPa.s is dissolved in water.
3.Third
Ipsapirónhydrochlorid mikronizovanýIpsapirone hydrochloride micronized
60,060.0
Ipsapirónhydrochlorid sa suspenduje Získa sa granulačná kvapalina.Ipsapirone hydrochloride is suspended to give a granulating liquid.
HPC-M-roztoku.HPC-M solution.
4.4th
5.5th
HPC 300 mPa.S Kyselina jantárováHPC 300 mPa.S Succinic acid
923,1923,1
30,030.0
6.6th
Zmes HPC 300 mPa.s s vírivou vrstvou kvapaliny.HPC 300 mPa.s with fluidized bed.
Stearát horečnatýMagnesium stearate
Stearát horečnatý granulátom. Získaná na tablety s a s hmotnosťou a kyseliny granuluje sa zmieša jantárovej sa nastriekaním zmes sa na priemerom 8 mmMagnesium stearate with granulate. Obtained to tablets with and weight and acid granulated, mix amber with spray mixture to a diameter of 8 mm
170 mg.170 mg.
1,8 s usušeným granulátore granulačnej preosiatym tabletovacom stroji zlisuje (12 mm rádius vyklenutia)1.8 with dried granulator granulating screened tabletting machine compresses (12 mm camber radius)
8.8th
9.9th
Voda 85 - 95 ’CWater 85-95 ° C
PolyetylénglykolPolyethylene glycol
HPMCHPMC
1270,01,270.0
30,030.0
90,090.0
PEG 4000 sa rozpustí v horúcej vode a v tomto roztoku saPEG 4000 is dissolved in hot water and dissolved in this solution
7.7th
4000 rozpustí HPMC.4000 dissolves HPMC.
10. Voda10. Water
11. Oxid titaničitý11. Titanium dioxide
635,0 g635.0 g
30,0 g30,0 g
Oxid titaničitý sa suspenduje vo vode. Suspenzia sa zmieša s roztokom HPMC-PEG 4000 a nastrekuje sa na tablety až do dosiahnutia predpísaného lakového povlaku.The titanium dioxide is suspended in water. The suspension is mixed with the HPMC-PEG 4000 solution and sprayed onto the tablets until the prescribed lacquer coating is achieved.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 32 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 10 hodinách.The initial release value from the dosage form is 32% in the first two hours, the median release value is 80% in 10 hours.
Príklad 5Example 5
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Pre jednu šaržu 62 500 retardovaných kapsulí sa naváži:For one batch of 62 500 retarded capsules, weigh:
4. Metylhydroxypropylcelulóza4. Methylhydroxypropylcellulose
5. Čistená voda pre výrobu poťahovacej suspenzie (v priebehu procesu sa odparí)5. Purified water for coating suspension production (evaporates during the process)
312,50 g312,50 g
5300,00 g5300,00 g
Ipsapirón-HCl a hydrogéntartát draselný sa suspendujú v časti udaného množstva vody. Metylhydroxypropylcelulóza sa rozpustí vo zvyšnom množstve vody, načo sa obidva roztoky spoja a premiešajú. Táto suspenzia sa v zariadení s vírivou vrstvou sprchovým procesom homogénne nanesie na neutrálne pelety.Ipsapirone HCl and potassium hydrogen tartrate are suspended in a portion of the indicated amount of water. Methylhydroxypropylcellulose is dissolved in the remaining amount of water, then the two solutions are combined and mixed. This suspension is homogeneously applied to the neutral pellets in the fluidized bed apparatus by the spray process.
Ďalej sa naváži:The following shall be weighed:
6. Etylcelulóza, vodná disperzia 30 % (AquacoatR)6. Ethyl cellulose, aqueous dispersion 30% (Aquacoat R )
7. Triacetín7. Triacetin
8. Čistená voda pre výrobu lakovej suspenzie (v priebehu procesu sa odparí)8. Purified water for the production of lacquer suspension (evaporates during the process)
1161,88 g1161.88 g
116,19 g116.19 g
1045,69 g1045.69 g
AquacoatR ECD 30 a triacetín sa suspendujú v udanom množstve vody. Touto lakovou disperziou sa pelety s účinnou látkou potiahnu v zariadení s vírivou vrstvou. Po lakovaní sa pelety v sušiarni temperujú po dobu jednej hodiny pri teplote 60 ’C.Aquacoat R ECD 30 and triacetin are suspended in the indicated amount of water. With this lacquer dispersion, the active substance pellets are coated in a fluidized bed apparatus. After varnishing, the pellets were heated in an oven at 60 ° C for one hour.
Ako kontrola procesu sa stanovuje obsah a uvoľňovanie, aby sa mohli prípadne dodatočným lakovaním dosiahnuť hodnoty uvoľňovania podľa predloženého vynálezu.As a process control, the content and release are determined so that the release values according to the present invention can be achieved, if necessary, by additional painting.
Zo stanovenia obsahu sa určí konečné množstvo pre naplnenie kapsulí. Do kapsulí z tvrdej želatíny sa naplní množstvo peliet, zodpovedajúce 10 mg ipsapirónu.The final amount for filling the capsules is determined from the content determination. A number of pellets corresponding to 10 mg of ipsapirone are filled into hard gelatin capsules.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 22 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 5 hodinách.The initial release value from the dosage form is 22% in the first two hours, the median release value is 80% in 5 hours.
Príklad 6Example 6
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mmNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMCIpsapirone hydrochloride potassium hydrogen tartrate micronized by HPMC
40,0040.00
10,6210.62
10,0010.00
5,00 mg mg mg mg5.00 mg mg mg mg
Difúzna membránaDiffusion membrane
AquacoatR - sušinaAquacoat R - dry matter
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
12,4712.47
4,11 mg mg4.11 mg mg
Kapsule z tvrdej želatíny č.Hard gelatin capsules no.
39,0 mg39.0 mg
Výroba sa vykonáva rovnako avšak nastrekovanie disperzie preruší a pelety sa vždy po dobu 60 ’C.Production is carried out in the same way, but the dispersion spraying is discontinued and the pellets are always kept at 60 ° C.
ako je uvedené v Aquacoat/triacetín jednej hodiny sušia pri teplote príklade 5, sa dvakrátas described in Aquacoat / triacetin for one hour at Example 5, twice
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota hodinách.Initial value of drug release in the first two hours, mean value of hours.
formy je 6,6 % uvoľňovania 80 % v 10of the form is 6.6% release of 80% in 10
Príklad 7Example 7
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mmNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm
IpsapirónhydrochloridhydrátIpsapirónhydrochloridhydrát
120,00 mg120,00 mg
31,86 mg31.86 mg
Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMCPotassium hydrogen tartrate micronized by HPMC
Difúzna membránaDiffusion membrane
AquacoatR - sušinaAquacoat R - dry matter
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
Kapsule z tvrdej želatínyHard gelatin capsules
30,0030.00
15,0015,00
17,7217.72
5,85 mg mg mg mg5.85 mg mg mg mg
Výroba avšak pelety 65 ’C.Manufacture, however, of pellets 65 ’C.
sa sa vykonáva rovnako ako po lakovaní temperujú j e uvedené v po dobu 4 hodín pri teplote príklade 5,is carried out in the same way as after painting at the temperature of Example 5 for 4 hours,
Počiatočná v prvých dvoch hodinách.Initial in the first two hours.
hodnota uvoľňovania hodinách, z liekovej stredná hodnota formy je 3,2 % uvoľňovania 80 % v 9the release rate of hours, the median median of the form is 3.2% release 80% at 9
Príklad 8Example 8
Retardovaná peleta (podlá vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mmNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm
IpsapirónhydrochloridhydrátIpsapirónhydrochloridhydrát
Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMCPotassium hydrogen tartrate micronized by HPMC
80,0080.00
21,2421.24
20,0020.00
10,00 mg mg mg mg10.00 mg mg mg mg
Difúzna membránaDiffusion membrane
AquacoatR - sušinaAquacoat R - dry matter
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
18,3718.37
6,06 mg mg6.06 mg mg
Kapsule z tvrdej želatínyHard gelatine capsules
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5, avšak pelety sa po lakovaní temperujú po dobu 1 hodiny pri teplote 60 C.The production is carried out as in Example 5, but the pellets are tempered for 1 hour at 60 DEG C. after painting.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 4,2 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 9 hodinách.The initial release value from the dosage form is 4.2% in the first two hours, the median release value is 80% in 9 hours.
Príklad 9Example 9
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Kapsule z tvrdej želatínyHard gelatine capsules
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5.The production is carried out as described in Example 5.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 8 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 11 hodinách.The initial release value from the dosage form is 8% in the first two hours, the median release value is 80% in 11 hours.
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Príklad 10Example 10
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)Retarded pellet (according to the invention)
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mmNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm
IpsapirónhydrochloridhydrátIpsapirónhydrochloridhydrát
Hydrogéntartát draselný mikronizovanýPotassium hydrogen tartrate micronized
160,00 mg160,00 mg
42,48 mg42.48 mg
40,00 mg40,00 mg
HPMCHPMC
20,00 mg20,00 mg
Difúzna membránaDiffusion membrane
AquacoatR - sušinaAquacoat R - dry matter
21,00 mg21,00 mg
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
6,93 mg6.93 mg
Kapsule z tvrdej želatínyHard gelatine capsules
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5, avšak pelety sa po lakovaní temperu j ú po dobu 1 hodiny pri teplote 65 ÔC vo vírivej vrstve.Production is carried out as described in Example 5, but the pellets were varnished tempera JUNE for 1 hour at 65 o C in the fluidized bed.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 19 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 7 hodinách.The initial release value from the dosage form is 19% in the first two hours, the median release value is 80% at 7 hours.
Príklad 11Example 11
Retardované tablety (podía vynálezu)Retarded tablets (according to the invention)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Nelakovaná tableta:Uncoated tablet:
Lakové zapuzdrenie:Lacquer encapsulation:
HPMCHPMC
3,60 mg sa vyrobia tablety mm, ktoré majú · rádius3.60 mg tablets are produced having a radius
PEG 4000PEG 4000
Oxid titaničitýTitanium dioxide
1,20 mg1,20 mg
1,20 mg1,20 mg
Spôsobom popísaným v príklade s hmotnosťou 226 mg a priemerom 9 vyklenutia 15 mm.By the method described in the example with a weight of 226 mg and a diameter 9 of 15 mm.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 29 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 12 hodinách.The initial release value from the dosage form is 29% in the first two hours, the median release value is 80% in 12 hours.
Príklad 12Example 12
Retardované tablety (podľa vynálezu)Retarded tablets (according to the invention)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Nelakovaná tableta:Uncoated tablet:
* Spôsobom popísaným v príklade 4 sa vyrobia tablety s hmotnosťou 226 mg a priemerom 9 mm, ktoré majú rádius vyklenutia 15 mm. Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 29 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 12 hodinách.* Using the method described in Example 4, tablets having a weight of 226 mg and a diameter of 9 mm are produced having a radius of curvature of 15 mm. The initial release value from the dosage form is 29% in the first two hours, the median release value is 80% in 12 hours.
Príklad 13Example 13
Retardované tablety (podía vynálezu)Retarded tablets (according to the invention)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Nelakovaná tableta:Uncoated tablet:
Lakové zapuzdrenie:Lacquer encapsulation:
HPMCHPMC
4,20 mg4,20 mg
PEG 4000PEG 4000
1,40 mg1.40 mg
Oxid titaničitýTitanium dioxide
1,40 mg1.40 mg
Spôsobom popísaným v príklade 4 sa vyrobia tablety s hmotnosťou 307 mg a priemerom 10 mm, ktoré majú rádius vyklenutia 15 mm. Počiatočná hodnota uvolňovania z liekovej formy je 35 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvolňovania 80 % v 7,5 hodinách.By the method described in Example 4, tablets having a weight of 307 mg and a diameter of 10 mm were produced having a radius of curvature of 15 mm. The initial release value from the dosage form is 35% in the first two hours, the median release value is 80% at 7.5 hours.
Príklad 14Example 14
Retardované tablety (podlá vynálezu)Retarded tablets (according to the invention)
Zloženie pre tabletuComposition for tablet
Nelakovaná tableta:Uncoated tablet:
Spôsobom s hmotnosťou vyklenutia 15 je 28 % % popísanýmThe method with a camber weight of 15 is 28% as described
307 mm.307 mm.
v prvých v 13 hodinách.in the first in 13 hours.
v príklade 4 sa vyrobia tablety mg a priemerom 10 mm, ktoré majú rádius Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80in Example 4, mg tablets with a diameter of 10 mm are produced having a radius of Initial release value from the dosage form of two hours, median release value 80
Príklad 15Example 15
Retardované pelety (podľa vynálezu)Retarded pellets (according to the invention)
Zloženie pre kapsuluCapsule composition
Peletový základ:Pellet base:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mmNeutral pellets 0.85 to 1.00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMCIpsapirone hydrochloride potassium hydrogen tartrate micronized by HPMC
80,0080.00
21,2421.24
20,0020.00
10,00 mg mg mg mg10.00 mg mg mg mg
Difúzna membránaDiffusion membrane
AquacoatR - sušinaAquacoat R - dry matter
Triacetín, použité množstvoTriacetin, quantity used
18,3618.36
6,00 mg mg6.00 mg mg
Kapsula z tvrdej želatínyHard gelatin capsule
Výroba avšak pelety 65 “C.Manufacture, however, pellets 65 ° C.
sa sa vykonáva rovnako ako po lakovaní temperujú je uvedené v po dobu 2 hodín pri príklade 5, teploteis carried out in the same way as after the tempering is given for 2 hours at Example 5, the temperature
Počiatočná v prvých dvoch hodinách.Initial in the first two hours.
hodnota uvoľňovania hodinách, stredná hodnota z liekovej formy uvoľňovania 80 je 5 % % v 12 kthe release value of hours, the median value from the dosage form 80 is 5%% at 12 k
VO x PVO x P
0) f—I (D cl0) f — I (D cl
IM •H ΌIM • H Ό
XX
PP
d) r-1 (U(d) r-1 (U
Q.Q.
a>a>
cC
N '3 Ή H TJ dP σ>N '3 Ή H TJ dP σ>
<#> m<#> m
CO x: CM X op r-~ x: CM X dP CMCO x: CM X and r- ~ x: CM X dP CM
CMCM
CMCM
Λ <0 P (ú c0 <0 P (ú
N '0N '0
P (U xP (U x
P <u r-4 d) Ch (DP <u r-4 d) Ch (D
CC
N '3 «Μ •H Ό <0 P d)N '3 Μ Μ H Ό <0 P d)
X) <0 P <0 cX) <0 P <0 c
N ΌN Ό
P o dP m CMP o dP m CM
c TJ <0 •H »N σ> εc TJ <0 • H N N σ> ε
σ> εσ> ε
CM vo sr x: CM x dP CM m x: CM rX dP x: CM X dP O (Q Λί FH □CM in sr x: CM x dP CM m x: CM rX dP x: CM x dP O (Q Λί FH □
<0 ETJ <0 i—I Λί 'M<0 ETJ <0 i — I Λί 'M
P Ch ω HP Ch ω H
O '<0 TJ P <0 P d) P x:O '<0 TJ P <0 P (d) P x:
M ΌM Ό
H ΌH Ό
O > PO> P
U) >N □ 0 Λί c <a 1= <-+U)> N □ 0 Λί c <a 1 = <- +
II
Ό I TJ 0 <0 o x: > x: O MO > C CM C FH >u O O 0 > Ch P 3 — (0Ό I TJ 0 <0 o x:> x: o MO> C CM C FH> u O O 0> Ch P 3 - (0
H ¢+>0 P fO O O H Ch c c x: o r~H X dP O co x: m X dP O co x: o í—I X dP O CO x: g· .H X dP o co x: vo X dP O 00 + 0 (d C -MH ¢ +> 0 P fOOH Ch ccx: or ~ HX dP O co x: m X dP O co x: o — IX dP O CO x: g · .HX dP o co x: vo X dP O 00 + 0 (d C - M
TJ o x:TJ o x:
'(C c Ό ω P 4J <n(C c Ό ω P 4J <n
<o P dP ’ď % sr CM dP σ><o P dP ïï% sr CM dP σ>
dP m odP m o
df>df>
CMCM
X m co dP ΓΩX m co dP ΓΩ
X rII o oX rII o o
I o H X! tn O <0 c C FH > (U Ή +J P -H <0 >N <-1 3 (P >1 P >I o H X! tn O <0 c C FH> (U Ή + J P - H <0> N <-1 3 (P> 1 P>
P '3P '3
C •H ε (0 N λ: o >υ '<0 P o m rU KC • H ε (0 N λ: o> υ '<0 P o m rU K
Z «—I x o ε o o σι xZ «—I x o ε o o σι x
Ch cn o <0 TJ '0 PCh cn o <0 TJ '0 P
d) sd) p
- 24 TV- 24 TV
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4319760A DE4319760A1 (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | Ipsapiron drug preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK72494A3 true SK72494A3 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=6490360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK724-94A SK72494A3 (en) | 1993-06-15 | 1994-06-14 | Ipsapirone healing preparation |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0629402A1 (en) |
JP (1) | JPH06345649A (en) |
KR (1) | KR950000150A (en) |
CN (1) | CN1099263A (en) |
AU (1) | AU6345794A (en) |
CA (1) | CA2125620A1 (en) |
CZ (1) | CZ146494A3 (en) |
DE (1) | DE4319760A1 (en) |
FI (1) | FI942803A (en) |
HU (1) | HUT70759A (en) |
IL (1) | IL109993A0 (en) |
NO (1) | NO942228L (en) |
NZ (1) | NZ260732A (en) |
PL (1) | PL303822A1 (en) |
SK (1) | SK72494A3 (en) |
ZA (1) | ZA944187B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
HUP0104778A3 (en) * | 1998-12-24 | 2004-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Controlled release galantamine composition |
WO2004103338A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Bioprogress Plc | Adhesives and film modifying compositions |
US20230048901A1 (en) * | 2020-09-02 | 2023-02-16 | Beijing Biostar Pharmaceuticals Co., Ltd. | Solid oral formulation of utidelone |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0386440T3 (en) * | 1989-02-11 | 1992-09-14 | Bayer Ag | Medicines with controlled release of active substance |
DD297767A5 (en) * | 1990-03-06 | 1992-01-23 | Bayer Aktiengesellschaft,De | MEDICINAL PRODUCTS WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENTS |
JPH04360826A (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-14 | Bayer Yakuhin Kk | Controlled release pharmaceutical preparation |
-
1993
- 1993-06-15 DE DE4319760A patent/DE4319760A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-05-31 AU AU63457/94A patent/AU6345794A/en not_active Abandoned
- 1994-06-03 EP EP94108571A patent/EP0629402A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-09 JP JP6150640A patent/JPH06345649A/en active Pending
- 1994-06-10 CA CA002125620A patent/CA2125620A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-13 NZ NZ260732A patent/NZ260732A/en unknown
- 1994-06-13 IL IL10999394A patent/IL109993A0/en unknown
- 1994-06-13 FI FI942803A patent/FI942803A/en unknown
- 1994-06-13 PL PL94303822A patent/PL303822A1/en unknown
- 1994-06-14 CZ CZ941464A patent/CZ146494A3/en unknown
- 1994-06-14 HU HU9401771A patent/HUT70759A/en unknown
- 1994-06-14 ZA ZA944187A patent/ZA944187B/en unknown
- 1994-06-14 KR KR1019940013308A patent/KR950000150A/en not_active Application Discontinuation
- 1994-06-14 SK SK724-94A patent/SK72494A3/en unknown
- 1994-06-14 NO NO942228A patent/NO942228L/en unknown
- 1994-06-15 CN CN94106657A patent/CN1099263A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA944187B (en) | 1995-02-08 |
NO942228L (en) | 1994-12-16 |
NO942228D0 (en) | 1994-06-14 |
IL109993A0 (en) | 1994-10-07 |
CN1099263A (en) | 1995-03-01 |
HUT70759A (en) | 1995-10-30 |
CZ146494A3 (en) | 1995-01-18 |
NZ260732A (en) | 1996-02-27 |
JPH06345649A (en) | 1994-12-20 |
FI942803A0 (en) | 1994-06-13 |
PL303822A1 (en) | 1995-01-09 |
FI942803A (en) | 1994-12-16 |
DE4319760A1 (en) | 1994-12-22 |
KR950000150A (en) | 1995-01-03 |
EP0629402A1 (en) | 1994-12-21 |
AU6345794A (en) | 1994-12-22 |
HU9401771D0 (en) | 1994-09-28 |
CA2125620A1 (en) | 1994-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0660705B1 (en) | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine | |
EP2289492B1 (en) | Naltrexone hydrochloride compositions | |
US6312728B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation | |
US5370880A (en) | Pharmaceutical formulations containing acrivastine | |
US4806361A (en) | Medicaments in sustained release unit dose form | |
US20060115525A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
HU219462B (en) | Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine | |
CN108066319B (en) | Tofacitinib citrate enteric sustained-release pellet and preparation method thereof | |
US20030157169A1 (en) | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride | |
WO2007097770A1 (en) | Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation | |
NZ522250A (en) | Sustained release beadlets containing stavudine stabilised by magnesium stearate | |
EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
AU724086B2 (en) | Controlled release dosage form of (R-(Z))-alpha- (methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride | |
US20090220593A1 (en) | Extended release dosage forms of quetiapine | |
US20220031714A1 (en) | Modified release doxycycline composition | |
SK72494A3 (en) | Ipsapirone healing preparation | |
FI95776B (en) | Process for the preparation of aspirin tablets which deliver controlled low dose of active substance | |
KR100505899B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
JP2018513138A (en) | Combination dosage form of mu opioid receptor antagonist and opioid agent | |
JPH0797330A (en) | Oral depressant against cholesterol | |
KR20160127405A (en) | A sustained releasing Pharmaceutical Composition comprising Rivastigmine | |
CA3238807A1 (en) | Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof | |
KR20150137272A (en) | Pregabalin sustained release tablet formulation and process | |
KR20080095873A (en) | Stable dosage formulations of imidazolylalkyl-pyridines |