KR100479968B1 - 위장 리파아제 억제제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 경구용 약제를 제조하기 위한 위장 리파아제 억제제의 용도, 및 이렇게 제조된 약제에 관한 것이다.

Description

위장 리파아제 억제제의 용도{Use of gastrointestinal lipase inhibitors}
본 발명은 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 경구용 약제를 제조하기 위한 위장 리파아제 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 위장 리파아제 억제제를 함유함을 특징으로 하는, II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 경구용 약제에 관한 것이다. 위장 리파아제 억제제는 바람직하게는 테트라하이드로리프스타틴이다.
당뇨병은 비정상적인 글루코스 이용을 특징으로 하는 증상으로 혈중 글루코스 농도의 증가와 관련된다. 가장 일반적인 형태의 당뇨병은 비인슐린-의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM: II형)이다. 미국에서만 1,000만여 명의 사람들이 이 II형 당뇨병으로 고통받고 있다. II형 당뇨병에 걸린 비만 환자의 초기 치료법은 체중 감소이다. 다른 유형의 치료법은 경구용 혈당저하제 및 인슐린을 사용하는 것이다[참조: Gregerman, MD, Metabolic and Endocrinological Problems, Section 10, Chapter 72, Diabetes Mellitus, p 977-989].
오를리스탯(orlistat)으로도 알려져 있는 테트라하이드로리프스타틴은 비만 및 과지방혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 테트라하이드로리프스타틴의 제조법이 또한 개시되어 있는 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호를 참조한다.
놀랍게도 경구적으로 투여될 때, 위장 리파아제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로리프스타틴이 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 하루에 60 내지 720㎎의 위장 리파아제 억제제가 하루에 2 내지 3회로 투여량을 나누어서 경구적으로 투여된다.
하루에 바람직하게는 180 내지 360㎎, 가장 바람직하게는 360㎎의 위장 리파아제 억제제가, 바람직하게는 하루에 2회 또는 특히 3회로 투여량을 나누어서 투여 대상에게 투여된다. 투여 대상은 바람직하게는 비만이거나 과체중인 인간, 즉 신체 질량 지수가 25 이상인 인간이다. 일반적으로, 위장 리파아제 억제제는 지방을 함유한 식이를 섭취한 후 약 1 또는 2시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, II형 당뇨병을 예방하기 위한 이러한 치료는 1) 가족중에 II형 당뇨병에 걸린 사람이 많고 신체 질량 지수가 25 이상인 사람, 또는 2) 신체 질량 지수가 25 이상이고 글루코스 내성이 손상된 사람에게 행해지는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같이, "가족중에 II형 당뇨병에 걸린 사람이 많고"란 문구는 부모세대중 1명 이상이 II형 당뇨병에 걸린 사람을 의미한다. 일반적으로, 손상된 글루코스 내성은 경구적 글루코스 내성 시험으로 진단한다.
테트라하이드로리프스타틴은 정제, 의정(coated tablet), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구용 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 의정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 들 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제제는 보존제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질도 물론 함유할 수 있다. 배합물은 편의상 단일 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1
바람직하게, 테트라하이드로리프스타틴은 하기 실시예 1의 배합물로 투여된다.
성분 양(㎎/캡슐)
테트라하이드로리프스타틴 120.00
미세결정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL) PH-101) 93.60
소듐 스타치(starch) 글리콜레이트(프리모젤(PRIMOJEL)) 7.20
소듐 라우릴 설페이트 7.20
폴리비닐피롤리돈(포비돈(Povidone) (K-30)) 12.00
정제수*
활석 0.24
총 함량 240.24㎎
* 가공중 제거된다.
과정:
1. 테트라하이드로리프스타틴, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2. 정제수내 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 이 과립물을 압출기를 통과시키고 압출물을 스페로나이저(spheronizer)를 통과시켜 펠렛(pellet)을 형성시킨다.
4. 이 펠렛을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하여 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 2
성분 양(㎎/캡슐)
테트라하이드로리프스타틴 60
미세결정질 셀룰로스 46.8
소듐 스타치 글리콜레이트 3.6
소듐 라우릴 설페이트 3.6
폴리비닐피롤리돈 6.0
정제수*
활석 0.12
총 함량 120.12㎎
* 가공중 제거된다.
과정:
1. 테트라하이드로리프스타틴, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2. 정제수내 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 이 과립물을 압출기를 통과시키고 압출물을 스페로나이저를 통과시켜 펠렛을 형성시킨다.
4. 이 펠렛을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하여 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 3
성분 양(㎎/캡슐)
테트라하이드로리프스타틴 60 120
락토스 40 80
미세결정질 셀룰로스 60 120
소듐 라우릴 설페이트 5.7 11.4
소듐 스타치 글리콜레이트 20 40
폴리비닐피롤리돈 10 20
정제수*
활석 0.2 0.4
총 함량 195.9㎎ 391.8㎎
* 가공중 제거된다.
과정:
1. 테트라하이드로리프스타틴, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2. 정제수내 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 라우릴 설페이트의 용액으로 과립화한다.
3. 이 과립물을 압출기를 통과시키고 압출물을 스페로나이저를 통과시켜 펠렛을 형성시킨다.
4. 이 펠렛을 30℃에서 건조시킨다.
5. 활석을 첨가하여 혼합한다.
6. 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 4
비인슐린-의존성 당뇨병 환자에 대한 연구:
설포닐우레아에 대해 안정화된 321 명의 비인슐린-의존성 당뇨병 환자에 대해 1년간 이중-맹검적, 위약(placebo)-조절성 연구를 수행하였다. 연구 결과, 테트라하이드로리프스타틴(120㎎, 하루에 3회 투여)으로 치료한 환자의 30%가 기준(baseline) 체중에서 5% 이상의 감소를 나타낸 반면, 위약을 처방한 환자는 13%만이 감소를 나타내었다(p<0.001). 테트라하이드로리프스타틴은 또한 A1c형 헤모글로빈 수준의 통계상 유의적인 감소(위약에 비해 0.5% 개선, p<0.001) 및 설포닐우레아 투여량의 통계상 유의적인 감소에 의해 입증된 바와 같이 이들 환자에서 향상된 혈당증 억제를 나타내었다. 이 연구에서, 테트라하이드로리프스타틴으로 치료한 환자는 43%가 경구용 혈당저하제의 투여를 줄이거나 또는 중지할 수 있도록 상태가 호전된 반면, 위약을 처방한 환자는 29%만 그러하였다(p<0.01). 글루코스의 투여를 중단시켰을 때의 평균 혈중 글루코스 수준은 테트라하이드로리프스타틴 그룹에서는 기준 농도에 비해 본질적으로 일정한 반면(-0.02mmol/l), 위약 그룹에서는 증가하였다(+0.54mmol/l)(p<0.05). 위약에 비해 테트라하이드로리프스타틴으로 치료한 그룹에서는 총 콜레스테롤, LDL(저밀도 지방) 콜레스테롤, LDL/HDL(고밀도 지방) 비 및 트리글리세라이드에 대하여 통계상 유의적인 향상이 나타났다.
실시예 5
비만 환자의 글루코스 내성:
기준 경구적 글루코스 내성 시험(oral glucose tolerance test, OGTT) 상태가 정상형, 손상형 또는 당뇨형인 비만 환자에 대해 경구적 글루코스 내성 시험을 포함하는 2년간의 연구를 수행하였다. 테트라하이드로리프스타틴(242 명)(하루 3회 경구적으로 120㎎ 투여함) 또는 위약(201 명)으로 2년간 치료하여 기준인 정상형 OGTT로부터 당뇨형 또는 손상형 OGTT로의 진행 결과를 비교하였다. 정상형 OGTT로부터 당뇨형 및 손상형 OGTT로 진행한 환자는 테트라하이드로리프스타틴으로 치료한 그룹에서는 각각 0.0% 및 6.2%인 반면, 위약으로 치료한 그룹에서는 각각 1.5% 및 12.4%이었다(p<0.01). 손상형 OGTT로 밝혀진 환자를 기준으로 하여, 위약에 비해 테트라하이드로리프스타틴으로 1년 및 2년간 치료하여 당뇨병 상태가 정상형 또는 위험형으로 발달된 환자의 %를 하기 표에 나타내었고, 치료 그룹 사이의 차이는 유의적인 수준이었다:
치료할 환자의 기준 OGTT 상태 치료후 정상형 환자 치료후 당뇨형 환자
손상형 1년간 치료 1년간 치료
위약 48 명 45.8% 10.4%
테트라하이드로리프스타틴* 115 명 72.2% 2.6%
손상형 2년간 치료 2년간 치료
위약 40 명 47.5% 7.5%
테트라하이드로리프스타틴** 60 명 71.7% 1.7%
* p<0.01 및** p≤0.05, 피셔스 이그잭트 테스트(Fisher's Exact Test)

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 경구용 조성물로서 제형화된 테트라하이드로리프스타틴을 포함하고, 이때 테트라하이드로리프스타틴의 양이 A1c형 헤모글로빈 수준을 감소시키는데 유효하고, 상기 테트라하이드로리프스타틴을 하루에 60 내지 720㎎의 투여량으로 제공하도록 투여되는, A1c형 헤모글로빈 수준을 감소시킴으로써 포유동물의 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 단위 투여 형태의 약제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하루에 2 내지 3회 투여되는 약제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하루에 3회 투여되는 약제.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    테트라하이드로리프스타틴을 하루에 180 내지 360㎎의 투여량으로 제공하도록 투여되는 약제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    테트라하이드로리프스타틴을 하루에 360㎎의 투여량으로 제공하도록 투여되는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하루에 2 내지 3회 투여되는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하루에 3회 투여되는 약제.
  12. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    비만 또는 과체중인 대상에게 투여되는 약제.
  13. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    비만 또는 과체중이 아닌 대상에게 투여되는 약제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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