SK72494A3 - Ipsapirone healing preparation - Google Patents

Ipsapirone healing preparation Download PDF

Info

Publication number
SK72494A3
SK72494A3 SK724-94A SK72494A SK72494A3 SK 72494 A3 SK72494 A3 SK 72494A3 SK 72494 A SK72494 A SK 72494A SK 72494 A3 SK72494 A3 SK 72494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pellets
ipsapirone
diffusion
hours
release
Prior art date
Application number
SK724-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Serno
Wolfgang Fischer
Roland Rupp
Mark Versavel
Ulrich Tenter
Gerhard Schmidt
Gunter Schollnhammer
Maria Ammen
Shinji Maegata
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK72494A3 publication Critical patent/SK72494A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka ipsapirónového liečivého prípravku s retardovaným účinkom a vysokou stabilitou pri skladovaní, spôsobu jeho výroby a jeho použitia.
Doterajší stav techniky
Ipsapirón je nová účinná látka, ktorá sa terapeuticky používa proti stavom strachu a depresiám.
Ako výsledok farmakologických skúšok bolo zistené, že ipsapirón má po orálnom podaní biovyužitelnosť len 40 %. Podstatná časť účinnej látky už presystemicky metabolizuje a nemôže byť biovyužitelná. Toto je nevýhodné, lebo sa táto strata substancie musí vyrovnávať zvýšenou dávkou účinnej látky. Rezultujú potom velké, pre pacientov ťažko hltatelné liekové formy a dochádza k značnému zaťaženiu pacientov farmakologicky inaktívnymi metabolitmi ipsapirónu. Ďalej pribúdajú so znižujúcou sa biovyužitelnosťou interindividuálne výkyvy v priebehu koncentrácie v plazme a terapia sa stáva nekalkulovatelná.
Ďalšou farmakokinetickou nevýhodou ipsapirónu je krátky ·» polčas eliminácie. V dôsledku toho sa musia ipsapirónové tabletky užívať aspoň trikrát denne. Toto má za dôsledok hlavne ' u pracujúcich pacientov celý rad nepríjemností, dochádza k velkému riziku zabudnutia užitia tablety a ochota a schopnosť pacientov podrobiť sa korektne takejto terapii po dlhý čas je nepatrná.
Dochádza teda k značnej potrebe na liekovú formu pre ipsapirón, ktorá by kompenzovala zlé vlastnosti tejto substancie, teda ktorá by zvyšovala biovyužitelnosť a súčasne by dovolovala znížiť frekvenciu podávania.
Účinné a terapeuticky použiteľné metódy zníženia presystemickej metabolizácie ipsapirónu, a tým teda zvýšenie jeho biovyužiteľnosti doteraz nie sú známe. Látky podporujúce absorpciu, ktoré sú napríklad popísané pre iné účinné látky v EP 0 206 947, spôsobujú síce zvýšenie nedostatočnej absorpcie, nemôžu ale
Kompozícia
WO 92/06680, znížiť extenzívnu presystemickú metabolizáciu. v C12-C14-mastných kyselinách, popísané vo pre zníženie first-pass-metabolizácie vyžadujú dostatočnú rozpustnosť účinnej látky v mastných kyselinách, čo nie je prípad ipsapirónu. Okrem toho je potom pacient vystavený značnému a zbytočnému zaťaženiu mastnými kyselinami.
Metódy retardácie uvoľňovania farmakologicky aktívnych účinných látok, a tým redukcia frekvencie podávania sú pre odborníkov dostatočne známe. Pri všetkých bežných metódach retardácie avšak dochádza k viac alebo menej veľkým stratám biovyužiteľnosti, ktoré sú v prípade ipsapirónu už aj tak kritické. Retardácia a zvýšenie biovyužiteľnosti sú podľa súčasného stavu techniky dve protichodné požiadavky, pre ktorých súčasné splnenie doteraz nie sú známe žiadne metódy.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že sa biovyužiteľnosť ipsapirónu môže pri súčasnej retardácii zvýšiť tak, že sa účinná látka prevedie * do liekovej formy, ktorá poskytuje účinnú látku so strednou hodnotou uvoľňovania 80 % dávky/5 hodín až 80 % dávky/13 hodín a ich počiatočná hodnota uvoľňovania v prvých oboch hodinách uvoľňovania je menšia ako 35 %. Prekvapivo vykazujú liekové formy ipsapirónu podľa predloženého vynálezu zvýšenie biovyužiteľnosti o napríklad 24 %, pričom súčasne je priebeh koncentrácie v plazme tak predĺžený, že sa môže znížiť frekvencia podávania na jedenkrát za deň.
Toto je o to prekvapujúcejšie, keď sa podlá doterajších poznatkov vychádza z toho, že biovyužiteľnosť účinných látok kontrolovaným, pomalým uvoľňovaním sa skôr znižuje.Tak SKELLY (Skelly J., Regulátory Recommendations in USA on Investigation and Evaluation of Oral Controlled Release Products v:
Gundert-Remy, Moler, Oral Controlled Release Products, Wiss. Verlaggeselschaft Stuttgart 1990, str. 180) zhrňuje: many controlled release products are somewhat less bioaviable than their immediate release counterparts. Špeciálne pre prípad účinných látok s vysokou presystemickou metabolizáciou popisuje
WAGNER (Wagner J. G.,
Oral Sustained Release and
Prolonged-Action
Pharmacokinetics,
Medication v: Fundamentals of Clinical
Hamilton Drug Intelligence Publ. 1975, str.
149) stav techniky nasledovne: if a drug is metabolized in the gastrointestinal barrier during absorption then it is feasible that a greater percentage of the dose in a slow release from will be metabolized than when the samé dose is administred in a fast release form. Ďalej prekonávajú prípravky podľa predloženého vynálezu doterajší predsudok, totiž, že sa po asi 7 hodinách musí dosiahnuť ukončenie uvoľňovania lieku a v opačnom prípade je treba počítať s ovplyvnením miery biovyužiteľnosti (Lippold B. C., Biopharmazie, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart 1984, str. 69).
Na výrobu ipsapirónového liečivého prípravku sú použiteľné rôzne spôsoby retardácie účinnej látky, musí sa ale dosiahnuť rýchlosť uvoľňovania v rozmedzí podľa predloženého vynálezu.
Na zistenie podľa predloženého vynálezu požadovaných počiatočných hodnôt a strednej doby uvoľňovania sa liekové formy skúšajú v Apparatur 2 USP XXII (The United States Pharmacopeia USP XXII, str. 1578). Ako testovacie médium sa používa 900 ml 0,1 molárna kyselina chlorovodíková. Rýchlosť otáčok miešadla je 75 min-1. Vzorky sa pretiahnu cez filter 8 μπι a obsah účinnej látky sa stanoví pomocou HPLC. Množstvo účinnej látky, stanovované týmto spôsobom ako rozpustené, sa prepočíta na percentá použitého množstva účinnej látky.
Výhodné liečivé prípravky podlá predloženého vynálezu sú pelety s kontrolovanou difúziou, erózne tablety alebo osmotické odovzdávacie systémy ipsapirónu, ako i tablety alebo pelety s membránou kontrolovanou porozitou alebo trojvrstvové erózne tablety, v ktorých len stredná vrstva obsahuje účinnú látku.
podlá predloženého vynálezu
Pelety s kontrolovanou difúziou z neutrálnych peliet, na ktoré je nanesená bežnými spojivami bežným difúznym pozostávajú všeobecne zmes účinnej látky s sú potom potiahnuté zmäkčovadlá.
a zahusťovadlami a ktoré lakom, obsahujúcim bežné
Ako spoj ivo a zahusťovadlo hydroxypropylmetylcelulóza. Rovnako tak prírodné, syntetické alebo napríklad metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyakrylové kyseliny alebo tiež želatína.
sa výhodne používa sa môžu použiť tiež iné, polosyntetické polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, nátrium
Ako difúzny lak sa hodí výhodne AquacoatR, ale tiež iné materiály, ako sú akryláty, acetát celulózy, acetát-butyrát celulózy, SureleaseR alebo etylcelulóza vo forme ďalších vodných disperzií alebo roztokov.
Ako zmäkčovadlo je vhodný hlavne triacetín, môže sa však použiť tiež dibutylsebakát, triglyceridy so stredným reťazcom, acetylované monoglyceridy, trietylcitrát, acetyltributylcitrát, dietylftalát alebo dibutylftalát. Vzhladom k tomu, že typ a množstvo zmäkčovadla ovplyvňuje hodnotu uvolňovania, musí sa prípadne množstvo povlaku difúzneho laku zmeniť tak, aby hodnoty uvolňovania hotových peliet spadali do rozsahu podlá predloženého vynálezu.
U peliet podlá predloženého vynálezu je obzvlášť dôležité, aby sa použil určitý pomer peliet potiahnutých účinnou látkou k difúznej membráne, ako i určitý pomer sušiny laku k množstva zmäkčovadla.
Výhodne činí pri použití neutrálnych peliet s veľkosťou 0,85 až 1 mm,pri pomere neutrálnych peliet k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 40 : 10, pomere spojiva, hlavne HPMC, k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 5 : 10 a pomere fyziologicky prijateľnej kyseliny, hlavne hydrogéntartátu draselného, k účinnej látke (počítané ako bezvodý ipsapirónhydrochlorid) 10 : 10 pomer hmotnosti peliet potiahnutých účinnou látkou, k hmotnosti difúzneho laku (bez zmäkčovadla) 100 : 6 až 100 : 21 a pomer hmotnosti difúzneho laku k hmotnosti zmäkčovadla 100 : 5 až 100 : 60, výhodne 100 : 20 až 100 : 45.
Je treba vziať do úvahy to, že sa časti použitého zmäkčovadla môžu v priebehu lakovania a následného temperovania odpariť. Tak bolo zistené po nanesení 8,5 % sušiny AquacoatuR napríklad len ešte asi 86 % teoretického množstva triacetínu, po jednohodinovom temperovaní pri teplote 70 ’C vo vírivej vrstve len asi ešte 15 % teoretického množstva triacetínu.
Pri zmene uvedených okrajových podmienok je potrebná zmena poťahovaného množstva difúzneho laku podľa predloženého vynálezu. Tak je napríklad potrebné vyššie poťahované množstvo, ked’ sa zvýši relatívne množstvo neutrálnych peliet alebo keď sa zníži podiel triacetínu. Nižšie poťahované množstvo je potrebné, keď sa zníži relatívne množstvo neutrálnych peliet, keď je znížené množstvo hydroxypropylmetylcelulózy alebo keď sa zvýši podiel triacetínu.
Difúzne pelety podľa predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa mikrojemný ipsapirónhydrochloridhydrát a prípadne fyziologicky prijateľná kyselina suspenduje, prípadne rozpustí vo vode a zahustí sa koncentrovaným roztokom metylhydroxypropylcelulózy. Takto získaná suspenzia sa nanesie v zariadení s vírivou vrstvou sprchovým procesom na neutrálne pelety. Nasleduje potiahnutie peliet difúznou membránou nastriekaním napríklad vodnej disperzie etylcelulózy, ktorá obsahuje vhodné, fyziologicky prijatelné zmäkčovadlo. Pelety sa potom temperujú pri teplote v rozmedzí 50 až 125 ’C, výhodne 60 až 110 ’C. Pritom vedú vyššie teploty temperovania k tomu, že pre dosiahnutie hodnoty uvoľňovania podľa predloženého vynálezu skôr stačia nižšie nanesené množstvá laku a vzniknuté pelety sú pri skladovaní fyzikálne stabilnejšie.
Hrúbka difúznej membrány, typ zmäkčovadla a veľkosť peliet sa volí tak, aby rýchlosť uvoľňovania 80 % ipsapirónu rezultovala za 5 až 13 hodín a aby v prvých dvoch hodinách bolo poskytnutej menej ako 35 % dávky. Množstvo peliet, zodpovedajúce dennej dávke napríklad 10 mg, 20 mg, 30 mg alebo 40 mg, sa plní do tvrdých želatínových kapsulí.
Okrem popísaného poťahovania neutrálnych peliet sú tiež použiteľné iné metódy výroby peliet ako je napríklad extrúzne - sféronizačný postup, rotorová granulácia alebo tabletácia.
Okrem toho sú výhodné liečivé prípravky vo forme eróznych tabliet. Tieto tablety sa vyznačujú tým, že okrem bežných pomocných látok a nosičov, ako i tabletovacích pomocných činidiel obsahujú určité množstvo vo vode rozpustných, hydrogel tvoriacich polymérov, pričom tieto polyméry musia mať viskozitu aspoň 150 mPa . s (merané ako 2 % vodný roztok pri teplote 20 ’C).
Bežné pomocné látky a nosiče sú napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, mannitol alebo fosforečnany vápenaté.
Bežné tabletovacie pomocné činidlá sú napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo vysoko disperzný oxid kremičitý (AerosilR).
Ako vo vode rozpustné, hydrogel tvoriace polyméry, sa výhodne používa hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, alginát, galaktomannan, kyselina polyakrylová, kyseliny polymetakrylové alebo kopolyméry z kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu.
Obzvlášť výhodné je použitie hydroxypropylcelulózy.
Pritom by mali erózne tablety podlá predloženého vynálezu obsahovať aspoň 50 mg látky typu hydroxypropylcelulózy, vzťahujúc na hmotnosť tablety, ktorej viskozita je aspoň 150 mPa s (merané ako 2 % vodný roztok pri teplote 20 *C).
Tieto údaje platia pre hydroxypropylcelulózy s podielom * hydroxypropoxylových skupín 53 až 78 % a s velkosťou častíc 99 % < 150 um, 20 až 35 % 150 až 63 um, 50 až 60 % 63 až 38 um a 15 až 25 % < 38 um. Pri odklone od týchto hodnôt je potrebné prispôsobenie hodnôt podlá predloženého vynálezu.
Tablety podlá predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa ipsapirónhydrochloridhydrát suspenduje v roztoku hydroxypropylcelulózy. Suspenzia sa použije preto, aby sa práškovitá zmes v granulátore s vírivou vrstvou granulovala pomocou hydrofilnej látky, tvoriacej gel, napríklad pomocou hydroxypropylcelulóz jedného alebo niekoľkých stupňov viskozity. Pritom sa množstvo a stupne viskozity hydroxypropylcelulóz(y) volia tak, aby výsledkom boli tablety so strednou rýchlosťou uvoľňovania a počiatočnou hodnotou uvoľňovania podlá predloženého vynálezu. Suchý granulát sa potom preoseje, prípadne sa zmieša s fyziologicky prijateľnou kyselinou a s mazadlom, ako je ’ napríklad stearát horečnatý, tabletuje sa a prípadne sa ešte lakuje.
Ďalším značným problémom pri formulácii ipsapirónu je jeho instabilita. Podlá vonkajších vplyvov, ako je teplota a vlhkosť, reaguje účinná látka nasledujúcim spôsobom:
Reakčná rýchlosť je pritom veľmi značná. Tak bolo zistené, že roztok 6,7 mg ipsapirónhydrochloridu v 100 ml fosfátového pufru o pH 6,8 je už po uplynutí 24 hodín pri teplote 37 ‘C z 29 % rozložený. Táto reakcia môže nastávať tiež v pomaly sa uvoľňujúcich liekových formách, takže pri žalúdočnej a črevnej pasáži účinnej látky sú jej podiely odbúravané predtým, ako dospejú k resorpcii. Dôsledkom toho je znížená biovyužitelnosť.
Rovnaká odbúravacia reakcia skladovaní. Tak ukazuje tabuľka vedie tiež k nestabilite pri v porovnávacom príklade 1 po skladovaní po dobu 6 mesiacov (vzťahujúc na obsah účinnej látky) pri teplote 40 ’C na 2,23 % odbúraného produktu A.
Teraz bolo zistené, že sa táto odbúravacia reakcia môže bez iných nevýhod potlačiť, keď sa k liekovej forme ipsapirónu pridá fyziologicky prijateľná kyselina alebo kyslo reagujúca soľ, ako je napríklad hydrogéntartát draselný, kyselina adipová, kyselina askorbová, kyselina asparágová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glutanová, kyselina maleinová, nátriumdihydrogéncitrát, dihydrogénfosforečnan sodný, kyselina polyakrylová, kyselina sorbová, kyselina stearová, kyselina jantárová, kyselina vinná alebo ich kombinácie. Obzvlášť výhodné sú pritom kyseliny s rozpustnosťou vo vode menej ako 20 % (pri teplote 20 °C), ako je kyselina adipová, kyselina asparágová, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina glutamová, hydrogéntartát draselný, kyselina jantárová a kyselina stearová.
Výsledky skúšok biovyužiteínosti (tabulka 1) ukazujú, že tým by sa mohlo vo všetkých prípadoch (príklady 2 až 6) zabránit podstatným zlomom biovyužiteínosti v porovnaní s rýchlo sa uvolňujúcimi tabletami (príklad 1). Ďalej boli skladované kapsle s peletami podlá príkladu 6 skladované po dobu 6 mesiacov pri teplote 40 “C. Pritom sa vytvoril produkt odbúrania A len ešte z 0,22 %, čo zodpovedá redukcii na desatinu hodnoty nestabilizovaného prípravku podlá porovnávacieho príkladu 1.
Na demonštráciu efektivity liekovej formy podlá predloženého vynálezu boli liekové formy ipsapirónu podlá predloženého vynálezu a iné retardované liekové formy podávané 6 až 8 dobrovolným zdravým príjemcom a bolo merané trvanie hladiny v plazme a biovyužitelnosú v porovnaní s rýchlo uvolňujúcimi tabletami ipsapirónu (obr. 1).
Prípravok z príkladu 6 podlá predloženého vynálezu vykazuje prekvapujúce zvýšenie biovyužiteínosti ipsapirónu o 24,4 % v porovnaní s neretardovanou štandardnou tabletou. Ako ukazuje obr. 1, je zaručená napríklad koncentrácia v plazme 2 p.g/1 po 214 hodín po jednorazovom podaní kapsule.
Retardované prípravky z príkladu 2 a 3 nesplňujú kritériá podlá predloženého vynálezu. Ich biovyužitelnosí leží v porovnaní s doteraz popísanými hodnotami podlá stavu techniky s 78 % až 85 % pod hodnotami biovyužiteínosti rýchlo uvolňujúcich tabliet.
Prípravky podlá príkladu 4 a 5 ležia podlá svojich vlastností uvolňovania v hraničnej oblasti kritérií podlá predloženého vynálezu. Ich biovyužitelnosť je síce zvýšená, ale v nepatrnom rozsahu.
Keď sa porovná retardovaný prípravok podlá predloženého vynálezu z príkladu 6 s bežným retardovaným prípravkom, ktorý zodpovedá stavu techniky (príklad 2), tak sa dosiahne pre terapiu obzvlášť výrazné zvýšenie biovyužitelnosti o prakticky 60 %.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Rýchlo uvolňujúce tablety (stav techniky)
Zloženie pre tabletu
Granulát:
Ipsapirónhydrochlorid Laktóza Avicel Kukuričný škrob Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) 10,0 mg 107,6 mg 48,0 mg 11,0 mg 2,8 mg
Prídavok:
Stearát horečnatý 0,6 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC 3,3 mg
Polyetylénglykol (PEG) 1,1 mg
Oxid titaničitý 1,1 mg
Ipsapirónhydrochlorid, laktóza, avicel v práškovítom stave zmiešajú a zmes sa a kukuričný škrob sa granuluje s vodným roztokom HPMC. Granulát sa vysuší, preoseje sa a zmieša sa so stearátom horečnatým. Nasleduje zlisovanie na tablety a lakovanie vodnou disperziou oxidu titaničitého, PEG a HPMC.
Príklad 2
Retardované tablety (kritériá vynálezu nie sú splnené)
Zloženie pre tabletu
Granulát:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 10,62 mg
HPC 8 mPa.s HPC 300 mPa.s Kyselina jantárová 109,7 mg 45,0 mg 5,0 mg
Prídavok:
Stearát horečnatý 0,3 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC 3,3 mg
PEG 4000 1,1 mg
Oxid titaničitý 1,1 mg
Ipsapirónhydrochloridhydrát sa suspenduje vo vodnom roztoku podielu HPC 300 mPa.s. Zvyšný HPC 300 mPa.s a HPC 8 mPa.s sa s touto suspenziou granuluje v granulátore s vírivou vrstvou. Granulát sa vysuší, preoseje sa a zmieša sa so stearátom horečnatým. Nasleduje zlisovanie na tablety s priemerom 8 mm a lakovanie.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 40 % v dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % za šesí hodín.
Príklad 3
Retardované pelety (kritériá vynálezu nie sú splnené)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný
HPMC
40,0 mg
10,62 mg
10,0 mg
5,0 mg
Difúzna membrána:
AquacoatR ECD30 - sušina
Triacetín, použité množstvo
Kapsule z tvrdej želatíny č. 4
15,09 mg
5,03 mg
39,0 mg
Ipsapirónhydrochloridhydrát a hydrogéntartát draselný sa suspendujú vo vodnom roztoku HPMC a vo vírivej vrstve sa táto suspenzia nastrieka na neutrálne pelety. Potom sa nastrieka vodná disperzia AquacoatR - triacetín. Hmotnosť nastriekanej difúznej membrány je (počítané ako sušina AquacoatuR) 23 % hmotnosti nezapuzdrených peliet. Nastrekovaci proces sa trikrát preruší a pelety sa vždy sušia po dobu jednej hodiny pri teplote 60 ’C. Potiahnuté pelety sa potom po dobu jednej hodiny temperujú pri teplote 60 ’C a naplnia sa do kapsulí z tvrdej želatíny.
Počiatočná hodnota uvolňovania z liekovej formy je 3 % v dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 14 hodinách.
Príklad 4
Retardované pelety (podľa vynálezu)
Zloženie pre tabletu
Granulát:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 10,62 mg
HPC 300 mPa.s 154,1 mg
Kyselina jantárová 5,0 mg
Prídavok:
Stearát horečnatý
0,3 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC • PEG 4000
Oxid titaničitý
3,3 mg
1,1 mg
1,1 mg
Pre jednu šaržu tabliet sa naváži:
1.
2.
HPC 300 mPa.s
Voda
1,5
348,8
HPC 300 mPa.s sa rozpustí vo vode.
3.
Ipsapirónhydrochlorid mikronizovaný
60,0
Ipsapirónhydrochlorid sa suspenduje Získa sa granulačná kvapalina.
HPC-M-roztoku.
4.
5.
HPC 300 mPa.S Kyselina jantárová
923,1
30,0
6.
Zmes HPC 300 mPa.s s vírivou vrstvou kvapaliny.
Stearát horečnatý
Stearát horečnatý granulátom. Získaná na tablety s a s hmotnosťou a kyseliny granuluje sa zmieša jantárovej sa nastriekaním zmes sa na priemerom 8 mm
170 mg.
1,8 s usušeným granulátore granulačnej preosiatym tabletovacom stroji zlisuje (12 mm rádius vyklenutia)
8.
9.
Voda 85 - 95 ’C
Polyetylénglykol
HPMC
1270,0
30,0
90,0
PEG 4000 sa rozpustí v horúcej vode a v tomto roztoku sa
7.
4000 rozpustí HPMC.
10. Voda
11. Oxid titaničitý
635,0 g
30,0 g
Oxid titaničitý sa suspenduje vo vode. Suspenzia sa zmieša s roztokom HPMC-PEG 4000 a nastrekuje sa na tablety až do dosiahnutia predpísaného lakového povlaku.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 32 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 10 hodinách.
Príklad 5
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMC 40,00 mg 10,62 mg 10,00 mg 5,00 mg
Difúzna membrána AquacoatR - sušina Triacetín, použité množstvo 5,577 mg 1,859 mg
Kapsule z tvrdej želatíny č. 4 39,0 mg
Pre jednu šaržu 62 500 retardovaných kapsulí sa naváži:
1. neutrálnej pelety 0,85 - 1,0 mm 2. Ipsapirón HCl-hydrát 3. Hydrogéntartát draselný 2500,00 g 663,75 g 625,00 g
4. Metylhydroxypropylcelulóza
5. Čistená voda pre výrobu poťahovacej suspenzie (v priebehu procesu sa odparí)
312,50 g
5300,00 g
Ipsapirón-HCl a hydrogéntartát draselný sa suspendujú v časti udaného množstva vody. Metylhydroxypropylcelulóza sa rozpustí vo zvyšnom množstve vody, načo sa obidva roztoky spoja a premiešajú. Táto suspenzia sa v zariadení s vírivou vrstvou sprchovým procesom homogénne nanesie na neutrálne pelety.
Ďalej sa naváži:
6. Etylcelulóza, vodná disperzia 30 % (AquacoatR)
7. Triacetín
8. Čistená voda pre výrobu lakovej suspenzie (v priebehu procesu sa odparí)
1161,88 g
116,19 g
1045,69 g
AquacoatR ECD 30 a triacetín sa suspendujú v udanom množstve vody. Touto lakovou disperziou sa pelety s účinnou látkou potiahnu v zariadení s vírivou vrstvou. Po lakovaní sa pelety v sušiarni temperujú po dobu jednej hodiny pri teplote 60 ’C.
Ako kontrola procesu sa stanovuje obsah a uvoľňovanie, aby sa mohli prípadne dodatočným lakovaním dosiahnuť hodnoty uvoľňovania podľa predloženého vynálezu.
Zo stanovenia obsahu sa určí konečné množstvo pre naplnenie kapsulí. Do kapsulí z tvrdej želatíny sa naplní množstvo peliet, zodpovedajúce 10 mg ipsapirónu.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 22 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 5 hodinách.
Príklad 6
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMC
40,00
10,62
10,00
5,00 mg mg mg mg
Difúzna membrána
AquacoatR - sušina
Triacetín, použité množstvo
12,47
4,11 mg mg
Kapsule z tvrdej želatíny č.
39,0 mg
Výroba sa vykonáva rovnako avšak nastrekovanie disperzie preruší a pelety sa vždy po dobu 60 ’C.
ako je uvedené v Aquacoat/triacetín jednej hodiny sušia pri teplote príklade 5, sa dvakrát
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota hodinách.
formy je 6,6 % uvoľňovania 80 % v 10
Príklad 7
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát
120,00 mg
31,86 mg
Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMC
Difúzna membrána
AquacoatR - sušina
Triacetín, použité množstvo
Kapsule z tvrdej želatíny
30,00
15,00
17,72
5,85 mg mg mg mg
Výroba avšak pelety 65 ’C.
sa sa vykonáva rovnako ako po lakovaní temperujú j e uvedené v po dobu 4 hodín pri teplote príklade 5,
Počiatočná v prvých dvoch hodinách.
hodnota uvoľňovania hodinách, z liekovej stredná hodnota formy je 3,2 % uvoľňovania 80 % v 9
Príklad 8
Retardovaná peleta (podlá vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát
Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMC
80,00
21,24
20,00
10,00 mg mg mg mg
Difúzna membrána
AquacoatR - sušina
Triacetín, použité množstvo
18,37
6,06 mg mg
Kapsule z tvrdej želatíny
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5, avšak pelety sa po lakovaní temperujú po dobu 1 hodiny pri teplote 60 C.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 4,2 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 9 hodinách.
Príklad 9
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný HPMC 80,00 mg 21,24 mg 20,00 mg 5,00 mg
Difúzna membrána
Aquacoat·1'· - susina 12,62 mg
Triacetín, použité množstvo 4,21 mg
Kapsule z tvrdej želatíny
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 8 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 11 hodinách.
Zloženie pre kapsulu
Príklad 10
Retardovaná peleta (podľa vynálezu)
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát
Hydrogéntartát draselný mikronizovaný
160,00 mg
42,48 mg
40,00 mg
HPMC
20,00 mg
Difúzna membrána
AquacoatR - sušina
21,00 mg
Triacetín, použité množstvo
6,93 mg
Kapsule z tvrdej želatíny
Výroba sa vykonáva rovnako ako je uvedené v príklade 5, avšak pelety sa po lakovaní temperu j ú po dobu 1 hodiny pri teplote 65 ÔC vo vírivej vrstve.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 19 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 7 hodinách.
Príklad 11
Retardované tablety (podía vynálezu)
Zloženie pre tabletu
Nelakovaná tableta:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 21,24 mg
HPC 8 mPa.s 49,60 mg
HPC 300 mPa.s 141,10 mg
Kyselina jantárová 7,5 mg
Stearát horečnatý 0,5 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC
3,60 mg sa vyrobia tablety mm, ktoré majú · rádius
PEG 4000
Oxid titaničitý
1,20 mg
1,20 mg
Spôsobom popísaným v príklade s hmotnosťou 226 mg a priemerom 9 vyklenutia 15 mm.
Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 29 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 12 hodinách.
Príklad 12
Retardované tablety (podľa vynálezu)
Zloženie pre tabletu
Nelakovaná tableta:
Ipsapirónhydrochloridhydrát HPC 300 mPa.s Kyselina jantárová Stearát horečnatý 21,24 mg 190,70 mg 7,50 mg 0,50 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC 3,60 mg
PEG 4000 1,20 mg
Oxid titaničitý 1,20 mg
* Spôsobom popísaným v príklade 4 sa vyrobia tablety s hmotnosťou 226 mg a priemerom 9 mm, ktoré majú rádius vyklenutia 15 mm. Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy je 29 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80 % v 12 hodinách.
Príklad 13
Retardované tablety (podía vynálezu)
Zloženie pre tabletu
Nelakovaná tableta:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 31,86 mg
HPC 8 mPa.s 195,70 mg
HPC 300 mPa.s 58,60 mg
Kyselina jantárová 12,50 mg
• Stearát horečnatý 0,70 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC
4,20 mg
PEG 4000
1,40 mg
Oxid titaničitý
1,40 mg
Spôsobom popísaným v príklade 4 sa vyrobia tablety s hmotnosťou 307 mg a priemerom 10 mm, ktoré majú rádius vyklenutia 15 mm. Počiatočná hodnota uvolňovania z liekovej formy je 35 % v prvých dvoch hodinách, stredná hodnota uvolňovania 80 % v 7,5 hodinách.
Príklad 14
Retardované tablety (podlá vynálezu)
Zloženie pre tabletu
Nelakovaná tableta:
Ipsapirónhydrochloridhydrát 31,86 mg
HPC 300 mPa.s 254,90 mg
Kyselina jantárová 12,50 mg
Stearát horečnatý 0,70 mg
Lakové zapuzdrenie:
HPMC 4,20 mg
PEG 4000 1,40 mg
Oxid titaničitý 1,40 mg
Spôsobom s hmotnosťou vyklenutia 15 je 28 % % popísaným
307 mm.
v prvých v 13 hodinách.
v príklade 4 sa vyrobia tablety mg a priemerom 10 mm, ktoré majú rádius Počiatočná hodnota uvoľňovania z liekovej formy dvoch hodinách, stredná hodnota uvoľňovania 80
Príklad 15
Retardované pelety (podľa vynálezu)
Zloženie pre kapsulu
Peletový základ:
Neutrálne pelety 0,85 až 1,00 mm
Ipsapirónhydrochloridhydrát Hydrogéntartát draselný mikronizovaný HPMC
80,00
21,24
20,00
10,00 mg mg mg mg
Difúzna membrána
AquacoatR - sušina
Triacetín, použité množstvo
18,36
6,00 mg mg
Kapsula z tvrdej želatíny
Výroba avšak pelety 65 “C.
sa sa vykonáva rovnako ako po lakovaní temperujú je uvedené v po dobu 2 hodín pri príklade 5, teplote
Počiatočná v prvých dvoch hodinách.
hodnota uvoľňovania hodinách, stredná hodnota z liekovej formy uvoľňovania 80 je 5 % % v 12 k
VO x P
0) f—I (D cl
IM •H Ό
X
P
d) r-1 (U
Q.
a>
c
N '3 Ή H TJ dP σ>
<#> m
CO x: CM X op r-~ x: CM X dP CM
CM
CM
Λ <0 P (ú c
N '0
P (U x
P <u r-4 d) Ch (D
C
N '3 «Μ •H Ό <0 P d)
X) <0 P <0 c
N Ό
P o dP m CM
c TJ <0 •H »N σ> ε
σ> ε
CM vo sr x: CM x dP CM m x: CM rX dP x: CM X dP O (Q Λί FH □
<0 ETJ <0 i—I Λί 'M
P Ch ω H
O '<0 TJ P <0 P d) P x:
M Ό
H Ό
O > P
U) >N □ 0 Λί c <a 1= <-+
x I x
P X N
OJ X Ό
Ή 0 <-1
X> P 3
<0 Ό h in
P X (U · x: u <0
d) r—1 Ch
c x x ε
N r0 CL
'0 U) 0 O
P X! P O
a) O CLm
I
Ό I TJ 0 <0 o x: > x: O MO > C CM C FH >u O O 0 > Ch P 3 — (0
H ¢+>0 P fO O O H Ch c c x: o r~H X dP O co x: m X dP O co x: o í—I X dP O CO x: g· .H X dP o co x: vo X dP O 00 + 0 (d C -M
TJ o x:
'(C c Ό ω P 4J <n
<o P dP ’ď % sr CM dP σ>
dP m o
df>
CM
X m co dP ΓΩ
X rII o o
I o H X! tn O <0 c C FH > (U Ή +J P -H <0 >N <-1 3 (P >1 P >
P '3
C •H ε (0 N λ: o >υ '<0 P o m rU K
Z «—I x o ε o o σι x
Ch cn o <0 TJ '0 P
d) s
- 24 TV

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ipsapirónový liečivý prípravok so strednou hodnotou uvoľňovania medzi 80 %/5 hodín až 80 %/13 hodín a počiatočnou hodnotou uvoľňovania menej ako 35 % ipsapirónu v prvých oboch hodinách uvoľňovania.
  2. 2. Ipsapirónový liečivý prípravok podľa nároku 1 vo forme peliet s kontrolovanou difúziou alebo tabliet.
  3. 3. Pelety s kontrolovanou difúziou podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že pozostávajú z neutrálnych peliet, potiahnutých zmesou účinnej látky a spojiva, ktoré sú potiahnuté difúznou vrstvou.
  4. 4. Pelety s kontrolovanou difúziou podľa nároku 2 a 3, vyznačujúce sa tým, že difúzna vrstva pozostáva z bežného difúzneho laku a bežného zmäkčovadla.
  5. 5. Pelety s kontrolovanou difúziou podľa nárokov 2 až 4, vyznačujúce sa tým, že sa ako spojivo použije hydroxypropylmetylcelulóza, ako difúzny lak AquacoatR a ako zmäkčovadlo triacetín.
  6. 6. Spôsob výroby peliet s kontrolovanou difúziou podľa nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka, prípadne s prísadami, suspenduje alebo rozpusti vo vode, zahustí sa roztokom spojiva, touto suspenziou sa potiahnu neutrálne pelety a tieto potiahnuté pelety sa potiahnu zmesou difúzneho laku a zmäkčovadiel.
  7. 7. Tablety podľa nároku 2, obsahujúce okrem účinnej látky a bežných tabletovacích pomocných látok vo vode rozpustné polyméry, tvoriace hydrogely.
  8. 8. Tablety podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že okrem účinnej látky obsahujú aspoň 50 mg hydroxypropylcelulózy s viskozitou aspoň 150 mPa.s.
  9. 9. Ipsapirónové liečivé prípravky podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že dodatočne obsahujú fyziologicky prijateľnú kyselinu.
  10. 10. Použitie ipsapirónových liekových foriem podľa nárokov 1 až 9 na ošetrenie stavov strachu a depresií.
SK724-94A 1993-06-15 1994-06-14 Ipsapirone healing preparation SK72494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4319760A DE4319760A1 (de) 1993-06-15 1993-06-15 Ipsapiron Arzneimittelzubereitung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK72494A3 true SK72494A3 (en) 1995-04-12

Family

ID=6490360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK724-94A SK72494A3 (en) 1993-06-15 1994-06-14 Ipsapirone healing preparation

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0629402A1 (sk)
JP (1) JPH06345649A (sk)
KR (1) KR950000150A (sk)
CN (1) CN1099263A (sk)
AU (1) AU6345794A (sk)
CA (1) CA2125620A1 (sk)
CZ (1) CZ146494A3 (sk)
DE (1) DE4319760A1 (sk)
FI (1) FI942803A (sk)
HU (1) HUT70759A (sk)
IL (1) IL109993A0 (sk)
NO (1) NO942228L (sk)
NZ (1) NZ260732A (sk)
PL (1) PL303822A1 (sk)
SK (1) SK72494A3 (sk)
ZA (1) ZA944187B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
OA11740A (en) * 1998-12-24 2005-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Controlled release galantamine composition.
WO2004103338A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-02 Bioprogress Plc Adhesives and film modifying compositions
PL4062913T3 (pl) * 2020-09-02 2024-07-22 Beijing Biostar Pharmaceuticals Co., Ltd. Stały preparat doustny utidelonu

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0386440T3 (da) * 1989-02-11 1992-09-14 Bayer Ag Lægemidler med kontrolleret afgivelse af virksomt stof
DD297767A5 (de) * 1990-03-06 1992-01-23 Bayer Aktiengesellschaft,De Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe
JPH04360826A (ja) * 1991-06-07 1992-12-14 Bayer Yakuhin Kk 放出制御製剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ260732A (en) 1996-02-27
JPH06345649A (ja) 1994-12-20
FI942803A0 (fi) 1994-06-13
FI942803A (fi) 1994-12-16
EP0629402A1 (de) 1994-12-21
CN1099263A (zh) 1995-03-01
PL303822A1 (en) 1995-01-09
CZ146494A3 (en) 1995-01-18
KR950000150A (ko) 1995-01-03
ZA944187B (en) 1995-02-08
AU6345794A (en) 1994-12-22
CA2125620A1 (en) 1994-12-16
NO942228L (no) 1994-12-16
NO942228D0 (no) 1994-06-14
HUT70759A (en) 1995-10-30
IL109993A0 (en) 1994-10-07
DE4319760A1 (de) 1994-12-22
HU9401771D0 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0660705B1 (en) Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
EP2289492B1 (en) Naltrexone hydrochloride compositions
US6312728B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation
US5370880A (en) Pharmaceutical formulations containing acrivastine
US4806361A (en) Medicaments in sustained release unit dose form
US20060115525A1 (en) Pharmaceutical compositions
HU219462B (hu) Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták
CN108066319B (zh) 一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法
US20030157169A1 (en) Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride
WO2007097770A1 (en) Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation
NZ522250A (en) Sustained release beadlets containing stavudine stabilised by magnesium stearate
EP1154762B1 (en) Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine
AU724086B2 (en) Controlled release dosage form of (R-(Z))-alpha- (methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride
US20090220593A1 (en) Extended release dosage forms of quetiapine
US10953022B2 (en) Modified release doxycycline composition
SK72494A3 (en) Ipsapirone healing preparation
FI95776B (fi) Menetelmä tehoainetta alhaisen annoksen kontrolloidusti vapauttavien aspiriinitablettien valmistamiseksi
KR100505899B1 (ko) 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물
JP2018513138A (ja) ミューオピオイド受容体アンタゴニストとオピオイド剤との組み合わせ剤形
KR20030076634A (ko) 의약 조성물
JPH0797330A (ja) 経口コレステロール低下剤
KR20160127405A (ko) 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
CA3238807A1 (en) Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof
KR20150137272A (ko) 안정한 프레가발린 제어 방출성 서방형 제약 조성물 및 그 제조방법
KR20080095873A (ko) 이미다졸릴알킬-피리딘의 안정한 제제