CS269954B2 - Method of o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid's new resinate production - Google Patents

Method of o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid's new resinate production Download PDF

Info

Publication number
CS269954B2
CS269954B2 CS84178A CS17884A CS269954B2 CS 269954 B2 CS269954 B2 CS 269954B2 CS 84178 A CS84178 A CS 84178A CS 17884 A CS17884 A CS 17884A CS 269954 B2 CS269954 B2 CS 269954B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
resin
acid
dichloroanilino
copolymer
anion
Prior art date
Application number
CS84178A
Other languages
English (en)
Other versions
CS17884A2 (en
Inventor
Satish Chandra Dr Khanna
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS17884A2 publication Critical patent/CS17884A2/cs
Publication of CS269954B2 publication Critical patent/CS269954B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Nov.ÝgjreBinát vzorce I, ve kterém AmKra+n^ znamená silné bázický kopolymer styrenu a divinylbenzenu, který je přítomen ve formé kationtu a který jako hlavní strukturní prvek obsahuje seskupení vzorce (a)* X^znamená aniont kyseliny, který má jiný význam než aniont vzorce (b), například aniont halogenovodíkové kyseliny, jako aniont chlorovodíkové kyseliny, m znamená číslo odpovídající počtu nábojů aniontů,o-(2,6-dichloranilino)fenylacetátu obsažených v kopolymeru a n znamená číslo označující počet nábojů aniontů kyselin obsažených v kopolymeru, které jsou odliS* né od o—(2,6-dichloranilino)fenyloctové , kyseliny a (m+n) znamená celé Číslo označující počet nábojů obsažených v kopolymeru, aQjehož molekulová hmotnost činí 10' až 1θ » se připravuje tím, že se nechá reagovat o-(2,o-dichloranilino)fenylctová kyselina nebo její sůl a pryskyřicí vzorce CAn/m+n) J CoH°J ve kterém mají m a’ obecné substituenty shora uvedený význam, nebo s Její solí e kyselinou. Vyráběný resinát se může používat jako antiinflamatorikum a analgetikum.
CS 269 954 B2 ,269 9 54 (11) (13) B2 (51) Int.CL
C 07 C 101/453
C 08 F12/OČ
C 08 F12/36
r-.o
CS 2б9 954 B2
Předložený vynález ее týká způsobu výroby nového resinátu o-( 2,6-dichlorani line^eny 1octové kyseliny obecného vzorce I
(I), ve kteréa (m+n)
АП1 znamená silné bázický kopolymer styrenu a divinylbenzenu, který je přítomen ve formě kationtu a který jako hlavní strukturní prvek obsahuje seskupení obecného vzorce
ch3 x® znamená aniont kyseliny, který má jiný význam пей aniont wrce
například aniont halogenovodíkové kyseliny, jako aniont chlorovodíkové kyseliny, a m znamená číslo odpovídající počtu nábojů aniontů o-(2,6-dichloranilino)fenylacetátu obsažených v kopolymeru a n znamená číslo označující počet nábojů aniontů kyseliny obsažených v kopolymeru, kteié jsou odlišné od o-( 2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny, a (m fr) znamená celé čísl· označující počet nábojů obsažených v kopolymeru, g „ a jehož molekulová hmotnost činí 10 až Ю , který má cenné fanr.akologické vlastnosti o může se tudíž používat jako léčivo.
o—(2,6—dichlorani1ino)fenyloctová kyselina (Dichlofenac), která je základem resinátu vzorce I, Jakož i zejména její sodná sůl, jsou známé, stejní jako Je znám jejich antiinflamatorický a analgetický účinek.
Sodná sůl se používá například jako nesteroidní antiinflamatorikum při léčení zánítli г
CS 269 954 В2 vých procesů. Přítem se odpovídající přípravky aplikují převážné orálně, dále rektálně, místné nebe parenterálné.
Tyt· přípravky však nejsou schopny dosud z různých důvodů plné uspakajavat požadavky, které jetu na né kladeny· Tak se při perarálním padání mahau vyskytavat vedlejší účinky, především v herní části gaetreintestinálníhe traktu. Sedná sůl má také lekálné anestetizující účinek na sliznici v ústech a na jazyk a má heřkeu chut. Rovněž trvání účinku téchta přípravků je amezena. Dále pak je základní prvek účinné látky, tj. karbaxylavá kyselina, uvalňující se v žaludku, jen velmi mála razpustný ve vedé, což vždy padle absahu žaludku vede к více či méné pamalejší a nepravidelné resarpci.
Tyta a další známé nevýhady matrium-o-(2,6-dichloranilino)fenylacetátu deeud používaného v praxi se mehau adstranit neb· se mahau alespoň značné snížit přípravau navéha resinátu vzarce I. Tak je resinát vzerce I připravavaný pastupem padle vynálezu arálné podstatně snadněji aplikovatelný, vzhledem к tomu, že ve srovnání se sodnou solí, je prakticky bez chuti. Neutralizace chuti v ústech je nejlepší, jestliže stechiometrický poměr účinné látky ku iontoměničové pryskyřici čini asi 1 : 2. Výhodného průběhu uvolňování účinné látky se však nejlépe dosahuje při poměru 1 : 1. I když nový resinát vzorce I má veškeré žádou*^cí farmakologické vlastnosti známé sáli při nejmenším ve stejné intenzitě účinnosti, hodí se podstatně lépe na základě svých specifických výhod pro orální a rektální aplikaci. Tak se účinná látka uvolňovaná z resinátu převážně resorbuje v alkalickém prostředí střevního traktu, kde ae uvolňuje z resinátu nikoli jako kyselina obtížně rozpustná ve vodě, nýbrž ve formě snadno rozpustných solí. S překvapením se dostavuje ve srovnání s dosud známými apliksčními farmami pra účinnau látku vesměs žádoucí efekt (tzv. quick-slaw release-efekt), kdy dochází nejdříve к intenzivnímu odevzdávání účinné látky a poté к pomalejšímu a jen zvolna klesajícímu odevzdání účinné látky. Kromě toho je uvolňování účinr.é látky z resinátu vyráběného podle vynálezu s překvapením prakticky nezávislé na síle iontů v gastrointestinálním traktu, tj. na jeho obsahu, kterj' může být vždy padle denní daby a padle zvyklostí ve výživě různý. Výhodná charakteristika odevzdávání účinné látky je patrna z připojeného obrázku, na němž je znázorněna biologická dostupnost 3 různých aplikačních forem o-(2,6-dichloranilino)fenylctové kyseliny (Dichlofenac). Na ose у jsou hodnoty koncentrace v plasmě (v N mol/litr) x 10^ v lidské krvi a na ose x je uváděn čas (v hodinách).
Křivka (1) odpovídá tabletám 100 mg Veltarenu s retardačním účinkem;
křivka (2) odpovídá tabletám 50 mg Voltarenu a křivka (3) odpovídá 100 mg resinátu ·-(2,6-dichloranilino)-fenyloctové kyseliny v kapslích podle příkladu 4.
Rychlost odevzdávání se může navíc ovlivňovat volbou velikosti částic pryskyřice. Čím větší jsou částice, tím pomalejší je rychlost odevzdávání účinné látky. Velikost částic ее výhodně pohybuje mezi 20 a 200jum, výhodně mezi 40 a lOOjum a zesíténí se pohybuje mezi 2 a 8 výhodně mezi 2 a 4 Jak© cholestyraminové pryskyřice se výhodně používá USP-kvality.
Resinát vzorce I se tudíž výtečně hodí jak· antiinflamatarikum a jako analgetikum pro orální nebo rektální podání.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nového resinátu ·-(2,6-dichloranilino) fenyloctové kyseliny obecného vzorce I, kteri* spočívá v tom, že se nechá reagovat o-(2,6-dichloranilino)fenylactavá kyselina neb· její sůl 0 pryskyřicí obecněli· vzarce (Am ©J(oHOJm Cx , ve kterém mají obecné substituenty shora uvedený význam, nebo a její solí s kyselinou.
Jako iontoměničové pryskyřice, které jsou použitelné pro postup podle vynálezu, přicházejí v úvahu zejména chělestyramin, známý například pod obchodním označením Duolite A 101D, A 101 D/U, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A 163 a ES 132 (výrobek firmy Diamond Shamrock) nebo Amberlite R XE 268 P (výrobek firmy Rohm und Haas) s přibližným palymeračním stupněm Ю . .
CS 26$ 954 B2
Solemi kyseliny vzorce II, které se používají jak· výchozí látky při postupu;podle vynálezu, jsou zejména seli a bázemi, které se mohou odstraňovat z reakční směsi, například takové, které jetu slabší než amintekupina v pryskyřici neb· tvtří s ·-( 2,6-dichloraniHna) f enyloctovou kyselinou snáze rozpustné soli než je tato sama, například anorganické soli,('jak· například soli s alkalickými к•vy.
Farmaceutické přípravky, které •bsahují resinát vzorce I vyráběný ptstupem podTé·vynálezu, jsou předstatovány přípravky pr· enterální, jak· trální neb· rektální aplikaci.
Farmaceutickými přípravky jsou výhodně farmaceutické přípravky pr· enterální aplikaci, například přípravky ve ftrmé jednotkových dávek, jako jsou přípravky pr· orální a rektální aplikaci, například dražé, tablety, kapele, sirupy, kapky, čípky nebo rektální kapsle.
Tyto přípravky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, grar.ulačnimi, dražovacími, rozpouStěcími neb· lyofiliaačními postupy. Tak lze získat farmaceutické přípravky pro •rální aplikaci tím, že se účinný komplex kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktoza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulízové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například trikalciumfosfát nebo kalciumhydrogenfosfát, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylceluloza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a pokud je to žádoucí, látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené Škroby, dále karboxymethylovaný Škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný* Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a lubrikační prostředky, například kyselina křemičitá, mastek, stearové kyselina nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny nebo/a poly-thylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, přičemž se používá kromě jiných například koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý. К tabletám nebo povlakům jader dražé se . mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například к rozlišení různých dávek účinné lá tky nebe к identifikaci.
Dalšími orálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkČovadla, jako glycerolu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinný komplex ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktoza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinný komplex rozpuštěn nebo suspendován výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž sek nim mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Orálními aplikačními formami jsou také suspenze určené к pití ve formě sirupů.
Vzhledem к tomu, že resinát vzorce I připravovaný podle vynálezu, se při zpracování a při skladování, dokonce ve formě farmaceutického přípravku, v nepatrné míře rozkládá, přičemž ještě ve velkém zředění se vyskytují nepříjemně páchnoucí alifatické aminy, přimíchávají se к němu výhodně látky vázající zápaah. Pro tento účel se hodí zejména aktivní uhlí nebo katexy na bázi styrenu a divinylových derivátů se sulfsnovými nebo karboxylovými skupinami (viz patentový spis NDR 147 819).
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro Čípky. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky» polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinného komplexu ee základovou hmotou; jako látky tvořící základovou hmotu přicházející v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické úhlovodíky.
Předložený vynález se rovněž týká použití resinátu vzorce I, výhodně к ošetřování zánítlivých onemocnění, především zánětlivých chronických onemocnění reumatických forem, zvláště chronické arthritidy.
CS 269 954 B2
Vynález ilustrují následující příklady, které však jeho rozsah v žádném; případě· neomezujíV Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Kcndiciomování pryskyřice:
100 g cholesterylaminu (Dualitě 143) · velikosti částic 40 nebo 80jum se suspenduje v 500 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchá pa dabu 4 hodin při teplotě 50 *C. Roztok tvořící horní vrstvu se oddekantuje a pryskyřice эе čtyřikrát promyje deionizovanou vodou. Potem se přidá 500 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se znovu míchá 4 hodiny při teplotě 50 eC. Kapalina tvořící horní vrstvu se opět oddekantuje a pryskyřice se promývá nadbytkem horké demineralizované vody až hodnota pH oddekantovaného roztoku činí δ až S. Potom se pryskyřice suspenduje během 2 hodin v isopropylalkoholu aby se odstranily možné organické nečistoty. Potom se pryskyřice odfiltruje a dvakrát se promyje deinonizovanou vodou. Vygoučení až do konstatní hmotnosti se provádí při teplotě 50 aC ve vakuu.
* a) Uvedení pryskyřice do cyklu (s účinnou látkou):
100 g sodné soli o-(2,б-dichloranilino)-fenyloctové kyseliny se rozpustí v 5 litrech a deionizované vody a potom se v tomto roztoku pomalu disperguje 100 g kondicionovaného cholestyraminu (velikost částic 80 лип). Směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 50 eC. Získaný reainát účinné látky se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 ®C až do konstatní hmotnosti.
b) Uvedení pryskyřice do cyklu (s účinnou látkou):
100 g sodné soli o—(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny se rozpustí v 5 litrech deionizované vody a poté se v tomto roztoku pozvolna disperguje 200 g kondicionovanéh· cholestyraminu (velikost částic 40днп). Směs se míchá po dobu asi 12 hodin při teplotě 50 *0. Získaný resinát účinné látky se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 eC až do konstantní hmotnosti.
Příklad 2
Tablety obsahující účinnou látku odpovídající 150 mg sodné soli o-(2,6-dichloranilino)feny1octové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:
Složky (pro 1 000 tablet):
resinát účinné látky podle příkladu la30C g lak.tíza 100,7g pšeničný škrob 7,5g polyethylenglykol 6000 . 5,0g mastek 5,0g horečnatá sůl stearové kyseliny 1,8g demineralizovaná voda podle potřeby
Výroba:
Věechny pevné složky se nejprve protlučou sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se smísí resinát účinné látky, laktoza, mastek, hořečnatá sůl stearové kyseliny a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá к vroudímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody a pomocí vzniklé suspenze se granuluje shora uvedená směs, popřípadě za přídavku vody. Granulát se vysuší přes noc při teplotě 35 eC, potom se protluče sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 8 mm.
Příklad 3
Tablety obsahující účinnou látku odpovídající 150 mg sodné soli o-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny se méhou vyrobit následujícím způsobem:
Složky (pro 20 000 tablet):
CS 269 954 B2 resinát účinné látky padle přikladu la 3000 g lakteza, mletá 350,0g kalaidní axid křemičitý ‘ 30,0 g palyvinylpyrraliden 30,0g mlkrakrystalická celulíza 400,0g kukuřičný Škrab 690,0g
Zerelit 236 SRC 48 100,0g
Výraba:
VSechny pevné alažky eé nejdříve pretlučau sítem a velikasti atvarů 0,6 mm. Patem se reeinát účinné látky smísí se vSemi pemecnými látkami. Hetevá základní kmeta pra tablety se patem zpracevává liseváním de tablet a průměru 9 mm a a hrne tneš ti 230 mg.
Příklad 4
2000 g resinátu účinné látky padle příkladu la se naplní da 10 000 kapslí (velikasti 1). Každá kapsle ebsahuje 100 mg účinné látky.
Příklad 5
3000 g resinátu účinné látky padle příkladu la se důkladné smísí e 10 g aktivníha uhlí a směs se pratluče sítem a velikasti ak 0,6 mm. Patem se směs naplní da 10 000 kapslí (velikast 1). Každá kapsle ebsahuje 150 mg účinné látky.
Příklad 6 g tragantu, 6 g methylesteru p-hydraxybenzeavé kyseliny a 1,5 g propylesteru p-hydraxybenzaavé kyseliny se razpustí ve 2 litrech vady při teplaté 80 až 90 eC. Získaný gel se achladí a přidá se 75 g shara získanéha vysuSenéha resinátu účinné látky padle příkladu 1b) a 5 g Zeralitu 225 (velikest částic 50 a převede se důkladná dispergace za peužití hamagenizátaru. Pak se přidá 2000 g 70% raztaku serbitalu. Patem se к disperzi přidá veda až de kenečnéhe ebjemu 5 litrů, takže získaná suspenze ebsahuje 1,5 % rezinátu. Čajavá lžička téta suspenze ebsahuje přibližné dávku, která adpavídá 50 mg sadné seli a-(2,6-dichlaraniline)-fenylectevé kyseliny. Přesné je tate dávka ebsažena v 5 ml suspenze.
Příklad 7 g resinátu a-(2,6-dichlaranilina)fenylactavé kyseliny získanéha padle příkladu la) se suspenduje v reztavené smési 20 g palyethylenglykalu 4000 a palyethylenglykelu 1000 (1:1). Získaná taveniny se lije de farem ve tvaru čípků a farmy se patem achladí. Každý čípek pře reaktální peužití váží asi 2 g a ebsahuje úČinnau látku adpavídající 150 mg sadné seli a-(2,6-dichleranilina)fenylactevé kyseliny.
Příklad 8 g Dualitě A 161 (průménná velikest Částicí 80/Лип) se suspenduje v 1 litru 1,5N raztaku hydrexidu sadnéha a suspenze se zahřívá na vadní lázni na tepletu 50 *0. Pa 4 až 5 hedinách se suspenze zfiltruje a filtrát se pramyje deienizavanau vadau. Takte získaná pryskyřice se suspenduje v 1 litru 2Я raztaku chlaravadíkevé kyseliny a suspenze se míchá při teplat* 5C * C pa dabu 4 až 5 hedin. Pryskyřice se adflltruje a filtrát se premyje deienizavanau vadau. Shara uvedené stupně эе dvakrát spakují.
Získaná pryskyřice se suspenduje v iseprepylalkehelu a suspenze se míchá peódebu 4 až hedin. Odfiltravaná pryskyřice se suší ve vakuu při teplatě 50 eC.
g sadné seli a-( 2,6-dichlaraniline)fenylactavé kyseliny se razpustí v 1 litru deianizevané vady. 15 g získané aktivavané pryskyřice se suspenduje ve vyráběném raztaku a suspenze se míchá pa dabu 12 hedin. Patem se získaný resinát adfiltruje a vysuéí se ve vakuu při teplaté 50 *C. '
Z teheta resinátu se mehau vyrábét tablety, kapsle, suspenze a čípky padle údajů absažených v příkladech 2 až 6.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způs»b výr.by ntvéh· resinátu ·-(2,6-dichl*ranilin»)fenyl»ct»vé kyseliny obecného-«vzorce
    Am(m+n) (I) ve kterém . (m+n) ® znamená silné bázický kopolymer styrenu a divinylbenzenu, který je přítomen v kationické formě, a který jak· hlavní strukturní prvek obsahuje seskupení ·becného vzorce
    .... — CH-Λ xO význam než aniont vzorce například aniont halogenovodíkové kyseliny, jako aniont chlorovodíkové kyseliny, jako aniont chlorovodíkové kyseliny, a m znamená číslo odpovídající počtu nábojů aniontů ·-(2,б-dichloranilino)fenylacetátu obsažených v коpolymeru a n znamená číslo označující počet nábojů aniontů kyselin obsažených v kopolymeru, které jsou odlišné od ·-(2,6-dichloranilino)fenyloctové kyseliny,a (m+n) znamená celé číslo označující počet nábojů obsažených v kopolymeru,
    7 g a jehož molekulová hmotnost činí 1C až 10 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat ·-(2,6-dichloranilino)fenyloctová kyselina nebo její sůl s pryskyřicí obecného vzorce ve kterém mají obecné eubstituenty shora uvedený význam, nebo 9 její solí s kyselinou.
    CS 26^954 В2
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující'se? Φίη,, ζβ' se účinná látka a iontoměničová pryskyřice používají ve stechiometrickém poměru; od' 1^1 do 1:2.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující ee tím, že se používá pryskyřice 9 velikostí částic me2i 20 a 200/um.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se používá pryskyřice з velikostí částic mezi
    40 a 100/um. ·
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se používá pryskyřice ee zesítěním mezi 2 a 3 %.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se používá pryskyřice эе zesítěním mezi 2 a
    4 %.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako anexového polymeru používá cholestyraminu.
    3. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako kopolymeru styrenu ь divinylbenzenu používá cholestyraminu s polymeračním stupněm přibližně 10θ*
CS84178A 1983-01-12 1984-01-09 Method of o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid's new resinate production CS269954B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH14783A CH655507B (cs) 1983-01-12 1983-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS17884A2 CS17884A2 (en) 1989-10-13
CS269954B2 true CS269954B2 (en) 1990-05-14

Family

ID=4180317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84178A CS269954B2 (en) 1983-01-12 1984-01-09 Method of o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid's new resinate production

Country Status (41)

Country Link
US (1) US4510128A (cs)
EP (1) EP0122219B1 (cs)
JP (1) JPS59134759A (cs)
KR (1) KR900006747B1 (cs)
AR (1) AR240310A1 (cs)
AT (2) AT391467B (cs)
AU (1) AU570230B2 (cs)
BE (1) BE898649A (cs)
CA (1) CA1218077A (cs)
CH (1) CH655507B (cs)
CS (1) CS269954B2 (cs)
DD (1) DD218373A5 (cs)
DE (2) DE3474152D1 (cs)
DK (1) DK166683B1 (cs)
DZ (1) DZ593A1 (cs)
EG (1) EG16562A (cs)
ES (1) ES528770A0 (cs)
FI (1) FI82682C (cs)
FR (1) FR2542735B1 (cs)
GB (1) GB2134529B (cs)
GR (1) GR79793B (cs)
HK (1) HK90390A (cs)
HU (1) HU190750B (cs)
IE (1) IE56545B1 (cs)
IL (1) IL70660A (cs)
IT (1) IT1177501B (cs)
LU (1) LU85171A1 (cs)
MA (1) MA20000A1 (cs)
MC (1) MC1564A1 (cs)
MT (1) MTP943B (cs)
NL (1) NL8400098A (cs)
NO (1) NO162862C (cs)
NZ (1) NZ206815A (cs)
OA (1) OA07628A (cs)
PH (1) PH21795A (cs)
PL (1) PL142737B1 (cs)
PT (1) PT77932B (cs)
RO (1) RO88481A (cs)
SE (1) SE457959B (cs)
ZA (1) ZA84212B (cs)
ZW (1) ZW484A1 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH664085A5 (de) * 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.
ES8604955A1 (es) * 1985-11-08 1986-03-16 Covex Sa Procedimiento para la preparacion de resinatos de la (-) eburnamenina-14-(15h)-ona
US5230885A (en) * 1987-12-23 1993-07-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Polystyrene anion exchange polymer pharmaceutical composition
GB8730010D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Smith Kline French Lab Compounds
AU608114B2 (en) * 1987-12-23 1991-03-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
CH675537A5 (cs) * 1988-03-25 1990-10-15 Ciba Geigy Ag
SE509029C2 (sv) * 1988-08-16 1998-11-30 Ss Pharmaceutical Co Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
DE58903964D1 (de) * 1988-11-10 1993-05-06 Ciba Geigy Ag Fluessige orale formulierung.
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
GB8911719D0 (en) * 1989-05-22 1989-07-05 Smith Kline French Lab Compounds
GB8913700D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Smith Kline French Lab Compounds
GB8913699D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Smith Kline French Lab Compounds
US5079001A (en) * 1989-11-03 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation Liquid oral formulation of diclofenac
GB8928278D0 (en) * 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
AU2259692A (en) * 1991-07-03 1993-02-11 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
DE60232290D1 (de) * 2001-04-09 2009-06-25 Rohm & Haas Kontrollierte Auflösung von Wirkstoffen
US20030180249A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Khanna Satish Chandra Dosage forms for hygroscopic active ingredients
RU2221559C1 (ru) * 2002-11-15 2004-01-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Препарат диклофенак натрия длительного действия
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20080095842A1 (en) * 2004-12-06 2008-04-24 Antarkar Amit K Rapidly Disintegrating Taste Masked Compositions and a Process for Its Preparations
WO2007109104A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US7799347B2 (en) 2006-09-07 2010-09-21 Chondrex Inc. Endotoxin-adsorbent for the prevention and treatment of autoimmune diseases
CN107320485A (zh) * 2008-10-02 2017-11-07 匹兹堡大学-属高等教育联邦体系 用于治疗全身性炎症的吸附剂聚合物的施用
CA2794171C (en) 2010-03-24 2018-07-03 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
EP2884961B1 (en) 2012-08-15 2019-03-06 Tris Pharma Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12186296B1 (en) 2016-07-22 2025-01-07 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
JP7472116B2 (ja) 2018-11-19 2024-04-22 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド 耐アルコール性製剤
WO2020178695A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
TW202139986A (zh) 2020-02-21 2021-11-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 治療原發性嗜睡症之方法
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB857193A (en) * 1957-03-14 1960-12-29 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
GB823000A (en) * 1957-10-03 1959-11-04 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
GB869149A (en) * 1958-09-16 1961-05-31 Clinical Products Ltd Liquid pharmaceutical compositions comprising compounds of ion exchange resins and therapeutic substances
US3316282A (en) * 1965-02-08 1967-04-25 Squibb & Sons Inc Anion exchange resin complex of a cycloborate ester of a steroid
NO125724B (cs) * 1967-12-20 1972-10-23 Ciba Geigy Ag
CH519476A (de) * 1968-03-30 1972-02-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Salzen von Acylamino-alkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit Anionenaustauschern
US3926864A (en) * 1971-06-21 1975-12-16 Ionics Ion exchange membranes having a macroporous surface area
GB1423694A (en) * 1973-07-10 1976-02-04 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
US4058491A (en) * 1975-02-11 1977-11-15 Plastomedical Sciences, Inc. Cationic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers
FR2352547A1 (fr) * 1976-05-25 1977-12-23 Viridis Ets Nouvelle resine anionique a action hypocholesterolemiante, son procede de preparation et compositions therapeutiques la contenant
US4217421A (en) * 1977-06-27 1980-08-12 Rohm And Haas Company Anion exchange resins prepared from crosslinked polystyrenesulfonylchloride
US4380590A (en) * 1978-09-19 1983-04-19 Rohm And Haas Company Emulsion copolymer cation exchange resins
IT1106718B (it) * 1978-12-21 1985-11-18 Alfa Farmaceutici Spa Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive
US4207399A (en) * 1979-03-14 1980-06-10 Rohm And Haas Company Methylquinoline high polymer based on quaternary ammonium polymers
US4302548A (en) * 1980-05-22 1981-11-24 Rohm And Haas Company Production of ion exchange resins, the resins so produced and ion exchange processes using them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34151A (en) 1985-02-28
ZW484A1 (en) 1984-08-08
FI840069A7 (fi) 1984-07-13
NZ206815A (en) 1986-08-08
DK166683B1 (da) 1993-06-28
DE3474152D1 (en) 1988-10-27
HU190750B (en) 1986-10-28
SE8400098L (sv) 1984-07-13
RO88481A (ro) 1986-01-30
AU2323084A (en) 1984-07-19
IL70660A0 (en) 1984-04-30
GR79793B (cs) 1984-10-31
OA07628A (fr) 1985-05-23
AT391467B (de) 1990-10-10
NO162862B (no) 1989-11-20
MA20000A1 (fr) 1984-10-01
FR2542735A1 (fr) 1984-09-21
NO162862C (no) 1990-02-28
ZA84212B (en) 1984-08-29
CH655507B (cs) 1986-04-30
DK11884A (da) 1984-07-13
AU570230B2 (en) 1988-03-10
PH21795A (en) 1988-02-29
GB2134529B (en) 1986-09-24
CS17884A2 (en) 1989-10-13
FI82682C (fi) 1991-04-10
PT77932A (en) 1984-02-01
NL8400098A (nl) 1984-08-01
DE3400491A1 (de) 1984-07-12
IE56545B1 (en) 1991-08-28
AR240310A1 (es) 1990-03-30
MTP943B (en) 1984-06-05
PL142737B1 (en) 1987-11-30
PT77932B (en) 1986-07-22
PL245656A1 (en) 1985-01-02
BE898649A (fr) 1984-07-11
EP0122219A3 (en) 1985-05-08
NO840090L (no) 1984-07-13
FR2542735B1 (fr) 1986-04-18
CA1218077A (en) 1987-02-17
KR840007562A (ko) 1984-12-08
EP0122219B1 (de) 1988-09-21
GB8400251D0 (en) 1984-02-08
ATA784A (de) 1990-04-15
EP0122219A2 (de) 1984-10-17
JPH0257058B2 (cs) 1990-12-03
IT1177501B (it) 1987-08-26
SE457959B (sv) 1989-02-13
ATE37378T1 (de) 1988-10-15
KR900006747B1 (ko) 1990-09-20
ES8504849A1 (es) 1985-05-01
IL70660A (en) 1987-08-31
FI82682B (fi) 1990-12-31
ES528770A0 (es) 1985-05-01
DK11884D0 (da) 1984-01-11
GB2134529A (en) 1984-08-15
EG16562A (en) 1991-12-30
MC1564A1 (fr) 1984-11-12
US4510128A (en) 1985-04-09
SE8400098D0 (sv) 1984-01-10
DD218373A5 (de) 1985-02-06
LU85171A1 (de) 1984-10-24
IE840049L (en) 1984-07-12
JPS59134759A (ja) 1984-08-02
DZ593A1 (fr) 2004-09-13
IT8447527A0 (it) 1984-01-10
HK90390A (en) 1990-11-09
FI840069A0 (fi) 1984-01-09
DE3400491C2 (cs) 1988-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS269954B2 (en) Method of o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid's new resinate production
US20230248676A1 (en) Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
EP0421921B1 (de) Doppelt beschichtete Granulate
AU606353B2 (en) Pharmaceutical formulations
US4666703A (en) Storage-stable, quick-disintegrating pressed shapes containing pharmaceutical active substances
AU665814B2 (en) Methanediphosphonic acid formulations with ion exchangers
UA69413C2 (uk) Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
EP0488139B1 (en) Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil
EP1608358A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
US6004546A (en) Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds
AU2004226898B2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CS271783B1 (en) Tablets against magnesium stoppage