FI87528B - Foerfarande foer framstaellning av en oral dosenhet av kaliumklorid - Google Patents

Description

1 87 528

Menetelmä oraalisesti käytettävän kallumklorldin annos-yksikön valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää oraalisesti 5 käytettävän kallumklorldin annosykslkön valmistamiseksi. Tarkemmin sanottuna esillä oleva keksintö koskee menetelmää kontrolloidusti vapauttavan, polymeerillä päällystetyistä KCl-kiteistä koostuvan kaliumkloriditabletin valmistamiseksi, joka tabletti annetaan suun kautta potllaal-10 le, joka tarvitsee kallumklorldin täydennystä, ja tabletilla saadaan aikaan kallumklorldin kontrolloitu vapautuminen maha-suolistoalueella, jolloin se ärsyttää huomattavasti vähemmän mahan limakalvoa.

On hyvin tunnettua, että monien diureettien antami-15 nen lisää sekä kaliumin että natriumin erittymistä. Sellaisten diureettien akuutti antaminen potilaalle ei normaalisti aiheuta mitään ongelmia. Kuitenkin diureettien krooninen antaminen voi aiheuttaa kaliumin poistumista potilaasta. Esimerkiksi potilailla, joilla on komplikaa-20 tioton kohonnut verenpaine, diureettien päivittäinen antaminen saa aikaan plasman kaliumkonsentraation vähäistä alenemista. Turvonneilla potilailla tulokset ovat vaihtelevammat. Muutamat potilaat kärsivät kaliumin tuntuvasta poistumisesta, kun taas muilla ei voida osoittaa minkään-25 laista todistetta poistumisen puolesta. Kaliumin valkean puutteen korkea esiintymistiheys ilmenee potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti diureeteilla ja karbenoksolonil-la, joka on aine, jolla on mineralokortikoidin aktiivisuutta .

.30 Kuten edellä esitetyn perusteella voidaan nähdä, erilaiset hoidot saattavat johtaa kaliumin poistumiseen, toisin sanoen hypokalemiaan. Kaliumin poistumista saattaa seurata vähentynyt hiilihydraattien sietokyky sekä glyko-geenln puutteellinen varastoituminen. Vasopressiinin suh-35 teen resistentti virtsaneritys on huomiota herättävä oire.

2 8-7528

Kaliumin puute näyttää lisäävän prostaglandiinien munuais-synteesiä, joka vuorostaan voi vähentää distaalisen nefro-nin permeabiliteettiä vedelle ja saada aikaan dibetes in-sipiduksen kaltaisen oireyhtymän.

5 Kun kalium otetaan normaalin ruuan yhteydessä, se absorboituu hitaasti suolistoalueelta. Jakaantumisen ja soluunoton jälkeen munuaiset erittävät sopivan määrän sopivan tasapainon ylläpitämiseksi. Suuren jakaantumistila-vuuden ja nopean munuaisvasteen seurauksena ionin solunul-10 koiset ja solunsisäiset konsentraatiot pidetään normaalisti suhteellisen kapeissa rajoissa.

Kun kaliumia annetaan lääkkeenä, tekijät, jotka määräävät sen jakaantumisen nopeutta Ja laajuutta, ovat ensisijaisen tärkeät. Ei ole mahdollista lisätä kaliumin 15 kokonaispitoisuutta kehossa merkittävästi yli normaalin. Kuitenkin on hyvin helppo nostaa merkittävästi solunul-koista konsentraatiota. Solunulkoisen nesteen konsentraa-tio juuri määrää hengenvaarallisen myrkyllisyyden. Siksi, vaikka annettu kalium mahdollisesti lopulta päätyy joko 20 eritettäväksi tai soluihin, tiedon, joka koskee plasmassa saavutettavaa ohimenevää konsentraatiota, täytyy määrätä kaliumin käyttö terapeuttisena aineena.

On hyvin tunnettua, että suun kautta nautitut suuret kaliumkloridiannokset voivat aiheuttaa maha-suolisto-25 alueen ärsytystä, ulostamista, heikkoutta sekä verenkiertohäiriöitä. Koska kaliumin poistuminen voi aiheuttaa potilaalle ongelmia, kuten edellä on esitetty, tarvitaan kipeästi kontrolloidusti vapautuvaa kaliumkloridiformulaa-tiota, joka lisäisi kaliumia kontrolloidulla tavalla ilman ' ; 30 ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Yritettäessä tyydyttää tar vetta antaa käyttöön annosyksiköitä, joita voidaan käyttää kaliumin täydennyksinä, on kehitetty monia erilaisia an-nosmuotoja. Esimerkiksi US-patentti 4 352 791 julkaisee koostumuksen, joka käsittää kaliumia ja salisyylihapon sa-35 lisylaattisuolaa terapeuttisesti hyväksyttävänä määränä.

3 87528

Koostumusta käytetään kaliumhoidossa ja se on joissakin suhteissa käyttökelpoinen, mutta se ei anna käyttöön riittävää suojaa mahahaavan estämiseksi.

US-patentti 4 340 582 julkaisee suolessa hajoavalla 5 päällysteellä suojatun erytromysiinitabletin, jonka ydinosassa on vesiliukoinen myrkytön suola. Tämä ydin saattaa olla kaliumkloridia.

US-patentti 4 259 323 julkaisee kaliumkloridiemul-sion, joka sisältää erilaisia aineosia, joiden tarkoituk-10 sena on peittää kaliumkloridin paha maku. Kuitenkin mukautuminen emulsion annosteluun aiheuttaa usein ongelmia siinä suhteessa, että emulsio saattaa laskeutua ja potilas saattaa ottaa erilaisia määriä emulsiota ja/tai erilaisia määriä KCl:a tietyssä määrässä emulsiota.

15 US-patentti 4 259 315 julkaisee kontrolloidusti vapautuvan annosmuodon, jota käytetään hoidettaessa kaliumin puutetta. Annosmuoto koostuu gelatiinikapseleista, jotka sisältävät seoksen, joka koostuu mikrokapseleihin sisällytetyn kaliumsuolan kontrolloidusti vapautuvista 20 muodoista ja hydrofiilisestä pinta-aktiivisesta aineesta.

Sokerin päällystämiä tabletteja, jotka sisältävät kaliumkloridia vahamatriisissa (päällystetty ei suolistossa hajoavalla päällysteellä), markkinoidaan hitaasti saatavana kaliumin lähteenä. Julkaisussa "Physicians Desk .25 Reference" (1979) sivulla 794 todetaan, että vahamatriisi-tablettien yhteydessä tavataan harvemmin suolivaurioita verrattuna suolistossa hajoavalla päällysteellä päällystettyihin kaliumkloridivalmisteisiin, mutta että on esitetty tietoja ylemmän maha-suolistoalueen verenvuodoista, 30 jotka liittyvät vahamatriisitabletteihin. Näiden vahapääl-lysteisten valmisteiden käyttö tulisi lopettaa välittömästi ja tulisi ottaa huomioon suolen tukkeuman tai haavauman mahdollisuus, jos esiintyy voimakasta oksentelua, vatsa-alueen kipua, pullistuma tai maha-suolistoalueen verenvuo-35 toa (katso US-patentti 4 259 315).

4 87528

Hitaasti vapauttava farmaseuttinen koostumus esitetään US-patentissa 4 235 870. Koostumus käsittää korkeampien alifaattisten alkoholien ja hydratoituneen hydroksi-alkyyliselluloosan yhdistelmän suhteessa 2:1 - 4:1 paino-5 osaa. Koostumuksen tarkoituksena on saada aikaan terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen hidas vapautuminen ennalta määrättynä ajanjaksona, joka on 5 - 10 tuntia suun kautta suoritetun koostumuksen antamisen jälkeen. Kuitenkin tällä koostumuksella on taipumuksena jäädä koskemattomaksi, eikä 10 se hajoa, mikä täten saa aikaan korkean KCl-konsentraa-tion.

On käytetty pinta-aktiivisia aineita lääkkeiden liukenemisnopeuden parantamiseksi, kun jauheet kasautuvat, ja on esitetty, että liukenemisen nopeus on verrannollinen 15 mahanesteen pintajännityksen alenemiseen [Remington's

Pharmaceutical Sciences, 15. painos (1973), s. 297]. On myös käytetty pinta-aktiivisia aineita, kuten esimerkiksi Polysorbate 20:tä, mikrokapseleiden sisäisenä aineosana mikrokapseleiden valmistuksen aikana ja on esitetty sel-20 laisten aineiden vastakkaista vaikutusta, joka kohdistuu kiinteiden aineiden lisääntyneeseen vapautumisnopeuteen mikrokapseleissa [Luzzi et ai., J. Pharm. Sei. 56(9) (1967), 1174 - 1177]. (Kts. US-patentti 4 259 315).

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat havainneet, 25 että tällä hetkellä saatavat kaliumkloridin annosmuodot eivät tyydytä kaliumin täydennystä tarvitsevien potilaiden kaikkia tarpeita. Siksi on kehitetty seuraava keksintö.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää oraalisesti käytettävän kaliumkloridin annosyksikön valmistamiseksi, - 30 jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yksittäiset kaliumkloridikiteet, joiden määrä on noin 68 - 86,5 pai-no-% valmistettavan annosyksikön painosta, päällystetään päällystemateriaalilla, joka sisältää etyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on suurempi kuin 40 mPas, noin 9-15 35 paino-% päällystettyjen kiteiden kokonaismäärästä sekä i 5 87528 hydroksipropyyliselluloosaa ja/tai polyetyleeniglykolia noin 0,5-3 paino-% päällystettyjen kiteiden kokonaismäärästä, ja päällystetyt kiteet formuloidaan annosyksikkö-muotoon mahdollisesti yhdessä tabletointiapuaineiden ja/-5 tai hajotusaineiden kanssa.

Edullisesti päällystetyt kiteet puristetaan kalium-kloridi tablet in muotoon, joka voidaan antaa suun kautta ja joka turvallisesti lisää kaliumia potilailla, jotka kärsivät kaliumin poistumisesta.

10 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetusta kaliumkloridin annosyksiköstä, esimerkiksi tabletista, vapautuu kaliumkloridia, jolloin suun kautta annettaessa haitalliset sivuvaikutukset, kuten esimerkiksi maha-suo-listoalueen ärsytys, ulostus, heikkous ja verenkiertohäi- 15 riöt, vähenevät. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu kontrolloidusti vapauttava kaliumkloriditabletti täydentää turvallisesti elektrolyyttiä ja voidaan antaa potilaalle diureetin kanssa, siten että se estää kaliumin poistumisen potilaasta.

20 Esillä olevan keksinnön ydin on valmistaa kontrol loidusti vapauttava kaliumkloriditabletti. Tabletin aktiivinen aineosa on kaliumkloridisuola ja kationi on erityisesti kalium. Kaliumkationi annetaan potilaalle siten, että vältytään sivuvaikutuksilta ja estetään tai helpote-.25 taan kaliumin poistumista. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut KCl-tabletit saatetaan antaa yhdessä diureetin kanssa.

Kaliumkloridi (KC1) -suola esiintyy luonnossa syl-viinimineraalina. On olemassa kaliumkloridin erilaisia ' 30 teollisia valmisteita. Edelleen on olemassa monia farmaseuttisia kaliumkloridivalmisteita. Kaliumkloridisuola on valkoinen kide tai kiteinen jauhe, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: tiheys 1,98; sp. 773 °C; 1 g liukenee 2,8 ml:aan vettä; 1,8 ml:aan kiehuvaa vettä; ..... 35 14 ml:aan glyserolia; noin 250 ml:aan alkoholia; se ei 6 87528 liukene eetteriin eikä asetoniin.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kaliumkloridikiteitä, joiden partikkelikokojakauma on noin 30 - 50 meshiä (noin 0,59 - 0,29 mm), mie-5 luummin noin 40 meshiä (noin 0,37 mm), ymppikiteinä, jotka päällystetään tai mikrokapseloidaan ja tämän jälkeen puristetaan tableteiksi. Ainoastaan vähäiset määrät kiteitä jäisi edellä esitetyn alueen ulkopuolelle.

Kun saadaan kaliumkloridikiteitä, joilla on edellä 10 esitetty koko, ne päällystetään polymeeripäällyksellä, joka sisältää pääkomponenttina etyyliselluloosaa ja vähäi-sempänä aineosana hydroksipropyyliselluloosaa. Etyylisel-luloosan painosuhde hydroksipropyyliselluloosaan on vähintään 3,0. Katsotaan, että painosuhde (etyyliselluloosa/-15 hydroksipropyyliselluloosa) voi olla noin 3,0:1 - 30:1 ja se on edullisesti noin 5,0:1 - 18:1 ja vielä edullisemmin noin 9:1. Hydroksipropyyliselluloosaa (molekyylipaino 60 000 - 1 000 000, mieluummin noin 100 000) myy Hercules kauppanimellä Klucei®. Hydroksipropyyliselluloosa voidaan 20 korvata kokonaan tai osittain polyetyleeniglykolilla, kuten esimerkiksi sellaisella, Jota Union Carbide myy kauppanimellä Carbowa^. Käyttökelpoisia ovat molekyylipainot 200 - 8 000, edullinen molekyylipaino on 1 000 - 6 000.

Aikaansaamalla sopiva tasapaino etyyliselluloosan . 25 ja hydroksipropyyliselluloosan välillä, voidaan ymppien pinnalle muodostaa polymeerikalvo, joka mahalaukussa (sekä jälkeenpäin) jää koskemattomaksi, mutta joka läpäisee mahanesteitä, jotka liuottavat ja uuttavat kaliumkloridin, joka sisältyy päällystettyihin kiteisiin (mikrokiteet).

: 30 Edelleen, nämä mikropallot erottuvat nopeasti saavuttaessaan mahalaukun ja täten suurempien KCl-määrien kerääntyminen estyy, määrien, jotka voisivat aiheuttaa ärsytystä.

Kiteiden pinnan polymeeripäällys (etyyliselluloosan ja hydroksipropyyliselluloosan yhdistelmä) muodostaa noin 35 9,5 - 18 % mikropallojen kokonaispainosta ja mieluummin 7 87528 noin 13,3 % mikropallojen painosta. Vähäisemmät määrät, ts. määrät, jotka ovat alhaisempia kuin 9 % mikropallojen kokonaismäärästä, voivat aiheuttaa paljaiden kohtien muodostumista kaliumkloridikiteiden pinnalle puristusvaiheen 5 aikana, mikä johtaa kaliumkloridin ei-toivottuun nopeaan vapautumiseen kehossa suun kautta suoritetun antamisen jälkeen. Polymeeripäällysteen määrän suurentaminen oleellisesti yli 18 % voi aiheuttaa kaliumkloridin liian hitaan vapautumisen absorboituakseen potilaassa täydellisesti.

10 Kuten edellä on mainittu, esillä olevan keksinnön tekijät ovat havainneet edulliseksi käyttää päällystettä, joka käsittää etyyliselluloosaa noin 9,0 - 15 paino-% mikropallojen kokonaispainon perusteella laskettuna, mieluummin 11,9 paino-%, ja hydroksipropyyliselluloosaa noin 0,5 15 - 3,0 %.

On erityisen edullista käyttää suurempimolekyyli-painoista etyyliselluloosaa, kuten esimerkiksi 100:ksi nimitettyä, jota myydään kauppanimellä Ethocel® Standard Premium 100 tai Ethocel® Medium 100; myyjä on Dow Chemical. 20 Suurimolekyylipainoisen, kuten esimerkiksi 100:ksi nimite tyn materiaalin kaltaisen materiaalin käyttö rajoittaa särkymistä puristamisen aikana. Etyyliselluloosalle käytetyt numeromerkinnät vastaavat yleensä valmisteen viskositeettiä sekä suurempaa molekyylipainoa. Merkintä 100 vas-.25 taa noin 85 - 110 mPas viskositeettiä, mitattuna 5-%:isessa liuoksessa, joka koostuu 80-%:isesta tolueenis-ta 20-%:isessa etanoliliuottimessa. Etyyliselluloosan käyttökelpoiset merkinnät ovat 7 tai sitä suuremmat, mikä vastaa vähintään 6 mPasrn, mieluummin suurempaa kuin 40 30 mPasrn (merkintä 45 tai sitä suurempi) viskositeettiä tableteiksi puristettaville kiteille. Etoksyylisisältö voi olla noin 45 - 49,5 %, mieluummin 45 - 46,5 %. Esillä olevan keksinnön tekijät totesivat, että etyyliselluloosa 100 oli edullinen verrattuna muihin etyyliselluloosavalmistei-35 siin, koska siinä puristuksen aikana ilmenee vähemmän sär- 8 *7528 kymistä. Etyyliselluloosa, jonka viskositeetti on alhaisempi, kuten esimerkiksi tyyppi 10, on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa päällystettyjä kiteitä kapseleissa annosteltaviksi, kun puristuksen aiheuttama särky-5 minen ei ole ongelma.

Kaliumkloridi annetaan normaalisti suhteellisen suurina suun kautta nautittavina annoksina, joiden suuruus on 2 - 4 g päivittäin. Potilaan maha-suolistoalueelle tulevan suolan suuren määrän johdosta ärsytys on yleistä.

10 Tämä ärsytys voi ulottua vähäisestä vaivasta mahahaavoihin saakka. Sisällyttämällä kiteet mikropallosiin edellä esitetyllä tavalla ja puristamalla ne tavanomaisesti tableteiksi, helpotetaan maha-suolistoalueen ärsytystä tai poistetaan se.

15 Yksittäiset kaliumkloridikiteet, joiden mesh-koko on edellä esitetyn mukainen, päällystetään sopivilla aineilla, jotka saavat aikaan pidentyneen vapautumisen ja ne puristetaan tableteiksi tavanomaisella tavalla. Tabletit päällystetään ja puristetaan siten, että tablettien hajoa-20 minen on mahdollista suhteellisen nopeasti, kun ne ovat kosketuksissa veden kanssa, yksittäisiksi päällystetyiksi kiteiksi; esimerkiksi hajoaminen tapahtuu nopeammin kuin viidessä minuutissa suun kautta suoritetun antamisen jälkeen .

. 25 Keksinnön mukainen menetelmä saa aikaan kontrolloi dun ja tasaisen päällysteen, mikä sallii tasaisemman liukenemisen vahamatriisiin ja/tai koaservaatioformulointiin verrattuna. Niinpä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen tablettien liukeneminen sallii suolen peris-'·! 30 talttisen liikkeen jakavan päällystetyt kiteet laajalle alueelle. Sen mukaisesti kaliumkloridin konsentroidut määrät eivät tule kosketuksiin maha-suolistoalueen limakalvon kanssa, mikä täten vähentää mahahaavojen mahdollisuutta. Tämä on yksi esillä olevan keksinnön tärkeimmistä piir-35 teistä.

i β 87 528

Kallumtäydennyshoidon tärkeys on hyvin todettu. Lääkärit tarvitsevat valmisteita hypokalemian estämiseksi jatkuvan diureettihoidon aikana. Mukautuminen on oleellista potilailla, joilla on tämäntyyppistä hoitoa. Useimmilla 5 potilailla suositeltu annos on 40 milliekvivalenttia päivässä jaettuina annoksina. Äskettäin hyväksytyn merkinnän mukaan päivässä tulisi nauttia kaksi kertaa 20 milliekvi-valentin suuruinen annos tai kaksi 10 milliekvivalentin suuruista annosta kaksi kertaa, jotta päivittäisen annok-10 sen suuruudeksi tulisi 40 milliekvivalenttia. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu annosykslkkö sisältää 20 milliekvivalenttia, niin että kaliumin suositeltua tehokasta määrää yksittäisannosta kohti ei muuteta. Päivittäinen annos tulisi saavuttaa yhdellä tabletilla, joka 15 annostellaan kaksi kertaa päivässä, mikä täten helpottaa mukautumista, joka johtuu vähemmän yksilöllisistä annoksen sisältämistä yksiköistä. Tabletti, joka sisältää 20 milli-ekvivalenttia, edustaa myös lääkärille miellyttävämpää annosmuotoa nestehoitoon nähden, joka sisältää 20 milliek-20 vivalenttia, sekä edellä kuvattuihin kahteen tablettiin nähden, joiden formulaatio edustaa samaa viivästynyttä vapautumista.

Hypokalemian vakavammissa tapauksissa tarvitaan kaliumin korkeampia annoksia (60 - 80 milliekvivalenttia) - 25 kaliumin häviön vähentämiseksi diureettihoidon aikana suuria diureettiannoksia käytettäessä. Sellaisissa tapauksissa lääkärillä tulisi olla saatavilla turvallinen, voimakkaampi tabletti, jolloin hän arvionsa mukaisesti hoitaa potilasta, jolla on mukautumisongelmia. On olemassa todis-30 teitä siitä, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu tabletti ei ärsytä maha-suolistoaluetta, eikä se ole myrkyllinen.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit hajoavat lukuisiksi alayksiköiksi, kun ne asetetaan 35 veteen tai vettä sisältävään ruokaan. Sen jälkeen kun ne 10 87528 ovat hajonneet alayksiköiksi tai mikropalloiksi, kalium-kloridi voidaan helpommin antaa lapsille ja vanhuksille, joiden usein on vaikea niellä suuria tabletteja. Tablet-teihin voidaan sisällyttää tavanomaisia puristuksen apuai-5 neita, esimerkiksi mikrokiteistä selluloosaa, hajottavia aineita, esimerkiksi krospovidonla, sekä voiteluaineita, esimerkiksi magensiumstearaattia.

Valmistusesimerkkejä esitetään seuraavassa.

Esimerkki 1 10 Kaliumkloridikiteet (30 - 50 meshiä) päällystettiin 15 cm:n suuruisessa Wurster-pylväässä, jossa oli nestemäistä täytettä, jossa oli 15-%:ista (paino/paino) Ethocel* 10:tä ja PEG 4500 E:tä (suhteessa 14:1). EthocelR ja PEG 4500 E liuotettiin kloroformin ja metanolin muodostamaan 15 lisäliuotinjärjestelmään (suhteessa 4:1). Kiteet päällys tettiin 60 °C:n sisääntulolämpötilassa. Suihkutuspaine oli 150 kPa ja suihkutusnopeus oli noin 15 ml minuutissa. Jälkeenpäin 93 % päällystettyjä kiteitä, 6 % Avicel" PH101:tä (mikrokiteistä selluloosaa) ja 1 % krospovidonla (ristiin-20 kytkettyä polyvinyylipyrrolidonia) sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi Stokes DS 3 -puristimella, jossa oli kapselinmuotoiset muotit (0,85 x 2,18 cm x 0,215 cm). Tablettien annos oli 20 milliekvivalenttia tai 1 500 mg KC1:a.

25 Kaliumkloridiklteiden toinen erä päällystettiin 15-%:sen Ethocel*:n, tyyppiä 100, ja PEG 4500 E:n seoksella (suhteessa 14:1) ja puristettiin tableteiksi, jotka sisälsivät edellä esitetyt täyteaineet. Kaikki koemenettelyt käytettyä etyyliselluloosatyyppiä lukuunottamatta olivat 30 samat kuin edellä on mainittu.

Päällystettyjen kiteiden (mikropallojen) liukene-miskokeet suoritettiin ionittomassa vedessä. Seuraava taulukko esitetään liukenemiskokeiden yhteenvetona.

35 11 8 7 52 8

Taulukko I

Vapautuneen KCl:n kumulatiivinen % lh 2 h 4 h 6 h Etyylisellu-5 loosatyyppi Päällystetyt kiteet 17 35 63 85 Ethocef® 10

Tabletit 46 63 83 96 Päällystetyt kiteet 12 59 86 96 Ethocel® 100

Tabletit 15 40 76 91 10 _

Esimerkki 2

Kaiiumkloridikiteet (koko 30 - 50 meshlä) päällystettiin 15 cm:n suuruisessa Vfurster-pylväässä, jossa oli 15 nestemäistä täytettä, jossa oli 15-%:ista (paino/paino) EthoceJ® 10:tä ja Klucel® L.F.:ää ja Mg-stearaattia (suhteessa 8,5:1:0,5). EthoceJ® ja Klucel® L.F. liuotettiin kloroformin ja metanolin muodostamaan lisäliuotinjärjes-telmään. Magnesiumstearaatti lisättiin sitten polymeeri-20 liuokseen suspension muodostamiseksi. Suspensiota sekoitettiin laboratoriosekoittimessa päällystämisen ajan, jotta vältyttiin magnesiumstearaatin sedimentoitumiselta. Kiteet päällystettiin 60 °C:n sisääntulolämpötilassa. Suih-kutuspaine oli 150 kPa ja ruiskutusnopeus oli noin 15 ml 25 minuutissa. Jälkeenpäin 93 % päällystettyjä kiteitä, 6 % AviceJ® PH101:tä (mikrokiteistä selluloosaa) sekä 1 % kros-povidonia (ristiinkytketty selluloosa) sekoitettiin hyvin ja puristettiin kapselin muotoisiksi tableteiksi. Tablettien sisältämä annos oli 20 milliekvivalenttia tai 15 mil-30 ligrammaa KCl:a.

Toinen erä kaliumkloridikiteitä päällystettiin seoksella 15-%:nen (paino/paino) Ethocel®100, Klucei^L.F. ja magnesiumstearaatti (suhteessa 8,5:1:0,5) ja puristettiin tableteiksi samojen täyteaineiden kanssa, jotka on 35 esitetty edellä. Kaikki koemenettelyt olivat samat kuin i2 87528 edellä on mainittu, paitsi käytetty etyyliselluloosatyyp-pi.

Päällystettyjen kiteiden ja tablettien liukenemis-tutkimus suoritettiin ionittomassa vedessä. Seuraava tau-5 lukko on liukenemistutkimusta koskeva yhteenveto.

Taulukko II

Vapautuneen KCl:n kumulatiivinen % 10 Ih2h4h6h Etyylisellu- loosatyyppi Päällystetyt kiteet 33 52 78 94 Ethocel® 10

Tabletit 52 69 86 97 Päällystetyt kiteet 27 59 84 95 Ethocei^ 100 15 Tabletit 26 55 83 94

Esillä olevan keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 1 500 20 mg KCl:a. Kaliumkiteet muodostavat noin 68 - 86,5 paino-% näistä tableteista ja ne ovat päällystetyt etyyliselluloo-salla (mieluummin Ethocel® 100:11a), jota on määrältään noin 9-15 paino-% kaliumkloridikiteiden kanssa muodostettujen mikropallojen painosta laskettuna; 0,5-3 pai-25 no-% hydroksipropyyliselluloosaa mikropallojen painosta laskettuna; 0,5 - 2 paino-% magnesiumstearaattia tablettien painosta laskettuna; 3-10 paino-% mikrokiteistä selluloosaa tablettien painosta laskettuna; 0,5-2 paino-% krospovidonia tablettien painosta laskettuna.

30 Näiden rajojen puitteissa on erityisen edullista sisällyttää 1 500 mg:n tablettiin 79 paino-% kaliumklori-dia, 11,9 paino-% etyyliselluloosaa (mieluummin Ethocef^ 100), 1,4 paino-% hydroksipropyyliselluloosaa, 0,7 paino-% magnesiumstearaattia, 6 paino-% mikrokiteistä sellu-35 loosaa ja 1 paino-% krospovidonia.

13 87528

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettiin kliininen erä 1 500 mg:n suuruisia kaliumkloriditablette-ja. Tabletit oli kokoonpantu seuraavassa taulukossa III esitetyllä tavalla.

5

Taulukko III

Kalsiumkloridin hitaasti vapauttavat tabletit 20 mi11iekvivalenttia

Aineosien kvantitatiivinen luettelo 10 Määrä/ Aineosat Määrä/ Paino-% tabletit erä (20 mekv.) 15 1 500 mg Kaliumkloridi, USP 255,00 kg 79,0 225 mg Etyyliselluloosa, NF 38,25 kg 11,9 (Ethocel®, tyyppi 100) 27 mg Hydroksipropyylisellu- 4,50 kg 1,4 loosa, NF (Kluce]® L.F. ) 20 13 mg Magnesiumstearaatti, NF 2,25 kg 0,7 114 mg Mikrokiteinen sellu- 19,36 kg 6,0 loosa, NF (Avicei®1 PH101) 19 mg Krospovidoni, NF 3,23 kg 1,0 : (Polyplasdone, XL) 25 * Metyylialkoholi, NF 168,65 kg * (Metanoli) * Metyleenikloridi, NF 846,45 kg * 1 898 mg Kokonaismäärä 322,59 kg/ . ·: 30 170 000 tablettia *) poistettu valmistuksen aikana ' : 35 14 87528

Vertaileva koe

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun ka-liumkloridin annosyksikön turvallisuuden havainnollistamiseksi suoritettiin kliininen tutkimus, jossa vertailtiin 5 kaliumkloriditabletteja ( 20 milliekvivalenttia), jotka oli valmistettu esillä olevan keksinnön mukaisesti, neljän seuraavan kaupallisen valmisteen kanssa: Slow-k® (sokerilla päällystetty vahamatriisitabletti Cibalta); Mikro-K Exten-cap^ (kapselit, jotka ovat polymeerillä päällystettyjä ki-10 teisiä KCl-partikkeleita, A. H. Robinsilta); Kaori^1 Elixir (nestemäinen kaliumglukonaatti) ja plasebo.

Tässä sokeakokeessa, jossa verrattiin 20 milliekvi-valentin suuruisia KC1-tabletteja neljään standardlvalmis-teeseen käyttäen 80 milliekvivalentin suuruista annosta 15 päivää kohti, ei havaittu mitään vakavia, sisätähystyksel-lä havaittavia vaurioita esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen tablettien käytön yhteydessä. Kauttaaltaan tabletin turvallisuus oli yhtä hyvä tai parempi kuin minkä tahansa vertailuaineista.

20 Esillä olevaa keksintöä on tässä yhteydessä kuvattu ja se julkaistaan edullisimpien suoritusmuotojensa avulla. Olisi huomattava, että muunnokset saattavat tulla mieleen esillä olevaa julkaisua lukeville, aiheeseen perehtyneille henkilöille ja että sellaisten muunnosten tarkoi-25 tuksena on tulla esillä olevan keksinnön piiriin.

Claims (9)

1. Menetelmä oraalisesti käytettävän kaliumkloridin annosyksikön valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5 että yksittäiset kaliumkloridikiteet, joiden määrä on noin 68 - 86,5 paino-% valmistettavan annosyksikön painosta, päällystetään päällystemateriaalilla, joka sisältää etyy-liselluloosaa, jonka viskositeetti on suurempi kuin 40 mPas, noin 9-15 paino-% päällystettyjen kiteiden koko- 10 naismäärästä sekä hydroksipropyyliselluloosaa ja/tai poly-etyleeniglykolia noin 0,5-3 paino-% päällystettyjen kiteiden kokonaismäärästä, ja päällystetyt kiteet formuloidaan annosyksikkömuotoon mahdollisesti yhdessä tabletoin-tiapuaineiden ja/tai hajotusaineiden kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt kiteet puristetaan tabletin muotoon.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää magnesium- 20 stearaattia, jota on noin 0,5 - 2,0 paino-% tabletin kokonaispainosta .

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää mikroki-teistä selluloosaa, jota on noin 3-10 paino-% tabletin 25 kokonaispainosta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti lisäksi sisältää krospovidonia noin 0,5 - 2,0 paino-% tabletin kokonaispainosta . - 30

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumkloridikiteiden hiuk-kaskoko on alueella noin 30 - 50 meshiä (noin 0,59 - 0,29 ; mm), edullisesti noin 40 meshiä (noin 0,37 mm).

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että etyyliselluloosa on etyyli-selluloosa 100. 16 87528

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystemateriaali sisältää hydroksipropyyliselluloosaa noin 0,5-3 paino-% päällystettyjen kiteiden kokonaismäärästä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystemateriaali sisältää polyetyleeniglykolia noin 0,5-3 paino-% päällystettyjen kiteiden kokonaismäärästä. 17 87528