DK171716B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et kompleks af carrageenan og emepronium, doxycyklin eller propranolol - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et kompleks af carrageenan og emepronium, doxycyklin eller propranolol Download PDFInfo
- Publication number
- DK171716B1 DK171716B1 DK090383A DK90383A DK171716B1 DK 171716 B1 DK171716 B1 DK 171716B1 DK 090383 A DK090383 A DK 090383A DK 90383 A DK90383 A DK 90383A DK 171716 B1 DK171716 B1 DK 171716B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- emepronium
- doxycycline
- carrageenan
- complex
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0036—Galactans; Derivatives thereof
- C08B37/0042—Carragenan or carragen, i.e. D-galactose and 3,6-anhydro-D-galactose, both partially sulfated, e.g. from red algae Chondrus crispus or Gigantia stellata; kappa-Carragenan; iota-Carragenan; lambda-Carragenan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i DK 171716 B1
Opfindelsens område
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt kompleks af carrageenan og en af forbindelserne emepronium, doxycyklin og propranolol. 5 Det pågældende kompleks kan oparbejdes til farmaceutiske 1 præparater.
Opfindelsens baggrund
Emepronium, der har strukturformlen 10 :.i ΛΛ ^h3 - CH-CH0CH-w -CH~-CH.j r-C" 2I I 2 3 (_} CH3CH3 15 er et kendt, terapeutisk aktivt stof som hovedsageligt bruges i form af dets broroid. Dets fremstilling er beskrevet fx i Chemical Abstracts 48, 729 a (1954). Det bruges som anticho-linergt og antispasmotisk middel, især til behandling af lidelser vedrørende menneskets blærefunktion, fx inkontinens, 20 hyppig vandladning, irritabel blære, nervøs blære og neurogen blære.
Doxycyklin, der har strukturformlen ^CH3 CH, OH ΝΓ' _CONH2 OH O OH°0 30 er også et kendt, terapeutisk virksomt stof. Det bruges hoved sagelig i form af dets hydroklorid. Det bruges som antibiotisk virksomt middel til behandling af bakterielle infektioner.
Propranolol, der har strukturformlen 35 Q-CH~-CH-CH_-NHCH (CH·.) * T 2 i 2 3 2
OH
2 DK 171716 B1 er også et kendt, terapeutisk aktivt stof. Det bruges hovedsagelig i form af dets hydroklorid. Det anvendes som 8-receptor-blokerende middel.
Den sædvanlige indgiftmåde af emepronium er ad den 5 orale vej, mest i form af tabletter der indeholder emepronium i form af bromidet deraf sammen med sædvanlige inerte tabletteringshjælpestoffer såsom kvældemidler. Patienter som tager emeproniumbromidtabletter rådes til at sluge dem med vand.
Da imidlertid patienter som lider af blæresygdomme samti-10 dig ofte får det råd at nedsættes deres væskeindtagelse er der risiko for at tabletterne siuges med for lidt vand. Tabletten kan så når den desintegreres under passagen gennem oesophagus hænge fast i slimhinderne i oesophagus, hvorved 15 der skabes høje lokale koncentrationer af emeproniumbromid. Emeproniumbromid har irriterende virkning på slimhinderne og sådanne høje lokale koncentrationer kan bevirke alvorlig irritation og sårdannelse (ulcerering) i spiserøret. Sådanne virkninger er bl.a. beskrevet af Bennett, Oesophageal ulce-20 ration due to emepronium bromide, Lancet 1977, 1, 810. Der er også risiko for sår i munden fremkaldt af emeproniumbromid.
Et yderligere problem med emeproniumbromid er at det smager meget bittert. Flydende præparatformer accepteres derfor kun vanskeligt af patienterne.
25 Også doxycyklin og propranolol indgives hovedsageligt oralt i form af tabletter indeholdende doxycyklinhydroklorid og propranololhydroklorid. Også sådanne tabletter har meget let tendens til at hænge fast i spiserørets slimhinder og fremkalde samme type irritation og ulceration som de tablet-30 ter der indeholder emeproniumbromid. Se B. Carlborg et al.. Oesophageal strictures induced by oral drug therapy, Lakar-tidningen 75, 4609-4611, 1978.
Kendt teknik 35 Visse komplekser indeholdende sulfaterede hydrokolloi- der, fx carrageenan, som kompleksdannende midler er angivet i litteraturen. Der henvises til fransk patent nr. 5227M, Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 50, nr. 6, 483-486 (1961); Journal of Pharmaceutical Sciences,bind 52, nr. 2, 3 DK 171716 B1 192-197 (1963); og Journal of Pharmaceutical Sciences,bind 52, nr. 10, 964-967 (1963). Man kan imidlertid ikke slutte af disse litteratursteder at de ved udøvelse af den foreliggende opfindelse fremstillede hidtil ukendte 5 komplekser ville have den egenskab at binde det virksomme stof tilstrækkeligt stærkt i vandig opløsning ved den pH-værdi der hersker i spiserøret til at kun en mindre mængde frigives - for emepronium mindre end 3% af mængden af emepronium i et givet kompleks - mens det ak-10 tive stof frigives meget hurtigt i mavesaften og således giver farmakokinetiske egenskaber af det virksomme stof, der er ganske sammenlignelige med de farmakokinetiske egenskaber af det virksomme stof i den for tiden anvendte saltform.
15 Udførlig beskrivelse af opfindelsen
Med den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt kompleks af carrageenan og et af stofferne emepronium, doxycyklin og propranolol. Disse komplekser, der er stabile og kemisk 20 og fysisk veldefinerede enheder, kan med fordel indtages oraltj i stedet for de for tiden anvendte emeproniumbromid, doxy-cyklinhydroklorid og propranololhydroklorid jfr. forklaringen nedenfor.
Komplekset af carrageenan og emepronium er kun tungt 25 opløseligt i vand. Hovedparten af emeproniumet vil derfor være kompleksbundet og biologisk inaktivt under passagen af komplekset gennem spiserøret. Dette nedsætter i høj grad risikoen for irritation og ulceration af slimhinderne i spiserøret.
30 1 de gastrointestinale væsker frigives emepronium på den anden side hurtigt fra sit kompleks med carrageenan.
Den biologiske tilgængelighed af det virksomme stof er derfor praktisk talt ækvivalent med den biologiske tilgængelighed af konventionelle tabletter indeholdende emepronium-35 bromid.
Det nye kompleks af carrageenan og emepronium indeholder en tilstrækkelig mængde emepronium til at muliggøre fremstilling af tabletter med passende størrelse. Dette er betydningsfuldt fordi emepronium ofte foreskrives i store doser.
DK 171716 B1 4
Komplekset har også velegnede egenskaber til at muliggøre dets anvendelse ved fremstilling af tabletter.
Komplekset af doxycyklin og carrageenan, og af propranolol og carrageenan, har egenskaber som i betydelig grad 5 er de samme som anført ovenfor for emepronium-carrageenan-kompleksets vedkommende. Således er carrageenankomplekser af doxycyklin og propranolol kun tungt opløselige i vand. Hovedparten af det virksomme stof vil derfor være kompleksbundet og biologisk inaktivt under passagen af komplek-10 set gennem spiserøret. Dette nedsætter i høj grad risikoen for irritation og ulceration af spiserørets slimhinder.
I de gastrointestinale væsker frigøres det virksomme stof på den anden side hurtigt fra sit kompleks med carrageenan. Den biologiske tilgængelighed også af doxycyklin og 15 af propranolol vil derfor være praktisk talt ækvivalent med den biologiske tilgængelighed af konventionelle tabletter indeholdende doxycyklinhydroklorid og propranololhydroklorid.
Det nye kompleks af carrageenan og henholdsvis doxycyklin og propranolol indeholder en tilstrækkelig mængde virk-20 somt stof til at muliggøre fremstilling af tabletter med passende størrelse. Komplekset har også egnede egenskaber til at tillade dets anvendelse ved fremstilling af tabletter.
Den ubehagelige smag af emeproniumbromid er stærkt nedsat i Carrageenan-emepronium-komplekset. I Komplekset 25 kan derfor anvendes i vandige orale præparater.
Den nærmere natur af det carrageenan der bruges til dannelse af de omhandlede komplekser er ikke nogen kritisk faktor ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Den resterende del af beskrivelsen og eksemplerne 30 beskæftiger sig imidlertid med komplekser med et specifikt carrageenan, der er tilgængeligt under handelsnavnet "Aubygun x 2".
"Aubygum x 2" fabrikeres af CECA SA, Frankrig, og er et carrageenan - et sulfateret polysakkarid. Carrageenan 35 er en hydrokolloidal cellebestanddel af visse rødalger som hører til familien GigartinSceae. Navnet carrageenan dækker en gruppe sulfaterede polysakkarider som er sammensat af galaktoserester.
5 DK 171716 B1 "Aubygum x 2" eksisterer hovedsagelig som natriumsaltet. Det er et lineært polysakkarid af sulfaterede galaktose-og 3,6-anhydrogalaktoserester og eksisterer i to hovedfraktioner der kendes som kappa og lambda der andrager henholdsvis 5 ca. 50-80% og ca. 20-50%. Molekylvægten ligger i området 100.000-1.000.000.
IR-spektrum (KBr-skive):
Gruppedel Bånd ved bølgetal (cm 10 - -O-H 3700-3000 alifatisk C-H 3000-2800 vand 1640 S=0 1300-1200 15 C-0 1100-1000 C-0 (anhydrogalaktose) 920 S-O-C 850
Tilstedeværelse af galaktose og 3,6-anhydrogalaktose: Bortset 2q fra IR-spektret kan tilstedeværelse af galaktose og 3,6-anhydrogalaktose fastslås ved tyndlagskromatografi.
Udseende: Hvidt pulver, farveløst og uden smag.
Viskositet: 100-200 mPaS ved 25°C og ikke under 5 mPaS ved 75°C ved anvendelse af et Brookfield-viskometer.
pH (1 vægt%, vandig opløsning, 20°C): 7-9,5.
* j 21 o
Optisk drejning: [a]D = 67,8 (c = 0,1718 i vand; portion nr. DjI 159).
Partikelstørrelse: 98% gennem 250 μπι sigte.
Fugtighedsindhold: Ikke over 12 vægt%, bestemt i henhold 2Q til Karl Fischer.
"Aubygum x 2" er et stabilt stof.
I klinisk anvendelse vil komplekserne af carrageenan og henholdsvis emepronium, doxycyklin og propranolol normalt blive indgivet oralt i form af et farmaceutisk præparat som indeholder den virksomme komponent, eventuelt i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer. Bæreren kan være i form af et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel, eller en kapsel. Komplekset kan også bruges uden bæremateria- DK 171716 B1 6 le. Som regel er mængden af komplekset mellem 5 og 99 vægt% af præparatet, fx mellem 25 og 80 vægt% i præparater til oral indgift.
Den dosis med hvilken komplekset indgives kan varie-5 re inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer som fx den enkelte patients individuelle behov og indgiftmåden. Doseringen vil være i samme områder som almindeligvis bruges for emepronium, doxycyklin og propranolol. Således vil orale doser af emepronium i almindelighed være i området 10 fra 100 til 1600 mg/dag? orale af doser af doxycyklin vil blive i området fra 100 til 400 mg/dag; og orale doser af propranolol vil være fra 50 til 500 mg/dag.
De følgende eksempler belyser fremstillingen ifølge opfindelsen af komplekserne.
15
Eksempel 1 50 g emeproniumbromid opløstes i 800 g destilleret vand. Der tilsattes 50 g carrageenan ("Aubygum x 2") under 20 omrøring ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes i 30 minutter og henstod derefter i 2 timer. Blandingen dekanteredes og sedimentet suspenderedes i 400 g destilleret vand. Den vundne blanding filtreredes derpå gennem et cellulosefilter under tryk. Den fugtige filterkage granuleredes gennem en 25 10 mesh sigte og tørredes i en ovn. Det vundne tørre og sin- trerede granulat formaledes til puvlerform.
Eksempel 2 2q 70 g emeproniumbromid opløstes i 800 g destilleret vand. Der tilsattes 50 g carrageenan ("Aubygum x 2") under omrøring ved 30°C. Blandingen centrifugeredes ved 4000 opm.
Den faste rest suspenderedes i 200 g destilleret vand hvorefter processen gentoges. Herefter granuleredes det vundne 2^ produkt og tørredes som beskrevet i eksempel 1.
7 DK 171716 B1
Eksempel 3 50 g emeproniumbromid opløstes i 200 g destilleret vand. 50 g carrageenan ("Aubygum x 2") opløstes i 3,5 kg 5 vand ved +30°C. De to opløsninger filtreredes hver for sig gennem dybe filtre. Derefter blandedes opløsningerne og om-rørtes i 2 timer ved +30°C. Den vundne blanding henstod i 2 timer. Derefter dekanteredes blandingen og sedimentet suspenderes i 400 g destilleret vand. Den vundne blanding fil-10 trerédes gennem et cellulosefilter under tryk. Den derved vundne filterkage granuleredes gennem en 10 mesh sigte, tørredes og maledes til puvlerform.
Eksempel 4 15 10 g doxycyklinhydroklorid opløstes i 100 ml destilleret vand. Der tilsattes 6,4 g carrageenan ("Aubygum x 2") under omrøring ved stuetemperatur. Opslæmningen omrørtes i 30 minutter og filtreredes derpå gennem et cellulosefilter under tryk. Filterkagen dispergeredes i 50 ml destilleret vand og opslæmningen filtreredes som foran. Den fugtige filterkage henstod til tørring natten over ved +37°C.
Det vundne puvler formaledes til en partikelstørrelse under 63 pm. Pulveret analyseredes spektrofotometrisk efter opløsning i en vandig sur natriumkloridopløsning og indeholdt 2 5 1,34 mmol doxycyklin pr. g.
Eksempel 5 10 g propranololhydroklorid opløstes i 100 ml destille-30 ret vand. Der tilsattes 9 g carrageenan ("Aubygum x 2") under omrøring ved stuetemperatur. Opslæmningen omrørtes i 30 minutter og filtreredes derefter gennem et cellulosefilter under tryk. Filterkagen dispergeredes i 500 ml destilleret vand og opslæmningen filtreredes som foran. Den fugtige filterkage 35 granuleredes gennem en 10 mesh sigte og henstod til tørring natten over ved +37°C.
Det vundne pulver formaledes til en partikelstørrelse under 200 μπι. Pulveret analyseredes spektrofotometrisk efter DK 171716 B1 8 opløsning i en vandig natriumkloridopløsning og indeholdt 1,69 mmol propranolol pr. g.
Som det er belyst i de foranstående eksempler fremstil-5 ledes de omhandlede komplekser ved omsætning af et carrageenan eller et salt deraf med en opløsning af emepronium, doxy-cyklin eller propranolol eller et salt deraf, efterfulgt af isolering af det dannede kompleks. Emepronium bruges hensigtsmæssigt i form af dets bromid. Doxycyklin og propranolol 10 bruges hensigtsmæssigt som deres hydroklorider.
Emepronium-carrageenan-komplekset kan fremstilles ved at man vælger de relative mængder af carrageenan og emepronium på en sådan måde at det endelige kompleks indeholder fra 10-70 vægt% emepronium, regnet som emeproniumbromid. 15 Hensigtsmæssigt er mængden af emeproniumbromid i komplekset fra 50 til 70 vægt%. De samme områder med hensyn til indhold af virksomt stof gælder også for doxycyklin og propranolol.
Eksempler på brugbare salte af carrageenan er· natriumsaltet og kaliumsaltet.
20 Emepronium-carrageenan-komplekset, her også betegnet emepronium-carrageenat, vundet ifølge eksemplerne 1-3, har følgende karakteristiske data.
Tabel 1. Associationskarakteristika af bindingen af emepro- 25 nium til "Aubygum x 2".
Prøve Portion Natriumind- Sulfatind- Emeprgniumind- nr. hold U hold hold mmol/g mmol/g mmol/g tørvægt tørvægt tørvægt
Emepronium- ..
3Q carrageenat DjH 135 0,0 1,8* 1,7 1) Bestemt ved atomær absorptionsspektrofotometri efter opløsning af prøverne i saltsyre, 0,5M.
2) Bestemt gravimetrisk som BaS04· 3) Bestemt ved ekstraktion med bromtymolblåt efter opløsning 35 i saltsyre.
4) Svarende til 3,5 mmol/g baseret på "Aubygum x 2".
DK 171716 B1 9 IR-spektre (KBr-skive): IR-spektret er anført i tabellerne 2 og 3.
Tabel 2. Bånd stammende fra "Aubygum x 2".
5 Gruppedel Bånd ved bølgetal (cm’^) -0-H 3700-3000 alifatisk C-H 3000-2800 vand 1640 S=0 1300-1200 10 C-O 1100-1000 C-0 (anhydrogalaktose) 920 S-O-C 850
Tabel 3. Yderligere bånd stammende fra emepronium.
15 Gruppedel Bånd ved bølgetal (cm aromatisk 3100-3000 aromatisk ring (1600) 1490 -CH3 1450 20 Udseende: Hvidt til gulligt og lugtfrit pulver.
Dissociationskarakteristika i NaCl og HC1: Udskiftningen af emepronium med natrium- såvel som hydrogenioner undersøg tes. Der brugtes fysiologiske betingelser, dvs. 0,9 vægt% (0,15 mol/1) natriumklorid og 0,15 mol/1 saltsyre ved 37°C.
25 Forskellige rumfang af disse opløsninger afprøvedes. Forsøgene gennemførtes på følgende måde: 170 + 1 mg emeproniumcarra-geenat (portion nr. DjH 130) rystedes i 2 timer ved 37°C med 10,00 til 100,00 ml natriumklorid- og saltsyreopløsninger. Efter centrifugering og filtrering gennem 0,2 μιη filter be-30 stemtes det samlede indhold af emepronium i opløsning (udtrykt som udskiftet emepronium). Resultaterne var at de opløsende virkninger af natrium- og hydrogenioner var de samme og at der behøvedes mindst 50 ml til fuldstændig opløsning af prøven.
35 Det beregnedes at forholdene [Na+]/[emepronium] og [H+]/[emepronium] må være >30 til fuldstændig opløsning af emeproniumcarrageenat.
DK 171716 Bl 10
Opløselighed i vand: Følgende fremgangsmåde blev anvendt: 340 mg af prøven (portion nr. DjH 130) rystedes i 2 timer med 20,00 ml deioniseret og destilleret vand. Efter filtrering gennem et 0,2 μπι filter er opløseligheden blevet be-5 stemt gravimetrisk og ved fotometrisk bestemmelse af emepro-nium. Resutlaterne er anført i tabel 4.
Tabel 4.
Opløsnings- ml opløs- Prøvens Temp Opløselig- Opløselig- 10 middel nings- størrel- °C hed, mg/ hed, mg/ middel se, mg ml gravi- ml foto- ____metrisk_metrisk vand 20 340 25 0,5 " 50 170 21 0,07 0,03 15 " 50 170 37 0,2 0,08
Den omstændighed at de gravimetriske resultater er højere end de fotometriske viser at en mindre mængde af polysakkaridet (sandsynligvis som kompleks med emepronium) går i opløsning.
20 Det ses at opløseligheden i vand af komplekset er meget lav.
Smp.; 210-230°C (Mettler FP5).
Optisk drejning: [a]^ = +40° (c = 0,325 i 0,9 vægt% NaCl, portion nr. DjH 135).
25 Totalt indhold af emepronium: 54-65 vægt% (udtrykt som eme- proniumbromid).
Vandopløseligt emepronium: 4 3 vægt* af det samlede indhold af emepronium udtrykt som emeproniumbromid.
3Q Biologiske forsøg
Der blev foretaget en sammenlignende undersøgelse in vivo over den spiserørsirriterende virkning hos hunde idet der anvendtes 0,2 g store tabletter af emeproniumcarra-35 geenat og 0,2 g store tabletter af "Cetiprin" ^ et kommercielt tilgængeligt emeproniumbromidprodukt. En yderligere sammenlignende undersøgelse in vivo hos katte blev foretaget under anvendelse af ikke-overtrukne doxycyklin-hydrocarragee- 11 DK 171716 B1 nat-tabletter svarende til 0,1 g doxycyklinhydroklorid, og overtrukne doxycyklin-hydrokloridtabletter på 0,1 g. Sidstnævnte tabletter er tilgængelige kommercielt som "Vibramy-cin" ® tabletter.
5 De eksperimentelle metoder er i det væsentlige som beskrevet af Carlborg og Densert, Eur.surg. Res. 12, 1980, 270-282.
MATERIALE OG METODER
10 A. Prøvning af emeproniumcarrageenat-tabletter
Emeproniumcarrageenat-tabletter svarende til 0,2 g emeproniumbromid, henholdsvis uovertrukne og filmovertrukne 15 med "Eudragit" E, og "Cetiprin" ® -tabletter på 0,2 g og filmovertrukne med "Klucel” LF afprøvedes ved denne undersøgelse.
Emeproniumcarrageenat-tabletterne var fremstillet som belyst i eksemplerne nr. 6 og 7. Tabletterne med "Ceti-20 prin" ® var' som tilgængelige i handelen.
Forsøgsdyr
Der brugtes tre hanhundeog tre hunhunde af racen 25 Beagle til undersøgelsen. Dyrenes legemsvægt var 10,3 til 14,4 kg. Der undersøgtes to dyr pr. forsøgstablet.
Hunde som havde fastet natten over blev anæsteseret 30 med pentobarbital indgivet intravenøst med en dosis på 30 mg/kg legemsvægt. Dyrene anbragtes på højre side og holdtes under intravenøs anæstesi under hele forsøget. Før indgiften af lægemidlet blev spiserøret inspiceret ved hjælp af et endoskop for at sikre at slimhinden var normal. Der udførtes 35 også endotracheal intubation.
Der blev bundet en tråd fast omkring den til afprøvning værende tablet. Tråden blev viklet omkring et polyætylenkateter og blev derefter sammen med kateteret indsat i DK 171716 B1 12 et foderrør med tabletten bundet ved enden. Derefter indførtes røret i spiserøret til en nærmere angivet længde. Tabletten blev afsat ved langsom tilbagetrækning af røret med tråden knyttet til kateteret passerende derigennem. Den øvre 5 endeaf tråden blev sutureret til læbevinklen. Den øvre ende af kateteret blev forbundet med en infusionspumpe. Gennem den første time af udsættelse for emeproniumcarrageenat-ta-bletten blev der inddryppet postvand (2-5 ml/time) i spiserøret nær ved tabletten. Tabletten anbragtes ved begyndelsen 10 af den distale tredje del af spiserøret. Afsætningen af "Cetiprin" ^-'‘•tabletterne skete på samme måde, men uden indsættelse af et kateter til inddrypning af vand. Udsættelsestiden varierede fra 4,8 til 8 timer.
Alle dyrene aflivedes ved afslutningen af udsættelses-15 perioden ved hjælp af overdosering af pentobarbital. Efter aflivningen dissekeredes spiserøret frit og det ydre udssen-de inspiceredes. Derefter åbnedes spiserøret in situ. Tablettens placering konstateredes og tablettens desintegrering såvel som opløsningen/nedbrydningen af filmovertrækket opno-20 teredes.
Følgende kriterier brugtes til bedømmelse af graden af desintegrering af tabletterne: + den ydre del af tabletten er fugtig ++ tabletten er fugtig, opsvulmet og/eller blød, men 25 modstår svagt tryk +++ tabletten er opløst, sønderfaldet eller blødgjort i en sådan grad at den ikke modstår svagt tryk.
Følgende kriterier brugtes til bedømmelse af graden af opløsning/nedbrydning af filmovertrækket: 30 - krakeleret delvis opløst/fjernet --- næsten fuldstændig opløst/fjernet ---- fuldstændig opløst/fjernet.
Derefter blev spiserøret dissekeret frit for tilknyt-35 tede væv og udbredt på et bomuldsklæde. Om nødvendigt blev spiserør-slimhinderne forsigtigt skyllet med nogle få ml fysiologisk saltopløsning for at verificere om tabletmaterialet var fjerneligt fra slimhindeoverfladen eller om det DK 171716 B1 13 hang fast i overfladen. I mange tilfælde blev det makroskopiske udseende af spiseroret på tablettens sted såvel som selve tabletten fastholdt ad fotografisk vej. Derefter blev spiseroret udbredt på trækpapir på hvilket der blev foreta-5 get passende markeringer med hensyn til spiserorets makroskopiske karakteristika. Fikseringen skete i 10% pufret neutralt formalin i 18-48 timer. Der fremstilledes paraffinsnit ud fra mindst to områder af spiseroret, nemlig: spiseroret på tablettens sted og et sted proximalt i forhold til tablet- 10 tens sted. Paraffinsnittene, hvis tykkelse var 4-5 μ, blev farvet.
B. Prøve med doxycyklin-hydrocarrageenattabletter tabletter 15 De afprøvede tabletter var uovertrukne doxycyklin- hydrocarrageenattabletter fremstillet i overensstemmelse med eksempel 10 og svarende til 0,1 g doxycyklin-hydroklorid, samt overtrukne doxycyklin-hydrokloridtabletter på 0,1 g, tilgængelige kommercielt som "Vibramycin" ^-tabletter.
20
Forsøgsdyr
Der brugtes otte katte til undersøgelsen. Dyrenes legemsvægt var 2,0 til 2,6 kg.
25 E2E§29§E£2£§dure
Forsøgsproceduren er som beskrevet foran for prøven på hunde. Udsættelsestiden for tabletterne var 8 timer.
30 RESULTATER OG KOMMENTARER
Desintegreringen af emeproniumcarrageenat-tabletten svarende til 0,2 g emeproniumbromid, uovertrukken eller over-trukken, var fuldstændig efter en opholdstid på 4,8-6 timer.
35 Morfologisk, dvs. makroskopisk og histopatologisk, blev der ikke iagttaget nogen oesophago-irriterende virkning med emeproniumcarrageenat-tabletterne på 0,2 g.
DK 171716 B1 14
Overtrukne tabletter på 0,2 g "Cetiprin" ®, der havde opholdt 6-8 timer i spiseroret, var sammenligneligt desintegreret skønt der ikke blev anvendt noget accelereret desintegration af tabletterne.
5 Tabletter på 0,2 g "Cetiprin"^ frembragte en klar oesophago-irriterende virkning hos hunde der havde haft dem i 6-8 timer. Efter 6 timer var ændringernes intensitet svag, men efter 8 timer mere udtalt. Ændringerne bestod på den ene side i makroskopisk synlige ødemer i spiserørsvæggen 10 og på den anden side degenerative ændringer i epithellaget.
De sidstnævnte ændringer havde regionalt udseende og sås som ødem med spredning bort fra epithelcellerne hos de hunde der havde haft tabletten i 6 timer. Hos den hund som havde haft tabletten i 8 timer var spiserørslæsionerne i princip-15 pet af samme karakter, men mere fremskredne med opsvulmning og necrose af epitheliecellerne.
Desintegreringen efter 8 timer af de uovertrukne doxy-cyklin-hydrocarrageenat-tabletter svarende til 0,1 g doxy-cyklinhydroklorid var +(+) eller ++ (dvs. at tabletten er 20 fugtig, opsvulmet og/eller blød, men modstår svagt tryk) hos tre af de fire katte der blev afprøvet, og +++ (dvs. tabletten er opløst/sønderfalden eller blødgjort til en sådan grad at den ikke modstår svagt tryk) hos én kat.
De overtrukne tabletter med doxycyklinhydroklorid 25 ("Vibramycin"® ) på 0,1 g var fuldstændig desintegreret efter 8 timer og gav resultatet +++ hos alle de afprøvede fire katte.
Den morfologiske undersøgelse, der omfattede makroskopisk og histopatologisk undersøgelse af de behandlede spise-30 rør, afslørede ikke nogen patologiske ændringer i spiserørs-slimhinden eller -væggen hos katte efter at de i 8 timer havde været udsat for uovertrukne doxycyklin-carrageenat-tabletter svarende til 0,1 g doxycyklinhydroklorid.
Overensstemmende ændringer fandtes hos alle kattene 35 efter 8 timers udsættelse for doxycyklinhydroklorid ("Vibramycin"® ) tabletter på 0,1 g. Makroskopisk var spiserørets gulligt misfarvet og en smule stift og tyndt på tablettens sted. De histopatologiske resultater bestod i udtalte degene- 15 DK 171716 B1 rative ændringer i slimhindernes basale del, svagt ødem i propria og focal necrose af muscularis mucosae.
KONKLUSION
5
Der kunne ikke konstateres nogen lokale spiserørsir-riterende virkning af emeproniumcarrageenat-tabletter svarende til 0,2 g emeproniumbromid under anvendelse af en in vivo hundemodel som gav hurtig og fuldstændig desintegration af 10 tabletterne.
Der kunne ikke konstateres nogen spiserørsirriterende virkning af doxycyklin-hydrocarrageenat-tabletter svarende til 0,1 g doxycyklinhydroklorid under anvendelse af en in vivo kattemodel hvor der opnåedes tilstrækkelig desintegre-15 ring af tabletter. Med 0,1 g tabletter af doxycyklinhydroklorid ("Vibramycin"®), afprøvet under identiske betingelser, iagttoges der alvorlige morfologiske ændringer i spiserøret. Heraf drages den slutning at den nye formulering af doxycy-klin, doxycyklincarrageenat, giver signifikant forbedret 20 beskyttelse, mod spiserørsirritation i sammenligning med den kommercielt tilgængelige tablet.
§i2til9?D9§li9li§^
En undersøgelse over biotilgængeligheden af 0,2 g 25 tabletter af emeproniumcarrageenat og 0,2 g "Cetiprin" ^Si- tabletter indeholdende emeproniumbromid udførtes på 9 sunde forsøgspersoner. Det viste sig at emeproniumcarrageenatta-bletter på 0,2 g gav samme serum-toptid som de kommercielt tilgængelige "Cetiprin"®-tabletter på 0,2 g, og at emepro-30 nium fra emeproniumcarrageenat-tabletterne absorberedes i det væsentlige i samme grad, bedømt ved data vedrørende serumkoncentrationen og udskillelsen med urin. De to præparater blev anset for bioækvivalente.
35 2El®sningshastighed_af_doxycyklin-hydrocarrageenat
Opløsningshastigheden i henhold til USP XX i klorid puffer pH 1,2 ved +37°C af doxycyklin-hydrocarrageenat sammen- DK 171716 B1 16 lignedes med opløsningshastigheden for doxycyklinhydroklorid under anvendelse af samme procedure. Resultatet var at opløsningshastigheden for det virksomme stof var praktisk talt uskelneligt mellem de to præparater. Dette resultat viser 5 at doxycyklin-hydrocarrageenat-komplekset, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, frigiver det virksomme stof i mavesaften med samme hastighed som de kommercielt tilgængelige præparater indeholdende doxycyklinhydroklorid.
10 Følgende eksempler belyser sammensætning af farmaceu tiske præparater indeholdende emepronium-carrageenat-komplek-set, doxycyklin-hydrocarrageenat-komplekset og propranolol-hydrocarrageenat-komplekset.
15 Eksempel 6 og 7
Sammensætning af emepronium-carrageenat-tabletter.
Sammensætning Tabletindhold, mg 100 mg 200 mg
DkA 109 DkA 110 £» -----------— ----------------- [" III i i i i
Granuleret emeproniumcarrageenat, <200μ 175 350
Magniumstearat 4 8
Kolloidalt siliciumdioxyd 2 4
Polyvinylpyrrolidon 21 42
Gennemsnitsvægt 202 mg 405 mg
Eksempel 8 Kapsler 30 Emeproniumcarrageenat som fremstillet i eksempel 1 fyldtes i kapsler hvor hver kapsel indeholdt 350 mg granuleret emeproniumcarrageenat.
Eksempel 9 35
Kapsler
Emeproniumcarrageenat fremstillet som i eksempel 1 fyldtes i kapsler hvor hver kapsel indeholdt 175 ml granule- DK 171716 B1 17 ret emeproniumcarrageenat.
Eksempel 10 5 Sammensætning af doxycyklin-hydrocarrageenat-tabletter
Bestanddele_ Indhold pr. tablet
Doxycyklin-hydrocarrageenat 160 mg
Magniumstearat 4 mg
Kolloidalt siliciumdioxyd 2 mg
Polyvinylpyrrolidon 20 mg
Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel" ® ) 64 mg
Gennemsnitstabletvægt 250 mg 15 Tabletterne fremstilledes ved en direkte presningsteknik.
Eksempel 11 Kapsler 2o Doxycyklin-hydrocarrageenat fremstillet som i eksempel 4 fyldtes i kapsler sammen med sædvanlige excipienter så at hver kapsel indeholdt 100 mg doxycyklin.
Eksempel 12 25
Sammensætning af propranolol-hydrocarrageenat-tabletter
Bestanddele Indhold pr. tablet
Propranolol-hydrocarrageenat 164 mg
Magniumstearat 4 mg 30 Kolloidalt siliciumdioxyd 2 mg
Polyvinylpyrrolidon 20 mg
Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"®) 60 mg
Gennemsnitlig tabletvægt 250 mg 35 Tabletterne fremstilledes ved en direkte sammenpresningsteknik.
DK 171716 B1 18
Eksempel 13 Kapsler
Propranolol-hydrocarrageenat fremstillet som i eksem-5 pel 5 fyldtes i kapsler sammen med sædvanlige excipienter således at hver kapsel indeholdt 100 mg propranolol.
Foruden emepronium, doxycyklin og propranolol kan andre ulcerogene lægemiddelsubstanser af amintype, dvs. lægemidler indeholdende en eller flere amingrupper, komplekseres 10 med carrageenaner for at opnå komplekser med nedsat ulcerogen virkning navnlig i spiserøret.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et kompleks af car-5 rageenan og emepronium, doxycyklin eller propranolol, ~ kendetegnet ved,at man omsætter carrageenan eller et salt deraf med emepronium, doxycyklin eller propranolol eHer salt deraf i opløsning og eventuelt' isolerer og tørrer det dannede kompleks.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et kompleks af emepronium, kendetegnet ved,at man omsætter carrageenan eller et salt deraf og emepronium eller et salt deraf i opløsning til dannelse af et carrageenan-emepronium-kompleks.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et kompleks af doxycyklin, kendetegnet ved,at man omsætter carrageenan eller et salt deraf og doxycyklin eller et salt deraf i opløsning til dannelse af et carrageenan-doxycyklin-kompleks.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 elle* 2, kende tegnet ved,at komplekset fremstilles på en sådan måde at det indeholder 10-70 vægt% emepronium, beregnet som eme-proniumbromid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kende- 25t e g n e t ved at komplekset fremstilles på en sådan måde at det indeholder 10-70 vægt* doxycyklin, beregnet som doxy-cyklinhydroklorid.
6. Anvendelse af carrageenan som komplekseringsmiddel for emepronium. 307 · * . Anvendelse af carrageenan som komplekseringsmiddel for doxycyklin.
8. Anvendelse af carrageenan som komplekseringsmiddel for propranolol. .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8201556 | 1982-03-12 | ||
| SE8201556 | 1982-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK90383D0 DK90383D0 (da) | 1983-02-25 |
| DK90383A DK90383A (da) | 1983-09-13 |
| DK171716B1 true DK171716B1 (da) | 1997-04-07 |
Family
ID=20346240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK090383A DK171716B1 (da) | 1982-03-12 | 1983-02-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af et kompleks af carrageenan og emepronium, doxycyklin eller propranolol |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4536495A (da) |
| EP (1) | EP0091409B1 (da) |
| AT (1) | ATE17824T1 (da) |
| DE (2) | DE3362050D1 (da) |
| DK (1) | DK171716B1 (da) |
| FI (1) | FI78615C (da) |
| HK (1) | HK54688A (da) |
| NL (1) | NL960011I1 (da) |
| NO (2) | NO159697C (da) |
| SG (1) | SG22388G (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767622A (en) * | 1983-08-19 | 1988-08-30 | University Of Illinois | Method and materials for development of immunological responses protective against malarial infection |
| DE3686275T2 (de) * | 1985-01-11 | 1993-03-18 | Teijin Ltd | Praeparate mit verzoegerter freisetzung. |
| US5538954A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-23 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Salts of tetracyclines |
| US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
| IT1297461B1 (it) * | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
| US8367098B2 (en) | 2002-04-30 | 2013-02-05 | The Population Council, Inc. | Unique combinations of antimicrobial compositions |
| CN1893956A (zh) * | 2003-07-25 | 2007-01-10 | 沃纳奇尔科特公司 | 多西环素金属络合物固体剂型 |
| WO2005046651A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Liquid filled capsules of doxycycline |
| WO2006078925A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Warner Chilcott Company, Inc. | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
| US8357117B2 (en) * | 2008-08-06 | 2013-01-22 | Family Health International | Device and method for delivering an agent into breast milk while breastfeeding |
| WO2012018341A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Family Health International | Device and method for delivering an agent into breast milk while breastfeeding |
| US20130116203A1 (en) * | 2011-11-07 | 2013-05-09 | Scott R. Rajski | Isothiocynates and glucosinolate compounds and anti-tumor compositions containing same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2636E (fr) * | 1903-10-28 | 1904-06-03 | Auguste Honnorat | Table distributrice de cartes postales illustrées |
| FR5227E (fr) * | 1905-02-02 | 1906-02-05 | Zeiss Carl Soc | Enveloppe ou chassis pour pellicules photographiques |
| FR5227M (da) * | 1966-03-18 | 1967-08-14 | ||
| US3984571A (en) * | 1970-03-10 | 1976-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrocolloid containing liquid carrier for a diagnostic or therapeutic agent |
| US4014335A (en) * | 1975-04-21 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
| JPS5630912A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kagaku Shiryo Kenkyusho:Kk | Preparation of remedy for psittacosis of bird |
| EP0048310B1 (en) * | 1980-09-22 | 1986-12-03 | Air-Maze Corporation | Liquid-gas separator |
| US4536995A (en) * | 1984-06-22 | 1985-08-27 | Frederick Russell A | Corner panel assembly |
-
1983
- 1983-02-25 DK DK090383A patent/DK171716B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 US US06/472,295 patent/US4536495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-09 AT AT83850054T patent/ATE17824T1/de active
- 1983-03-09 DE DE8383850054T patent/DE3362050D1/de not_active Expired
- 1983-03-09 EP EP83850054A patent/EP0091409B1/en not_active Expired
- 1983-03-09 DE DE198383850054T patent/DE91409T1/de active Pending
- 1983-03-11 FI FI830830A patent/FI78615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 NO NO830862A patent/NO159697C/no not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-07 US US06/742,668 patent/US4693997A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-04 SG SG223/88A patent/SG22388G/en unknown
- 1988-07-21 HK HK546/88A patent/HK54688A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-10 NO NO1996005C patent/NO1996005I1/no unknown
- 1996-05-08 NL NL960011C patent/NL960011I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE17824T1 (de) | 1986-02-15 |
| FI78615C (fi) | 1989-09-11 |
| SG22388G (en) | 1988-07-15 |
| DK90383A (da) | 1983-09-13 |
| NO1996005I1 (no) | 1996-04-10 |
| DK90383D0 (da) | 1983-02-25 |
| NO159697B (no) | 1988-10-24 |
| NO159697C (no) | 1989-02-01 |
| DE91409T1 (de) | 1984-02-16 |
| NO830862L (no) | 1983-09-13 |
| HK54688A (en) | 1988-07-29 |
| DE3362050D1 (en) | 1986-03-20 |
| FI830830A0 (fi) | 1983-03-11 |
| EP0091409A1 (en) | 1983-10-12 |
| EP0091409B1 (en) | 1986-02-05 |
| US4536495A (en) | 1985-08-20 |
| NL960011I1 (nl) | 1996-10-01 |
| FI78615B (fi) | 1989-05-31 |
| US4693997A (en) | 1987-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11524024B2 (en) | Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients | |
| JP3954117B2 (ja) | 有効物質を徐々に遊離する、トラマドール塩含有薬剤 | |
| FI93608C (fi) | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
| ES2301537T3 (es) | Comprimidos y formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida. | |
| CA2317793C (en) | Laxative composition | |
| AU2016203567B2 (en) | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid | |
| DK171716B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et kompleks af carrageenan og emepronium, doxycyklin eller propranolol | |
| US5766619A (en) | Pharmaceutical dosage form for ocular administration and preparation process | |
| RU2720204C1 (ru) | Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола | |
| JP3633936B2 (ja) | センナ剤形 | |
| FI87528B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oral dosenhet av kaliumklorid | |
| TW200814992A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| JPH0753365A (ja) | γ−ヒドロキシ酪酸塩による制御放出能をもつ薬化学組成物 | |
| JPS61178916A (ja) | 治療的に有効な固体ユニツト投薬フオ−ムの製造方法 | |
| CA2870130A1 (en) | Compositions and methods for treating cough | |
| JP5823401B2 (ja) | 不快な味が遮蔽された薬物含有膜被覆粒子 | |
| US3784683A (en) | Tablet preparation | |
| CN113908153B (zh) | 一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用 | |
| KR20180091572A (ko) | 경구투여용 대장하제조성물 | |
| Pundlikrao et al. | Use of black gram polysaccharide mucilage as release retardant in the development of sustained release matrix pellets of ciprofloxacin hydrochloride | |
| CA1288423C (en) | Pharmaceutical composition containing a carrageenan complex | |
| JP2004035535A (ja) | 非ステロイド系抗炎症薬剤を含む経口医薬組成物及びその製造方法 | |
| BE1001748A4 (fr) | Compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale. | |
| Jain et al. | Formulation and evaluation of mucoadhesive microballons of nizatidine for peptic ulcer | |
| NZ279238A (en) | Microgranules containing 5-nitro-imidazole derivatives, mixtures of gastroresistant and prolonged-release microgranules, and medicaments thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1997 00021, 970625 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1997 00021, 970625, EXPIRES: 20061029 |
|
| PUP | Patent expired |