JP2018513138A - ミューオピオイド受容体アンタゴニストとオピオイド剤との組み合わせ剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストの固体組成物と、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト組成物およびオピオイド鎮痛剤の組合せとを対象とする。詳細には、本発明は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストが即時放出形態でありかつオピオイド鎮痛剤が延長放出、持続放出、調節放出、または制御放出形態であってもよい単位剤形と、そのような単位剤形を調製する方法とを対象とする。
オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、およびオキシモルホンが一般的な例として挙げられる、オピオイド受容体でアゴニストとして機能する化合物は、中程度から重度の疼痛を治療するための鎮痛療法の中心である。オピオイド鎮痛物質は、主として、脳および中枢神経系でのミューオピオイド受容体の活性化によってその有益な効果を発揮すると理解される。しかし、オピオイド受容体は、中枢神経系において、および胃腸(GI)管を含む末梢領域においての両方で、全身に発現する。残念ながら、オピオイド鎮痛物質の使用の有害な副作用は、これら末梢受容体の活性化によって引き起こされる可能性がある。特に、短期または長期疼痛管理のためにオピオイド鎮痛物質を受けている患者は、様々な有害な胃腸症状、特にオピオイド誘発性便秘(OIC)を頻繁に経験する。便秘、胃排出遅延、腹部不快感、および吐き気を包含するので、OICは激しい消耗をもたらす可能性があり、忍容されにくい。胃腸症状は、一部の患者の疼痛管理を酷く損なうほど十分に重度である可能性がある。
(a)約50重量%から約95重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約5重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約0%から約45%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む。
定義
本明細書で使用される「固体剤形」という用語は、患者に経口投与するための固体形態の医薬製剤を指す。用語には、丸薬、錠剤、ビーズ、ビーズレット、微粒子、およびカプセルが含まれる。特に、本明細書で使用されるビーズという用語は、ビーズレットおよび微粒子などを包含する。
オキシコドン:OxyContin(登録商標)(塩酸オキシコドン制御放出、Purdue Pharma)、Oxycodone DETERx(商標)(オキシコドン、延長放出、Collegium Pharma)、Egalet−002(オキシコドン、延長放出、Egalet Corporation)、
ヒドロコドン:Hysingla(商標)ER(酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Purdue Pharma)、Zohydro(商標)ER(酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Zogenix,Inc.)、Vantrela(商標)(酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Teva Pharmaceutical Industries,Ltd)
モルヒネ:Egalet−001(Egalet Corporation)、ERモルヒネ(Inspirion Delivery Technologies)、MS Contin(登録商標)(Purdue Pharma)
オキシモルホン:Opana(登録商標)ER(塩酸オキシモルホン、延長放出、Endo Pharmaceuticals)、Col−172(Collegium Pharma)
ヒドロモルホン:Exalgo(登録商標)(塩酸ヒドロモルホン、延長放出、Mallinckrodt Pharmaceuticals)
が含まれるが、これらに限定するものではない。
Xartemis(商標)XR(塩酸オキシコドンおよびアセトアミノフェン、延長放出、Mallinckrodt Pharmaceuticals)
MNK−155(酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン、制御放出、Mallinckrodt Pharmaceuticals)
が含まれるが、これらに限定するものではない。
(a)約50重量%から約95重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約5重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約0%から約45%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物を提供する。
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物を提供する。
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む。
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む薬物オーバーコート層と
を含む組合せ剤形を提供する。
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む。
オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、およびオキシモルホンなどのオピオイド療法剤は、激痛、慢性痛、ならびに筋骨格系疼痛および術後疼痛などの非がん疼痛を含む疼痛の治療に、広く使用される。アクセロプランとオピオイド鎮痛剤との組合せ剤形は、経口投与後にオピオイドの同等の曝露をもたらすことが予測されるので、本組合せ剤形は、疼痛の治療に有用であることが予測される。
噴霧コーティングプロセス
Thomas Compu−Lab 19インチパンコーターを使用して、実施例2および3の組合せ剤形を調製した。コーティング性能および効率に関して最適化された加工パラメーターを、表1にまとめる。
アクセロプラン(10mg)と塩酸オキシコドン(20mg)との組合せ剤形の調製
プラセボコアを、OxyContin(登録商標)錠剤に一致するように製造し、コーティング用の基材の主要添加物(main load)として使用した。
コーティング溶液を調製するために、ポリビニルアルコール(40g)を、加熱した精製水USPに添加した。混合物を撹拌し、加熱して溶解し、次いでポリエチレングリコール3350(80g)を添加し、混合物を撹拌して溶解した。精製水USPを撹拌しながら添加して、約10%の固形分の溶液(即ち、非水性含量;固形分は固体形態ではない)を得た。
2種の製剤に関する活性コーティング溶液を生成する構成成分の量を、表3に列挙する。各活性コーティング溶液を調製するために、ポリビニルアルコールを、加熱した精製水USPに添加した。混合物を撹拌し、加熱して溶解し、次いでポリエチレングリコールを添加し、混合物を撹拌して溶解し、アスコルビン酸を撹拌しながら添加し、その後、アクセロプランサルファートを添加した。精製水USPを撹拌しながら添加して、約10%の固形分(例えば、非水性含量;固形分は固体形態ではない)のコーティング溶液を得た。
アクセロプラン(10mg)と塩酸オキシモルホン(20mg)との組合せ剤形の調製
プラセボコアを、Opana(登録商標)ER錠剤に一致するように製造し、コーティング用の基材の主要添加物として使用した。
サブコートコーティング溶液を、実施例2(a)のように調製した。合計で約4kgのプラセボコアおよび少数のOpana(登録商標)ER錠剤に、表I 設定IIの加工パラメーターに従って噴霧コーティングした結果、表2に列挙されるサブコート組成物の約3%の重量増加が得られた。
表3の2種の製剤用のコーティング溶液を、実施例2(a)に記載したように調製した。サブコーティングの終了後、サブコーティングされたプラセボコアおよびオピオイド錠剤をパンコーター内に保持し、表1 設定Iの加工パラメーターに従って活性コーティング溶液でさらに噴霧コーティングして、標的の重量増加を達成した。コーティングされたオピオイド錠剤を、コーティング終了後の色の相違によって、コーティングされたプラセボコアから分離した。
薬物含量均一性の分析
アクセロプラン薬物でオーバーコートされたオピオイド錠剤(製剤当たりn=10錠剤)を、UV検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、薬物含量の効力および均一性に関して分析した。実施例2および3で調製した組合せ剤形に関する結果を、表4に報告する。
薬物溶解プロファイル
実施例2および3のアクセロプランでコーティングされたオピオイド錠剤(製剤当たりn=6錠剤)を、USPモノグラフ711および社内で開発された方法論に従って、個々の構成成分の薬物溶解速度に関して試験した。試料の一定分量を、13、30、45、60分ならびに4および12時間の溶解時点で収集し、UV検出を伴う逆相HPLCにより分析した。アクセロプランでコーティングされたオキシコドン錠剤からの、個々の構成成分に関する溶解速度の結果を、表5ならびに図1Aおよび1Bに示し、一方、アクセロプランでコーティングされたオキシモルホン錠剤に関する同様の溶解速度の結果を、表6ならびに図2Aおよび2Bに示す。全ての場合において、実質的に全てのアクセロプランは0.25時間の最初の時点までに溶解し、一方、制御放出オピオイドは、12時間にわたって徐々に溶解したことが観察される。
安定性の研究
40℃および75%の相対湿度(RH)の加速条件で保存された、実施例2の製剤Aの活性コーティング層製剤を有するアクセロプランサルファート/塩酸オキシコドン組合せ剤形の試料を、表7に示されるようにアクセロプランの含量および不純物プロファイルに関して、および表8に示されるように溶解速度に関して、HPLCにより分析した。
アクセロプランでコーティングされたビーズの調製
ビーズで構成された固体剤形上に組合せ剤形を調製する実施可能性を、500μmの特徴的な直径を有する球状糖をコーティングすることによって実証した。
A.サブコート有りでのバッチ量200g
サブコートコーティング溶液およびアクセロプラン活性コーティング層溶液を、実施例2に記載されるプロセスに従い調製した。糖ビーズを、Glattミニ流動床のボウルに投入し、約45℃に温めた。サブコートコーティング溶液を、10%の重量増加が達成されるまで0.6g/分の噴霧速度でビーズ上に噴霧した。サブコーティングの終了後、活性コーティング層溶液を、サブコーティングされた糖ビーズ上に、0.6g/分の噴霧速度で噴霧した。製品温度を、0.8から1.0barの霧化空気圧で、流動床内で約45℃に維持した。活性コーティング層を付着させ終わったら、取り出す前に、ビーズを45℃で10分間乾燥した。
表8に記載したものと同等の組成物の活性コーティング層溶液を、上述のように糖ビーズ上に直接噴霧した。
C−1およびC−2で示される、アクセロプランでコーティングされたビーズの2つのバッチを、Glatt GPCG−3流動床を使用して、表8に列挙された量の10倍のバッチ量の組成物から調製した。典型的な加工パラメーターを表10に列挙する。
イヌにおける薬物動態および相対バイオアベイラビリティ
絶食させたビーグル犬(群当たり6匹のオス犬)で、単回用量のフォーピリオド交差薬物動態研究を実行して、本組合せ剤形の経口投与、個々の構成成分の同時投与、および各構成成分の個々の剤形の投与後の、アクセロプランおよびオピオイド(オキシコドンまたはオキシモルホン)の薬物動態特性および相対バイオアベイラビリティを評価した。
健康なヒト対象における薬物動態および相対バイオアベイラビリティ
本組合せ剤形として経口投与した後の、個々の構成成分を同時投与した後の、および各構成成分の個々の剤形を投与した後の、アクセロプランおよびオキシコドンの相対バイオアベイラビリティの、無作為化単回用量非盲検4治療期間4シーケンス交差研究を、健康なヒト対象で研究した。ナルトレキソンを、各治療物質の投与の15および3時間前と9および21時間後に投与して、オピオイドの有害効果を遮断した。各期間の間の7日のウォシュアウト期間を観察した。少なくとも1期間が終了した対象の数は28名であり、26名の対象は、4つの研究期間の全てを終了した。
Cmax:血漿中の最大濃度
AUC0−last:投薬した時から最後に測定可能な濃度までの、濃度−時間曲線下の面積
AUC0−∞:無限大まで外挿された濃度−時間曲線下の面積
賦形剤適合性研究
商用コーティング材料の4種の組成物に対するアクセロプランの適合性を、コーティング材料対アクセロプランの比の関数として研究した。アクセロプランサルファートと表15の材料との混合物を、計量ボートで40℃で乾燥して、被膜を形成した。40℃および88%の相対湿度の加速条件で2週間保存した被膜の化学安定性を、HPLCによって分析した。
アクセロプラン被膜の水分収着分析
固体添加量が2.5%の、アクセロプランサルファートおよびポリビニルアルコールが4:1wt/wt比である水性溶液を、ジャケット付きガラス表面に60℃で噴霧コーティングした。被膜の小片を、水分収着分析機(SGA−100、VTI Corp.Hialeah、FL)に配置した。湿度を、約0%の相対湿度(RH)で10分間に設定し、次いで70%RHで48時間に上昇させた。温度は25℃に設定した。図8に示されるように、被膜は最初の2時間で重量が増加し、初期増加後に重量が失われ始めた。最初の2時間にわたる重量増加は、非晶質アクセロプランサルファートによる水分の吸収に起因する可能性がある。その後の期間にわたる重量損失は、非晶質形態により吸収された水分を放出するアクセロプランサルファートの結晶化に起因する可能性がある。被膜重量の正味の増加は、ポリビニルアルコールによる水分収着に起因する可能性がある。
Claims (25)
- (a)約50重量%から約95重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約5重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約0%から約45%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物。 - 前記アクセロプランサルファートが結晶形態である、請求項1に記載の固体組成物。
- (a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項2に記載の固体組成物。 - (a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項2に記載の固体組成物。 - オピオイド鎮痛剤を含む固体剤形と、
アクセロプランサルファートを含む即時放出部分であって、前記固体剤形上の薬物オーバーコート層である即時放出部分と
を含む組合せ剤形。 - 前記オピオイド鎮痛剤が調節放出製剤である、請求項5に記載の組合せ剤形。
- オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形が、錠剤またはビーズである、請求項5に記載の組合せ剤形。
- オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形が錠剤である、請求項5に記載の組合せ剤形。
- 前記薬物オーバーコート層が、結晶形態のアクセロプランサルファートを含み、被膜形成ポリマーおよび可塑剤をさらに含む、請求項5に記載の組合せ剤形。
- 前記薬物オーバーコート層が、
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項9に記載の組合せ剤形。 - 前記薬物オーバーコート層が、
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項10に記載の組合せ剤形。 - 前記薬物オーバーコート層と、オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形との間に、サブコート層をさらに含む、請求項9に記載の組合せ剤形。
- 前記サブコート層が、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含む、請求項12に記載の組合せ剤形。
- 前記オピオイド鎮痛剤が、オキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項5から13のいずれか一項に記載の組合せ剤形。
- サブコート層をさらに含み、前記サブコート層がポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含み、前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項11に記載の組合せ剤形。
- 約1時間未満でアクセロプランを放出するin vitro速度と、最長約12時間で前記オピオイド鎮痛剤を放出するin vitro速度とをもたらす、請求項15に記載の組合せ剤形。
- 水性溶液の非水性構成成分が、
(a)約50重量%から約95重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約5重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約0%から約45%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む水性溶液。 - 前記溶液の前記非水性構成成分が、
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項17に記載の水性溶液。 - 前記溶液の前記非水性構成成分が、
(a)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(c)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(d)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む、請求項17に記載の水性溶液。 - (a)固体剤形のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
(b)前記固体剤形を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の非水性構成成分が、
(b1)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b2)約10重量%から約50重量%の間のポリビニルアルコール、
(b3)約5%から約30%の間のポリエチレングリコール3350、および
(b4)約0.5%から約10%の間のアスコルビン酸
を含む、ステップと
を含む、組合せ剤形を調製する方法。 - ステップ(b)が、前記固体剤形を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の前記非水性構成成分が、
(b1)約50重量%から約70重量%の間のアクセロプランサルファート、
(b2)約12重量%から約25重量%の間のポリビニルアルコール、
(b3)約12%から約25%の間のポリエチレングリコール3350、および
(b4)約2%から約6%の間のアスコルビン酸
を含む、ステップを含む、請求項20に記載の方法。 - アクセロプランを含む前記薬物オーバーコート層を塗布する前に、前記オピオイド固体剤形上に、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含むサブコーティング層で前記オピオイド固体剤形をコーティングするステップをさらに含む、請求項20または請求項21に記載の方法。
- 結晶形態のアクセロプランサルファートを含む組合せ剤形を調製する方法であって、
(a)固体剤形のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
(b)前記固体剤形を、アクセロプランサルファートを含む溶液でコーティングするステップと、
(c)コーティングされた前記固体剤形を、アクセロプランサルファートが結晶形態に変換されるまで、約20℃から約45℃の間の温度で約70%から約86%の間の相対湿度に曝露するステップと
を含む方法。 - 哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項5から13のいずれか一項に記載の組合せ剤形を投与するステップを含む方法。
- オピオイド鎮痛療法の胃腸への副作用を軽減する方法であって、哺乳動物に、請求項13までのいずれか一項に記載の組合せ剤形を投与するステップを含む方法。
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