BE898649A - Resinate d'un acide carboxylique substitue, procedes pour sa preparation, son utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant - Google Patents
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Abstract
Résinate d'un acide carboxylique substitué, procédés pour sa préparation, son utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant. Le résinate répond à la formule (I) dans laquelle Am(+) est un copolymère styrène-divinybenzène fortement basique à l'état cationique, X(-) est un anion différent de l'anion (II) et m et n représentent la capacité ionique totale dont le poids moléculaire est d'environ 10.000.000 à 1000.000.000
Description
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MEMOIRE DESCRIPTIF
EMI1.1
à l'appui d'une demande de B D'INVENTION pour "Résinate d'un acide carboxylique substitué, procédés pour sa préparation, son utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant" par la Société : CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse, 141, CH-4002 BALE. (Suisse).
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L'invention concerne un résinate d'un acide carboxylique substitué, l'acide c- (2, 6-dichloranilino)- phénylacétique, connu sous le nom de Dichlofénac, ainsi que son sel de sodium, come médicament anti-inflamma toire et analgésique, des procédés pour la préparation de ce résinate, son utilisation et des compositions pharmaceutiques contenant ce résinate.
Le résinate selon l'invention répond à la formule
EMI2.1
EMI2.2
(D dans laquelle Am représente un copolyrsère L 1 divinylbenzène d styrène-contenant la somme de m + n groupes ammonium quaternaire et, en tant qu'élément de structure principal, le grou-
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pement de forficule
EMI2.4
EMI2.5
e x est un anion d'acide différant de l'anion de 1 mule
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et m et n représentent la capacité ionique totale du 4 copolymère dont le poids moléculaire est d'environ CI for-L'invention comprend également l'utilisation de ce résinate en tant que subsyance active médicamenteuse, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce résinate.
EMI3.3
On a déjà anilino)-phénylacétique dont dérive le résinate mule I était connu sous le nom de Dichlofénac, et en particulier à l'état de sel de sodium, pour son activité anti-inflammatoire et analgésque.
Le sel de sodium est utilisé par exemple en tant qu'agent anti-inflammatoire non stéroîdique pour le traitement des processus inflammatoires. Les compositions correspondantes sont administrées principalement par voie orale mais également par voie rectale, en administration topique ou parentérale.
Pour des raisons variées, les compositions ne donnent pas entière satisfaction ; ainsi, en administration orale, il peut se produire des effets secondaires, surtout dans la partie supérieure de la voie gastrointestinale. D'autre part, le sel de sodium a une activité anesthésique locale sur les muqueuses de la bouche et sur la langue, et il a un goût amer. La durée d'activité de ces compositions est également limitée. On
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signalera encore que le principe fondamental de la substance active, à savoir l'acide carboxylicue, qui est li- béré dans l'estomac, est peu soluble dans l'eau, ce qui, selon le contenu de l'estomac, conduit à une résorption plus ou moins lente et irrégulière.
Ces inconvénients connus et d'autres encore du o-92,6-dihloranilino)-phénylacétate de sodium utilisé jusqu'à maintenant dans la pratique peuvent être évités ou au moins considérablement amoindris grace au nouveau résinate de formule 1. Ainsi, le résinate selon l'inven- tion est beaucoup plus facile à administrer par voie orale car comparativement au sel de sodium, il est pra- tiquement sans goût. 11 y a neutralisation optimale du
EMI4.1
goût dans la bouche lorsque le rapport stcechiociétrique ou u-L g substance active/résine échangeuse d'ions est d'environ 1 la substance se t : 2. Tou-efois, déroule dans les meilleures conditions à un rapport de 1 : 1.
Quoique le nouveau résinate de formule I possède toutes les propriétés pharr. acologiques désirables du sel de sodium connu, avec une activité au moins égale, il convient beaucoup mieux, en raison de ses avantages spécifiques, à l'administration orale et rectale. Ainsi, la substance active libérée du réswinate est résorbée principalement dans le milieu alcalin de la voie intestinale, et elle n'est pas libérée à l'état de l'acide,
EMI4.2
peu à l'état de sel bien sopeu so± u-L soluble dans l'eau, maisluble.
On a également constaté avec surprise que, com- parativement aux formes d'administration connues antérieurement, on obtenait avec cette substance active un effet de libération dit"quick-slow", tout à fait dési- rable, c'est-à-dire qu'il se produit d'abord une forte libération de la substance active puis une libération lente mais qui ne diminue que peu à peu. En outre, à partir du résinate selon l'invention, la libération de la substance active, contre tcute attente, est pratique-
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ment indépendante de la force conique régnant dans la voie gastro-intestinale, c'est-à-dire de son contenu qui peut varier selon le moment de la journée et les habitudesalimentaires.
Lacaractéristiqueavantageusede libération de la substance active ressort de la figure unique du dessin annexé.
En référence à cette figure, qui représente graphiquement l'évolution de la concentration dans le sarg du Dichlofénac pour trois forces d'administration différentes, la courbe jalonnée par des triangles h correspond à l'administration de comprimés retards Voltaren de 100 mg, la courbe jalonnée par des petits carrés 0 correspond à l'administration de comprimés de Voltsren de 50 mg et la courbe jalonnée par des petits cercles 0 correspond à l'administration de 100 mg de
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résinage de Dichlofénac en capsules dont CD et la préparation sont décrites dans l'exemple 4 ciaprès.
En outre, on peut agir sur la vitesse de libération par la dimension de particule de la résine ; plus les particules sont grosses et plus lente est la libé- ration de la substance active. La dimension de particule se situe de préférence entre 20 et 200 microns, de préférence entre 40 et 100 microns et la réticulation entre 2 et 8 %, de préférence entre 2 et 4 %.
Cn utilise de préférence la résine de chloes- tvramine de la qualité USP.
Le résinate de formule I peut donc être uti- lisé avantageusement en tant que médicament anti- inflatoire et également analgésique en administration orale ou rectale.
L'invention a également pour objet la préparation du résinate de formule I, qui peut être réalisée selon des procédés conclus en soi.
Une variante opératoire préférée se caracté-
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rise par exemple en ce que l'on fait réagir l'acide c-(2,6-dichloroanilino)-hénylacétique de formule
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ou un sel de cet acide avec, de préférence, la quantité
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au r ou cette résine et d'un IL acide, de préférence un acide minéral.
; oins moléculaire de la résine de formuleParmi les résines échangeuses d'anions qu'on peut utiliser dans l'invention, on citera en particulier
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la cholestyranine le cociserce A 102D, 161, A. 62 et de la firrie ond 268 F de la fince öhm et qui ont un degré de polymérisation n qu'on trouve par exemple dansLes sels de l'acide de formule II qu'on peut utiliser dans l'invention sont en particulier les sels de bases pouvant être éliminées du nélange de réaction, par exemple les bases plus faibles que le groupe amino de la résine ou les bases qui forr. ent avec l'acide o-92,6-dichloranilino)-hénylacétique des sels plus solubles que cet acide, par exemple des sels minéraux, entre autres des sels alcalins.
L'invention comprend en outre des compositions pharmaceutiques contenant en tant que substance active le résinate de formule I ainsi qu'un procédé de préparation de ces compositions pharmaceutiques. Ce procédé se
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caractérise en ce que l'on mélange le résinate de formule I avec des produits auxiliaires et/ou additifs
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us-, ; e L usuels et on met le mélange sous une forme galénique.
L'invention concerne notamment les compositions pharmaceutiques décrites dans les exemples et les procédés pour leur préparation.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant le résinate de formule I peuvent être administrées par voie enterale, par exemple orale ou rectale.
Il s'agit de préférence de compositions phar- maceutiques pour l'administration entérale, sous forme par exemple d'unités de dcsage pour l'administration orale ou rectale, par exemple des dragées, des comprimés, des capsules, des sirops, des gouttes, des suppositoires et des capsules rectales.
Ces compositions sont préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques classiques de mélange, de mise en granulés, de dragéification, de solubilisation ou de lyophilisation. Ainsi, on peut obtenir une composition pour l'administration orale en combinant le complexe de la substance active avec des véhicules solides et en mettant le cas échéant le mélange à l'état de granulés et finalement en mettant le mélange ou les granulés, après addition de produits auxiliaires appropriés lorsqu'on le désire ou lorsque c'est nécessaire, sous forme de comprimés ou de dragées.
Les véhicules qui conviennent sont en particulier des matières de charge telles que des sucres, par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, des dérivés cellulosiques et/ou des phosphates de calcium, par exemple du phosphate tricalcique ou du phosphate acide de calcium, des liants tels que l'empois d'amidon préparé par exemple avec de l'amidon de mais, de blé, de riz ou de la fécule de pommes de terre, la
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gélatine, la gomme v adragante, la méthylcellulose et/oula polyvinylpyrrolidone et/ou, lorsqu'on le désire, des agants désagrégenats tels eue les amidons mentionnés ci-dessus, ou encore le c5rboxJm thylamidon, la polyvinylpyrrolidone réticulée, la gélose, l'acide alginique ou un sel de cet acide comme l'alginate de sodium.
Les produits auxiliaires sont en premier lieu des produits permettant de régulariser l'écoulement, de lubrifier, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou un polyéthylène-glycol. Sur les noyaux de dragées, on applique des revêtements appropriés et on peut utiliser à cet effet en particulier des solutions concen- trées de sucre contenant éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, un polyéthy- lène-glycol et/ou du bioxyde de titane. Dans les compri- més ou les revêtements de dragées, on peut introduire des colorants ou des pigments, par exemple dans des buts d'identification ou de caractérisation de doses différentes de substance active.
Parmi les autres formes d'administration orale, on citera les gélules de gélatine ainsi cue-des capsules fermées molles consistant en gélatine et un plastifiant comme la glycérine ou le sorbitol. Les gé- lules peuvent contenir le complexe de substance active à l'état de granulés, par exemple en mélange avec des matières de charge comme le lactose, des liants comme les amidons et/ou des lubrifiants comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisants. Dans les capsules molles, le complexe de substance active est de préférence dissous ou en suspension dans des liquides appropriés tels que les huiles grasses, l'huile de paraffine ou les polyéthylène-glycols liquides, et on peut également ajouter des stabilisants.
Parmi les autres formes d'administration
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orale, on citera également les suspensions buvables sous la forme de sirops.
Du fait que le résinate selon l'invention se décompose légèrement à la préparation et à la conservation, même à l'état de composition pharmaceutique, avec formation d'amines aliphatiques qui ont une odeur désagréable même à forte dilution, on mélange avantageusement des substances qui Risquent ces odeurs. On a obtenu des résultats satisfaisants avec du charbon actif ou des échangeurs de cations à base styréne-divinylbenzène por- tant des groupes acide sulfonique ou carboxyle (cf. brevet de la RDA nO 147. 519).
Parmi les formes d'administration rectale, on citera par exemple les suppositoires qui peuvent consis- ter en une combinaison de la substance active avec une masse de base pour suppositoires. Dans les masses de base pour suppositoires, on peut trouver par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, ces polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs. Cn peut encore utiliser des capsules rectales de gélatine contenant une combinaison du complexe de substance active avec une masse de base ; les constituants de la masse de base sont par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures paraffiniques.
L'invention concerne également l'utilisation du résinate de formule I, de préférence pour le traitement des inflammations, en premier lieu des maladies chroniques inflammatoires du groupe à forme rhumaismale, en particulier de l'arthrite chronique.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'enten-
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dent en poids sauf mention contraire, les températures i-u ratii-r es sont données en degrés Celsius et les pressions en mbar.
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Exemple 1 Conditionnement de la résine : on set en suspension 100 g de cholestyramine (produit du commerce Duolite 143) à une dimension de grain de 40 ou 80 nierons dans 500 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On agite le mélange pendant 4 heurses à 50 C On décante la solution surnageante et on lave la résine à 4 reprises avec de l'eau déminéralisée. On ajoute ensuite 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite le mélange a nouveau pendant
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4 heures à 50 .
On décante lue nouveau le liquide surna- geant et on lave la résine avec un excès d'eau déminéera- lisée chaude jusqu'à ce que le pH de la solution décantée se situe entre 8 et 9l On ce-c ensuite la résine en suspension pendant 2 heures dans l'alcool isopropyliquye afin d'éliminer les impuretés organiques éventuelles.
On filtre la résine et on la lave à deux reprises à l'eaudéminéralisée. Onsècheàpoidsconstantà50 sous vide. a) Charge de la résine en substance active : on dissout 100 g de Dichlofénac-sodium dans 5 litres d'eau déminéralisée et on disperse lentement dans cette solution 100 g de cholestyramine (80 microms) conditionnée.
Onagitelemélangependiant12heuresenvironà50 .
On filtre le résinate de substance active ainsi obtenu et on le sèche à 50 sous vide Jusqu'à poids constant., b) Charge de la résine en substance activa : on dis- sout 100 g de Dichlofénac-sodium dans 5 litres d'eau déminéraliséeetonrépartitlentementdanscettesolution 200 g de cholestyramine 940 microns) conditionnée.
On agite le mélange pendant 12 heures environ à 50 .
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oOn filtre le résinate de substance active obtenu et on sèche à 500 sous vide jusqu'à poids constant.
Exemple2
On peut préparer de la manière suivante des comprises contenant la substance active en quantité correspondant à 150 mg de Dcihlorfénac-Na : Constituants (pour 1 000 comprimés)
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<tb>
<tb> résinate <SEP> de <SEP> substance <SEP> active <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> la <SEP> 300 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 100, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> polyéthylène-glycol <SEP> 6 <SEP> 000 <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> talc <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> eau <SEP> déminéralisée <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Préparation : on refoule d'abord tous les composants solides au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0, 6 mm. Cn mélange ensuite le résinate de substance active, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon. Cn met l'autre moitié de l'amidon en suspension dans 40 ml d'eau, on ajoute cette suspension à une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 100 ml d'eau et à l'aide de la suspension obtenue, on met le mélange ci-dessus à l'état de granulés, en ajoutant encore de l'eau lorsque c'est nécessaire. On sèche les granulés pendant une nuit à 350, on les passe au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,2 mm et on met à la presse sous la forme de comprimés d'environ 8 mm de diamètre concaves sur les deux faces.
Exemple 3
On peut préparer de la manière suivante des comprimés contenant la substance active en quantité correspondant à 150 mg de Dichlofénac-Na : Constituants (pour 20 000 comprimés)
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<tb>
<tb> résinate <SEP> de <SEP> substance <SEP> active <SEP> de <SEP> l'ex. <SEP> 1a <SEP> 3 <SEP> 000 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> broyé <SEP> 350,0 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> silice <SEP> colloidale <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> polyvinylpyrrolidone <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 400,0 <SEP> g
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 690,0 <SEP> g
<tb> Zerolit <SEP> 236 <SEP> SRC <SEP> 48 <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>
Préparation : on refoule d'abord tous les composants solides au travers d'un tamis à ouverture de caille de 0, 6 mm.
On mélange ensuite le résinate de substance active avec tous les produits auxiliaires. Le mélange
EMI12.2
de base pour comprisses est ensuite à la presse en comprimés de 9 cm de diamètre Exeple transforméOn introduit 2 000 g du résinate de substance active de l'ex. 1a dans 10 000 capsules (n 1). Chaque capsule contient 100 mg de substance active.
Exemple 5
On mélange soigneusement 3 OCO g du résinate de substance active de l'ex. la avec 10 g de charbon actif et on refoule au travers d'un tarais à ouverture de maille de 0,6 mm. On introduit ensuite le mélange dans 10 000 capsules ( 1). chaque capsule contient 150 mg de substance active.
Example6
On dissout 20 g de gomm e adragante, 6 g de p-hydroxybenzcate de méthyle et 1, 5 g de p-hydrox7ben- zcate de propyle dans 2 litres d'eau à 80-90 . On refroidit le gel obtenu, on ajoute 75 g du résinate de substance active sec obtenu dans l'ex. 1b ci-dessus et 5 g de Zerolit 225 (dimension de particule 50 microns), et on disperse avec soin à l'aide d'un homogénéiseur.
Cn ajoute 2 000 g de solution de sorbitol à 70 %. On ajoute de l'eau à la dispersion jusqu'à volume final de 5 litres : la suspension obtenue contient donc environ 1, 5 % de résinate. Une cuillère à thé de cette suspension contient une dose correspondant à 50 mg environ
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de Dichlofénac-sodiujT) ; cette dose est contenue exactement dans 5 ml de la suspension.
Exemple 7
On met en suspension 3 g du résinate de Di- chlofénac obtenu cornue décrit dans l'ex. 1a dans 20 g d'un mélange fondu de polyéthylène-glycol 4 000 et de
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polyéthylène-glycol coule la masse fonpo L-L 1 1 due dans des moules pour suppositoires et on refroidit.
Chaque suppositoire pour l'usage rectal pèse environ 2 g et contient la substance active en quantité correspondant à 1560 mg de Dichlofénac-Na.
Exer. ple 8 On set en suspension 60 g du produit du commerce Duolit A 161 (dimension de particule moyenne 80 microns) dans 1 litre d'hydroxyde de sodium 1, 5N et on chauffe la suspension à 50 au bain-marie. Après 4 à 5 heures, on filtre la suspension et on lave le filtrat avec de l'eau déminéralisée. On net la résine ob- tenue en suspension dans 1 litre d'acide chlorhydrique 2N et on agite pendant 4 à 5 heures à 560 . On filtre la résine et on la lave à l'eau déminéralisée. On répète deux fois ces opérations.
On met la résine en suspension dans l'alcool isopropyliqu et on agite pendant 4 à 5 heures. Après filtration, on sèche la résine à 50 sous vide.
On dissout 15 g de Dichlofénac-sodium dans 1 litre d'eau déminéralisée. Dans cette solution, on met en suspension 15 g de la résine activée otenue cidessus et on agite la suspension pendant 12 heures. On filtre le résinate et on sèche à 500 sous vide.
A partir de ce résinate, on peut préparer des comprimés, des capsules, des suspensions et des suppositoires comme décrit dans les exemples 2 à 6.
Claims (1)
- -REVENDICATIO0NS- 1-Résinate de formule EMI14.1 dans laquelle Am représente un copolymère styrènedivinylbenzène fortement basique à l'état cationiQue, EMI14.2 contenant la spitze de m + n groupes aconium . t7 et, en tant qu'élément de structure principel, le grou- pezen de formule EMI14.3 X est un anion d'acide différant de l'anion de formule EMI14.4 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 et m et n représentent capacité ionique totale du r coDol-'icere poids moléculaire est d'environ 107 c il la2 - Résinate selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le rapport stoechiométrique entre la substance active et la résine échangeuse d'ions est d'environ 1 : 1 à 1 : 2.3-Résinate de formule I selon la revendication 1, pour l'utilisation dans le traitement de l'orga- nisje humain ou animal.4 - Compositions pharmaceutriques contenant le résinate de forcule I selon la revendication 1.5-Utilisation du résinate de formule I selon la revendication 1, dans la préparation de compostions pharmaceutiques.6-Utilisation du résinate de forsule I selon la revendication 1, pour le traitement de l'orga- EMI15.2 nisme humain ou animal.7 - Procédé de préparation du résinate de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acde o-(2,6-dichloranilino)- phénylacétique ou un sel de cet acide avec une résine de formule EMI15.3 ou un sel de cette résine et d'un acide.
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