NO159697B - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye komplekser av carrageenan og emepron, doxycyclin eller propranolol. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye komplekser av carrageenan og emepron, doxycyclin eller propranolol. Download PDF

Info

Publication number
NO159697B
NO159697B NO830862A NO830862A NO159697B NO 159697 B NO159697 B NO 159697B NO 830862 A NO830862 A NO 830862A NO 830862 A NO830862 A NO 830862A NO 159697 B NO159697 B NO 159697B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
emepronium
tablets
carrageenan
doxycycline
complex
Prior art date
Application number
NO830862A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159697C (no
NO830862L (no
Inventor
Carl-Aage Bergwitz-Larsen
Rolf Gustav Lennart Oesterlund
Original Assignee
Kabivitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabivitrum Ab filed Critical Kabivitrum Ab
Publication of NO830862L publication Critical patent/NO830862L/no
Publication of NO159697B publication Critical patent/NO159697B/no
Publication of NO159697C publication Critical patent/NO159697C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0036—Galactans; Derivatives thereof
    • C08B37/0042—Carragenan or carragen, i.e. D-galactose and 3,6-anhydro-D-galactose, both partially sulfated, e.g. from red algae Chondrus crispus or Gigantia stellata; kappa-Carragenan; iota-Carragenan; lambda-Carragenan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte
for fremstilling av et kompleks av carrageenan og et medium av gruppen bestående av emepron eller et salt derav,
doxycyclin eller et salt derav og propranolol eller et salt derav inneholdende 10-70 vekt% aktiv substans.
Emepronium som har strukturformelen
^3t=XH-CH2CH-N+-CH2-CH3
£V> iK3CH3
er en kjent terapeutisk aktiv substans som hovedsakelig anvendes i form av dets bromid. Dets fremstilling er beskrevet i f.eks. Chemical Abstracts 48, 729 a (1954). Det anvendes som et anticholinergisk og antispasmodisk middel, hovedsakelig for behandling av lidelser tilknyttet blærefunksjonen hos mennesker, for eksempel ufrivillig vannlatning, hyppig vannlatning, irritabel blære, nervøs blære og neurogen blære.
Doxycyclin som har strukturformelen
CH,
CH3 OH pCH3
0H
<^ JL J<n. /-v. C0NH9
Y /r i 0"T
OH OH
er også en kjent terapeutisk aktiv substans. Den anvendes hovedsakelig i form av dets hydroklorid. Det anvendes som et antibiotisk aktivt middel ved behandling av bakterie-infeksjoner.
Også propranolol, som har strukturformelen 0-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2
er en kjent terapeutisk aktiv substans. Den anvendes hovedsakelig i form av dets hydroklorid. Den anvendes som et beta-receptor-blokkeringsmiddel.
Den vanlige administreringsmåte for emepronium er ved oral administrering, i de fleste tilfeller i form av tabletter som inneholder emepronium i form av dets bromid sammen med vanlige inerte tabletteringshjelpestoffer slik som svellemidler. Pasienter som tar emeproniumbromidtablet-ter rådes til å svelge disse sammen med vann. Da imidlertid pasienter som lider av blærelidelser samtidig ofte rådes til å redusere deres inntak av væske, er det en risiko for at tablettene svelges med for lite vann. Tabletten kan da, når den brytes opp under dens passasje gjennom oesophagus, klebe til slimhinnen i oesophagus hvorved høye lokale konsentra-sjoner av emeproniumbromid skapes. Emeproniumbromid har en irriterende effekt på slimhinnen, og slike høye lokale kon-sentrasjoner kan bevirke alvorlig irritasjon og sårdannelser i oesophagus. Slike effekter er blitt beskrevet blant annet av Bennett, Oesophageal ulceration due to emepronium bromide, Lancet 1977, 1, 810. Det er også en sjanse for munnsår frem-kalt av emeproniumbromid.
Et ytterligere problem med emeproniumbromid er at det smaker meget bittert. Væskedoseringsformuleringer aksep-teres derfor av pasientene bare med den største vanskelighet.
Også doxycyclin og propranolol administreres for det meste i form av tabletter inneholdende doxycyclinhydroklorid og propranololhydroklorid. Også slike tabletter er tilbøyelige til lett å klebe til slimhinnen i oesophagus,
som gir samme type av irritasjon og sårdannelse som tabletter inneholdende emeproniumbromid. Se B. Carlborg et al., Oesophageal strietures induced by oral drug therapy, Lakartidningen 75, 4609 - 4611, 1978.
Visse komplekser inneholdende sulfaterte hydro-colloider, f.eks. carrageenan, som kompleksdannende middel,
er beskrevet i litteraturen. Det henvises her til fransk patentskrift 5227M, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.
50 Nr. 6, 483 - 486 (1961), Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 52 nr. 2, 192 - 197 (1963) og Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 52 nr. 10, 964 - 967 (1963). Imidlertid kan det ikke utledes fra disse publikasjoner at
de nye komplekser fremstilt ifølge oppfinnelsen ville kunne utvise de egenskaper at de binder den aktive substans tilstrekkelig sterkt i vandig løsning ved den pH som råder i oesophagus slik at bare en mindre mengde - for emepronium mindre enn 3 % av mengden av emepronium i et gitt kompleks - mens den aktive substans frigis meget hurtig i magesaften,
slik at det tilveiebringes farmakokinetiske egenskaper av den aktive substans som er sammenlignbar med de farmakokinetiske egenskaper av den aktive substans i den for tiden anvendte saltform.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks av carrageenan og et medlem av gruppen bestående av emepron eller et salt derav, doxycyclin eller et salt derav og propranolol eller et salt derav inneholdende 10-70 vekt% aktiv substans, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at carrageenan eller et salt derav, omsettes med emepron, doxycyclin eller propranolol, eller et salt derav i løsning, hvoretter eventuelt det dannede kompleks isoleres og tørkes.
Disse komplekser som er stabile og kjemisk og fysi-kalsk vel definerte enheter, representerer en forbedring over-for det for tiden anvendte emeproniumbromid, doxycyclinhydroklorid og propranololhydroklorid som angitt i det etterfølgende.
Komplékset av carrageenan og emepronium er bare
svakt løselig i vann. Derfor vil hoveddelen av emepronium være kompleks-bundet og biologisk inaktivt under passasjen av en tilsvarende tablett gjennom oesophagus. Dette reduserer i sterk grad sjansen for irritasjon og sårdannelse på slimhinnen i oesophagus.
I de gastro-intestinale væsker frigis på den annen side emepronium raskt fra dets kompleks med carrageenan.
Derfor er den biologiske tilgjengelighet av den aktive substans praktisk talt ekvivalent med den biologiske tilgjengelighet av konvensjonelle tabletter inneholdende emeproniumbromid.
Det nye kompleks av carrageenan og emepronium inneholder en tilstrekkelig mengde av emepronium for å muliggjøre fremstilling av tabletter med egnet størrelse. Dette er vik-tig fordi emepronium ofte foreskrives i store doser.
Komplekset har også egnede egenskaper for anvendelse ved fremstilling av tabletter.
Komplekset av doxycyclin og carrageenan og av propranolol og carrageenan har egenskaper som er meget de samme som beskrevet for emepronium-carrageenan-komplékset. Således er carrageenankomplekser av doxycyclin og propranolol bare svakt løselige i vann. Derfor vil hoveddelen av den aktive substans være kompleksbundet og biologisk inaktivt under passasjen av en tilsvarende tablett gjennom oesophagus.
Dette reduserer i høy grad risikoen for irritasjon og sårdannelse på slimhinnen i oesophagus.
I de gastro-intestinale væsker frigis imidlertid
den aktive substans hurtig fra dens kompleks med carrageenan. Derfor vil den biologiske tilgjengelighet også for doxycyclin og for propranolol være praktisk talt ekvivalent med den biologiske tilgjengelighet av konvensjonelle tabletter inneholdende doxycyclin-hydroklorid og propranolol-hydroklorid.
Det nye kompleks av carrageenan og doxycyclin og propranolol inneholder en tilstrekkelig mengde av aktiv substans for å muliggjøre fremstilling av tabletter med egnet størrelse. Komplekset har også egnede egenskaper for å kunne anvendes ved fremstilling av tabletter.
Carrageenan-emeproniumkomplekset har en smak hvori den utiltalende smak av emepronium er sterkt redusert. Komplekset kan derfor anvendes i vandige orale preparater.
Arten av det carrageenan som anvendes for å danne kompleksene ifølge oppfinnelsen er ikke noen kritisk faktor.
I den etterfølgende beskrivelse og i eksemplene omtales komplekser med et spesifikt carrageenan, tilgjengelig under varemerket "Aubygym x 2", som identifiseres som følger.
Aubygum x 2 fremstilles av CECA SA, Frankrike,
og er et carrageenan-sulfatert polysaccharid. Carrageenan er en hydrocolloidcellebestanddel av visse rødalger som hører til Gigartinaceae-familien. Navnet carrageenan dekker et område av sulfaterte polysaccharider som er sammensatt av galactoserester.
Aubygum x 2 eksisterer hovedsakelig som natriumsaltet. Det er et lineært polysaccharid av sulfatert galactose og 3,6 - anhydrogalactoserester og eksisterer i to hovedfraksjoner kjent som kappa og lambda som utgjør 50 -
80 % og 20 - 50 %. Molekylvekten er i området 100 000 -
1 000 000.
IR Spektrum ( KBr skive) :
Nærvær av galactose og 3, 6- anhydrogalactose: Bortsett fra IR kan nærvær av galactose og 3,6-anhydrogalactose fastslås ved tynnskiktskromatografi.
Utseende: Hvitt pulver, luktfritt og smakfritt.
V iskositet: 100 - 200 mPaS ved 25° C og ikke mindre enn
5 mPaS ved 75° C under anvendelse av et Brook-field viskometer.
pH ( 1 %, w/ w, vandig løsning, 20° C) : 7 - 9,5
21
Optisk rotasjon: L a = 67,8° (c=0,1718, H20, Sats nr. Djl
159)
Partikkelstørrelse: 98 % gjennom en 250 >] im sikt Fuktighetsinnho1d: Ikke mer enn 12 %, w/w, bestemt i henhold
til Karl Fischer.
Aubygum x 2 er en stabil substans.
I klinisk bruk vil kompleksene av carrageenan og emepronium, doxycyclin og propranolol normalt bli admini-strert oralt i form av et farmasøytisk preparat som inneholder den aktive komponent eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel, eller en kapsel.
Komplekset kan også anvendes uten bærermateriale. Vanligvis er mengden av komplekset mellom 5 og 99 vekt% av preparatet, for eksempel mellom 25 og 80 vekt% i preparater for oral administrering.
Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater inneholdende komplekset i form av doseringsenheter for oral administrering kan komplekset blandes med en fast, pulverformet bærer slik som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopectin, eller cellulose, og kan også innbefåtte et smøremid-del slik som magnesiumstearat, calsiumstearat eller poly-ethylenglycolvokser. Blandingen presses deretter til tabletter. Hvis belagte tabletter ønskes, kan en kjerne fremstilt som ovenfor beskrevet belegges med en konsentrert sukkerløs-ning som kan inneholde gummi arabicum, stivelse, talkum, titandioxyd eller alternativt med en lakk oppløst i flyktige organiske løsningsmidler eller blandinger av løsningsmidler. Til dette belegg kan forskjellige farvestoffer tilsettes for
å skille tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av tilstedeværende aktiv forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles som inneholder en blanding av komplekset og vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av komplekset i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer slik som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopectin eller cellulose.
Væskeformige preparater for oral administrering kan fremstilles i form av syruper eller suspensjoner, f.eks. suspensjoner inneholdende fra 0,2 % til 20 vekt% av komplekset,
og hvor resten omfatter for eksempel sukker og en blanding av ethanol, vann, glycerol og propylenglycol.
Dosen ved hvilken komplekset administreres kan variere innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som for eksempel de individuelle krav for hver pasient og administreringsmåte. Dosene vil være i samme størrelsesorden som vanligvis anvendes for emepronium, doxycyclin og propranolol. Generelt vil orale doser av emepronium være i området fra 100 til 1600 mg/dag; orale doser av doxycyclin vil være i området fra 100 til 400 mg/dag og orale doser av propranolol vil være fra 50 til 500 mg/dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av kompleksene.
Eksempel 1
50 g emeproniumbromid ble oppløst i 800 g destillert vann. 50 g carrageenan (Aubygum x 2) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og fikk deretter stå i 2 timer. Blandingen ble dekantert og sedimentet suspendert i 400 g destillert vann. Den erholdte blanding ble deretter filtrert gjennom et cellulosefilter under trykk. Den fuktige filterkake ble granulert gjennom en 10 mesh sikt og ble tørket i en ovn. Det erholdte tørre og sintrede granulat ble malt til pulverform.
Eksempel 2
70 g emeproniumbromid ble oppløst i 80 0 g destillert vann. 50 g carrageenan (Aubygum x 2) ble tilsatt under omrøring ved +30° C. Blandingen ble sentrifugert med 4000 omdr. pr. minutt. Det faste residuum ble suspendert i 200 g destillert vann, hvoretter prosessen ble gjentatt. Heretter ble det erholdte produkt granulert og tørket som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3
50 g emeproniumbromid ble oppløst i 200 g destillert vann. 50 g carrageenan (Aubygum x 2) ble oppløst i 3,5 kg vann ved +30° C. De to løsninger ble separat filtrert gjennom dypfiltere. Deretter ble løsningene blandet og omrørt i 2 timer ved +30° C. Den erholdte blanding fikk stå i 2 timer. Blandingen ble deretter dekantert og sedimentet suspendert i 400 g destillert vann. Den erholdte blanding ble filtrert gjennom cellulosefilter under trykk. Den således erholdte filterkake ble granulert gjennom en 10 mesh sikt,
ble tørket og malt til pulverform.
Eksempel 4
10 g doxycyclinhydroklorid ble løst i 100 ml destillert vann. 6,4 g carrageenan (Aubygum x 2) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Oppslemningen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter filtrert gjennom et cellulosefilter under trykk. Filterkaken ble dispergert i 50 ml destillert vann og oppslemningen ble filtrert .,0111 tidligere. Den fuktige filterkake fikk tørke over natten ved +37° C.
Det erholdte pulver ble malt til en partikkelstør-relse under 63 ym. Pulveret ble analysert spektrofotometrisk etter oppløsning i en vandig sur natriumkloridløsning og inneholdt 1,34 mmol doxycyclin pr. gram.
Eksempel 5
10 g propranololhydroklorid ble oppløst i 100 ml destillert vann. 9 g carrageenan (Aubygum x 2) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Oppslemmingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter filtrert gjennom et cellulose-fil ter under trykk. Filterkaken ble dispergert i 500 ml destillert vann og oppslemningen ble filtrert som tidligere. Den fuktige filterkake ble granulert gjennom en 10 mesh sikt og ble tørket over natten ved +37° C.
Det erholdte pulver ble malt til en partikkelstør-relse under 200 ym. Pulveret ble analysert spektrofotometrisk etter oppløsning i en vandig natriumkloridløsning og inneholdt 1,6 9 mmol propranolol pr. gram.
Som illustrert i de ovenfor angitte eksempler fremstilles kompleksene ved omsetning av
et carrageenan eller salt derav, med en løsning av emepronium, doxycyclin eller propranolol eller et salt derav, etterfulgt av isolering av det dannede kompleks. Emepronium anvendes hensiktsmessig som dets bromid. Doxycyclin og propranolol anvendes hensiktsmessig som deres hydroklorid.
Emepronium-carrageenan-komplekset kan fremstilles ved å vedge de relative mengder av carrageenan og emepronium slik at det endelige kompleks vil inneholde fra 10 til 70 vekt% emepronium, uttrykt som emeproniumbromid. Hensiktsmessig er mengden av emeproniumbromid i komplekset fra 50 til 70 vekt%. De samme områder for innholdet av aktiv substans
gjelder også for doxycyclin og propranolol.
Eksempler på egnede salter av carrageenan som kan anvendes er natriumsaltet og kaliumsaltet.
Emepronium-carrageenankomplekset, heretter angitt som emepronium carrageenat, erholdt i eksempler 1-3, har følgende karakteristiske data. Dissosiasjonskarakteristika i NaCl og HC1: Utbyttingen av emepronium ved natrium såvel som hydrogenioner ble studert. Fysiologiske betingelser ble anvendt, dvs. 0,9 % w/w (0,15 mol/l) natriumklorid og 0,15 mol/l saltsyre ved 37° C. Forskjellige volumer av disse løsninger ble testet. Forsøkene ble utført på følgende måte: 170 + 1 mg emepronium carrageenat (sats nr. DjH 130) ble ristet i 2 timer ved 37° C med 10,00 til 100,00 ml av natriumkloridet og saltsyreløsningene.
Etter sentrifugering og filtrering gjennom et 0,2 ym filter ble det totale innhold av emepronium i løsning (uttrykt som utbyttet emepronium) bestemt. Resultatene var at oppløsnings-effektene av natrium og hydrogenioner var de samme og at minst 50 ml var nødvendig for fullstendig oppløsning av prøven.
Det ble beregnet at forholdene [Na<+>]/[emepronium]
og [H ]/[emepronium] må være større eller lik 30 for fullstendig oppløsning av emepronium carrageenat.
Løselighet i vann: Den følgende prosedyre ble anvendt:
340 mg av prøven (Sats nr. DjH/130) ble ristet i 2 timer med 20,00 ml avionisert og destillert vann. Etter filtrering gjennom 0,2 ym filter ble løseligheten bestemt gravimetrisk og. ved fotometrisk bestemmelse av emepronium. Resultatene er angitt i Tabell 4.
De gravimetriske resultater er høyere enn de foto-metriske resultater, hvilket indikerer at en mindre mengde av polysaccharid (sannsynligvis som kompleks med emepronium) går i løsning. Det sees at løseligheten i vann av komplekset er meget lav.
Smeltepunkt: 210 - 230° C (Mettler FP5)
Optisk rotasjon: [ a]^ 1 =+ 4 0° (C=0,325, 0,9 %,w/w, NaCl, sats nr.
DjH 135)
Totalt innhold av emepronium: 54 - 64 % w/w (uttrykt som emeproniumbromid).
Vannløselig emepronium: <_ 3 % w/w av totalt innhold av emepronium uttrykt som emeproniumbromid.
De etterfølgende eksempler vil illustrere sammensetningen av farmasøytiske preparater inneholdende emepronium-carrageenatkomplekset, doxycyclin-hydrocarrageenatkomplekset, og propranolol-hydrocarrageenatkomplekset ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6 og 7
Sammensetning av emepronium carrageenat- tabletter
Eksempel 8. Kapsler
Emepronium carrageenat som fremstilt i Eksempel 1 ble fylt i kapsler idet hver kapsel inneholdt 350 mg granulert emepronium carrageenat.
Eksempel 9. Kapsler
Emepronium carrageenat som fremstilt i Eksempel 1 ble fylt i kapsler hvor hver kapsel inneholdt 175 mg granulert emepronium carrageenat.
Eksempél 10
Sammensetning av doxycyclin hydrocarrageenat-tabletter:
Tablettene ble fremstilt ved en direkte sammenpresnings-teknikk.
Eksempel 11. Kapsler
Doxycyclin-hydrocarrageenat som fremstilt i Eksempel 4 ble fylt i kapsler sammen med vanlige excipienter, hvor hver kapsel inneholdt 100 mg doxycyclin.
Eksempel 12
Sammensetning av propranolol hydrocarrageenat-tabletter:
Tablettene ble fremstilt ved én direkte sammenpresnings-teknikk.
Eksempel 13. Kapsler
Propranolol-hydrocarrageenat som fremstilt i Eksempel 5 ble fylt i kapsler sammen med vanlige excipienter, og hver kapsel inneholdt 100 mg propranolol.
Ved siden av emepronium, doxycyclin og propranolol kan andre ulcerogene legemiddelsubstanser av amintypen, dvs. legemidler inneholdende én eller flere amingrupper, kompleks-dannes med carrageenaner for å oppnå komplekser med redusert ulcerogene effekter særlig i oesophagus. Oppfinnelsen innbe-fatter også komplékser av carrageenaner med slike forbindelser.
Biologiske tester
En in vivo sammenlignende undersøkelse over den oesophagus-irriterende effekt på hunder ble foretatt under anvendelse av 0,2 g tabletter av emepronium carrageenat og 0,2 g tabletter av"cetiprin , et kommersielt tilgjengelig emeproniumbromidprodukt. En ytterligere sammenlignende undersøkelse in vivo på katter ble foretatt under anvendelse av ubelagte doxycyclin-hydrocarrageenattabletter, svarende til 0,1 g doxycyclin-hydroklorid, og belagte doxycyclin-hydroklorid-tabletter på 0,1 g. De sistnevnte tabletter er kommersielt tilgjengelige Vibramycin^tabletter.
Forsøksmetoden er hovedsakelig som beskrevet av Carlborg and Densert, Eur. surg. Res. 12, 1980, 270 - 282.
Materialer og metoder
A. Test av emepronium- carrageenat- tabletter
Test- tabletter
Emepronium-carrageenat-tabletter svarende til 0,2 g emeproniumbromid, ubelagt og filmbelagt med Eudragi^E og "Cetiprin" 0,2 g's tabletter filmbelagt med "Klucel" LF
ble testet i foreliggende undersøkelser.
Emepronium carrageenat-tablettene ble fremstilt som illustrert i Eksempel 6 og 7.
Sammensetningen av emepronium-carrageenat-tablettene er hovedsakelig som angitt i Eksempel 6 og 7. "Cetiprin"
tablettene var kommersielt tilgjengelige.
Dyr
Tre hann og tre hunn-Beagle-hunder ble anvendt ved undersøkelsen. Kroppsvekten på dyrene varierte fra 10,3 til 14,4 kg. To dyr ble undersøkt pr. test-tablett.
Forsøksprosedyre
Hunder som fastet over natten, ble bedøvet med pentobarbital intravenøst ved en dose på 30 mg/kg kroppsvekt. Dyrene ble anbrakt på deres høyre side og holdt under intra-venøs bedøvelse gjennom forsøket. Før administreringen av legemidlet ble oesophagus inspisert ved anvendelse av et endoskop for å sikre at slimhinnen var normal. Endotracheal intubering ble også utført.
En tråd ble knyttet tett rundt den tablett som skulle testes. Tråden ble viklet rundt et polyethylen-kateter og ble deretter sammen med kateteret innført i en tilførselsslange med tabletten knyttet i enden. Deretter ble slangen innført i oesophagus til en bestemt lengde. Tabletten ble avsatt ved langsom tilbaketrekning av slangen med tråden festet til kateteret som passerte gjennom denne. Den øvre ende av tråden ble sydd til munnviken. Den øvre ende av kateteret ble forbundet til en infusjonspumpe. I løpet av den første time med eksponering av emepronium carrageenat-tabletten ble 2-5 ml/time kranvann dryppet inn i oesophagus nær opp til tabletten. Tabletten ble anbragt ved begynnelsen av den fjerneste tredjedel av oesophagus. Anbringelse av "cetiprin-tablettene ble foretatt på samme måte, men uten innføring av et kateter for inndrypping av vann. Eksponeringstiden varierte fra 4,8 til 8 timer.
Alle dyrene ble avlivet etter endt eksponerings-periode ved hjelp av en overdose pentobarbital. Etter av-livning ble oesophagus dissekert fri og det ytre ble inspisert. Deretter ble oesophagus åpnet in situ. Beliggenheten av tabletten ble fastslått og oppløsningen av tablettene såvel som oppløsning/ødeleggelse av filmbelegget ble observert.
De følgende kriterier ble anvendt for bedømmelsen av graden av oppløsning av tablettene:
+ den ytre del av tabletten er fuktig
++ tabletten er fuktig, svellet og/eller myk, men motstår forsiktig trykk
+++ tabletten er oppløst, falt fra hverandre eller myknet til en slik grad at den ikke motstår forsiktig trykk.
Følgende kriterier ble anvendt for bedømmelsen av graden av oppløsning/ødeleggelse av filmbelegget:
- sprukket
delvis oppløst/fjernet
praktisk talt fullstendig oppløst/fjernet
---- fullstendig oppløst/fjernet.
Oesophagus ble deretter skåret fri fra adnexal-vev og spredd ut på en bomullsduk. Om nødvendig ble oesophagus -slimhinnen forsiktig skyllet med noen få ml fysiologisk saltvann for å fastslå hvorvidt tablettmaterialet var fjern-bart fra slimhinneoverflaten eller om det klebet til over-flaten. I mange tilfeller ble det makroskopiske utseende av oesophagus ved tablettens beliggenhet såvel som tablettens særpreg nedtegnet fotografisk. Deretter ble oesophagus spredd ut på et trekkpapir på hvilket egnede markeringer ble foretatt når det gjelder de makroskopiske karakteristika av oesophagus. Fiksering ble foretatt i 10 % buffret nøytralt formalin i 18 - 48 timer. Paraffinsnitt ble fremstilt fra minst to regioner av oesophagus: ved tablettens beliggenhet ved oesophagus og ved en del fjernest fra beliggenheten av tabletten. Paraffinsnittene, 4-5 mikrometer tykke, ble beiset.
B. Test av doxycyclin- hydrocarrageenat- tabletter Test- tabletter
De testede tabletter var ubelagte doxycylin-hydrocarrageenattabletter fremstilt ifølge Eksempel 10, svarende til 0,1 g doxycyclin-hydroklorid, og belagte doxycyclin-hydrokloridtabletter på 0,1 g, kommersielt tilgjenge-,;r)
lig som Vibramycin-tabletter.
D^r
Åtte hunnkatter ble anvendt ved undersøkelsen. Kroppsvekten av dyrene varierte fra 2,0 til 2,6 kg.
Forsøksprosedyre
Forsøksprosedyren var som ovenfor beskrevet for testen på hunder. Eksponeringstiden for tablettene var 8 timer.
Resultater og kommentarer
Oppløsningen av emepronium-carrageenattabletten svarende til 0,2 g emeproniumbromid, ubelagt eller belagt, var fullstendig etter en avsetningstid på 4,8 - 6 timer.
Morfologisk, dvs. makroskopisk og histopathologisk, ble det ikke observert noen oesophago-irriterende effekt med emepronium carrageenat-tablettene på 0,2 g.
0,2 g "Cetiprin" belagte tabletter avsatt i 6 - 8 timer i oesophagus ble oppløst i samme grad selv om ingen akselerert oppløsning av tabletten fant sted.
0,2 g's "cetiprin" tabletter fremkalte en distinkt oesophagus-irriterende effekt på hunder eksponert i 6 eller 8 timer. Etter 6 timer var intensiteten av forandringen liten, men etter 8 timer var den mer uttalt. Forandringene besto på den ene side i et makroskopisk synlig ødem av oesophagus-veggen og på den annen side i degenerative forandringer i epitellaget. De sistnevnte forandringer hadde et regionalt utseende og kunne sees som ødem med bortspred-ning av epitelceller i den hund som var eksponert i 6 timer. I den hund som var eksponert i 8 timer, var oesohagus-lesjonene i prinsipp av den samme karakter men mere uttalt med svelling og nekrose av epitelceller.
Oppbrytningen etter 8 timer av de ubelagte doxycyclin-hydrocarrageenattabletter svarende til 0,1 g doxycyclin-hydroklorid var +(+) eller ++(dvs. tabletten er fuktig, svellet og/eller myk men motstår forsiktig trykk) i tre av de fire testede katter og +++ (dvs. tabletten er opp-løst/falt fra hverandre eller myknet til en slik grad at den ikke motsto forsiktig trykk) i en katt.
De belagte doxycyclin-hydrokloridtabletter (Vibramycirn 0,1 g var fullstendig oppbrudt etter 8 timer og ble bedømt som +++ i alle de testede fire katter.
Den morfologe undersøkelse som omfattet makroskopisk og histopathologisk undersøkelse av eksponert oesophagus røpet ingen pathologisk forandring i oescphagus-slimhinnen eller veggen i kattene etter en eksponeringstid på 8 timer med ubelagte doxycyclin-carrageenattabletter svarende til 0,1 g doxycyclin-hydroklo-rid.
Betydelige forandringer ble funnet i alle kattene etter 8 timers eksponering med doxycyclin-hydroklorid (Vibramycin^, 0,1 g's tabletter. Makroskopisk var oesophagus gul-misfarvet og noe stiv og tynn ved tablettens beliggenhet. De histopathologiske observasjoner besto i en uttalt degene-rativ forandring i slimhinnens basaldel, et svakere ødem i propria og focal nekrose av muscularis mucosae.
Konklusjon
Ingen lokal oesophageal-irriterende effekt av emepronium carrageenat-tabletter svarende til 0,2 g emeproniumbromid kunne påvises under anvendelse av en in vivo hunde-modell som gir en hurtig og fullstendig oppbrytning av tablettene.
Ingen oesophagus-irriterende effekt av doxycyclin hydrocarrageenattabletter svarende til 0,1 g doxycyclin-hydroklorid kunne fastslås under anvendelse av en in vivo kattemodell hvori tilstrekkelig oppbrytning av tablettene var oppnådd. Med doxycyclin-hydroklorid (Vibramycirr^, 0,1 g's tabletter, testet under identiske betingelser, ble det observert alvorlige morfologiske forandringer i oesophagus. Således kan den konklusjon trekkes at den nye formulering av doxycyclin, doxycyclin-carrageenat, gir betydelig forbedret beskyttelse mot oesophaggus-irritasjon sammenlignet med den kommersielt tilgjengelige tablett.
Biotilgjengelighet
En biotilgjengelighetsundersøkelse av 0,2 g's tabletter av emepronium carrageenat og 0,2 g "cetiprin" tabletter inneholdende emeproniumbromid ble utført på 10 friske, frivillige pasienter. Det ble funnet at emepronium-carrageenat, 0,2's tabletter, ga den samme serumtopptid som de kommersielt tilgjengelige 0,2 g's "Cetiprin" tabletter og at emepronium fra emepronium carrageenattablettene ble absor-bert hovedsakelig i samme grad som bedømt ved serumkonsen-trasjon og urinsekresjonsdata. De to formuleringer ble be-traktet som bioekvivalent.
Oppløsningsgrad av doxycyclin hydrocarrageenat
Oppløsningsgraden ifølge USP XX i kloridbuffer, pH 1,2 ved 37° C av doxycyclin hydrocarrageenat ble sammenlignet med oppløsningsgraden av doxycyclin hydroklorid, under anvendelse av samme prosedyre. Resultatet var at oppløsnings-graden av den aktive substans i realiteten ikke kunne skilles mellom de to preparater. Dette resultat indikerer at doxycyclin hydrocarrageenatkomplekset frigir
den aktive bestanddel i magesaften i samme grad som kommersielt tilgjengelige preparater inneholdende doxycyclin hydroklorid.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks av carrageenan og et medlem av gruppen bestående av emepron eller et salt derav, doxycyclin eller et salt derav og propranolol eller et salt derav inneholdende 10-70 vekt% aktiv substans, karakterisert ved at carrageenan eller et salt derav, omsettes med emepron, doxycyclin eller propranolol, eller et salt derav i løsning, hvoretter eventuelt det dannede kompleks isoleres og tørkes.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks av emepron ifølge krav 1, karakterisert ved at carrageenan eller et salt derav omsettes med emepron eller et salt derav i løsning under dannelse av et carrageenan-emeproniumkompleks inneholdende 50-70 vekt% emepron, beregnet som emeproniumbromid.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks av doxycyclin ifølge krav 1, karakterisert ved at carrageenan eller et salt derav omsettes med doxycyclin eller et salt derav i løsning, under dannelse av et carrageenan-doxycyclinkompleks.
NO830862A 1982-03-12 1983-03-11 Fremgangsm te ved fremstilling av nye komplekser aveenan og emepron, doxycyclin eller propranolol. NO159697C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8201556 1982-03-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830862L NO830862L (no) 1983-09-13
NO159697B true NO159697B (no) 1988-10-24
NO159697C NO159697C (no) 1989-02-01

Family

ID=20346240

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830862A NO159697C (no) 1982-03-12 1983-03-11 Fremgangsm te ved fremstilling av nye komplekser aveenan og emepron, doxycyclin eller propranolol.
NO1996005C NO1996005I1 (no) 1982-03-12 1996-04-10 Doxycyclin-carrageenat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1996005C NO1996005I1 (no) 1982-03-12 1996-04-10 Doxycyclin-carrageenat

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4536495A (no)
EP (1) EP0091409B1 (no)
AT (1) ATE17824T1 (no)
DE (2) DE3362050D1 (no)
DK (1) DK171716B1 (no)
FI (1) FI78615C (no)
HK (1) HK54688A (no)
NL (1) NL960011I1 (no)
NO (2) NO159697C (no)
SG (1) SG22388G (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4767622A (en) * 1983-08-19 1988-08-30 University Of Illinois Method and materials for development of immunological responses protective against malarial infection
DE3686275T2 (de) * 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
US5538954A (en) * 1994-06-24 1996-07-23 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Salts of tetracyclines
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
IT1297461B1 (it) 1997-10-29 1999-12-17 Ciocca Maurizio Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili
US8367098B2 (en) 2002-04-30 2013-02-05 The Population Council, Inc. Unique combinations of antimicrobial compositions
AU2004261143B2 (en) * 2003-07-25 2009-11-05 Allergan Pharmaceuticals International Limited A doxycycline metal complex in a solid dosage form
WO2005046651A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Liquid filled capsules of doxycycline
NZ556582A (en) * 2005-01-21 2010-12-24 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
US8357117B2 (en) * 2008-08-06 2013-01-22 Family Health International Device and method for delivering an agent into breast milk while breastfeeding
WO2012018341A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Family Health International Device and method for delivering an agent into breast milk while breastfeeding
US20130116203A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-09 Scott R. Rajski Isothiocynates and glucosinolate compounds and anti-tumor compositions containing same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2636E (fr) * 1903-10-28 1904-06-03 Auguste Honnorat Table distributrice de cartes postales illustrées
FR5227E (fr) * 1905-02-02 1906-02-05 Zeiss Carl Soc Enveloppe ou chassis pour pellicules photographiques
FR5227M (no) * 1966-03-18 1967-08-14
US3984571A (en) * 1970-03-10 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrocolloid containing liquid carrier for a diagnostic or therapeutic agent
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
JPS5630912A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kagaku Shiryo Kenkyusho:Kk Preparation of remedy for psittacosis of bird
DE3071847D1 (en) * 1980-09-22 1987-01-15 Air Maze Corp Liquid-gas separator
US4536995A (en) * 1984-06-22 1985-08-27 Frederick Russell A Corner panel assembly

Also Published As

Publication number Publication date
FI78615B (fi) 1989-05-31
HK54688A (en) 1988-07-29
US4536495A (en) 1985-08-20
NO159697C (no) 1989-02-01
DK171716B1 (da) 1997-04-07
EP0091409A1 (en) 1983-10-12
ATE17824T1 (de) 1986-02-15
FI830830A0 (fi) 1983-03-11
DE91409T1 (de) 1984-02-16
US4693997A (en) 1987-09-15
FI78615C (fi) 1989-09-11
NO1996005I1 (no) 1996-04-10
DK90383D0 (da) 1983-02-25
SG22388G (en) 1988-07-15
NO830862L (no) 1983-09-13
DE3362050D1 (en) 1986-03-20
DK90383A (da) 1983-09-13
NL960011I1 (nl) 1996-10-01
EP0091409B1 (en) 1986-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3779933T2 (de) Xanthangummienthaltende arzneimittelformulierung mit verzoegerter freisetzung.
DE60026459T2 (de) Simethicon enthaltendes Abführmittel
FR2618673A1 (fr) Formule medicamenteuse a liberation controlee
FR2523845A1 (fr) Preparations therapeutiques a liberation prolongee a base d&#39;hydroxypropylmethylcellulose de poids moleculaire eleve
NO159697B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye komplekser av carrageenan og emepron, doxycyclin eller propranolol.
TWI279232B (en) Delayed-release preparations of quinolone antibiotics and processes for their preparation
JPH11506432A (ja) 結腸送達のためのビサコジル投与形態
JPH09504280A (ja) センナ剤形
JP4234017B2 (ja) リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む医薬組成物
EP0297866A2 (en) Therapeutic agents
US4225614A (en) Method of treatment for mucocutaneous herpes simplex infections
CN106188324B (zh) 羟乙基茯苓多糖的制备及其作为缓释片骨架材料的应用
CN100389766C (zh) 二氢杨梅素在制备药物中的应用
CN109689057A (zh) 用于治疗代谢失调的组合物和方法
DE60319983T2 (de) Universelle Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe enthaltend Chitosan
US20180256746A1 (en) Immediate release clindamycin delivery composition and formulation
KR19980701891A (ko) 수크랄페이트 제제
JPH05255126A (ja) 苦味低減組成物
WO2005018618A1 (en) Formulation of stable for moisture absorption and quickly dissolved tablet containing cefuroxime axetil and it&#39;s manufacturing process
CA1288423C (en) Pharmaceutical composition containing a carrageenan complex
JPH0692319B2 (ja) 止瀉剤含有内用懸濁剤
NO761087L (no)
Fantus Peroral administration of colloidal contrast medium in cholecystography
JPS6334123B2 (no)
JP2002522376A (ja) 清澄キサンタンガムを含有する圧縮組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MARCH 2003