FI78615C - Foerfarande foer framstaellning av ett komplex av karragenan och anvaendningen av karragenan som komplexbildande medel foer emepron. - Google Patents

Description

1 78615

Menetelmä karrageenanin ja emepronin kompleksin valmistamiseksi ja karrageenanin käyttö emepronia kompleksoitava-na aineena 5 Keksintö koskee menetelmää karrageenanin ja emepro nin kompleksin valmistamiseksi ja karrageenanin käyttöä emepronia kompleksoivana aineena.

Emeproni, jonka rakennekaava on *· Q “·

/Γ^τ II

CH3CH3 15 on tunnettu lääkeaine, jota pääasiassa käytetään bromi-dinsa muodossa. Sen valmistus on kuvattu esim. julkaisussa Chemical Abstracts 48, 729a (1954). Sitä käytetään antikolinergisenä ja kouristuksia ehkäisevänä aineena, 20 pääasiassa hoidettaessa virtsarakon toimintahäiriöitä kuten virtsan pidätyskyvyttömyyttä, lisääntynyttä virtsaa-mistarvetta, herkästi ärtyvää rakkoa, neuroottista rakkoa ja neurogeenistä rakkoa.

Emepronin tavallinen antotapa on suun kautta ja 25 useimmiten tabletteina, jotka sisältävät emepronia bro-midinsa muodossa sekä tavanomaisia tehottomia tabletoi-misapuaineita kuten turvotusaineita. Emepronibromiditab-letteja nauttivia potilaita neuvotaan nielemään ne veden kera. Mutta koska rakkosairauspotilaita usein samanai-30 kaisesti neuvotaan rajoittamaan nesteen nauttimista on olemassa riski, että tabletit niellään liian pienen vesimäärän kera. Tabletin hajotessa matkalla ruokatorven läpi osia siitä saattaa tarttua ruokatorven limakalvoon, jolloin paikallisesti voi syntyä suuria emepronibromidi-35 konsentraatioita. Emepronibromidi ärsyttää limakalvoa ja tällaiset suuret paikalliset konsentraatiot voivat ruoka- 2 78615 torvessa aiheuttaa voimakasta ärsytystä ja haavautumista. Tällaisia vaikutuksia on kuvannut mm. Bennet, Oesophageal ulceration due to emepronium bromide, Lancet 1977, 1 810. On myös olemassa vaara, että emepronibromidi aiheuttaa 5 haavaumia suussa.

Emepronibromidiin liittyy lisäongelmana erittäin kitkerä maku. Niinpä potilaista tuntuu varsin hankalalta nauttia nesteannostusformulaatteja.

Kuten kirjallisuudesta ilmenee määrätyt sulfatoi-10 tuja hydrokolloideja sisältävät kompleksit kuten karra-geenani pystyvät muodostamaan komplekseja. Viitteinä ovat FR-patentti nro 5227M; Journal of Pharmaceutical Sciences voi. 50 nro 6, 483-486 (1961); Journal of Pharmaceutical Sciences voi. 52 nro 2, 192-197 (1963) sekä Journal of 15 Pharmaceutical Sciences voi. 52 nro 10, 964-967 (1963). Mutta mainittujen viitteiden perusteella ei voida päätellä, että käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti saatavat uudet kompleksit pystyvät sitomaan vesiliuoksena oleva tehoaine ruokatorvessa vallitsevassa pH-arvossa 20 niin tehokkaasti, että tällöin vapautuu vain pieni osa, esim. määrättynä kompleksina olevasta emepronista vähemmän kuin 3 %. Toisaalta tehoaine vapautuu hyvin nopeasti mahanesteessä, joten tehoaineella on täysin samat farmakokineettiset ominaisuudet kuin nykyään suolan muodossa 25 käytetyllä aineella.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää karragee-nanin ja emepronin kompleksin valmistamiseksi, joka kompleksi sisältää 10-70 paino-% emepronia. Menetelmälle on tunnusomaista, että karrageenanin tai sen suolan annetaan 30 reagoida emepronin tai sen suolan kanssa vesiliuoksessa, minkä jälkeen muodostunut kompleksi haluttaessa eristetään ja kuivataan. Keksintö koskee myös karrageenanin käyttöä emepronia kompleksoivana aineena. Menetelmässä emepronia käytetään sopivasti bromidin muodossa. Emepronibromidin 35 määrä kompleksissa on sopivasti 50-70 paino-%. Esimerkkejä käyttökelpoisista karrageenanisuoloista ovat nat-riumsuola ja kaliumsuola.

3 78615

Keksinnön mukaisesti saatava kompleksi, joka on pysyvä ja kemiallisesti ja fysikaalisesti tarkoin määritelty, merkitsee parannusta verrattuna nykyään käytettävään emepronibromidiin.

5 Karrageenanin ja emepronin kompleksi on niukka- liukoinen veteen. Sitä sisältävän tabletin kulkiessa ruokatorven läpi suurin osa emepronista on sidottu kompleksina ja biologisesti tehoton. Tämä vähentää suuressa määrin ruokatorven limakalvon ärtymis- ja haavautumisvaaraa. 10 Ruoansulatuskanavan nesteissä emeproni toisaalta vapautuu nopeasti kompleksistaan karrageenanin kanssa.

Siten tehoaineen biologinen hyväksikäyttö on käytännöllisesti katsoen yhtä hyvä kuin emepronia sisältävien tavanomaisten tablettien.

15 Karrageenanin ja emepronin muodostamassa uudessa kompleksissa on niin paljon emepronia, että on mahdollista valmistaa sopivan kokoisia tabletteja. Tämä on tärkeää, koska emepronia määrätään usein suurina annoksina.

Myös ominaisuuksiensa puolesta kompleksi sopii 20 tablettien valmistukseen.

Karrageenani-emepronikompleksin maussa emepronin pahanmakuinen osuus on huomattavasti vähentynyt. Siten kompleksia voidaan käyttää suun kautta nautittavissa vesivalmisteissä.

25 Kompleksin muodostamisessa käytetyn karrageena nin luonne ei keksinnön kannalta ole kriittinen. Seu-raavassa selitysosassa ja esimerkeissä käytetään kuitenkin määrätyn karrageenanin kanssa muodostuvia komplekseja. Tämä karrageenani on saatavissa kauppanimellä 30 Aubygum x 2, jonka ominaisuudet selviävät seuraavasta.

Aubugum x 2:ta valmistaa ranskalainen CECA SA ja se muodostuu karrageenanista eli sulfatoidusta polysakkaridista. Karrageenania on hydrokolloidina eräiden Gigartinaceae-heimoon kuuluvien punalevien soluissa. Kar-35 rageenanilla tarkoitetaan useita sulfatoituja galaktoosi-tähteistä muodostuvia polysakkarideja.

4 78615

Aubygum x 2 on pääasiassa natriumsuolan muodossa.

Se on suoraketjuinen polysakkaridi, joka muodostuu sulfa-toiduista galaktoosi- ja 3,6-anhydrogalaktoositähteistä ja esiintyy kahtena pääjakeena, jotka tunnetaan nimillä 5 kappa ja lambda. Näiden osuudet ovat vastaavasti noin 50-80 % ja noin 20-50 %. Molekyylipaino on 100 000 -1 000 000.

IR-spektri (KBr-tabletti):

Ryhmä_Kaistan aaltoluku (cm~^) 10 -O-H 3700-3000 alifaattinen C-H 3000-2800 vesi 1460 S=0 1300-1200 C-0 1100-1000 15 C-0 (anhydrogalaktoosi) 920 S-O-C 850

Galaktoosin ja 3,6-anhydrogalaktoosin osoittaminen: IR:n lisäksi galaktoosi ja 3,6-anhdyrogalaktoosi 20 voidaan osoittaa ohutkerroskromatografisesti.

Ulkonäkö:

Valkoinen hajuton ja mauton jauhe.

Viskositeetti: 100-200 mPas 25°C:ssa eikä alle 5 mPas 75°C:ssa 25 mitattuna Brookfield-viskosimetrillä.

pH (1 p/p-%, vesiliuos, 20°C): 7-9,5.

Optinen kierto: &J21 = 67,8° (c= 0,1718, H_0, erä nro Djl 159).

D ^ 30 Hiukkaskoko: 98 % seulan 250 Jim läpi.

Kosteussisältö:

Ei yli 12 p/p-% mitattuna Karl Fischerin mukaan. Aubygum x 2 on pysyvä yhdiste.

35 Kliinisessä käytössä karrageenanin ja vastaavasti 5 78615 emepronin, doksisykliinin ja propranolin komplekseja annetaan normaalisti suun kautta farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää tehokomponenttia ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Kantaja voi 5 olla kiinteän, puolikiinteä tai nestemäisen laimentimen muodossa tai kantajana voi olla kapseli. Kompleksia voidaan käyttää ilman kantajaakin. Kompleksin määrä on tavallisesti 5-99 paino-%, esim. 25-80 paino-% valmisteesta suun kautta annettavissa valmisteissa.

10 Annostusyksikköjen muodossa olevien, kompleksia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan kompleksia ja kiinteätä, jauhemaista kantajaa kuten laktoosia, sakkaroosia, sorbitolia, mannito-lia, tärkkelystä, esim. perunatärkkelystä, maissitärkke-15 lystä tai amylopektiiniä, tai selluloosaa. Mukana voi myös olla liukastusainetta kuten magnesiumstearaattia, kalsiumstearaattia tai polyeteeniglykolivahoja. Sekoittamisen jälkeen seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa päällystää tabletit yllä kuvatulla tavalla valmistettu 20 ydin päällystetään konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabikumia, tärkkelystä, talkkia, titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti lakalla, joka on liuotettu haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai liuottimien seoksiin. Tähän päällysteeseen voidaan lisätä erilaisia 25 väriaineita erottamaan toisistaan tehoaineiltaan tai te-hoainemääriItään eroavat tabletit.

Voidaan valmistaa kimmoisia gelatiinikapseleita, jotka sisältävät kompleksin ja kasviöljyn seosta. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää rakeita, jotka muodos-30 tuvat kompleksista ja kiinteästä, jauhemaisesta kantajasta, kuten laktoosista, sakkaroosista, sorbitolista, man-nitolista, perunatärkkelyksestä, maissitärkkelyksestä, amylopektiinista tai selluloosasta.

Nestevalmisteet oraalista antoa varten voidaan 35 valmistaa siirappeina tai suspensioina, esim. suspension- β 7 8 615 na, jotka sisältävät 0,2-20 paino-% kompleksia lopun muodostuessa esim. sokerista ja etanolin, veden, glyserolin ja propeeniglykolin seoksesta.

Kompleksin annostusmäärä voi vaihdella laajasti 5 erilaisista tekijöistä kuten kunkin potilaan yksilöllisistä tarpeista ja antotavasta riippuen. Annokset ovat alueella, jota tavallisesti käytetään emepronille. Yleisesti ottaen siis emepronin päiväannos suun kautta on 100-1600 mg.

10 Biologiset testit

Suoritettiin vertaileva tutkimus ruokatorven är-sytyksestä in vivo koiralla. Käytettiin 0,2 g emeproni- J5 karragenaattitabletteja ja 0,2 g Cetiprin -tabletteja. Cetiprin on kaupallisesti saatavissa oleva emepronibro-15 midituote.

Testimenetelmä oli olennaisesti sama kuin Carlborg ja Densert, Eur. surg. Res. 12, 1980, 270-282 kuvaama menetelmä.

Materiaali ja menetelmät 20 A. Testi emepronikarragenaattitableteillä

Testitabletit Tässä testissä käytettiin emepronikarragenaatti-tabletteja vastaten 0,2 g emepronibromidia, jotka olivat päällystämättömiä tai päällystetty Eudragit E-kalvolla, 25 sekä 0,2 g CetiprinR-tabletteja, jotka oli päällystetty Klucel LF-kalvolla.

Emepronikarragenaattitabletit valmistettiin jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 6 ja 7 kuvatulla tavalla.

Emepronikarragenaattitablettien koostumus oli 30 olennaisesti kuten esimerkeissä 6 ja 7. Kaupan olevat Cetiprin -tabletit olivat koostumukseltaan tunnettuja.

Eläimet

Tutkimuksessa käytettiin kolmea koiras- ja kolmea naarasbeaglekoiraa. Eläinten kehonpaino oli 10,3-14,4 kg. 35 Testitablettia kohti käytettiin kahta eläintä.

7 78615

Koemenetelmä

Yli yön paastonneet koirat nukutettiin ruiskuttamalla laskimoon pentobarbitaalia induktioannoksena 30 mg/kg kehonpainoa. Eläimet asetettiin oikealle kyljel-5 leen ja kokeen aikana anestesia ylläpidettiin laskimo-ruiskeilla. Ennen lääkeaineen antoa ruokatorvi tutkittiin endoskoopilla ja varmistauduttiin siitä, että limakalvo oli normaali. Suoritettiin myös ruokatorven intu-bointi.

10 Testitabletin ympärille sidottiin lujasti lanka.

Lanka kiedottiin polyeteenikatetrille ja työnnettiin katetrin mukana syöttöputkeen siten, että sidottu tabletti oli putken päässä. Sitten putki työnnettiin määräpi-tuudelta ruokatorveen. Tabletti jäi paikoilleen, kun 15 putki vedettiin hitaasti pois langan ja siihen kiinnitetyn katetrin kulkiessa sen läpi. Langan yläpää ommeltiin suupieleen. Katetrin yläpää liitettiin infuusiopumppuun. Emepronikarragenattitabletin alttiinaoloajan ensimmäisenä tuntia ruokatorveen tiputettiin vesijohtovettä (2- 20 5 ml/min) läheltä tablettia. Alussa tabletti oli ruoka in torven keskimmäisessä kolmasosassa. Cetiprin -tabletit asetettiin samalla tavoin paikoilleen, mutta ruokatorveen ei työnnetty katetria veden tiputtamista varten. Alttii-naoloaika oli 4,8-8 tuntia.

25 Kaikki eläimet tapettiin alttiinaoloajan päätyt tyä antamalla niille ylisuuri annos pentobarbitaalia.

Kun eläimet oli tapettu niiden ruokatorvi leikattiin irti ja tutkittiin ulkopuolisesta. Välittömästi tämän jälkeen ruokatorvi avattiin. Tarkistettiin tabletin sijain-30 ti ja rekisteröintiin tablettien hajoaminen sekä pääl-lystekalvon liukeneminen ja/tai repeytyminen.

Tablettien hajoamisasteen arvioimiseksi käytettiin seuraavia kriteerejä: + tabletti on päältä kostea 35 ++ tabletti on kostea, turvonnut ja/tai pehmeä, mut ta kestää lievää puristusta s 78615 +++ tabletti on liuennut, hajonnut tai pehmennyt siinä määrin, että se ei kestä lievää puristusta Päällystekalvon liukenemisen ja/tai repeytymisen arvioimiseksi käytettiin seuraavia kriteerejä: 5 - halkeamia osittain liuennut/hävinnyt --- lähes täysin liuennut/hävinnyt ---- täysin liuennut/hävinnyt

Sitten ruokatorvesta leikattiin pois sivuelinku-10 dos ja levitettiin puuvillakankaalle. Tarvittaessa ruokatorven limakalvoa huuhdeltiin varovasti muutamalla mil-lilitralla fysiologista ruokasuolaliuosta. Tällä tavoin voitiin todeta, oliko tablettiaines poistettavissa limakalvolta vaiko tarttunut pintaan kiinni. Monissa tapauk-15 sissa ruokatorven makroskooppinen ulkonäkö tabletin kohdalla ja itse tabletin ulkonäkö rekisteröitiin valokuvaamalla. Sitten ruokatorvi levitettiin imupaperille, johon tehtiin asianmukaiset merkinnät ruokatorven makroskooppisten löydösten perusteella. Fiksaatio suoritettiin 20 10 %:sessa puskuroidussa, neutraalissa formaliiniliuok- sessa 18-48 tuntia. Preparoitiin parafiinileikkeitä vähintään kahdesta alueesta ruokatorvea eli tabletin sijain-tikohdasta ja tablettia lähinnä olevasta osasta. 4-5 mikronia paksut parafiinileikkeet värjättiin.

25 Tulokset

Sekä päällystämättömät että päällystetyt emeproni-karragenaattitabletit, jotka vastasivat 0,2 g emeproni-bromidia, olivat täysin hajonneet alttiinaoloajassa 4,8-6 tuntia.

30 Morfologisesti, so. mikroskooppisesti ja histopa- tologisesti, 0,2 g emepronikarragenaattitableteilla ei voitu havaita ruokatorvea ärsyttävää vaikutusta.

£ Päällystetyt 0,2 g Cetiprin -tabletit, joiden alt-tiinaoloaika oli 6-8 tuntia, hajosivat vastaavalla ta-35 valla, vaikka tabletin hajoamista ei nopeutettukaan.

9 78615

CetiprinR-tabletit 0,2 g ärsyttivät selvästi koirien ruokatorvea alttiinaoloaikana 6 tai 8 tuntia. Kuuden tunnin kuluttua muutosten voimakkuus oli vähäinen, mutta kahdeksan tunnin kuluttua se oli jo selvempi. Muu-5 tokset ilmenivät toisaalta ruokatorven seinämän makroskooppisesti havaittavasta ödeemasta ja toisaalta epi-teelikerroksen rappeutumismuutoksina. Jälkimmäiset muutokset olivat paikallisia ja ne voitiin havaita ödeemana, johon liittyi epiteelisolujen toisistaan erkanemista 10 koirassa kuuden tunnin alttiinaoloajan kuluttua. Koirassa, jonka alttiinaoloaika oli kahdeksan tuntia, ruokatorven vauriot olivat periaatteessa samanlaisia, mutta ne olivat edistyneet pidemmälle, jolloin niihin liittyi turvotusta ja epiteelisolujen nekrotisoitumista.

15 Käytettäessä koiramallia in vivo ei voitu havaita emepronikarragenaattitablettien, jotka vastasivat 0,2 g emepronibromidia, aiheuttavan paikallisärsytystä ruokatorvessa, vaan tabletit hajosivat nopeasti ja täydellisesti.

20 Biologinen hyväksikäyttö

Biologinen hyväksikäyttö tutkittiin 0,2 g emepro-nikarragenaattitableteilla ja 0,2 g Cetiprin -tableteilla, jotka sisälsivät emepronibromidia käyttäen yhdeksää tervettä vapaaehtoista. Havaittiin, että 0,2 g emeproni-25 karragenaattitableteilla saavutettiin sama huippupitoi- ... β suusaika seerumissa kuin kaupallisilla 0,2 g Cetiprin -tableteilla ja että emepronikarragenaattitableteista imeytyi olennaisesti yhtä paljon emepronia, mikä voitiin todeta seerumin pitoisuudesta ja erittymisestä virtsaan. 30 Molemmat formulaatit arvioitiin biologisesti saman arvoisiksi.

Seuraavat esimerkit valaiset keksintöä.

Esimerkki 1

Liuotettiin 50 g emepronibromidia 800 g:aan tis-35 lattua vettä. Lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 10 7861 5 50 g karrageenania (Aubygum x 2) . Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja seisotettiin sitten kaksi tuntia. Seos dekantoitiin ja pohjasaos suspendoitiin 400 g:aan tislattua vettä. Sitten saatu seos painesuodatettiin sellu-5 loosasuotimen läpi. Kostea suodatuskakku rakeistettiin 10 meshin seulan läpi ja kuivattiin lämpökaapissa. Kuiva ja sintrautunut raemassa hienonnettiin jauheeksi.

Esimerkki 2

Liuotettiin 70 g emepronibromidia 800 g:aan tis-10 lattua vettä. Lisättiin sekoittaen +30°C:ssa 50 g karrageenania (Aubygum x 2). Seos sentrifugoitiin 4000 kierr/ min. Kiinteä jäännös suspendoitiin 200 g:aan tislattua vettä ja menettely toistettiin. Tämän jälkeen saatu tuote rakeistettiin ja kuivattiin esimerkissä 1 kuvatulla 15 tavalla.

Esimerkki 3

Liuotettiin 50 g emepronibromidia 200 g:aan tislattua vettä ja 50 g karrageenania (Aubygym x 2) 3,5 kiloon vettä +30°C:ssa. Kumpikin liuos suodatettiin erik-20 seen syvien suotimien läpi. Sitten liuokset yhdistettiin ja sekoitettiin kaksi tuntia +30°C;ssa. Saatua seosta seisotettiin kaksi tuntia. Sitten seos dekantoitiin ja pohjasaos suspendoitiin 400 g:aan tislattua vettä. Saatu seos painesuodatettiin selluloosasuotimen läpi. Näin saa-25 tu suodatuskakku rakeistettiin 10 meshin seulan läpi, kuivattiin ja hienonnettiin jauheeksi.

Esimerkeissä 1-3 saadun emeproni-karrageenani-kompleksin, jota tässä kutsutaan myös emepronikarrage-naatiksi, tunnusarvot ovat seuraavat: 11 78615

Taulukko 1

Emepronin ja Aubygum x 2:n muodostaman yhdistelmän tunnus-arvot Näyte Erä nro Natrium- Sulfaatti- Emeproni-

5 pitoi- pitoi- pitoK

suusi) suus*' suus ' mmoo- mmoo- mmoolia/g lia/g lia/g _kuivap._kuivap._kuivap.

Emeproni- karrage- ..

naatti DjH 135 0,0 1,84 1,7 10 1) Määritetty atomiabsorptiospektrometrisesti, näyte liuotettu 0,5-m kloorivetyhappoon.

2) Määritetty gravimetrisesti bariumsulfaattina (BaSO^).

3) Määritetty uuttamalla bromitymolisinellä kloorivety-15 happoon liuottamisen jälkeen.

4) Vastaa 3,5 mmoolia/g Aubugym x 2:sta laskettuna.

IR-spektrit (KBr-tabletti): IR-spektri taulukoissa 2 ja 3.

^ Taulukko 2

Aubygum x 2:n synnyttämät kaistat

Ryhmä_Kaistan aaltoluku (cm -0-H 3700-3000 alifaattinen C-H 3000-2800 ^ vesi 1640 S=0 1300-1200 C-0 1100-1000 C-0 (anhydrogalaktoosi 920 S-O-C 850 30 Taulukko 3

Emepronista johtuvat kaistat

Ryhmä_Kaistan aaltoluku (cm aromaattinen 3100-3000 aromaattinen rengas (1600) 35 -CH3 1450 i2 78615

Ulkonäkö:

Hajuton jauhe, jonka väri vaihtelee valkoisesta kellertävään.

Dissosaatiotunnusarvot NaCl- ja HCl-liuoksissa: 5 Tutkittiin emepronin vaihtumista natrium- ja vety- ioneihin. Käytettiin fysiologisia olosuhteita, ts. 0,9 p/p:%:sta (0,15 mol/1) natriumkloridiliuosta ja 0,15 mol/1 kloorivetyhappoliuosta 37°C:ssa. Testeissä käytettiin näiden liuosten vaihtelevia tilavuusmääriä. Kokeet suoritet-10 tiin seuraavasti: Ravisteltiin kaksi tuntia 37°C:ssa 170 + 1 mg emepronikarragenaattia (erä nro DjH 130) ja 10,00 ... 100,00 ml natriumkloridi- ja kloorivetyhappo-liuoksia. Kun oli sentrifugoitu ja suodatettu 0,2 ym suotimen läpi liuoksesta määritettiin emepronin kokonais-15 määrä (ilmaistuna vaihtuneena emepronina). Havaittiin, että natriumioneilla oli sama liuottava vaikutus kuin vetyioneilla ja että tarvittiin vähintään 50 ml näytteen liuottamiseksi täysin.

Laskemalla todettiin, että emepronikarragenaatin 20 liuottamiseksi täysin suhteiden Z_Na*7 / Zismeproni7 ja / /5meproni7 täytyy olla >30.

Liuokoisuus veteen: Käytettiin seuraavaa menettelyä: ravisteltiin kaksi tuntia 340 mg näytettä (erä nro DjH 130) ja 20,00 ml 25 deionisoitua ja tislattua vettä. Kun oli suodatettu 0,2 jam suotimen läpi liukoisuus määritettiin gravimetrisesti ja emeproni fotometrisesti. Tulokset ilmenevät taulukosta 4.

Taulukko 4

Liuotin Liuotin Näytemäärä Lämpöt. Liukoisuus Liukoisuus 30 ml mg °C mg/ml gra- mg/ml fotom.

_vim._ vesi 20 340 25 0,5 50 170 21 0,07 0,03 50 170 37 0,2 0,08 35 Gravimetrisesti saadaan suurempia arvoja kuin foto metrisesti. Tämä osoittaa, että pieni määrä polysakkaridia (todennäköisesti emepronin kanssa muodostuvaa kompleksia) i3 7861 5 liukenee. Voidaan todeta, että kompleksin liukoisuus veteen on hyvin pieni.

Sulamispiste: 210-230°C (Mettler FP5).

5 Optinen kierto: = +40°C (c = 0,325, 0,9 p/p-%, NaCl, erä nro

DjH 135).

Emepronin kokonaismäärä: 54-64 p/p-% (emepronibromidina).

10 Vesiliukoinen emeproni: ^3 p/p-% emepronin kokonaismäärästä emepronibromidina.

Seuraavat esimerkit valaisevat farmaseuttisten valmisteiden koostumusta, jotka sisältävät keksinnön emepro-15 nikarragenaattikompleksia, doksisykliini-vetykarragenaat-tikompleksia ja propranololi-vetykarragenaattikompleksia. Esimerkit 6 ja 7

Emepronikarragenaattitablettien koostumus

Koostumus_Määrä tabletissa (mg) 20 100 mg 200 mg

DkA 109 DkA 110 rakeistettua emeproni- karaagenaattia, 200 pm 175 350 magnesiumstearaattia 4 8 25 kolloidista piidioksidia 2 4 polyvinyylipolypyrrolidonia 21 42 keskipaino 202 mg 405 mg

Esimerkki 8 30 Kapselit Täytettiin kapseleita esimerkissä 1 valmistetulla emepronikarragenaatilla. Jokainen kapseli sisälsi 350 mg emepronikarragenaattia.

[ Esimerkki 9 35 Kapselit Täytettiin kapseleita esimerkissä 1 valmistetulla : emepronikarragenaatilla. Jokainen kapseli sisälsi 175 mg emepronikarragenaattia.

Förfarande för framställning av ett komplex av karra- genan och emepron och användning av karragenan som ett komplexbildande medel för emepron i4 7861 5 5 Uppfinningen avser ett förfarande för framställ- ning av ett komplex av karragenan och emepron och användning av karragenan som komplexbildande medel för emepron.

Emepron, som har strukturformeln 10 Γ\ CH3 . CH-CH2CH-N+-CH2-CH3

(J

15 \=/ CH3CH3 är ett känt läkemedel som huvudsakligen används i formen av sin bromid. Dees framställning beskrivs t.ex. i Chemical Abstracts 48, 729a (1954). Det används som 20 ett antikolinergiskt och antispasmodiskt medel, huvudsakligen vid behandling av urinbläsans dysfunktioner säsom inkontinens, ökad urinträngning, irriterbar bläsa, nervös bläsa och neurogen bläsa.

Det sedvanliga administreringssättet för emepron 25 är oral tillförsel och oftast i form av tabletter, vilka inneh&ller emepron i form av dess bromid samt sedvanliga inerta tabletteringshjälpmedel säsom svällmedel. Patien-ter som tar emepronbromidtabletter tillräds att svälja dem med vatten. Men eftersom patienter som lider av 30 bläsrubbningar samtidigt ofta tillräds att reducera vätskeintag, är det risk att tabletterna sväljs med alltför litet vatten. Delar av tabletten kan, när den sönderfaller under passagen genom matstrupen, fastna vid slemhinnan i matstrupen, varvid höga lokala koneen-35 trationer av emepronbromid kan uppstä. Emepronbromid 15 7861 5 irriterar slemhinnan och dylika höga lokala koneentra-tioner kan orsaka kraftig irritation och ulcerering i matstrupen. Dylika e££ekter har beskrivits av bl.a. Bennet, Oesophageal ulceration due to emepronium 5 bromide, Lancet 1977, 1 810. Det £inns även risk för att emepronbromid orsakar s&r i munnen.

Ett ytterligare problem med emepronbromid är att det smakar mycket bittert. Det är sftlunda synner-ligen sv&rt för patientema att intä det i flytande 10 form.

S&som det framg&r av litteraturen kan vissa komplex inneh&llande sulfaterade hydrokolloider, s&som karragenan, bilda komplex. Det hänvisas till FR-patentet nr 5227M; Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 50 15 nr 6, 483-486 (1961); Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 52 nr 2, 192-197 (1963) samt Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 52 nr 10, 964-967 (1963). P& basen av desea hänvisningsskrifter kan man emellertid inte dra den slutsatsen att de nya komplexen som erh&lls 20 enligt den föreliggande uppfinningen kunde binda den aktiva substansen i vattenlösning vid det pH-värde som r&der i matstrupen s& effektivt, att härvid endast en liten del utlöses, t.ex. mindre än 3 % av emepronet i ett givet komplex. A andra sidan frigörs den aktiva 25 substansen mycket snabbt i magsaften, varför den aktiva substansen uppvisar exakt samma farmakokinetiska egen-skaper som den för närvarande i saltform använda substansen.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande 30 för framställning av ett komplex av karragenan och emepron, vilket komplex inneh&ller 10-70 vikt-% emepron. Förfarandet kännetecknas av att karragenan eller ett sait därav reageras med emepron eller ett sait därav i vattenlösning, varefter det bildade komplexet, om s& 35 önskae, isoleras och torkas. Uppfinningen avser även 7861 5 16 användningen av karragenan som komplexbildande medel för emepron. I förfarandet används emepron lämpligen i form av bromid. Mängden emepronbromid i komplexet är lämpligen 50-70 vikt-%. Exempel pä användbara karra-5 genansalter är natriumsalt och kaliumsalt.

Det enligt uppfinningen erhällna komplexet, som är stabilt och kemiskt och fysikaliskt väldefinierat, innebär en förbättring jämfört med för närvarande använd emepronbromid.

10 Komplexet mellan karragenan och emepron har läg löslighet i vatten. Dä en tablett som innehäller det passerar matstrupen är största delen av emepronet komplexbundet och biologiskt ineffektivt. Detta redu-cerar avsevärt risken för irritering och ulcerering av 15 slemhinnan i matstrupen.

I matsmältningskanalens vätskor frigörs emepron ä andra aidan snabbt frän sitt komplex med karragenan.

Sälunda är den biologiska tillgängligheten av den aktiva substansen praktiskt taget lika god som 20 konventionella tabletters, vilka innehäller emepron.

Det nya komplexet mellan karragenan och emepron innehäller sä mycket emepron att det är möjligt att framställa tabletter med lämplig storlek. Detta är betydelsefullt eftersom emepron ofta föreskrivs i Stora 25 doser.

Även pä grund av sinä egenskaper lämpar sig komplexet för användning vid framställning av tabletter.

I komplexet mellan karragenan och emepron har den däliga smaken av emepron avsevärt reducerats. Sälunda 30 kan komplexet användas i vattenhaltiga orala bered-ningar.

Egenskapema hos det karragenan som används för att bilda komplexet är inte kritiskt med tanke pä uppfinningen. I den följande beskrivningsdelen och exemplen 35 används emellertid komplex som bildas med en given 7861 5 17 karragenan. Denna karragenan fir tlllgängllg under han-delsnamnet Aubygum x 2, väre egenskaper beskrivs 1 det följande.

Aubygum x 2 frametails av CECA SA, Frankrlke, och 5 det best&r av karragenan, dvs. sulfaterad polysackarid. Karragenan förekommer som en hydrokolloid i cellar av visea rödalger hörande till familjen Gigartinaceae. Med namnet karragenan avses ett antal sulfaterade av galak-tosrester bildade polyeackarider.

10 Aubygum x 2 föreligger huvueakligen i form av ett natriumealt. Det är en rakkedig polysackarid av sulfaterade galaktos- och 3,6-anhydrogalaktosrester och existerar i tvA huvudfraktioner, k&nda som kappa och lambda. Deras andelar är ca 50-80 % respektive ca 15 20-50 %. Molekylvikten ligger inom omridet 100 000 - 1 000 000.

IR-spektrum (KBr tablett):

Grupp_Band vid väctal (cm"1! 20 -0-H 3700-3000 alifatiskt C-H 3000-2800 vatten 1460 S=0 1300-1200 C-0 1100-1000 25 C-0 (anhydrogalaktos) 920 S-O-C 850

Faetställning av galaktos och 3,6-anhydrogalaktos: 30 Förutom med IR kan galaktos och 3,6-anhydrogalak tos faetetällas med tunnskiktskromatografi.

Utseende:

Vitt luktlöet och smaklöet pulver.

Viskositetx 35 100-200 mPas vid 25°C och ej mindre än 5 mPas 18 7861 5 vid 75°C uppmätt med Brookfield viskosimeter. pH (1 p/p-%, vattenlösning, 20°C): 7-9,5.

Optisk vridning: 5 Ο*-]*}1 * 67,8° (c = 0,1718, H2O, eats nr

DjI 159).

Partikelstorlek: 98 % genom 250 jum eikt.

Fuktinnehällt 10 Ej över 12 p/p-% uppmätt enligt Karl Fischer.

Aubygum x 2 är en stabil förening.

I klinisk användning adminietreras komplexen mel-lan karragenan och emepron respektive doxycyklin och propanol normalt oralt i form av en farmaceutisk bered-15 ning som innehäller den aktiva komponenten och valfritt en farmaceutiskt acceptabel bärare. Bäraren kan vara i form av ett fast, halvfast eller flytande utspädnings-medel eller den kan utgöras av en kapsel. Komplexet kan användas även utan bärare. Mängden komplex är 20 vanligen 5-99 vikt-%, t.ex. 25-80 vikt-% av bered- ningen i beredningar avsedda för oral administrering.

För frametäilning av farmaceutiska beredningar inneh&llande komplexet i form av doceringsenheter blandas komplexet med en fast, pulverformig bärare 25 säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse t.ex. potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, eller cellulose. Ett smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat eller ett polyetenglykolvax kan ingä. Efter omrömingen pressas blandningen till tabletter.

30 Om man önskar överdragna tabletterna, kan den kftma, vars framställning beskrivits ovan, överdragas med en koncentrerad sockerlösning som kan innehälla gummi arabicum, stärkelse, talk, titandioxid, eller alterna-tivt lack som är löst i flyktiga organ!ska lösnings-35 medel eller blandningar av lösningsmedel. Till detta i9 7861 5 täcklager kan olika färgämnen tillsättas för att särskilja tabletter med olika aktiv substans eller olika mängder av den aktiva substansen.

Elastiska gelatinkapelar kan framställas, vilka 5 inneh&ller en blandning av komplexet och en vegetabilisk oija. H&rda gelatinkapelar kan inneh&lla granuler av komplexet och en fast, pulverformig bärare s&som laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, potatisstarkelee, majs-stärkelse, amylopektin eller cellulosa.

10 Flytande beredningar för oral administrering kan frametällae i form av eiraper eller suspeneioner, t.ex. suspeneioner inneh&llande 0,2-20 vikt-% komplex, varvid resten utgöre av t.ex. eocker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol.

15 Komplexete doseringsenhet kan variera inom ett brett omrÄde beroende av olika faktorer s&som de individualla behoven hos varje patient och administre-ringss&ttet. Dosema ligger inom omr&det som vanligen använde för emepron. Allmänt taget ligger orala doser 20 av emepron inom omr&det 100-1600 mg per dag.

Biologiska tester

En jämförande undersökning om irritering av matstrupen utfördes in vivo p& hundar. 0,2 g emepron-karragenattabletter och 0,2 g CetiprinR-tabletter 25 användes. Cetiprin är en kommersiell emepronbromid-beredning.

Testförfarandet var väsentligen analog med förfarandet som beskrive i Carlborg och Densert, Eur. surg. Res. 12, 1980, 270-282.

30 Material och metoder A. Test med emepronkarragenattabletter

Testtabletter I denna teet anv&ndes emepronkarragenattabletter motsvarande 0,2 g emepronbromid utan täcklager eller 35 överdragna med Eudragit E-film, samt 0,2 g CetiprinR- 20 78615 tabletter, vilka var överdragna med Klucel LF-film.

Gmepronkarragenattablettema framställdes enligt exemplen 6 och 7 nedan.

Sammans&ttningen av emepronkarragenattabletterna 5 var väsentligen analog med den i exemplen 6 och 7. De kommersiella CetiprinR-tablettemas sammans&ttning fir kfind.

Djur

Tre beagle-hundar av hankön och tre av honkön, 10 anv&ndes vld experlmentet. Kroppsvikten var 10,3- 14,4 kg. Per testtablett anv&ndes tvä djur.

Experimentellt förfarande

Hundama fick fasta över natten, och anaestise-rades genom att spruta pentobarbital 1 venen 1 en induk-15 tionsdos p& 30 mg/kg kroppsvlkt. Djuren placerades p& höger sida och hölls under Intravenös anaestesl under experlmentet. Före admlnlstratlonen av l&kemedlet Inspekterades matstrupen med endoskop för att s&ker-ställa att slemhlnnan var normal. Även intubering av 20 matstrupen företogs.

En träd bands stadigt runt testtabletten. Tr&den lindades runt en polyetenkateter och infördes med katetern i en matningssond si, att den bundna tabletten var i sondens ända. D&refter infördes sonden i mat-25 strupen en förutbestämd längd. Tabletten blev p& sin plats dä sonden drogs l&ngsamt ut, varvid träden och den därvid fästa katetern passerade genom den. Den Övre ändan av tr&den suturerades vid mungipan. Kateterns Övre ända anelöts till en infusionspump. Under den 30 första timmen av exponering av emepronkarragenattablet-ten tillfördes kranvatten (2-5 ml/min) till matstrupen n&ra tabletten. I början placerades tabletten vid mat-strupens mellersta tredjedel. CetiprinR-tabletterna placerades p& samma s&tt p& sin plats, men utan att 35 införa en kateter i matstrupen för tillförsel av vatten.

2i 7861 5

Exponeringstiden varierade fr&n 4,8 till 8 timmar.

Alla djur avlivades after exponeringstiden genom en överdos av pentobarbital. Därefter framdissekerades matstrupen och inspekterades externt. Omedelbart där-5 efter öppnades matstrupen. Platsen för tabletten fast-ställdes och sönderfallet av tabletterna saint upplösning och/eller bristning av tftcklagret regietrerades.

Följande kriteriä användes för uppekattning av graden av sönderfall av tabletterna: 10 + den yttre delen av tabletten är fuktig ++ tabletten är fuktig, uppsvälld och/eller mjuk men motst&r lätt tryck +++ tabletten är upplöst, sönderfalien eller uppmju-kad till en s&dan grad att den inte st&r emot 15 lätt tryck.

Följande kriteriä användes för fastställning av graden av upplösning och/eller bristning av täcklagret: sprickor delvis upplöst/försvunnet 20 --- nästan fullständigt upplöst/försvunnet ---- fullständigt upplöst/försvunnet

Matstrupen fridissekerades sedan fr&n adnexal vävnad och lades p& en bomullsduk. Vid behov sköljdes elerohinnan i matstrupen försiktigt med n&gra milliliter 25 fyeiologisk koksaltlösning. P& detta sätt kunde fast-ställae om tablettmaterialet kunde avlägsnas fr&n elemhinnan eller (»n det satt fast vid ytan. I m&nga fall regietrerades matstrupens makroskopieka utseende vid tabletten och själva tablettens utseende medelst 30 fotografering. Därefter spreds matstrupen p& ett läsk- papper, p& vilket vederbörliga markeringar gjordes enligt de makroskopieka fynden i matstrupen. Fixering utfördes sedän i 10 % buffrad neutral formalinlösning under 18-48 timmar. Paraffinsektioner preparerades 35 fr&n Atminstone tv& omr&den av matstrupen dvs. vid 22 7861 5 tabletten och den del, eom ligger närä tabletten. De 4-5 mikroner tjocka paraf f insektionema färgades.

Reeultat

Emepronkarragenattabletterna, sAväl överdragna 5 som utan täcklager, vilka motsvarade 0,2 g emepronbro-mid, var helt upplösta efter exponeringstiden 4,8-6 timmar.

Morfologiskt, dvs. mikroskopiskt och histopato-logiskt, kunde Ingen matstrupsirriterande verkan obser-10 veras vid användnlng av 0,2 g emepronkarragenattablet-terna.

De överdragna 0,2 g CetiprinR-tabletterna, vilkas exponerlngstid var 6-8 timmar, upplöstes pA ett motsvarande sätt, även om sönderfallet av tabletten 15 inte pAskyndades.

CetiprinR-tabletterna 0,2 g hade en tydlig lrrlterande verkan pÄ hundaraas matstrupar under exponeringstiden 6 eller 8 timmar. Efter 6 timmar var intensiteten hos förändringarna svag, men efter 8 timmar 20 var den mera uttalad. Förändringarna bestod A ena sidän i ett makroskopiskt synbart ödem i matstrupsväggen och A andra sidan i degenerative förändringar i epitel-skiktet. De senare förändringarna var lokala och kunde observeras som ett ödem som Atföljdes av Atskiljande 25 av epitelcellerna hos hunden efter den 6 timmar lAnga exponeringen. I den hund som var exponerad under 8 timmar var matstrupsskadoma i princip likadana men de var mera framskridna, varvid tili dem anslöts svälining och nekros av epitelceller.

30 Vid användnlng av en in vivo hundmodell befanns emepronkarragenattabletter motsvarande 0,2 g emepron-bromid inte orsaka lokal irritation i matstrupen utan tabletterna upplöstes snabbt och fullständigt.

Biologisk tillgänglighet 35 Den biologiska tillgängligheten av 0,2 g emepron- 23 7861 5 karragenattabletter och 0,2 g CetiprinR-tabletter, vilka innehöll emepronbromid, studerades pA 9 frieka frivil-liga. Det be f anne att med de 0,2 g emepronkarragenattab-lettema uppnÄddes samma toppnivAer i serum som med de 5 kommerciella 0,2 g CetiprinR-tabletteina och att frAn emepronkarragenattabletterna absorberades v&sentligen Ilka mycket emepron, vilket kunde bedömmas genom serumhalten och dess utsöndrlng 1 urin. De bAda bered-ningama ansAgs biologiskt ekvivalenta.

10 Följande exempel belyser uppflnnlngen.

Exemoel 1 50 g emepronbromid upplöstee 1 800 g deetiHerat vatten. 50 g karragenan (Aubygum x 2) tillsattes under omrömlng vld rumstemperatur. Blandnlngen omrördes 1 15 30 minuter och flck därefter stA 1 tvA tlmmar. Bland nlngen dekanterades och sedimentet suspenderades 1 400 g destlllerat vatten. Därefter tryckflltrerades den erhAllna blandnlngen genom ett cellulosafliter. Den fuktlga fllterkakan granulerades genom en 10 mesh slkt 20 och torkades 1 värmeskAp. Det torra och slntrade granulatet maldes till pulverform.

Exempel 2 70 g emepronbromid upplöstes 1 800 g destlllerat vatten. 50 g karranenan (Aubygum x 2) tillsattes under 25 omrömlng vld +30°C. Blandnlngen centrlfugerades 1 4000 r/mln. Den fasta Aterstoden suspenderades 1 200 g destlllerat vatten och förfarandet upprepades. Därefter granulerades och torkades den erhAllna produkten sAsom beskrlvlts 1 exempel 1.

30 Exempel 3 50 g emepronbromid upplöstes 1 200 g destlllerat vatten och 50 g karragenan (Aubygum x 2) 1 3,5 kg vatten vid +30°C. De bAda lösnlngarna flltrerades var för elg genom djupa filter. Därefter blandades lösnlngarna och 35 omrördes i tvA tlmmar vid +30°C. Den erhAllna bland- 24 7861 5 ningen fick 8t& i tv& tixnmar. Därefter dekanterades blandningen och sedimentet suspenderadee i 400 g destillerat vatten. Den erh&llna blandningen tryckfilt-reradee genom ett cellulosafilter. Den s&lunda erh&llna 5 filterkakan granulerades genom en 10 mesh sikt, torkades och maldes till pulverform.

Det i exemplen 1-3 erh&llna emepronkarragenan-komplexet, som h&r kallas även emepronkarragenat, har följande kännetecknande värden: 10

Tabell 1 Kännetecknande värden £ör bindningen av emepron och Aubygum x 2: 15 Prov Sata nr Natrium- Sulfat- Emepron” halt1) halt2) hait3) mmol/g mmol/g mmol/g torrprod. torrprod. torrprodukt 20 Emepron-karrage-nat

DjH 135 0,0 1,8’) 1,7 25 1) Bestämt genom atomabaorptionaspektrofotometri, provet upplöst i 0,5-m klorvätesyra.

2) Bestämt gravirnetriskt som bariumsulfat (BaS04).

3) Bestämt genom extraktion med bromtymolbl&tt 30 efter upplösning i klorvätesyra.

4) Motsvarar 3,5 mmol/g beräknat pä Aubygum x 2. IR-spektra (KBr-tablett): IR-spektrum i tabellerna 2 och 3.

25 7861 5

Tabell 2

Band eom härrör frAn Aubygum x 2

Grupp_Band vid vAotal (car1) -0-H 3700-3000 5 alifatisk C-H 3000-2800 vatten 1640 S=0 1300-1200 C-0 1100-1000 C-0 (anhydrogalaktos) 920 10 S-O-C 850

Tabell 3

Band som härrör frAn emepron ffgupp_Band vld vAqtal f cip"1 ί 15 aromatisk 3100-3000 aromatisk ring (1600) -CH3 1450

Utseende 20 Luktlöst pulver med en färg frAn vlt till gulaktig.

Dissociationskarakteristika 1 NaCl- och HC1-lösningart

Utbytet mellan emepron och natriumjoner och 25 vätejoner etuderades. Fysiologieka villkor användes, dvs. 0,9 vikt-% (0,15 mol/1) natriumkloridlösning och 0,15 mol/1 klorvätesyralösning vld 37°C. Olika volymer av dessa löeningar användes 1 teeterna. Experimenten utfördes enligt följande: 170 ± 1 mg emepronkarragenat 30 (sats nr DjH 130) och 10,00 ... 100,00 ml natriumklorid-och kolvätesyralösningar skakades 1 2 timmar vid 37°C. Efter centrifugering och filtrering genom ett 0,2 pm filter beetämdee totalmängden emepron (uttryckt eom utbytt emepron). Det befanns att natriumjoner hade samma 35 upplösande effekt som vätejoner och att Atminetone 26 7861 5 50 ml behövdee för fulletändlg upplöening av provet.

Det beräknadee att förh&llandet CNa+_] / [emepron^ och [h*J / iemeprorTJ m&ete vara £30 för fulletändlg upplöening av emepronkarragenatet.

5 Löellghet 1 vatten: Följande förfarande användeei 340 mg prov (sats nr DjH 130) och 20,00 ml avjonleerat och deetlllerat vatten omekakadee 1 tv& tlmmar. Löenlngen flltreradee genom ett 0,2 pm filter och löeligheten beetämdee 10 gravimetriekt, eamt genom fotometriek bestämning av emepronet. Reeultäten gee i tabell 4.

Tabell 4 Löeninge- Löeninge- Prov- Temp Löelighet Löellghet 15 medel medel mängd ml mg °C mg/ml mg/ml gravimetr. fotometr.

Vatten 20 340 25 0,5 20 " 50 170 21 0,07 0,03 " 50 170 37 0,2 0,08

De gravimetriekt erh&llna värdena är större än de foto-metriekt erh&llna. Detta visar att en liten mängd poly-25 eackarid (förmodligen eom komplex med emepron) gär i löening. Det framg&r att komplexete löelighet i vatten är mycket l&g.

Smältpunkt: 210-230°C (Hettier FP5).

30 Optiek vridning: [oC] 21 - +40°C (c = 0,325, 0,9 p/p-%, NaCl, eate nr DjH 135).

Totalmängden emepron: 54-64 p/p-% (uttryckt som emepronbromid).

35 Vattenlöeligt emepron: £3 p/p-% av den totala emepronmängden uttryckt 27 7861 5 som emepronbromid.

Följande exempel belyser sairanansättningen av farmaceutiska beredningar, vilka innehäller emepronkar-ragenatkomplexet, doxycyklin-hydrokarragenatkomplexet 5 och propanolol-hydrokarragenatkomplexet enligt uppfin-ningen.

Exemoel 6 och 7

Sammansättning av emepronkarragenattabletter 10 Sammansättning_Manad i en tablett (mg) 100 mg 200 mg

DkA 109 DkA 110 granulerat emepronkarragenat, 200 pm 175 350 15 magnesiumstearat 4 8 kolloid kiseldioxid 2 4 polyvinylpolypyrrolidon 21 42 medelvikt 202 mg 405 mg 20 Expmpei g

Kapslar

Kapslar fylldes med det i exempel 1 frametäiIda emepronkarragenatet. Varje kapeel innehöll 350 mg emepronkarragenat.

25

Exempel 9 Kapslar

Kapslar fylldes med det 1 exempel 1 framstäiIda emepronkarragenatet. Varje kapsel Innehöll 175 mg 30 emepronkarragenat.