EP0629402A1 - Pharmaceutical compositions containing ipsapirone - Google Patents

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EP0629402A1
EP0629402A1 EP94108571A EP94108571A EP0629402A1 EP 0629402 A1 EP0629402 A1 EP 0629402A1 EP 94108571 A EP94108571 A EP 94108571A EP 94108571 A EP94108571 A EP 94108571A EP 0629402 A1 EP0629402 A1 EP 0629402A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ipsapirone
diffusion
pellets
hours
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94108571A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Peter Dr. Serno
Wolfgang Dr. Fischer
Roland Dr. Rupp
Mark Dr. Versavel
Ulrich Dr. Tenter
Gerhard Dr. Schmidt
Günter Dr. Schöllnhammer
Maria Ammen
Shinji Maegata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the invention relates to an ipsapirone pharmaceutical preparation with a delayed action and high storage stability, process for its preparation and its use.
  • ipsapirone Another pharmacokinetic disadvantage of ipsapirone is the short elimination half-life. As a result, Ipsapirone tablets must be taken at least three times a day. This results in a number of inconveniences, in particular for working patients, there is a high risk of forgetting to take tablets, and the willingness and ability of patients to correctly adhere to such therapy over a long period of time is low.
  • the diffusion-controlled pellets according to the invention generally consist of neutral pellets to which a mixture of the active ingredient with customary binders and thickeners, if appropriate together with additives, is applied and which are subsequently coated with a customary diffusion lacquer containing customary plasticizers.
  • Hydroxypropylmethyl cellulose is preferably used as the binding and thickening agent.
  • Other natural, synthetic or semisynthetic polymers such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acids or gelatin can also be used.
  • Aquacoat® is preferably suitable as the diffusion lacquer, but also other materials such as acrylates, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, Surelease® or ethyl cellulose in the form of further aqueous dispersions or solutions.
  • pellets according to the invention it is particularly important to use a certain ratio of active substance-coated pellets to the diffusion membrane and a certain ratio of dry paint substance to amount of plasticizer.
  • a ratio of neutral pellets to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 40:10 is preferred, a ratio of binder, in particular HPMC, to active ingredient calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride of 5: 10 and a ratio of physiologically acceptable acid, especially potassium hydrogen tartrate, to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 10: 10 the ratio of the mass of drug-coated pellets to the mass of diffusions lacquer (without plasticizer) 100: 6 to 100: 21 and the ratio of the mass of diffusion lacquer to the mass of soft used 100: 5 to 100: 60, preferably 100: 20 to 100: 45.
  • Medicinal preparations according to the invention in the form of erosion tablets are also preferred. These tablets are characterized in that, in addition to customary auxiliaries and carriers and tableting aids, they contain a certain amount of water-soluble, hydrogel-forming polymers, these polymers having a viscosity of at least 150 mPa ⁇ s (measured as a 2% strength aqueous solution at 20 ° C. ) need to have.
  • auxiliaries and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.
  • Typical tabletting aids are, for example, magnesium stearate, talc or highly disperse silicon dioxide (Aerosil®).
  • Hydroxypropyl cellulose but also hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, alginates, galactomannans, polyacrylic acid, polymethacrylic acids or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate are preferably used as water-soluble, hydrogel-forming polymers.
  • hydroxypropyl cellulose is particularly preferred.
  • the erosion tablets according to the invention should contain at least 50 mg of a hydroxypropyl cellulose type, based on the mass of a tablet, the viscosity of which (measured as a 2% strength aqueous solution at 20 ° C.) is at least 150 mPa ⁇ s.
  • This information applies to hydroxypropyl celluloses with a hydroxypropoxyl group content of 53-78% and a particle size of 99% ⁇ 150 ⁇ m, 20-35% 150-63 ⁇ m, 50-60% 63-38 ⁇ m and 15-25% ⁇ 38 ⁇ m . If there is a deviation from this, an adjustment of the amount according to the invention is necessary.
  • Ipsapirone Another major problem with the formulation of Ipsapirone is its instability. Under external influences such as temperature and humidity, the active ingredient reacts as follows: The reaction speed is very considerable. It was found that a solution of 6.7 mg of ipsapirone hydrochloride in 100 ml of phosphate buffer pH 6.8 had already decomposed to 29% after 24 hours at 37 ° C. This reaction can also take place in slowly releasing pharmaceutical forms, so that portions of the active ingredient are broken down during the gastrointestinal passage before they reach absorption. As a result, bioavailability decreases.
  • the tablet of Comparative Example 1 shows degradation product A after storage for 6 months at 40 ° C. at 2.23% (based on active ingredient content).
  • the ipsapirone dosage form is a physiologically acceptable acid or acidic salts such as potassium hydrogen tartrate, adipic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, glutamic acid, maleic acid, sodium dihydrogen dehydrogenate , Polyacrylic acid, sorbic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid or combinations thereof.
  • Acids with a solubility in water of less than 10% (at 20 ° C.) such as adipic acid, aspartic acid, benzoic acid, fumaric acid, glutamic acid, potassium hydrogen tartrate, succinic acid and stearic acid are particularly preferred.
  • the preparation according to the invention of example No. 6 shows the surprising increase in the bioavailability of ipsapirone by 24.4% in comparison with a non-retarded standard tablet. As shown in FIG. 1, for example, a plasma concentration of 2 ⁇ g / l is maintained over 24 hours after a single capsule intake.
  • sustained-release preparations from Examples 2 and 3 do not meet the criteria according to the invention. Their bioavailability is 78 and 85% lower than the bioavailability of the rapidly releasing tablet, according to the prior art described so far.
  • Example 2 If the sustained-release preparation according to the invention from Example 6 is compared with a customary slow-release preparation according to the prior art known to date (Example 2), the bioavailability, which is extremely important for the therapy, was increased by almost 60%.
  • composition per tablet GRANULES: Ipsapirone hydrochloride 10.0 mg Lactose 107.6 mg Avicel 48.0 mg Cornstarch 11.0 mg Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 2.8 mg RE-MIX: Magnesium stearate 0.6 mg PAINT COVER: HPMC 3.3 mg Polyethylene glycol (PEG) 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg
  • Ipsapirone hydrochloride, lactose, Avicel and corn starch are mixed in powder form and granulated with an aqueous HPMC solution.
  • the granules are dried, sieved and mixed with magnesium stearate. This is followed by pressing into tablets and coating with an aqueous dispersion of titanium dioxide, PEG and HPMC.
  • composition per tablet GRANULES: Ipsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg HPC 8 mPas 109.7 mg HPC 300 mPas 45.0 mg Succinic acid 5.0 mg
  • RE-MIX Magnesium stearate 0.3 mg
  • PAINT COVER HPMC 3.3 mg PEG 4000 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg
  • Ipsapirone hydrochloride hydrate is suspended in an aqueous solution of an HPC 300 mPas fraction.
  • the remaining HPC 300 mPas and HPC 8 mPas are granulated with this suspension in a fluidized bed granulator.
  • the granules are dried, sieved, mixed with magnesium stearate, pressed to tablets of 8 mm in diameter and varnished.
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 40% in 2 hours, the average release rate is 80% in 6 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • Ipsapirone hydrochloride hydrate and potassium hydrogen tartrate are suspended in aqueous HPMC solution and sprayed onto neutral pellets in the fluidized bed.
  • An aqueous Aquacoat® triacetin dispersion is sprayed on.
  • the mass of the sprayed-on diffusion membrane (calculated as Aquacoat® dry substance) is 23% of the mass of the uncoated pellets.
  • the spraying process is interrupted three times and the pellets are dried at 60 ° C. for 1 hour each.
  • the coated pellets are post-annealed at 60 ° C for 1 hour and filled into hard gelatin capsules.
  • the initial release rate of the dosage form is 3% in 2 hours, the average release rate is 80% in 14 hours.
  • composition per tablet GRANULES: Ipsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg HPC 300 mPas 154.1 mg Succinic acid 5.0 mg RE-MIX: Magnesium stearate 0.3 mg PAINT COVER: HPMC 3.3 mg PEG 4000 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg
  • HPC 300 mPas 1.5 g 2nd water 348.8 g HPC 300 mPa ⁇ s is dissolved in water.
  • 3rd Ipsapirone hydrochloride 60.0 g micronized Ipsapirone hydrochloride is suspended in the HPC-M solution.
  • the granulation liquid is obtained.
  • Succinic acid 30.0 g The mixture of HPC 300 mPa ⁇ s and succinic acid is granulated in the fluidized bed granulator by spraying the granulation liquid. 6.
  • Magnesium stearate 1.8 g The magnesium stearate is mixed with the dried and sieved granulate. The mixture is pressed on a tablet machine into tablets with a diameter of 8 mm (12 mm radius of curvature) and a weight of 170 mg. 7. Water 85-95 ° C 1270.0 g 8th. Polyethylene glycol 4000 30.0 g 9. HPMC 90.0 g PEG 4000 is dissolved in hot water. Then HPMC is dissolved in it. 10th water 635.0 g 11. Titanium dioxide 30.0 g Titanium dioxide is suspended in water. The suspension is combined with the HPMC-PEG 4000 solution and sprayed onto the tablets until the prescribed coating application has been achieved.
  • the initial release rate of the dosage form is 32% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 10 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • Ipsapirone HCl and potassium hydrogen tartrate are suspended in a portion of the stated amount of water. Methyl hydroxypropyl cellulose is dissolved in the remaining water, the two batches are combined and mixed. In a fluidized bed system, this suspension is homogeneously distributed to the neutral pellets by a spray process.
  • Aquacoat® ECD 30 and triacetin are suspended in the stated amount of water.
  • the active ingredient pellets are coated with this coating dispersion in a fluidized bed process. After painting, the pellets are annealed in a drying cabinet at 60 ° C for 1 hour.
  • the content and the release are determined, so that the release window according to the invention can optionally be achieved by repainting.
  • the final filling quantity of the capsules is determined from the content determination.
  • the amount of pellets corresponding to 10 mg Ipsapiron HCl is filled into size 4 hard gelatin capsules.
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 22% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 5 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 6.6% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 10 hours.
  • the preparation is carried out as described in Example 5, but the spraying on of the aquacoat / triacetin dispersion is interrupted twice and the pellets are each dried at 60 ° C. for 1 hour.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • the preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are tempered at 65 ° C. for 4 hours after coating.
  • the initial release rate of the dosage form is 3.5% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 9 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • the preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are annealed at 60 ° C. for 1 hour after coating.
  • the initial release rate of the dosage form is 4.2% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 9 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • the initial release rate of the dosage form is 8% in the first 2 hours, the average release rate is 80% in 11 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • the preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are tempered in the fluidized bed at 65 ° C. for 1 hour after coating.
  • the initial release rate of the dosage form is 19% in the first 2 hours, the average release rate is 80% in 7 hours.
  • LACQUERED TABLET Ipsapirone hydrochloride hydrate 21.24 mg HPC 8 mPas 49.60 mg HPC 300 mPas 141.10 mg Succinic acid 7.50 mg
  • PAINT COVER HPMC 3.60 mg PEG 4000 1.20 mg Titanium dioxide 1.20 mg
  • Tablets of 226 mg with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4.
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 29% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 12 hours.
  • LACQUERED TABLET Ipsapirone hydrochloride hydrate 21.24 mg HPC 300 mPas 190.70 mg Succinic acid 7.50 mg Magnesium stearate 0.5 mg
  • PAINT COVER HPMC 3.60 mg PEG 4000 1.20 mg Titanium dioxide 1.20 mg
  • Tablets of 226 mg with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4.
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 29% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 12 hours.
  • LACQUERED TABLET Ipsapirone hydrochloride hydrate 31.86 mg HPC 8 mPas 195.70 mg HPC 300 mPas 58.60 mg Succinic acid 12.50 mg Magnesium stearate 0.7 mg PAINT COVER: HPMC 4.20 mg PEG 4000 1.40 mg Titanium dioxide 1.40 mg
  • Tablets of 307 mg with a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4.
  • the initial release rate of the dosage form is 35% in the first 2 hours and average release rate 80% in 7.5 hours.
  • composition per tablet LACQUERED TABLET: Ipsapirone hydrochloride hydrate 31.86 mg HPC 300 mPas 254.90 mg Succinic acid 12.50 mg Magnesium stearate 0.7 mg PAINT COVER: HPMC 4.20 mg PEG 4000 1.40 mg Titanium dioxide 1.40 mg
  • Tablets of 307 mg with a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4.
  • the initial release rate of the pharmaceutical form is 28% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 13 hours.
  • composition per capsule Composition per capsule:
  • Example 5 The preparation takes place as described in Example 5, but the pellets are annealed at 65 ° C. for 2 hours after coating.
  • the initial release rate of the dosage form is 5% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 12 hours.

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Abstract

The invention relates to ipsapirone pharmaceutical compositions with a delayed action, high bioavailability and good storage stability consisting of diffusion-controlled pellets or erosion tablets with defined release of active ingredient.

Description

Die Erfindung betritt eine Ipsapiron Arzneimittelzubereitung mit retardierter Wirkung und hoher Lagerstabilität, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung.The invention relates to an ipsapirone pharmaceutical preparation with a delayed action and high storage stability, process for its preparation and its use.

Ipsapiron ist eine neue Wirksubstanz, die therapeutisch gegen Angstzustände und Depressionen eingesetzt wird.Ipsapirone is a new active ingredient that is used therapeutically against anxiety and depression.

Als Ergebnis pharmakokinetischer Untersuchungen wurde festgestellt, daß Ipsapiron nach oraler Gabe eine Bioverfügbarkeit von nur 40 % aufweist. Ein erheblicher Wirkstoffanteil wird bereits präsystemisch metabolisiert und kann nicht bioverfügbar werden. Dies ist nachteilig, weil dieser Substanzverlust durch eine erhöhte Wirkstoffdosis ausgeglichen werden muß. Es resultieren große, für den Patienten schlecht schluckbare Arzneiformen und eine erhebliche Belastung des Patienten mit pharmakologisch inaktiven Ipsapiron-Metaboliten. Ferner nehmen mit sinkender Bioverfugbarkeit die interindividuellen Schwankungen im Plasmakonzentrationsverlauf zu und die Therapie wird unkalkulierbar.As a result of pharmacokinetic studies, it was found that ipsapirone has a bioavailability of only 40% after oral administration. A significant proportion of the active ingredient is already metabolized in a pre-systemic manner and cannot become bioavailable. This is disadvantageous because this loss of substance must be compensated for by an increased dose of active ingredient. This results in large dosage forms which are difficult to swallow for the patient and a considerable burden on the patient with pharmacologically inactive ipsapirone metabolites. Furthermore, with decreasing bioavailability, the interindividual fluctuations in the plasma concentration course increase and the therapy becomes incalculable.

Ein weiterer pharmakokinetischer Nachteil von Ipsapiron liegt in der kurzen Eliminationshalbwertszeit. Als Folge müssen Ipsapiron-Tabletten mindestens dreimal täglich eingenommen werden. Dies hat insbesondere für berufstätige Patienten eine Reihe von Unannehmlichkeiten zur Folge, es besteht ein hohes Risiko des Vergessens einer Tabletteneinnahme, und die Bereitschaft und Fähigkeit von Patienten eine solche Therapie über lange Zeit korrekt einzuhalten sind gering.Another pharmacokinetic disadvantage of ipsapirone is the short elimination half-life. As a result, Ipsapirone tablets must be taken at least three times a day. This results in a number of inconveniences, in particular for working patients, there is a high risk of forgetting to take tablets, and the willingness and ability of patients to correctly adhere to such therapy over a long period of time is low.

Es besteht somit ein erheblicher Bedarf an einer Arzneiform für Ipsapiron, die die ungünstigen Substanzeigenschaften kompensiert, also die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes steigert und gleichzeitig eine Verringerung der Einnahmefrequenz erlaubt.There is therefore a considerable need for a pharmaceutical form for ipsapirone which compensates for the unfavorable substance properties, that is to say increases the bioavailability of the active ingredient and at the same time permits a reduction in the frequency of ingestion.

Wirksame und therapeutisch vertretbare Methoden zur Verminderung der präsystemischen Metabolisierung von Ipsapiron und somit Erhöhung der Bioverfügbarkeit sind bislang nicht bekannt. Absorptionsförderer wie sie beispielsweise in EP 0 206 947 für andere Wirkstoffe beschrieben werden, vermögen zwar eine unzureichende Absorption zu erhöhen, können aber eine extensive präsystemische Metabolisierung nicht vermindern. Die in WO 92/06680 beschriebene Formulierung in C12-C24-Fettsäuren zur Verminderung der first-pass-Metabolisierung erfordert eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffes in Fettsäuren, die für Ipsapiron nicht gegeben ist. Ferner wird der Patient einer erheblichen Belastung mit Fettsäuren ausgesetzt.Effective and therapeutically justifiable methods for reducing the presystemic metabolism of ipsapirone and thus increasing the bioavailability are not yet known. Absorption promoters such as those described for other active ingredients in EP 0 206 947, for example, can increase inadequate absorption, but cannot reduce extensive presystemic metabolism. The formulation in C12-C24 fatty acids described in WO 92/06680 to reduce first-pass metabolism requires sufficient solubility of the active ingredient in fatty acids, which is not the case for ipsapirone. Furthermore, the patient is exposed to a considerable amount of fatty acids.

Methoden zur Retardierung der Freisetzung pharmakologisch aktiver Wirkstoffe und somit Reduzierung der Einnahmefrequenz sind dem Fachmann hinreichend bekannt. Allerdings tritt bei allen üblichen Methoden der Retardierung ein mehr oder weniger starker Verlust an Bioverfügbarkeit ein, die im Fall von Ipsapiron ohnehin bereits kritisch ist. Retardierung und Erhöhung der Bioverfügbarkeit sind nach dem gegenwärtigen Stand der Technik zwei gegenläufige Anforderungen, zu deren gleichzeitigen Erreichen keine Methoden bekannt sind.Methods for retarding the release of pharmacologically active substances and thus reducing the frequency of intake are well known to the person skilled in the art. However, with all common methods of retardation there is a more or less severe loss of bioavailability, which is already critical in the case of ipsapirone. According to the current state of the art, retardation and increasing bioavailability are two opposing requirements, and no methods are known to achieve them simultaneously.

Es wurde nun gefunden, daß die Bioverfügbarkeit von Ipsapiron bei gleichzeitiger Retardierung dadurch erhöht werden kann, daß der Wirkstoff in eine Arzneiform überführt wird, welche den Wirkstoff mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % der Dosis/5 Stunden bis 80 % der Dosis/13 Stunden abgibt und deren initiale Freisetzungsrate in den ersten beiden Stunden der Freisetzung weniger als 35 % beträgt. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Ipsapiron Arzneimittelformen eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit um beispielsweise 24 %, wobei gleichzeitig der Plasmakonzentrationsverlauf so verzögert wird, daß die Einnahmefrequenz auf einmal pro Tag abgesenkt werden kann.It has now been found that the bioavailability of ipsapirone can be increased with simultaneous retardation by converting the active ingredient into a pharmaceutical form which the active ingredient with an average release rate of 80% of the dose / 5 hours to 80% of the dose / 13 hours releases and their initial release rate in the first two hours of release is less than 35%. Surprisingly, the Ipsapirone pharmaceutical forms according to the invention show an increase in the bioavailability of, for example, 24%, at the same time the plasma concentration curve being delayed in such a way that the frequency of ingestion can be reduced once a day.

Dies ist umso überraschender, als nach bisherigen Kenntnissen davon auszugehen ist, daß die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen durch eine kontrollierte, langsame Freisetzung eher abnimmt. So faßt SKELLY (Skelly, J., Regulatory Recommendations in USA on Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products. in: Gundert-Remy, Möller, Oral Controlled Release Products, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1990, Seite 180) zusammen: "many controlled release products are somewhat less bioavailable than their immediate release counterparts." Speziell für den Fall von Wirkstoffen mit hoher präsystemischer Metabolisierung beschreibt WAGNER (Wagner, J.G., Oral Sustained Release and Prolonged-Action Medication. in: Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, Seite 149) den Stand der Technik wie folgt: "if a drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in a slow release form will be metabolized than when the same dose is administered in a fast release form." Ferner überwinden die erfindungsgemäßen Zubereitungen das bisherige Vorurteil, "daß nach etwa 7 Stunden der Abschluß der Freisetzung des Arzneistoffes erreicht sein muß. Andernfalls ist mit Beeinträchtigung des Bioverfügbarkeitsausmaßes zu rechnen" (Lippold, B.C., Biopharmazie. Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1984, Seite 69).This is all the more surprising since, based on previous knowledge, it can be assumed that the bioavailability of active ingredients tends to decrease as a result of controlled, slow release. This is how SKELLY (Skelly, J., Regulatory Recommendations in USA on Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products. In: Gundert-Remy, Möller, Oral Controlled Release Products, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1990, page 180) summarizes: "many controlled release products are somewhat less bioavailable than their immediate release counterparts. " WAGNER (Wagner, JG, Oral Sustained Release and Prolonged-Action Medication. In: Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, page 149) describes the state of the art specifically for the case of active substances with high presystemic metabolism: "if a drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in a slow release form will be metabolized than when the same dose is administered in a fast release form." Furthermore, the preparations according to the invention overcome the previous prejudice "that the release of the drug must be complete after about 7 hours. Otherwise, the extent of the bioavailability is to be expected" (Lippold, BC, Biopharmazie. Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1984, page 69) .

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ipsapiron-Arzneimittelzubereitung sind unterschiedliche Verfahren der Wirkstoffretardierung einsetzbar, doch muß eine Freisetzungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Bereiches erzielt werden.Different methods of drug retardation can be used to produce the Ipsapirone pharmaceutical preparation according to the invention, but a release rate of the area according to the invention must be achieved.

Zur Ermittlung der erfindungsgemäß geforderten initialen und mittleren Freisetzungsrate werden die Arzneiformen in der "Apparatur 2" der USP XXII geprüft (The United States Pharmacopeia USP XXII 1990, Seite 1578). Als Testmedium wird 900 ml 0.1 molare Salzsäure verwendet. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers beträgt 75 Umdrehungen pro Minute. Proben werden durch einen 8 µm Filter gezogen und deren Wirkstoffgehalt per HPLC bestimmt. Die auf diese Weise als aufgelöst bestimmte Wirkstoffmenge wird in Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet.To determine the initial and average release rate required according to the invention, the dosage forms are tested in "Apparatus 2" of USP XXII (The United States Pharmacopeia USP XXII 1990, page 1578). 900 ml of 0.1 molar hydrochloric acid is used as the test medium. The speed of rotation of the stirrer is 75 revolutions per minute. Samples are taken through an 8 µm filter and their active substance content is determined by HPLC. The amount of active ingredient determined as dissolved in this way is converted into percent of the amount of active ingredient used.

Bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen sind diffusionskontrollierte Pellets, Erosionstabletten oder osmotische Abgabesysteme von Ipsapiron wie Tabletten oder Pellets mit Membranen kontrollierter Porosität oder Dreischichterosionstabletten, in denen lediglich die mittlere Schicht Wirkstoff enthält.Preferred pharmaceutical formulations according to the invention are diffusion-controlled pellets, erosion tablets or osmotic delivery systems from Ipsapirone such as Tablets or pellets with controlled porosity membranes or three-layer erosion tablets in which only the middle layer contains active ingredient.

Die erfindungsgemäßen diffusionskontrollierten Pellets bestehen im allgemeinen aus Neutralpellets auf die eine Mischung des Wirkstoffs mit üblichen Binde- und Verdickungsmitteln, gegebenenfalls gemeinsam mit Zusatzstoffen, aufgetragen wird und die anschließend mit einem üblichen Diffusionslack, enthaltend übliche Weichmacher, überzogen werden.The diffusion-controlled pellets according to the invention generally consist of neutral pellets to which a mixture of the active ingredient with customary binders and thickeners, if appropriate together with additives, is applied and which are subsequently coated with a customary diffusion lacquer containing customary plasticizers.

Als Binde- und Verdickungsmittel, wird bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Ebenso können auch andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäuren oder Gelatine eingesetzt werden.Hydroxypropylmethyl cellulose is preferably used as the binding and thickening agent. Other natural, synthetic or semisynthetic polymers such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acids or gelatin can also be used.

Als Diffusionslack eignet sich bevorzugt Aquacoat®, aber auch andere Materialien wie Acrylate, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Surelease® oder Ethylcellulose in Form weiterer wässriger Dispersionen oder Lösungen.Aquacoat® is preferably suitable as the diffusion lacquer, but also other materials such as acrylates, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, Surelease® or ethyl cellulose in the form of further aqueous dispersions or solutions.

Als Weichmacher eignet sich bevorzugt Triacetin, es können jedoch auch Dibutylsebacat, mittelkettige Triglyceride, acetylierte Monoglyceride, Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Diethylphtalat oder Dibutylphtalat als Weichmacher eingesetzt werden. Da Art und Menge des Weichmachers die Freisetzungsrate beeinflussen, muß die Beschichtungsmenge an Diffusionslack gegebenenfalls so verändert werden, daß Pellets der erfindungsgemäßen Freisetzungsrate resultieren.Triacetin is preferably suitable as a plasticizer, but dibutyl sebacate, medium-chain triglycerides, acetylated monoglycerides, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, diethyl phthalate or dibutyl phthalate can also be used as plasticizers. Since the type and amount of the plasticizer influence the release rate, the coating amount of diffusion lacquer may have to be changed so that pellets of the release rate according to the invention result.

Bei den erfindungsgemäßen Pellets ist es insbesondere wichtig, ein bestimmtes Verhältnis von wirkstoffüberzogenen Pellets zur Diffusionsmembran sowie ein bestimmtes Verhältnis von Lacktrockensubstanz zu Weichmachermenge zu verwenden.In the case of the pellets according to the invention, it is particularly important to use a certain ratio of active substance-coated pellets to the diffusion membrane and a certain ratio of dry paint substance to amount of plasticizer.

Bevorzugt beträgt bei Verwendung von Neutralpellets einer Größe von 0,85 - 1 mm, einem Verhältnis von Neutralpellets zu Wirkstoff (berechnet als wasserfreies Ipsapironhydrochlorid) von 40 : 10, einem Verhältnis von Bindemittel, insbesondere HPMC, zu Wirkstoff berechnet als wasserfreies Ipsapironhydrochlorid von 5 : 10 und einem Verhältnis von physiologisch verträglicher Säure, insbesondere Kaliumhydrogentartrat, zu Wirkstoff (berechnet als wasserfreies Ipsapironhydrochlorid) von 10 : 10
   das Verhältnis der Masse wirkstoffüberzogener Pellets zur Masse an Diffusions
   lack (ohne Weichmacher) 100 : 6 bis 100 : 21
und das Verhältnis der Masse an Diffusionslack zur eingesetzten Masse an Weich
   macher 100 : 5 bis 100 : 60, bevorzugt 100 : 20 bis 100 : 45.When using neutral pellets with a size of 0.85-1 mm, a ratio of neutral pellets to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 40:10 is preferred, a ratio of binder, in particular HPMC, to active ingredient calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride of 5: 10 and a ratio of physiologically acceptable acid, especially potassium hydrogen tartrate, to active ingredient (calculated as anhydrous ipsapirone hydrochloride) of 10: 10
the ratio of the mass of drug-coated pellets to the mass of diffusions
lacquer (without plasticizer) 100: 6 to 100: 21
and the ratio of the mass of diffusion lacquer to the mass of soft used
100: 5 to 100: 60, preferably 100: 20 to 100: 45.

Es ist zu berücksichtigen, daß Teile des eingesetzten Weichmachers während des Lackierens und Nachtemperns abdunsten können. So werden nach Auftrag von 8,5 % Aquacoat®-Trockensubstanz beispielsweise nur noch etwa 86 % der theoretischen Triacetin-Menge gefunden, nach einstündigem Nachtempern bei 70°C in der Wirbelschicht nur noch etwa 15 % der theoretischen Triacetin-Menge.It must be taken into account that parts of the plasticizer used may evaporate during painting and post-heating. After applying 8.5% Aquacoat® dry substance, for example, only about 86% of the theoretical amount of triacetin is found, and after one hour of post-heating at 70 ° C in the fluidized bed, only about 15% of the theoretical amount of triacetin.

Bei Änderung der genannten Randbedingungen ist eine Veränderung der erfindungsgemäßen Beschichtungsmenge an Diffusionslack erforderlich. So ist beispielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die relative Neutralpelletmenge erhöht wird, die Menge Hydroxypropylmethylcellulose erhöht wird oder der Triacetin-Anteil verringert wird. Eine niedere Beschichtungsmenge ist erforderlich, wenn die relative Neutralpelletmenge erniedrigt wird, die Menge Hydroxypropylmethylcellulose erniedrigt wird oder der Triacetinanteil erhöht wird.If the boundary conditions mentioned change, a change in the amount of coating of diffusion lacquer according to the invention is necessary. For example, a higher amount of coating is required if the relative amount of neutral pellet is increased, the amount of hydroxypropylmethyl cellulose is increased, or the amount of triacetin is reduced. A lower amount of coating is required when the relative amount of neutral pellet is lowered, the amount of hydroxypropylmethyl cellulose is lowered, or the amount of triacetin is increased.

Die erfindungsgemäßen Diffusionspellets können beispielsweise hergestellt werden, indem man mikrofeines Ipsapironhydrochioridhydrat und gegebenenfalls eine physiologisch verträgliche Säure in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrierten Methylhydroxypropylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozeß auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran durch Aufsprühen beispielsweise einer wäßrigen Ethylcellulosedispersion, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält. Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50-125°C, vorzugsweise 60-110°C getempert. Dabei führen höhere Temperaturen der Temperung dazu, daß zur Erzielung der erfindungsgemäßen Freisetzungsrate eher niedere Lackauftragsmengen ausreichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind. Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pelletgröße werden so gewählt, daß eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 80 % des Ipsapiron in 5-13 Stunden resultiert und in den ersten beiden Stunden weniger als 35 % der Dosis abgegeben wird. Die einer Tagesdosis von beispielsweise 10 mg, 20 mg, 30 mg oder 40 mg Ipsapiron entsprechende Menge Pellets wird in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.The diffusion pellets according to the invention can be produced, for example, by suspending or dissolving microfine ipsapirone hydrochloride hydrate and, if appropriate, a physiologically tolerable acid in water and thickening them with a concentrated methylhydroxypropyl cellulose solution. The suspension obtained in this way is sprayed onto neutral pellets in a fluidized bed system. The pellets are then coated with a diffusion membrane by spraying on, for example, an aqueous ethyl cellulose dispersion which contains a suitable, physiologically compatible plasticizer. The pellets are then annealed at temperatures of 50-125 ° C, preferably 60-110 ° C. In this case, higher tempering temperatures mean that, in order to achieve the release rate according to the invention, rather low amounts of paint are sufficient and the resulting pellets are physically more stable during storage. The thickness of the Diffusion membrane, plasticizer type, amount of plasticizer and pellet size are selected so that a release rate of 80% of the ipsapirone results in 5-13 hours and less than 35% of the dose is delivered in the first two hours. The amount of pellets corresponding to a daily dose of, for example, 10 mg, 20 mg, 30 mg or 40 mg of ipsapirone is filled into a hard gelatin capsule.

Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung gangbar wie das Extrusions-/Spheronizer-Verfahren, die Rotorgranulation oder die Tablettierung.In addition to the described coating of neutral pellets, other methods of pellet production are also feasible, such as the extrusion / spheronizer process, rotor granulation or tableting.

Außerdem bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Erosionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen, eine bestimmte Menge an wasserlöslichen, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 150 mPa · s (gemessen als 2 %ige wäßrige Lösung bei 20°C) haben müssen.Medicinal preparations according to the invention in the form of erosion tablets are also preferred. These tablets are characterized in that, in addition to customary auxiliaries and carriers and tableting aids, they contain a certain amount of water-soluble, hydrogel-forming polymers, these polymers having a viscosity of at least 150 mPa · s (measured as a 2% strength aqueous solution at 20 ° C. ) need to have.

Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Calciumphosphate.Typical auxiliaries and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.

Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®).Typical tabletting aids are, for example, magnesium stearate, talc or highly disperse silicon dioxide (Aerosil®).

Als wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropylcellulose, aber auch Hydroxypropylmethylcellulosen, Methylcellulosen, Carboxymethylcellulose, Alginate, Galaktomannane, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat eingesetzt.Hydroxypropyl cellulose, but also hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, alginates, galactomannans, polyacrylic acid, polymethacrylic acids or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate are preferably used as water-soluble, hydrogel-forming polymers.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Hydroxypropylcellulose.The use of hydroxypropyl cellulose is particularly preferred.

Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten mindestens 50 mg eines Hydroxypropylcellulosetyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 %ige wäßrige Lösung bei 20 °C) mindestens 150 mPa · s beträgt.The erosion tablets according to the invention should contain at least 50 mg of a hydroxypropyl cellulose type, based on the mass of a tablet, the viscosity of which (measured as a 2% strength aqueous solution at 20 ° C.) is at least 150 mPa · s.

Diese Angaben gelten für Hydroxypropylcellulosen mit einem Hydroxypropoxylgruppen-Anteil von 53-78 % und einer Partikelgröße von 99 % < 150 µm, 20-35 % 150-63 µm, 50-60 % 63-38 µm und 15-25 % < 38 µm. Bei Abweichung davon ist eine Anpassung der erfindungsgemäßen Menge erforderlich.This information applies to hydroxypropyl celluloses with a hydroxypropoxyl group content of 53-78% and a particle size of 99% <150 µm, 20-35% 150-63 µm, 50-60% 63-38 µm and 15-25% <38 µm . If there is a deviation from this, an adjustment of the amount according to the invention is necessary.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können beispielsweise hergestellt werden, indem man Ipsapironhydrochloridhydrat in einer Hydroxypropylcelluloselösung suspendiert. Die Suspension wird verwendet, um eine Pulvermischung hydrophiler Gelbildner, beispielsweise Hydroxypropylcellulosen einer oder mehrerer Viskositätsstufen, im Wirbelschichtgranulator zu granulieren. Dabei wird die Menge und Viskositätsstufe der Hydroxypropylcellulose(n) so gewählt, daß Tabletten der erfindungsgemäßen mittleren Freisetzungsgeschwindigkeit und initialen Freisetzungsrate resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure und danach mit einem Schmiermittel wie Magnesiumstearat vermischt, tablettiert und gegebenenfalls noch lackiert.The tablets according to the invention can be produced, for example, by suspending ipsapirone hydrochloride hydrate in a hydroxypropyl cellulose solution. The suspension is used to granulate a powder mixture of hydrophilic gel formers, for example hydroxypropyl celluloses of one or more viscosity levels, in the fluidized bed granulator. The amount and viscosity level of the hydroxypropyl cellulose (s) are chosen so that tablets of the average release rate and initial release rate according to the invention result. The dry granules are sieved, optionally mixed with a physiologically acceptable acid and then mixed with a lubricant such as magnesium stearate, tabletted and, if appropriate, also lacquered.

Ein weiteres, erhebliches Problem bei der Formulierung von Ipsapiron stellt dessen Instabilität dar. Unter äußeren Einflüssen wie Temperatur und Feuchte reagiert der Wirkstoff wie folgt:

Figure imgb0001

Die Reaktionsgeschwindigkeit ist dabei sehr erheblich. So wurde gefunden, daß eine Lösung von 6,7 mg Ipsapironhydrochlorid in 100 ml Phosphatpuffer pH 6.8 nach 24 Stunden bei 37 °C sich bereits zu 29 % zersetzt hat. Diese Reaktion kann auch in langsam freisetzenden Arzneiformen stattfinden, so daß während der Magen-Darm-Passage Anteile des Wirkstoffes abgebaut werden, bevor sie zur Resorption gelangen. Als Folge tritt eine erniedrigte Bioverfügbarkeit ein.Another major problem with the formulation of Ipsapirone is its instability. Under external influences such as temperature and humidity, the active ingredient reacts as follows:
Figure imgb0001
The reaction speed is very considerable. It was found that a solution of 6.7 mg of ipsapirone hydrochloride in 100 ml of phosphate buffer pH 6.8 had already decomposed to 29% after 24 hours at 37 ° C. This reaction can also take place in slowly releasing pharmaceutical forms, so that portions of the active ingredient are broken down during the gastrointestinal passage before they reach absorption. As a result, bioavailability decreases.

Dieselbe Abbaureaktion führt auch zu Instabilität bei Lagerung. So zeigt die Tablette des Vergleichsbeispiels 1 nach einer Lagerung über 6 Monate bei 40 °C zu 2,23 % (bez. auf Wirkstoffgehalt) das Abbauprodukt A.The same degradation reaction also leads to instability during storage. For example, the tablet of Comparative Example 1 shows degradation product A after storage for 6 months at 40 ° C. at 2.23% (based on active ingredient content).

Es wurde nun gefunden, daß diese Abbaureaktion ohne andersartige Nachteile vermieden werden kann, wenn der Ipsapiron-Arzneiform eine physiologisch verträgliche Säure oder sauer reagierende Salze wie Kaliumhydrogentartrat, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Maleinsäure, Natriumdihydrogencitrat, Natriumdihydrogenphosphat, Polyacrylsäure, Sorbinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure oder Kombinationen davon zugesetzt werden. Besonders bevorzugt sind dabei Säuren mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10 % (bei 20 °C) wie Adipinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Bernsteinsäure und Stearinsäure.It has now been found that this degradation reaction can be avoided without other disadvantages if the ipsapirone dosage form is a physiologically acceptable acid or acidic salts such as potassium hydrogen tartrate, adipic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, glutamic acid, maleic acid, sodium dihydrogen dehydrogenate , Polyacrylic acid, sorbic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid or combinations thereof. Acids with a solubility in water of less than 10% (at 20 ° C.) such as adipic acid, aspartic acid, benzoic acid, fumaric acid, glutamic acid, potassium hydrogen tartrate, succinic acid and stearic acid are particularly preferred.

Die Ergebnisse der Untersuchung der Bioverfügbarkeit (Tabelle 1) zeigen, daß dadurch erhebliche Einbrüche der Bioverfügbarkeit gegenüber der schnell freisetzenden Tablette (Beispiel Nr. 1) in allen Fällen (Beispiele Nr. 2-6) vermieden werden konnten. Ferner wurden Kapseln mit Pellets des Beispiels Nr. 6 über 6 Monate bei 40 °C eingelagert. Dabei wurde das Abbauprodukt A nur noch zu 0,22 % gebildet, was einer Reduktion auf ein Zehntel des Wertes der nicht stabilisierten Formulierung des Vergleichbeispiels 1 entspricht.The results of the investigation of the bioavailability (Table 1) show that considerable drops in the bioavailability compared to the quick-release tablet (Example No. 1) could be avoided in all cases (Examples No. 2-6). Capsules with pellets from Example No. 6 were also stored at 40 ° C. for 6 months. The degradation product A was formed to only 0.22%, which corresponds to a reduction to one tenth of the value of the unstabilized formulation of comparative example 1.

Zur Demonstration der Effektivität der erfindungsgemäßen Arzneiform wurden erfindungsgemäße und andere Retardarzneiformen von Ipsapiron jeweils 6-8 freiwilligen, gesunden Probanden verabreicht und Dauer des Plasmaspiegels sowie Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer schnell freisetzenden Ipsapiron-Tablette gemessen (Abbildung 1).In order to demonstrate the effectiveness of the pharmaceutical form according to the invention, 6-8 voluntary, healthy volunteers and the duration of the plasma level as well as and Bioavailability compared to a fast-release Ipsapiron tablet measured (Figure 1).

Die erfindungsgemäße Zubereitung des Beispiels Nr. 6 zeigt die überraschende Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ipsapiron um 24,4 % im Vergleich zu einer nicht retardierten Standardtablette. Wie Fig. 1 zeigt, wird beispielsweise eine Plasmakonzentration von 2 µg/l über 24 Stunden nach einer einzigen Kapsel-Einnahme aufrechterhalten.The preparation according to the invention of example No. 6 shows the surprising increase in the bioavailability of ipsapirone by 24.4% in comparison with a non-retarded standard tablet. As shown in FIG. 1, for example, a plasma concentration of 2 μg / l is maintained over 24 hours after a single capsule intake.

Die Retardzubereitungen aus Beispiel 2 und 3 erfüllen die erfindungsgemäßen Kriterien nicht. Deren Bioverfügbarkeit liegt entsprechend dem bislang beschriebenen Stand der Technik mit Werten von 78 und 85 % unter der Bioverfügbarkeit der schnell freisetzenden Tablette.The sustained-release preparations from Examples 2 and 3 do not meet the criteria according to the invention. Their bioavailability is 78 and 85% lower than the bioavailability of the rapidly releasing tablet, according to the prior art described so far.

Die Zubereitungen aus Beispiel 4 und 5 liegen in ihren Freisetzungseigenschaften im Grenzbereich der erfindungsgemäßen Kriterien. Dementsprechend ist deren Bioverfügbarkeit zwar noch erhöht, aber in geringerem Umfang.The preparations from Examples 4 and 5 have release properties that are within the limit of the criteria according to the invention. Accordingly, their bioavailability is still increased, but to a lesser extent.

Vergleicht man die erfindungsgemäße Retardzubereitung aus Beispiel 6 mit einer üblichen Retardzubereitung entsprechend dem bislang bekannten Stand der Technik (Beispiel 2), so gelang eine für die Therapie außerordentlich bedeutende Erhöhung der Bioverfügbarkeit um fast 60 %.If the sustained-release preparation according to the invention from Example 6 is compared with a customary slow-release preparation according to the prior art known to date (Example 2), the bioavailability, which is extremely important for the therapy, was increased by almost 60%.

Beispiele:Examples: Beispiel 1example 1 Schnell freisetzende Tablette / Stand der TechnikRapidly releasing tablet / state of the art

Zusammensetzung pro Tablette: GRANULAT: Ipsapiron hydrochlorid 10,0 mg Lactose 107,6 mg Avicel 48,0 mg Maisstärke 11,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 2,8 mg NACHMISCHUNG: Magnesiumstearat 0,6 mg LACKHÜLLE: HPMC 3,3 mg Polyethylenglykol (PEG) 1,1 mg Titandioxid 1,1 mg Composition per tablet: GRANULES: Ipsapirone hydrochloride 10.0 mg Lactose 107.6 mg Avicel 48.0 mg Cornstarch 11.0 mg Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 2.8 mg RE-MIX: Magnesium stearate 0.6 mg PAINT COVER: HPMC 3.3 mg Polyethylene glycol (PEG) 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg

Ipsapironhydrochlorid, Lactose, Avicel und Maisstärke werden pulverförmig gemischt und mit wäßriger HPMC-Lösung granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Es folgt die Verpressung zu Tabletten und Lackierung mit einer wäßrigen Dispersion von Titandioxid, PEG und HPMC.Ipsapirone hydrochloride, lactose, Avicel and corn starch are mixed in powder form and granulated with an aqueous HPMC solution. The granules are dried, sieved and mixed with magnesium stearate. This is followed by pressing into tablets and coating with an aqueous dispersion of titanium dioxide, PEG and HPMC.

Beispiel 2Example 2 Retardtablette / Kriterien der Erfindung nicht erfüllendProlonged-release tablet / criteria not fulfilling the invention

Zusammensetzung pro Tablette: GRANULAT: Ipsapironhydrochloridhydrat 10,62 mg HPC 8 mPa · s 109,7 mg HPC 300 mPa · s 45,0 mg Bernsteinsäure 5,0 mg NACHMISCHUNG: Magnesiumstearat 0,3 mg LACKHÜLLE: HPMC 3,3 mg PEG 4000 1,1 mg Titandioxid 1,1 mg Composition per tablet: GRANULES: Ipsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg HPC 8 mPas 109.7 mg HPC 300 mPas 45.0 mg Succinic acid 5.0 mg RE-MIX: Magnesium stearate 0.3 mg PAINT COVER: HPMC 3.3 mg PEG 4000 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg

Ipsapironhydrochloridhydrat wird in einer wäßrigen Lösung eines HPC 300 mPa · s-Anteils suspendiert. Das restliche HPC 300 mPa · s und HPC 8 mPa · s werden im Wirbelschichtgranulator mit dieser Suspension granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt, zu Tabletten von 8 mm Durchmesser verpreßt und lackiert.Ipsapirone hydrochloride hydrate is suspended in an aqueous solution of an HPC 300 mPas fraction. The remaining HPC 300 mPas and HPC 8 mPas are granulated with this suspension in a fluidized bed granulator. The granules are dried, sieved, mixed with magnesium stearate, pressed to tablets of 8 mm in diameter and varnished.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 40 % in 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 6 Stunden.The initial release rate of the pharmaceutical form is 40% in 2 hours, the average release rate is 80% in 6 hours.

Beispiel 3Example 3 Retardpellet / Kriterien der Erfindung nicht erfüllendRetard pellet / criteria not fulfilling the invention

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0002
Composition per capsule:
Figure imgb0002

Ipsapironhydrochloridhydrat und Kaliumhydrogentartrat werden in wäßriger HPMC-Lösung suspendiert und in der Wirbelschicht auf Neutralpellets aufgesprüht. Eine wäßrige Aquacoat®-Triacetin-Dispersion wird aufgesprüht. Die Masse der aufgesprühten Diffusionsmembran beträgt (berechnet als Aquacoat®-Trockensubstanz) 23 % der Masse der nicht umhüllten Pellets. Der Aufsprühprozeß wird dreimal unterbrochen und die Pellets jeweils 1 Stunde bei 60 °C getrocknet. Die überzogenen Pellets werden über 1 Stunde bei 60 °C nachgetempert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Ipsapirone hydrochloride hydrate and potassium hydrogen tartrate are suspended in aqueous HPMC solution and sprayed onto neutral pellets in the fluidized bed. An aqueous Aquacoat® triacetin dispersion is sprayed on. The mass of the sprayed-on diffusion membrane (calculated as Aquacoat® dry substance) is 23% of the mass of the uncoated pellets. The spraying process is interrupted three times and the pellets are dried at 60 ° C. for 1 hour each. The coated pellets are post-annealed at 60 ° C for 1 hour and filled into hard gelatin capsules.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 3 % in 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 14 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 3% in 2 hours, the average release rate is 80% in 14 hours.

Beispiel 4Example 4 Erfinderische RetardtabletteInnovative prolonged-release tablet

Zusammensetzung pro Tablette: GRANULAT: Ipsapironhydrochloridhydrat 10,62 mg HPC 300 mPa · s 154,1 mg Bernsteinsäure 5,0 mg NACHMISCHUNG: Magnesiumstearat 0,3 mg LACKHÜLLE: HPMC 3,3 mg PEG 4000 1,1 mg Titandioxid 1,1 mg Composition per tablet: GRANULES: Ipsapirone hydrochloride hydrate 10.62 mg HPC 300 mPas 154.1 mg Succinic acid 5.0 mg RE-MIX: Magnesium stearate 0.3 mg PAINT COVER: HPMC 3.3 mg PEG 4000 1.1 mg Titanium dioxide 1.1 mg

Für eine Charge Tabletten werden eingewogen: 1. HPC 300 mPa · s 1,5 g 2. Wasser 348,8 g HPC 300 mPa · s wird in Wasser gelöst. 3. Ipsapironhydrochlorid 60,0 g mikronisiert Ipsapironhydrochlorid wird in der HPC-M-Lösung suspendiert. Man erhält die Granulationsflüssigkeit. 4. HPC 300 mPa · s 923,1 g 5. Bernsteinsäure 30,0 g Die Mischung von HPC 300 mPa · s und Bernsteinsäure wird im Wirbelschichtgranulator durch Einsprühen der Granulationsflüssigkeit granuliert. 6. Magnesiumstearat 1,8 g Das Magnesiumstearat wird mit dem getrockneten und gesiebten Granulat gemischt.
Die Mischung wird auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten von 8 mm Durchmesser (12 mm Wölbungsradius) und von 170 mg Gewicht verpreßt. 7. Wasser 85-95 °C 1270,0 g 8. Polyethylenglykol 4000 30,0 g 9. HPMC 90,0 g PEG 4000 wird in heißem Wasser gelöst. Danach wird darin HPMC gelöst. 10. Wasser 635,0 g 11. Titandioxid 30,0 g Titandioxid wird in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit der HPMC-PEG 4000-Lösung vereinigt und bis zur Erzielung des vorgeschriebenen Lackauftrages auf die Tabletten aufgesprüht. For a batch of tablets are weighed: 1. HPC 300 mPas 1.5 g 2nd water 348.8 g HPC 300 mPa · s is dissolved in water. 3rd Ipsapirone hydrochloride 60.0 g micronized Ipsapirone hydrochloride is suspended in the HPC-M solution. The granulation liquid is obtained. 4th HPC 300 mPas 923.1 g 5. Succinic acid 30.0 g The mixture of HPC 300 mPa · s and succinic acid is granulated in the fluidized bed granulator by spraying the granulation liquid. 6. Magnesium stearate 1.8 g The magnesium stearate is mixed with the dried and sieved granulate.
The mixture is pressed on a tablet machine into tablets with a diameter of 8 mm (12 mm radius of curvature) and a weight of 170 mg. 7. Water 85-95 ° C 1270.0 g 8th. Polyethylene glycol 4000 30.0 g 9. HPMC 90.0 g PEG 4000 is dissolved in hot water. Then HPMC is dissolved in it. 10th water 635.0 g 11. Titanium dioxide 30.0 g Titanium dioxide is suspended in water. The suspension is combined with the HPMC-PEG 4000 solution and sprayed onto the tablets until the prescribed coating application has been achieved.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 32 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 10 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 32% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 10 hours.

Beispiel 5Example 5 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0003
Composition per capsule:
Figure imgb0003

Für eine Charge von 62.500 Retardkapseln werden eingewogen: 1. Neutralpellets 0,85 - 1,00 mm 2.500,00 g 2. Ipsapiron HCl-hydrat 663,75 g 3. Kaliumhydrogentartrat 625,00 g 4. Methylhydroxypropylcellulose 312,50 g 5. gereinigtes Wasser zur Herstellung der Beschichtungssuspension, das während des Prozesses verdampft wird. 5.300,00 g Weigh out for a batch of 62,500 prolonged-release capsules: 1. Neutral pellets 0.85 - 1.00 mm 2,500.00 g 2nd Ipsapirone HCl hydrate 663.75 g 3rd Potassium hydrogen tartrate 625.00 g 4th Methyl hydroxypropyl cellulose 312.50 g 5. purified water for the preparation of the coating suspension, which is evaporated during the process. 5,300.00 g

Ipsapiron HCl und Kaliumhydrogentartrat werden in einer Teilmenge der angegebenen Menge Wasser suspendiert. Methylhydroxypropylcellulose wird in dem restlichen Wasser gelöst, beide Teilansätze vereinigt und vermischt. Diese Suspension wird in einer Wirbelschichtanlage durch einen Sprühprozess homogen auf den Neutralpellets verteilt.Ipsapirone HCl and potassium hydrogen tartrate are suspended in a portion of the stated amount of water. Methyl hydroxypropyl cellulose is dissolved in the remaining water, the two batches are combined and mixed. In a fluidized bed system, this suspension is homogeneously distributed to the neutral pellets by a spray process.

Ferner werden eingewogen: 6. Ethylcellulose, wäßrige Dispersion 30 % (Aquacoat®) 1.161,88 g 7. Triacetin 116,19 g 8. gereinigtes Wasser zur Herstellung der Lacksuspension, das während des Prozesses verdampft wird. 1.045,69 g The following are also weighed in: 6. Ethyl cellulose, aqueous dispersion 30% (Aquacoat®) 1,161.88 g 7. Triacetin 116.19 g 8th. purified water for the preparation of the lacquer suspension, which is evaporated during the process. 1,045.69 g

Aquacoat® ECD 30 und Triacetin werden in der angegebenen Menge Wasser suspendiert. Mit dieser Lackdispersion werden die Wirkstoffpellets in einem Wirbelschichtprozess überzogen. Nach der Lackierung werden die Pellets im Trockenschrank 1 Stunden bei 60 °C getempert.Aquacoat® ECD 30 and triacetin are suspended in the stated amount of water. The active ingredient pellets are coated with this coating dispersion in a fluidized bed process. After painting, the pellets are annealed in a drying cabinet at 60 ° C for 1 hour.

Als In-Prozess-Kontrolle werden der Gehalt und die Freisetzung bestimmt, so daß gegebenenfalls durch eine Nachlackierung das erfindungsgemäße Freisetzungsfenster erreicht werden kann.As an in-process control, the content and the release are determined, so that the release window according to the invention can optionally be achieved by repainting.

Aus der Gehaltsbestimmung wird die endgültige Füllmenge der Kapseln bestimmt. Die 10 mg Ipsapiron HCl entsprechende Menge Pellets wird in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.The final filling quantity of the capsules is determined from the content determination. The amount of pellets corresponding to 10 mg Ipsapiron HCl is filled into size 4 hard gelatin capsules.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 22 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 5 Stunden.The initial release rate of the pharmaceutical form is 22% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 5 hours.

Beispiel 6Example 6 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0004
Figure imgb0005
 Composition per capsule:
Figure imgb0004
Figure imgb0005

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 6,6 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 10 Stunden.The initial release rate of the pharmaceutical form is 6.6% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 10 hours.

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch wird das Aufsprühen der Aquacoat/Triacetin-Dispersion zweimal unterbrochen und die Pellets jeweils 1 Stunde bei 60 °C getrocknet.The preparation is carried out as described in Example 5, but the spraying on of the aquacoat / triacetin dispersion is interrupted twice and the pellets are each dried at 60 ° C. for 1 hour.

Beispiel 7Example 7 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0006
Composition per capsule:
Figure imgb0006

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch werden die Pellets nach der Lackierung über 4 Stunden bei 65 °C getempert.The preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are tempered at 65 ° C. for 4 hours after coating.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 3,5 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 9 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 3.5% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 9 hours.

Beispiel 8Example 8 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0007
Composition per capsule:
Figure imgb0007

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch werden die Pellets nach der Lackierung über 1 Stunde bei 60 °C getempert.The preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are annealed at 60 ° C. for 1 hour after coating.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 4,2 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 9 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 4.2% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 9 hours.

Beispiel 9Example 9 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0008
Composition per capsule:
Figure imgb0008

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben.The preparation is carried out as described in Example 5.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 8 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 11 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 8% in the first 2 hours, the average release rate is 80% in 11 hours.

Beispiel 10Example 10 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0009
Composition per capsule:
Figure imgb0009

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch werden die Pellets nach der Lackierung über 1 Stunde bei 65 °C in der Wirbelschicht getempert.The preparation is carried out as described in Example 5, but the pellets are tempered in the fluidized bed at 65 ° C. for 1 hour after coating.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 19 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 7 Stunden.The initial release rate of the dosage form is 19% in the first 2 hours, the average release rate is 80% in 7 hours.

Beispiel 11Example 11 Erfinderische RetardtabletteInnovative prolonged-release tablet

Zusammensetzung pro Tablette: UNLACKIERTE TABLETTE: Ipsapironhydrochloridhydrat 21,24 mg HPC 8 mPa · s 49,60 mg HPC 300 mPa · s 141,10 mg Bernsteinsäure 7,50 mg Magnesiumstearat 0,5 mg LACKHÜLLE: HPMC 3,60 mg PEG 4000 1,20 mg Titandioxid 1,20 mg Composition per tablet: LACQUERED TABLET: Ipsapirone hydrochloride hydrate 21.24 mg HPC 8 mPas 49.60 mg HPC 300 mPas 141.10 mg Succinic acid 7.50 mg Magnesium stearate 0.5 mg PAINT COVER: HPMC 3.60 mg PEG 4000 1.20 mg Titanium dioxide 1.20 mg

Es werden Tabletten von 226 mg mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 15 mm wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 29 % in den ersten 2 Stunden und die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 12 Stunden.Tablets of 226 mg with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4. The initial release rate of the pharmaceutical form is 29% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 12 hours.

Beispiel 12Example 12 Erfinderische RetardtabletteInnovative prolonged-release tablet

Zusammensetzung pro Tablette: UNLACKIERTE TABLETTE: Ipsapironhydrochloridhydrat 21,24 mg HPC 300 mPa · s 190,70 mg Bernsteinsäure 7,50 mg Magnesiumstearat 0,5 mg LACKHÜLLE: HPMC 3,60 mg PEG 4000 1,20 mg Titandioxid 1,20 mg Composition per tablet: LACQUERED TABLET: Ipsapirone hydrochloride hydrate 21.24 mg HPC 300 mPas 190.70 mg Succinic acid 7.50 mg Magnesium stearate 0.5 mg PAINT COVER: HPMC 3.60 mg PEG 4000 1.20 mg Titanium dioxide 1.20 mg

Es werden Tabletten von 226 mg mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 15 mm wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 29 % in den ersten 2 Stunden und die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 12 Stunden.Tablets of 226 mg with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4. The initial release rate of the pharmaceutical form is 29% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 12 hours.

Beispiel 13Example 13 Erfinderische RetardtabletteInnovative prolonged-release tablet

Zusammensetzung pro Tablette: UNLACKIERTE TABLETTE: Ipsapironhydrochloridhydrat 31,86 mg HPC 8 mPa · s 195,70 mg HPC 300 mPa · s 58,60 mg Bernsteinsäure 12,50 mg Magnesiumstearat 0,7 mg LACKHÜLLE: HPMC 4,20 mg PEG 4000 1,40 mg Titandioxid 1,40 mg Composition per tablet: LACQUERED TABLET: Ipsapirone hydrochloride hydrate 31.86 mg HPC 8 mPas 195.70 mg HPC 300 mPas 58.60 mg Succinic acid 12.50 mg Magnesium stearate 0.7 mg PAINT COVER: HPMC 4.20 mg PEG 4000 1.40 mg Titanium dioxide 1.40 mg

Es werden Tabletten von 307 mg mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Wölbungsradius von 15 mm wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 35 % in den ersten 2 Stunden und mittlere Freisetzungsrate 80 % in 7,5 Stunden.Tablets of 307 mg with a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4. The initial release rate of the dosage form is 35% in the first 2 hours and average release rate 80% in 7.5 hours.

Beispiel 14Example 14 Erfinderische RetardtabletteInnovative prolonged-release tablet

Zusammensetzung pro Tablette: UNLACKIERTE TABLETTE: Ipsapironhydrochloridhydrat 31,86 mg HPC 300 mPa · s 254,90 mg Bernsteinsäure 12,50 mg Magnesiumstearat 0,7 mg LACKHÜLLE: HPMC 4,20 mg PEG 4000 1,40 mg Titandioxid 1,40 mg Composition per tablet: LACQUERED TABLET: Ipsapirone hydrochloride hydrate 31.86 mg HPC 300 mPas 254.90 mg Succinic acid 12.50 mg Magnesium stearate 0.7 mg PAINT COVER: HPMC 4.20 mg PEG 4000 1.40 mg Titanium dioxide 1.40 mg

Es werden Tabletten von 307 mg mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Wölbungsradius von 15 mm wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 28 % in den ersten 2 Stunden und die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 13 Stunden.Tablets of 307 mg with a diameter of 10 mm and a radius of curvature of 15 mm are produced as described in Example 4. The initial release rate of the pharmaceutical form is 28% in the first 2 hours and the average release rate is 80% in 13 hours.

Beispiel 15Example 15 Erfinderisches RetardpelletInnovative sustained release pellet

Zusammensetzung pro Kapsel:

Figure imgb0010
Composition per capsule:
Figure imgb0010

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch werden die Pellets nach der Lackierung über 2 Stunden bei 65 °C getempert.The preparation takes place as described in Example 5, but the pellets are annealed at 65 ° C. for 2 hours after coating.

Die initiale Freisetzungsrate der Arzneiform beträgt 5 % in den ersten 2 Stunden, die mittlere Freisetzungsrate 80 % in 12 Stunden.

Figure imgb0011
The initial release rate of the dosage form is 5% in the first 2 hours, the average release rate 80% in 12 hours.
Figure imgb0011

Claims (10)

Ipsapiron-Arzneizubereitung mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 %/5 Stunden bis 80 %/13 Stunden und einer initialen Freisetzungsrate von weniger als 35 % Ipsapiron in den ersten beiden Stunden der Freisetzung.Ipsapirone drug preparation with an average release rate between 80% / 5 hours to 80% / 13 hours and an initial release rate of less than 35% Ipsapirone in the first two hours of release. Ipsapiron-Arzneizubereitung nach Anspruch 1 in Form von diffusionskontrollierten Pettets oder von Tabletten.Ipsapirone pharmaceutical preparation according to claim 1 in the form of diffusion-controlled pettets or tablets. Diffusionskontrollierte Pellets nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mit einer Mischung aus Wirkstoff und Bindemittel überzogenen Neutralpellets bestehen, die mit einer Diffusionsschicht überzogen ist.Diffusion-controlled pellets according to claim 2, characterized in that they consist of neutral pellets coated with a mixture of active ingredient and binder, which is coated with a diffusion layer. Diffusionskontrollierte Pellets nach Anspruch 2 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsschicht aus einem üblichen Diffusionslack und einem üblichen Weichmacher besteht.Diffusion-controlled pellets according to claims 2 to 3, characterized in that the diffusion layer consists of a conventional diffusion lacquer and a conventional plasticizer. Diffusionskontrollierte Pellets nach Anspruch 2 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose, als Diffusionslack Aquacoat ® und als Weichmacher Triacetin verwendet wird.Diffusion-controlled pellets according to claims 2 to 4, characterized in that hydroxypropylmethyl cellulose is used as the binder, Aquacoat® is used as the diffusion lacquer and triacetin is used as the plasticizer. Verfahren zur Herstellung von diffusionskontrollierten Pellets nach Anspruch 2 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls mit Zusatzstoffen in Wasser suspendiert oder löst, mit einer Lösung eines Bindemittels verdickt, diese Suspension auf Neutralpellets aufzieht und diese beschichteten Pellets mit einer Mischung aus Diffusionslack und Weichmachern überzieht.Process for the production of diffusion-controlled pellets according to Claims 2 to 5, characterized in that the active ingredient is optionally suspended or dissolved in water with additives, thickened with a solution of a binder, this suspension is applied to neutral pellets and these coated pellets are mixed with a mixture of diffusion lacquer and plasticizers covers. Tabletten nach Anspruch 2 enthaltend neben dem Wirkstoff und üblichen Tablettierhilfsmitteln wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere.Tablets according to claim 2 containing, in addition to the active ingredient and conventional tabletting aids, water-soluble, hydrogel-forming polymers. Tablette nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß sie neben dem Wirkstoff mindestens 50 mg Hydroxypropylcellulose einer Viskosität von mindestens 150 mPa · s enthält.Tablet according to claim 7, characterized in that it contains, in addition to the active ingredient, at least 50 mg hydroxypropyl cellulose with a viscosity of at least 150 mPa · s. Ipsapiron-Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine physiologisch verträgliche Säure enthalten.Ipsapirone pharmaceutical preparations according to Claims 1 to 7, characterized in that they additionally contain a physiologically tolerated acid. Verwendung von Ipsapiron-Arzneiformen nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Angstzuständen und Depression.Use of ipsapirone dosage forms according to claims 1 to 9 for the treatment of anxiety and depression.
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