PL142737B1 - Method of preparation of novel resinate of carboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zywiczanu kwasu karboksylowego o masie czasteczkowej okolo 107—109, wykazujacego cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowy zywiczan jest objety wzorem 1, w którym Am© oznacza wystepujaca w kationowej postaci zywice o nazwie cholestyramina, zawierajaca sume m+n czwartorzedowych grup amoniowych i wyka¬ zujaca ugrupowanie o wzorze 3 jako glówna jed¬ nostke strukturalna XO oznacza anion kwasu nie¬ organicznego, czyli anion rózniacy sie od anionu o wzorze 4, a m i n oznaczaja calkowita jonowa zdolnosc wymienna zywicy.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4221778 ujawniono, ze z kompleksów substancja czynna — jonit dosc szybko uwalnia sie substancja czynna.Dla osiagniecia zadanego efektu opózniajacego uwalnianie substancji czynnej zaproponowano w wyzej omówionym opisie patentowym St. Zjedn.Am. postepowanie polegajace na tym, ze najpierw kompleks substancja czynna—jonit traktuje sie srodkiem solwatacyjnym, a w dalszym etapie po¬ stepowania nanosi sie powloke o wlasciwosciach hamujacych dyfuzje.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku zywiczan wykazuje wla¬ sciwosci przedluzajace uwalnianie jsubstancji czyn¬ nej, przy czym .nie ma potrzeby poddawania go uciazliwej obróbce wedlug sposobu omówionego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4221778. 10 15 20 30 Dichlofenac czyli kwas o-/2,6-dwuchloroanilino/- -fenylooctowy, stanowiacy podstawe zywiczanu o wzorze 1, oraz szczególnie jego sól sodowa sa zna¬ ne, podobnie jak ich dzialanie przeciwzapalne i przeciwbólowe.Sól sodowa stosuje sie -przykladowo jako nieste- roidowy srodek przeciwzapalny w przypadku le¬ czenia procesów zapalnych. Przy tym odpowiednie preparaty przewaznie podaje sie doustnie, nadto doodbytniczo, miejscowo lub pozajelitowe.Preparaty te jednak do ichwili obecnej nie byly z róznych przyczyn iiw pelni zadowalajace. I tak w przypadku flousbnej ilrogi podawania mozLiwe sa dzialania uboczne, przede wszystkim w górnej czy¬ sci zoladkowo-jelitowego. Takze sól sodowa ma miejscowo znieczulajace .dzialanie na blone ust, .i na jezyk, oraz ma gorzki smak. Równiez okres dzia¬ lania tych preparatów jest ograniczony. Ponadto uwalniany w .zoladku podstawowy skladnik sub¬ stancji czynnej, a mianowicie kwas karboksylowy, jest tylko nieznacznie rozpuszczalny w wodzie, co w zaleznosci od tresci zoladka prowadzi do bar¬ dziej lub mniej powolnej i nieregularnej resorpcji.Te i dalsze znane niedogodnosci dotychczas w pralktyce stosowanego o-/2,6-dwuchloroainilino/-fe- nylooctanu sodowego mozna wyeliminowac lub przynajmniej powaznie zlagodzic przez sporzadze¬ nie nowego zywiczanu o wzorze 1. I tak zywiczan wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna znacznie latwiej aplikowac doustnie, poniewaz w 142 737142 737 3 4 porównaniu z sola sodowa jest on praktycznie po¬ zbawiony smaku. Zneutralizowanie smaku w ustach jest najlepsze wtedy, gdy stechiometryczny sto¬ sunek substancja czynnej do zywicy jonowymiennej wynosi okolo 1:2. Korzystny przebieg uwalniania substancji czynnej osiaga sie jednak najlepiej przy stosunku równym 1:11 Chociaz nowy zywiczan o wzorze 1 wykazuje z co najmniej równa moca dzialania wszystkie potrzebne wlasciwosci farma¬ kologiczne tej znanej soli sodowej, to jednak ze wzgledu na swe specyficzne zalety nadaje sie znacz¬ nie lepiej do podawania doustnego i doodbytnicze- go.I tak uwolniona z zywiczanu substancja czynna resorbuje sie przewaznie w srodowisku alkalicz¬ nym jelit, gdzie ta substancja czynna uwalnia sie z zywiczanu nie w postaci kwasu trudno rozpusz¬ czalnego w wodzie, lecz w postaci latwo rozpusz¬ czalnych soli. Nieoczekiwanie tez dla tej substancji czynnej wylania sie bardzo korzystny efekt tzw. szybko-wolnego uwalniania, tzn. najpierw naste¬ puje silne oddawanie substancji czynnej, a nastep¬ nie powolne i tylko stopniowo malejace. Nieocze¬ kiwanie poza tym, uwalnianie substancji czynnej z nowego zywiczanu jest praktycznie niezalezne od mocy jonowej w przewodzie zoladkowo-jelitowym, tzn. niezaleznie od jego tresci, która moze byc rózna zaleznie od pory dnia i zwyczajów odzy¬ wiania. Korzystna charakterystyka uwalniania sub¬ stancji czynnej jest uwidoczniona w figurze przed¬ stawionej na rysunku, wyjasniajacej biodyspozy- cyjnosc 3 róznych sposobów stosowania Diclofe- nac'u.Na predkosc uwalniania mozna przy tym wy¬ wierac wplyw droga doboru uziarnienia zywicy; im wieksze sa czastki, tym mniejsza jest predkosc uwalniania substancji czynnej. iWelkosc czastek zywicy miesci sie korzystnie w zakresie 20—200 ym, zwlaszcza w zakresie 40—100 (im, usieciowanie odpowiada 2—8f/t, korzystnie 2—4$/o. Jako zywice eholestyraminowa stosuje sie korzystnie zywice o jakosci USP (farmakopei St. Zjedn. Am.).Zgodnie z tym zywiczan o wzorze 1 nadaje sie korzystnie do stosowania jako lek przeciwzapalny oraz jako lek przeciwbólowy do podawania do¬ ustnego lub doodbytniczego.Wytwarzanie nowego zywiczanu o wzorze 1 moze nastepowac analogicznie do znanych sposobów.Sposób wytwarzania nowego zywiczanu kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym Am®, XG min maja wyzej podane, znaczenie, polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze kwas o-/2,6-dwuchloro- anilanoZ-fenylooctowy o wzorze 2 lub jego sól pod¬ daje sie reakcji z zywica o wzorze [Am©] [OHGla+n, w którym Am®, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, albo z jej sola kwasem nieorganicznym wprowadzajac substancje czynna w stosunku ste- chiometrycznym okolo 1:1 do 1:2 wzgledem zy¬ wicy.Dajaca sie stosowac w sposobie zywica aniono- wymienna jest chcdestyramina, taka jak aminy o nazwie handlowej Duolito* A 101D, A 101 D/U, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 i ES 132 firmy Diamond Shamreck albo o nazwie handlowej AmberhteR XE 268P firmy Rohm und Hass, wy¬ kazujace stopien polimeryzacji okolo 108.Dajacymi sie stosowac w sposobie solami kwasu o wzorze 2 sa w szeczególnosci sole z zasadami, mo- 5 zliwymi do usuniecia z mieszaniny reakcyjnej, przykladowo takimi, które sa slabsze niz grupy aminowe w zywicy albo tworza z kwasem o-/2,6- dwuchloroanilino/-fenylooctowym latwiej rozpusz¬ czalne sole niz ona, np. sole nieorganiczne, np. sole z metalami alkalicznymi.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja zy¬ wiczan o wzorze 1. Sposób sporzadzania prepara¬ tów farmaceutycznych polega na tym, ze zywiczan o wzorze 1 miesza sie ze znanymi nosnikami i/lub dodatkami i przetwarza do postaci galenowej.W przykladach opisano tez konkretne preparaty farmaceutyczne i sposoby ich sporzadzania.W przypadku nowych farmaceutycznych prepa¬ ratów, które zawieraja zywiczan o wzorze 1, cho¬ dzi o preparaty do podawania dojelitowego, takie¬ go jak doustne lub doodbytnicze.Nowe preparaty farmaceutyczne sa korzystnie preparatami farmaceutycznymi do aplikowania do¬ jelitowego, np. preparatami w postaci dawek jed¬ nostkowych, takimi jak preparaty doustne i do¬ odbytnicze, np. drazetki, tabletki, kapsulki, syropy, krople, czopki lub kapsulki doodbytnicze.Preparaty te sporzadza sie na znanej drodze, np. za pomoca konwencjonalnych sposobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania lub liofilizowania. I tak farmaceutyczne preparaty do stosowania doustnego mozna otrzymac w ten spo¬ sób, ze kompleks substancji czynnej laczy sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mieszanine ewen¬ tualnie granuluje sie, a mieszanine lub granulat, w razie potrzeby lub koniecznosci, po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych przetwarza sie do postaci tabletek lub drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelnia- cze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, man¬ nit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, np. fosforan trójwapniowy lub wodoro-fosfo- ran wapniowy, nadto lepiszcza, takie jak klajstry skrobiowe z zastosowaniem np. skrobi kukurydzia¬ nej, pszennej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyny, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, srodki rozkruszajace, takie jak wyzej omówione skrobie, nadto karboksyme- tyloskrobia, poprzecznie usieciowiony poliwinylo¬ pirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodowy.Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki poslizgowe, np. krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie powloki, przy czym m.in. sto¬ suje sie stezone roztwory cukrów, zawierajace ewentualnie gume arabska, talk, poliwinylopiro¬ lidon, glikol polietylenowy iAub dwutlenek tytanu.Do tabletek lub do powlok drazetek mozna do¬ laczyc barwniki lub pigmenty, np. w celu iden¬ tyfikacji lub w celu oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi, nadajacymi sie do doustnego stosowa- 15 20 25 30 35 40 45 10 55142 737 nia preparatami farmaceutycznymi sa nasadkowe kapsulki zelatynowe, oraz miekkie, zamkniete kap¬ sulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak glice¬ ryna lub sorbit. Kapsulki nasadkowe moga zawie¬ rac kompleks substancji czynnej w postaci granu¬ latu, np. zmieszanego z napelniaczaimi, takimi jak laktoza, z lepiszczami, takimi jak skrobia, i/lub srodkami poslizgowymi, takimi jak talk lub ste¬ arynian magnezu, i ewentualnie ze srodkami sta¬ bilizujacymi. W miekkich kapsulkach kompleks substancji czynnej wystepuje korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak tluszcze, oleje, olej parafinowy lub cie¬ kle glikole polietylenowe, przy czym równiez moga byc dodane srodki stabilizujace.Doustnymi postaciami zwiazku sa napoje zawie¬ sinowe w postaci syropów.Poniewaz nowy zywiczan w nieznacznym stop¬ niu rozklada sie podczas przetwórstwa i podczas skladowania nawet w postaci preparatu, przy czym jeszcze w znacznym rozcienczeniu wystepuja nie¬ przyjemne pachnace aminy alifatyczne, totez ko¬ rzystnie wprowadza sie do niego domieszke sub¬ stancji wiazacych ten zapach. Szczególnie odpo¬ wiednimi do tego celu okazaly sie wegiel aktywny lub kationit na osnowie styrenowo-dwuwinyloben- zenowej zawierajacy grupy sulfonowe lub karbo¬ ksylowe (patrz opis patentowy Niemieckiej Repu¬ bliki Demokratycznej nr 147819).Jako dajace sie doodbytniczo stosowac prepara¬ ty farmaceutyczne wchodza w rachube np. czop¬ ki, skladajace sie z kompozycji substancji czynnej i podstawowej masy czopkowej. Jako podstawowa masa czopkowa nadaja sie np. naturalne lub syn¬ tetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole, nadto mozna stosowac tez zelatynowe kapsulki doodbyt- nicze, zawierajace kompozycje kompleksu substan¬ cji czynnej i masy podstawowej; jako substancje tworzace mase podstawowa wchodza w rachube np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodór parafinowy.Nowy zywiczan o wzorze 1 stosuje sie korzyst¬ nie do leczenia stanów zapalnych, przede wszyst¬ kim do leczenia przewleklych schorzen zapalnych z kregu postaci reumatycznych, zwlaszcza do lecze¬ nia przewleklego Arthritis.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu. Temperatu¬ re podano w stopniach Celsjusza, a cisnienie w hPa.Przyklad I. Kondycjonowanie zywicy: Ze 100 g cholestyraminy (o nazwie handlowej Duolite 143) o uziarnieniu 40—80 \im sporzadza sie zawie¬ sine w 500 ml2N wodorotlenku sodowego. Miesza¬ nine te miesza sie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 50°. Roztwór znad zywicy zlewa sie, a zy¬ wice 4-krotnie przemywa sie zdejonizowana woda.Nastepnie dodaje sie 500 ml 2N kwasu solnego i mieszanine te ponownie miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C. Ciecz znad zywi¬ cy zlewa sie, a zywice przemywa sie nadmiarem goracej zdejonizowanej wody az pH w zlewanym roztworze osiagnie wartosc 8—9. Nastepnie zywi¬ ce utrzymuje sie w zawiesinie w alkoholu izopro- 25 pylowym w ciagu 2 godzin, by usunac mozliwe zanieczyszczenia organiczne. Nastepnie zywice sa¬ czy sie i 24crotnie przemywa zdejonizowana woda.Suszy sie do stalej wagi w temperaturze 50° pod 5 próznia. a) Naladowanie zywicy substancja czynna: 100 g soli sodowej Diclofenac'u rozpuszcza sie w 5 li¬ trach zdejonizowanej wody, po czym w tym roz¬ tworze wolno rozprowadza sie 100 g kondycjono- 10 wanej cholestyramkiy (80 jjim). Mieszanine te w ciagu okolo 12 godzin miesza sie w temperaturze 50°C. Otrzymany zywiczan substancji czynnej od¬ sacza sie i suszy do stalej wagi w temperaturze 50° pod próznia. 15 Nowy zywiczan charakteryzuje sie nastepujacym widmem w podczerwieni (nujol): 1370+1450 cm-1 (COOH); 1585 cm"1 (NH); 1605 cm-1 (OCO0); 2760 cm-i (COOH, NH); 2930 cm"1 (COOH); 3400 cm1- (szeroki, OH).M b) Naladowanie zywicy substancja czynna: 100 g soli sodowej Diclofenac'u rozpuszcza sie w 5 li¬ trach zdejonizowanej wody, po czym w tym roz¬ tworze wolno rozprowadza sie 200 g kondycjono- wanej cholestyraminy (40 (Jim).Mieszanine te w ciagu 12 godzin miesza sie w temperaturze 50°. Otrzymany zywiczan substancji czynnej odsacza sie i suszy do stalej wagi w tem¬ peraturze 50°C pod próznia. Wlasciwosci fizyko¬ chemiczne otrzymanego zywiczanu sa identyczne 30 z wlasciwosciami podanymi w punkcie a).Przyklad II. Tabletki zawierajace substancje czynna w ilosci odpowiadajacej 150 mg soli sodo¬ wej Diclofenac'u mozna wytwarzac w sposób na¬ stepujacy: 35 Skladniki (na 1000 tabletek): zywiczan substancji czynnej wedlug przykladula 300 g lakoza 100,7 g skrobia pszeniczna 7,5 g 40 glikol polietylenowy 6000 5,0 g talk 5,0 g stearynian magnezu 1,8 g odmineralizowana woda w ilosci potrzebnej.Wytwarzanie: wszystkie stale skladniki najpierw 45 przeciera sie przez sito o 0,6 mm wielkosci otwo¬ rów. Nastepnie miesza sie razem zywiczan sub¬ stancji czynnej, laktoze, talk, stearynian magnezu i polowe ilosci skrobi. Z drugiej polowy ilosci skrobi sporzadza sie zawiesine w 40 ml wody 50 i zawiesine te dodaje sie do wrzacego roztworu glikolu polietylenowego w 100 ml wody, zas za po¬ moca powstalej zawiesiny granuluje sie powyz¬ sza mieszanine, w razie koniecznosci dodajac wo¬ de. Granulat ten suszy sie w ciagu nocy w tern- 55 peraturze 35°, przeciera przez sito o 1,2 mm wiel¬ kosci otworów i wytlacza z niego obustronnie wklesle tabletki o srednicy okolo 8 mm.Przyklad III. Tabletki zawierajace substan¬ cje czynna w ilosci odpowiadajacej 150 mg soli 60 sodowej Diclofenac'u mozna wytwarzac w spo¬ sób nastepujacy: Skladniki (na 20 000 tabletek): zywiczan substancji czynnej wedlug przykladula 300,0 g w laktoza zmielona 350,0 g142 737 f krzemionka fcoloidalna 30,0 g poiiwinyiopdrn^li^n 99,0 g ottatloza mfltrokrysUliczlna 900,5 g skrobia kukurydziana 690,0 g Zerolit 236 SRC 48 100,0 g Wytwafczwóe: wssytittcie stale skladniki najpierw przeciera sie preez «iHo o Oj* ram wielkosci otwo¬ rów, lYastejpnAe £rvpiczaa -substancji czyimej mie¬ sza sie ae wszytfkftmi wtftotaiicjami pomocniczy¬ mi. 2 cttomj podstawowej mieszanki tabletko¬ wej wyttacfta sia wGwoas tabletki o sre#nscy 9 mm i » wiafiie ISO mg kaftda.Przyklad IV. Za ipamoca 200 g zywicza-naa substancji czynnej wedlug przykladu la napelnia sie 10 000 kapsulek (o wielkosci 1). Kazda kapsul¬ ka zawiera 100 mg substancji 'czynnej.Przyklad V. 3000 g zywiczanu substancji czynnej wedlug przykladu la starannie miesza sie z 10 g wegla aktywnego i przeciera przez sito O t0j6 nom wriattcosci Jttwacdw. Nastepnie miesza¬ nine ta napelnia sig £0100 kapwalak Ao wielkos¬ ci 1). Kazda ikspsufca .zawiera 150 m substancji czynnej.Przyklad VI. 20 g toagakantu, 6 g f-hydro- ksybesizcesaira maftytoweg© i 1,5 g ip-hydrstayben- smaiui prupykiwego rozpuszcza sie w 2 litrach wody w temperaturze «•—-90°C. Otrzymany zel chlodzi sie, dodaje sie 7$ £ otrzymanego wedlug przyklada Ite), Jjozwodfttgo zymriczanu wtostancji czynnej} oraz 3 -g ZwoItttH 325 ((o wielkosci czastek 50 ^ i £toffu£ac bemftgeatatftor ddkladnie rozpro¬ wadz ido postaci «ntóe»tay. Dodaje sie 2000 g 7f^i Tfltftwom .sDoMtoi. ¦Natftepnie zawiesine roz¬ ciencza sie woda do objetosci koncowej 5 litrów, tak wiec otrzymana zawiesina zawiera okolo l5*/o zywiczanu. Jedna lyzecaka «d herbaty tej zawie¬ siny .zawiera w przyblizeniu dawke, która 'odpo¬ wiada 50 mg soli Diclofenac'u, dokladnie tafca ilosc zawiera 5 ml zawiesiny.Przyklad VII. Z 3 ig otrzymanego wedlug przpfcladu la zywiczanu Diclofenac'u sporzadza ^sie zawiesine w stopionej mieszaninie (1:U) ^0 g gli- kola ipsltatylm&wsgo 4000 ii glikolu polietyleno¬ wego 1900. iGfasjnnaua mma 'stopiona wlewa sie do foremek na czapla, po czym chlodzi. Kazdy czopek 4oodtoytiiiczy waty okolo 2 g i zawiera substancje tezpima iw Bofci «dpwMiad*jacBj 160 mg soli isodDwej ©icWarwc^. iPrz yfc l aa WIL'* m « Dodlite A 301 (o feed- ttój wtólkoici *ctt|6tki: 90 i*n$ sporzadza sie za- wtasJue w 1 flrlnrze 1JB tN w^orotleriku sadowego i zawtesiwe te 'Ogrzewa aie na lazni wodnej do fcsnrnonttury 99°. «w ttaBrwie 4-^6 gadam zawiesi¬ ne «icay **$, a ^przesacz *prwmywa sie adejoniz©- w*na moda. Z tak tftszftnanaj zywicy sporzadza 8 sie, zawiesine w 1 litrze 2W kwasu solnego i mie¬ sza w ciagu 4—5 godzin w temperaturze 50D. Zy¬ wice te odsacza sie, a przesacz przemywa sie zdejonia&wana woda. Wyzej omówione zabiegi po- 5 wtarza sie &waikroitr»e.Z otrzymanej zywicy sporzadza sie zawiesine w alkoholu izopropylowym i miesza w ciagu 4-^5 godzin. Odsaczona zywice suszy sie w temperatu¬ rze 50* pod próznia, to 15 g soli sodowej Diclo$enacau rozpuszcza sie w 1 litrze zdejonizowanej wody. Z 15 g otrzymanej zaktywowanej zywicy sporzadza sie zawiesine w wytworzonym roztworze i miesza sie w ciagu 12 godzm. Nastepnie otrzymany zywiczan is odsacza sie i suszy w temperaturze 50° pod próz¬ nia.Z tego zywiczanu mozna sporzadzac tatoleflri, kapsulki, zawiesiny i czopki wedlug danych z przykladów H—VI.Z as t t z e ze ni a p a ten to w e 1. Sposób wytwarzania nowego zywiczanu kwasu 25 karboksylowego o wzorze 1, w którym Am® ozna¬ cza wystepujaca w legionowej postaci zywice o nazwie *dholestyramma, zawierajaca sume rn-^m czwatftorzejdowycli grup amoniowych i wykazujaca ugrupowanie o wzorze 3 jako glówna jednostke w strukturalna ^50 oznacza amon fcwasu nieongaiiicz- nego, amin oznaczaja calkowita jonowa zdolnosc wymieima zywicy, i o masie czasteczkowej t)kolo 101—W, «HamJenny tym, ze kwas e-/2,6-dwucliloro- ariilind^ienylooctowy o wzorze 2 lub jego sól pod- 35 -daje sie reakcji z zywica o wzorze |Am®] [OHB]m+n, w Icterym Am®K m i n maja wyzetf podane znerczenie, albo z jej sola z kwasem nie¬ organicznym, wprowadzajac substancje czynna w stosunku stechiometrycznym dkolo 1*1 do 1:2 4( wzgledem zywicy. 2. Sposdh wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zywice o wielkosci czastek mieszczacej sje ^w zakresie 20—^200 \im. 3. Sposób wedlug zastrz. % znamieimy tym, ze * stosuje sie zywice o wielkosci czastek -mieszczacej sie w zsikresie 40—100 pim. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zywice o stopniu usieciowania równym 2—W«. w 5. Sposób wedlug zastrz. 4, zssmienny tym, ze stosuje sie zywice o stopniu usieciowania równym 0. 'Sposdb wefflug zastrz. 1 albo 2 albo 3 aSbo 4 albo 5, gnamleuuy *ym, ze stosuje sie didlestyra- 55 mine o stopniu pótimeryzacji 'ókólo 10*.142 737 A i \ rt l l|U i I i \ a 100 mg tabletki VOLTAREN o opóznionym uwalnianiu o 50mg tabletki V0LTAREN o 100mg Diclofenac-zywiczan w kapsulkach wedlug przyWadu IV 8 10 12 Czas (w godzinach) Fiq. 24 ciVvci Am Dffn Wztfrl m CH,C00H Cl 3t! Cl Wz<3r2 - CH CH2 CH-CH2- -CH2-CH- Wzór 3 ij-^YChb-cocf aJ^ci K^ Wzór k CHj CHj PL PL PL PL PL PL