KR101336499B1

KR101336499B1 - 당뇨병의 예방 또는 치료용 복합 조성물

Info

Publication number: KR101336499B1
Application number: KR1020130024157A
Authority: KR
Inventors: 김은지; 박혜정; 윤상준; 박효주; 홍민주; 표효주; 정윤아; 박현욱; 김윤정; 송근석; 문병석; 강귀만
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2013-03-06
Filing date: 2013-03-06
Publication date: 2013-12-03
Also published as: TW201434463A; CN104027328A; EP2964211A4; JP2016509065A; EP2964211A1; HK1212587A1; WO2014137090A1; BR112015018934A2

Abstract

본 발명은 메트포르민 단독 처방에 비하여 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자로서 HbAlc(%) 수치 7 내지 11%를 나타내는 제2형 초기 당뇨병 환자에 있어서, 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 식후 혈당 편차 또는 혈당변동성의 감소를 제공하고, 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도를 감소를 제공하므로, 궁극적으로 제2형 초기 당뇨병 환자의 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있으며, 동시에 이상반응, 부작용 및 합병증 위험을 실질적으로 최소화할 수 있는, 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물에 관한 것이다.

Description

당뇨병의 예방 또는 치료용 복합 조성물{Combination composition for prevention or treatment of diabetes}

본 발명은 당뇨병의 1차 치료를 위해 처방되는 메트포르민 단독 처방에 비해, 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성의 감소를 제공하고, 또한 상기 메트포르민 단독 처방에 비해, 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도를 감소시키는, 치료적으로 효과적인 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물로서, 상기 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.2 mg 내지 0.3 mg 이고, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 250 mg 내지 1000 mg의 양으로 존재하며, 상기 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물은 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 단일 복용 형태이고, 상기 복합 조성물은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여 필요한 최소 유효 1일 복용량까지 1일 1 내지 5회 투여하는 것인, 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 효력을 제공하고 실질적으로 감소된 부작용을 제공하는 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병 예방 또는 치료용 복합 조성물에 관한 것이다.

인슐린 비의존성 당뇨병인 제2형 당뇨병은 전 세계적으로 약 5%의 유병율을 나타내는 가장 흔한 대사성 질환의 하나이다. 전세계의 총 당뇨병 환자의 수는 향후 10 년 동안 약 2배로 증가할 것으로 예상된다. 제2형 당뇨병의 병태생리는 인슐린 분비장애와 인슐린 저항성이 특징이며, 인슐린 저항성은 췌장의 베타세포로부터 과인슐린 분비를 초래할 수 있고 이는 다시 과인슐린혈증으로 이어지는데 과인슐린혈증은 당뇨병으로 진단되기 전부터 이미 존재하여 여러 다른 질병들에 대한 독립적인 위험인자로 작용한다. 이러한 과정에서 결국 베타세포의 기능이 저하하여 인슐린 부족이 일어나게 되고 그 결과 식사 후에 내당능 저하 및 공복시 고혈당을 특징으로 하는 당뇨병이 발병하게 되는 것이다. 당뇨병이 장기간 지속되면 마침내 망막증, 신경병증, 또는 신장병증과 같은 미세혈관 합병증이나 심혈관, 뇌혈관 또는 말초동맥혈관과 같은 대혈관 합병증 등 여러 만성 합병증이 발생된다. 이러한 만성 합병증들은 당뇨병 환자의 삶의 질을 저하시키며 사망률을 크게 증가시킨다. 따라서, 제2형 당뇨병의 관리는 만성 합병증을 예방하기 위한 것이며, 다시 말하면 이러한 만성합병증의 발병과 진행을 지연시키기 위한 것이다.

당뇨로 인한 만성 합병증을 경험할 가능성이 있는 당뇨병 환자는 엄격한 당뇨병 치료 과정에 참여하여 정상적인 혹은 최소한 정상에 가까운 당화혈색소(HbA1c)를 유지하도록 만족스러운 대사조절을 이루어야 한다. 혈당조절과 합병증 연구(Diabetes Control and Complication Trial)와 영국 당뇨병 전향적 연구 (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)의 결과는 엄격한 혈당 조절이 당뇨로 인한 만성 합병증의 발생 위험도를 낮출 수 있음을 잘 보여주고 있다. 하지만, 실제 임상에서는 많은 수의 제2형 당뇨병 환자들이 미국 당뇨병 학회가 제시한 목표치 이하로 혈당을 조절하는데 실패하고 있다. 또한, 상기 UKPDS의 분석결과를 보면 경구용 혈당강하제 단독 요법의 실패율은 시간이 갈수록 증가하며, 이에 따라 보다 효과적인 혈당 조절을 위해서는 불가피하게 타 약물과의 병용이 필요하다.

병용요법에 있어서 적절한 약제의 선택은 개인의 여건에 따라 각각 다를 수는 있으나 상호보완적인 효과를 고려하여 서로 다른 기전을 가지는 약물을 병용하는 것이 바람직하다. 이러한 측면에서 알파-글루코시다제 억제 약물과 비구아나이드계 약물간의 병용은 제2형 당뇨병의 두 가지 병리학적 기전인 식후 혈당 증가와 인슐린저항성을 동시에 조절할 수 있는 이상적인 병용요법이라 할 수 있다 (Clinical therapeutics vol.25 No.12 2003, Diabetes Care vol.24 No.6 June 2001). 그러나, 두 가지 이상의 활성성분으로 복합제제를 제조하여 투여하는 것이 효과적인 약리작용을 나타낼지라도, 이와 더불어 각각의 활성성분이 가지는 부작용, 이상반응, 합병증 위험은 단독 투여시보다 배가 될 수 있는 단점이 있다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 치료학적으로 개선된 복합제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물이 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자로서 HbAlc(%) 수치 7 내지 11%를 나타내는 제2형 초기 당뇨병 환자에 있어서, 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성의 감소를 제공하고, 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도를 감소시키는 것을 확인하고, 궁극적으로 제2형 초기 당뇨병 환자의 당뇨병을 효과적으로 치료하고 실질적으로 감소되거나 최소화된 이상반응, 부작용 및 합병증 위험을 제공하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자로서 HbAlc(%) 수치 7 내지 11%를 나타내는 제2형 초기 당뇨병 환자에 있어서, 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성의 감소를 제공하고, 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도의 감소를 제공하므로, 궁극적으로 제2형 초기 당뇨병 환자의 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있으며 이상반응, 부작용 및 합병증 위험을 실질적으로 최소화할 수 있는 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 저혈당증, 위장관 부작용 및 심혈관 질환 합병증을 최소화한 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 심혈관 질환 합병증의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병 예방 또는 치료용 복합제제로서, 상기 제2형 당뇨병 환자의 당화혈색소(HbAlc)는 7 내지 11%이고, 상기 복합제제 투여 24주 후의 상기 환자의 당화혈색소는 6 내지 7%인, 저혈당증, 위장관 부작용 및 심혈관 질환 합병증을 최소화한 것을 특징으로 하는 복합제제를 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 당뇨병의 1차 치료를 위해 처방되는 메트포르민 단독 처방에 비해, 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성의 감소를 제공하고, 또한 상기 메트포르민 단독 처방에 비해, 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도를 감소시키는, 치료적으로 효과적인 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물로서, 상기 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.2 mg 내지 0.3 mg 이고, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 250 mg 내지 1000 mg의 양으로 존재하며, 상기 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물은 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 단일 복용 형태이고, 상기 복합 조성물은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여 필요한 최소 유효 1일 복용량까지 1일 1 내지 5회 투여하는 것인, 제2형 당뇨병 환자에게 있어서 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 효력을 제공하고 실질적으로 감소된 부작용을 제공하는 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병 예방 또는 치료용 복합 조성물을 제공한다.

바람직하게, 상기 제2형 초기 당뇨병 환자의 당화혈색소(HbAlc)가 7 내지 11%이고, 상기 복합 조성물 투여 24주 후의 상기 환자의 공복 및 식후 당화혈색소가 6 내지 7%이며, 혈당변동성 지표인 M 값은 8.20±1.01 이다.

본 발명에서 사용된 용어, '보글리보스'는 당뇨병의 식후 고혈당을 개선하기 위해 사용되는 치료제로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

[화학식 1]

상기 보글리보스는 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용하거나 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.

바람직하게 상기 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.2 mg 내지 0.3 mg의 양으로 본 발명의 복합 조성물에 포함된다.

본 발명에서 사용된 용어, '메트포르민'은 인슐린 비의존성 당뇨병의 예방 또는 치료제로 사용되는 화합물로서, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

[화학식 2]

상기 메트포르민은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용하거나 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.

바람직하게 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 250 mg 내지 1000 mg의 양으로 본 발명의 복합 조성물에 포함될 수 있고, 보다 바람직하게는 250 mg 또는 500 mg의 양으로 본 발명의 복합 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, '약학적으로 허용가능한 염'이란 투여되는 활성물질의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 물질로서, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.

바람직하게 상기 메트포르민은 메트포르민 염산염일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, '실질적으로 동일하거나 증가된 효력'은 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자를 치료할 때, 본 발명의 복합 조성물과 동일한 각각의 유효성분, 예컨대 메트포르민 단독 처방에 비하여 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성을 감소시키는 것을 말한다.

구체적으로 메트포르민 단독 처방에 비하여 상기 실질적으로 동일하거나 증가된 효력은 본 발명의 복합 조성물 투여 24주 후, 상기 HbAlc 수치는 6 내지 7%로 감소, 공복 혈당은 115 내지 120 mg/dL, 식후 혈당(2시간 후의 혈당수치)은 165 내지 170 mg/dL로 감소, 자가혈당치를 이용한 평균 혈당치는 130 내지 135 mg/dL로 감소 및 혈당변동성(M-value)은 8.20±1.01로 감소시키는 것을 말한다.

본 발명에 따른 상기 복합 조성물은 저혈당증 및 위장관 부작용이 실질적으로 감소된 것을 특징으로 한다.

상기 '저혈당증 및 위장관 실질적으로 감소된 것'이란 본 발명의 복합 조성물에 포함된 각각의 동일한 활성 성분, 예컨대 메트포르민 단독 처방을 복용한 환자의 경우에 비해, 당뇨병 치료제 사용에 의해 발생하는 저혈당증 및 설사, 구역질, 구토, 소화불량, 변비 또는 복부 통증과 같은 위장관 부작용의 발생 빈도가 감소된 것을 의미한다.

상기 저혈당증은 통상 혈중 포도당이 정상 수치 이하로 감소하여 발생하는 병적인 상태를 말하는 것으로 가장 흔하게 당뇨병 치료에 사용되는 경구 혈당 강하제 또는 인슐린으로부터 유발될 수 있다. 경구 혈당 강하제나 인슐린의 용량이 지나치게 많거나, 투여 시기가 부적절하였을 때, 혈당 균형이 깨지면서 저혈당이 발생할 수 있다.

당뇨병 치료제 단일 요법보다, 병용 요법의 치료제를 사용하는 경우, 효과 상승작용에 의하여 혈당은 더욱 심하게 떨어질 수 있고 따라서, 통상 상기와 같은 저혈당증의 발생빈도가 높아진다.

이러한 측면에서 본 발명의 유효성분인 보글리보스와 메트포르민의 경우, 서로 다른 작용기전을 가지기 때문에, 복합제제로 투여 시 각각의 혈당 강하 작용으로 인하여 저혈당증 부작용 위험이 더욱 높아진다는 예측이 가능하다.

그러나, 이러한 예상과는 다르게 본 발명의 복합 조성물은 저혈당증 위험을 메트포르민 단독 처방과 비교하여 오히려 저혈당증 부작용을 감소시키는 효과를 가진다.

구체적인 일 시험예에서, 유효성 및 안전성 시험으로 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 혈당변동성과 부작용 발현 빈도를 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 복합제제는 혈당변동성 지표인 M 값이 메트포르민 단독 투여군에 비하여 4.20이나 낮은 수치를 기록하여 편차가 크지 않은 혈당 수준을 유지할 수 있는 것을 확인할 수 있었으며, 부작용 발생 빈도 역시 더 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 이로써, 본 발명의 복합 조성물은 당뇨병 환자의 혈당 수치를 효과적으로 조절할 수 있으며, 이에 따라 혈당 조절 실패로 인한 저혈당증과 같은 부작용을 최소화할 수 있는 것을 알 수 있었다.

한편, 보글리보스는 알파-글루코시다아제 저해제이다. 상기 알파-글루코시다아제는 소장의 brush border에 존재하는 효소로써, 섭취한 탄수화물을 단당류로 바꾸어 장에서 쉽게 흡수되도록 하는 역할을 한다. 따라서, 알파-글루코시다아제 저해제인 보글리보스는 소장에서 다당류의 분해를 억제하여 복합 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시킴으로써, 식후 고혈당을 억제하고 고인슐린혈증을 감소시키는 작용을 하게 된다. 정상적으로는 복합탄수화물은 상부 소장에서 대부분 소화되고 하부 소장에는 도달하지 않기 때문에 회장에는 알파-글루코시다아제의 활성이 거의 없는 것이 일반적이다. 이에, 알파-글루코시다아제 저해제 사용 초기에 상부 소장관에서 탄수화물 소화가 저해, 차단할 경우, 미처 소화되지 못한 복합 탄수화물은 대장으로 유입되고, 이에 따라 복부에 가스가 차는 복부팽만, 설사를 하게 되는 등 위장관 부작용이 발생하게 된다.

한편, 메트포르민은 비당뇨인에서는 혈당을 낮추지 않고, 고혈당을 정상혈당으로 감소시키는 혈당강하제이다. 혈당을 낮추는 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 일부 연구에서 인슐린 수용체 작용을 증가시켜 인슐린 수용체-티로신키나제 활성을 향상시키고, 지방세포와 근육세포의 당 이동을 자극하는 것으로 알려져 있다. 메트포르민을 투여할 때 가장 흔히 나타나는 부작용은 소화장애이며, 약 30% 정도의 비율로 발생하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 식욕감퇴, 오심, 복부 불쾌감, 설사 등이 메트포르민의 주요 부작용이다.

이와 같이, 알파-글루코시아다제 저해제인 보글리보스와 메트포르민 모두 주된 부작용으로 위장관 부작용이 있기 때문에, 두 약제를 함께 복용하는 경우, 더욱 심한 위장관 부작용을 야기할 것이라는 예측이 일반적이다. 기존의 연구에서도 알파-글루코시다제 저해제와 메트포르민을 병용하여 사용하는 경우에는 위장관 부작용이 현저하게 증가한다고 보고되어 있다(α-glycosidase inhiitors and their use in clinical practice, Arch Med Sci 2012; 8, 5:899-906).

그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 상기 연구들과는 다르게, 메트포르민을 단독으로 투여한 경우보다, 본 발명의 보글리보스 및 메트포르민을 복합제제로 투여한 경우, 위장관 부작용의 발현 빈도가 오히려 감소하는 것을 발견하였다.

구체적인 일 시험예에서, 안전성 시험으로 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 위장관 부작용 발현빈도를 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 복합제제와 메트포르민의 주된 위장관 부작용은 소화불량, 설사 및 구토로 나타났고, 발현 빈도를 비교하여 보면, 메트포르민에 비하여 본 발명의 복합제제가 유의성 있게 적은 빈도로 위장관 부작용을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합 조성물은 심혈관 질환 합병증이 최소화된 것을 특징으로 한다.

영국에서 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 1976년부터 1997년까지 20년에 걸쳐 장기간 진행된 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)는 재래 치료법으로 치료한 군과, 혈당을 엄격히 조절하는 강화 치료군으로 나누어 연구한 결과, 강화 치료군이 미세혈관합병증을 25%까지 낮추었고, 합병증 발생의 상대적 위험도 산출에서 심근경색증 16%, 망막병증의 악화 21%, 백내장 수술 24%까지 유의성 있게 혈관 질환을 낮추는 결과가 보고되었다.

당뇨병은 인슐린의 작용 및 혈당 수치가 적절하게 조절되지 않는 상태를 의미하는 것으로 비당뇨 환자와 비교할 때, 혈당 변동성(glycemic variability)이 매우 높은 것이 특징이다. 따라서 통상 당뇨병 관리에서 혈당조절을 어떻게 하느냐에 따라 당뇨병성 급성, 만성 합병증에 많은 영향을 미친다. 특히, 혈당 조절에 실패하였을 때 생기는 당뇨병 합병증은 신체 내에 크고 작은 혈관을 손상시켜, 망막, 신장 팔다리의 혈액순환 등에 장애를 일으키고 각종 질병을 유발한다. 큰 혈관에 문제가 생길 경우, 심장마비, 협심증, 심근경색, 심부전, 당뇨병성 치매 등을 일으킬 수 있고, 작은 혈관에 문제가 생기는 경우 주로 망막, 신장, 신경 등에 문제를 일으켜 만성 신부전, 망막증, 시력상실과 같은 질환을 유발한다.

상기 혈당 변동성은 혈당 변동폭을 수치화한 것으로서, 상기 혈당 변동폭(MAGE: Mean Amplitude of Glycemic Excursions)는 하루 동안 최고 혈당과 최저 혈당의 차이를 말한다.

본 발명의 복합 조성물은 이러한 혈관변동폭을 효과적으로 낮추어, 당뇨 합병증 또는 부작용으로 나타날 수 있는 심혈관 질환 합병증을 최소화할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 복합 조성물을 HbAlc(%) 수치로 7 내지 11%를 나타내는 초기 제2형 당뇨병 환자에게 투여한 경우, 24주 후 상기 환자의 HbAlc(%)는 6 내지 7%이고, 혈당변동성 지표인 M 값은 8.20±1.01 일 수 있다.

구체적인 일 시험예에서, 유효성 시험으로 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 HbA1c 값과, 혈당변동성 지표인 M 값을 관찰하였다.

그 결과, 24주 후 HbAlc는 본 발명의 복합제제 투여군에서 기저치 대비 -1.62±0.07% 를 나타내었고, 메트포르민 단독 투여군은 기저치 대비 -1.31±0.07% 를 나타내었다.

한편, M 값은 하기와 같은 식으로 계산하였다.

M 값(M-value) = Σ{[10^*log(혈중 글루코오스/100]3}/n+{Max(혈중 글루코오스)-Min(혈중 글루코오스)}/20

그 결과, 본 발명의 복합 조성물은 투여 24주 혈중 글루코오스 평균값은 133.08±2.32 mg/dL로 메트포르민 단독 투여군 142.56±2.35 mg/dL에 비하여 약 -9.48 mg/dL나 적은 수치를 기록하였으며, M값을 비교할 때, 본 발명의 복합제제는 8.20±1.01 로 메트포르민 단독 투여군은 12.40±1.03에 비하여 약 -4.20 정도 적은 수치를 기록하였다. 이로써, 본 발명에 따른 복합제제가 혈당을 큰 폭 없이 효과적으로 조절하여 심혈관 질환 유발의 부작용을 최소화시킬 수 있는 것을 확인할 수 있었다.

나아가, 심혈관 합병증의 위험인자로 상기 혈당 변동폭에서 보다 중요한 것은 최고치의 혈당, 즉 식후 2시간 내의 혈당이다.

제2형 당뇨병의 발생 초기와 평소에 혈당 조절이 잘 되고 있던 환자들, 그리고 임신성 당뇨병 환자들에게 있어서는 공복 혈당보다 식후 혈당의 상승이 매우 두드러진다. 일반적으로 식후 혈당이 갑자기 높아지면, 유해활성산소, 산화된 저밀도 지단백(LDL), 니트로타이로신 등이 늘어나지만 이를 방어하는 기전이 약해지기 때문에 산화스트레스가 현저하게 증가한다. 이는 곧 혈관 내피세포의 기능 저하로 이어지기 때문에 혈관 내피세포의 기능저하를 유발하고 심혈관계 합병증으로 악화될 확률이 높다. 최근 여러 연구에서도 식후 고혈당은 심혈관 질환의 위험 및 이에 따른 사망률, 미세혈관 합병증 등과 강한 상관관계를 보인다고 보고된 바 있다.

본 발명의 복합 조성물은 이러한 식후 혈당(PPG, post plasma glucose)의 상승을 효과적으로 저해할 수 있다.

구체적인 일 시험예에서, 유효성 시험으로 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 2시간 후(식후) 혈당 수치를 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 복합제제 투여군이 메트포르민 단독 투여군 보다 유의성 있게 혈당의 상승을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합 조성물은 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된, 체중 감소 효과 및 실질적으로 감소된 체중 증가 효과를 제공한다.

비만은 당뇨병의 주요 발병 원인으로 꼽히는데, 이는 비만한 사람의 지방세포가 인슐린 저항성을 나타내어 혈당조절이 잘 이루어지지 않기 때문이다. 이러한 작용으로 인해 당뇨병 환자 중 비만 환자가 차지하는 비중은 상당히 높다. 미국의 경우, 당뇨병 환자의 60%이상, 즉 10명 중 6명이 비만하다는 결과가 보고된 바 있으며, 한국도 당뇨병 환자의 40%~50%가 비만한 상황이다.

당뇨병 환자는 초반에 급격한 체중 감량을 보이는 것과 달리, 혈당이 조절되면서 점차 체중증가를 나타낸다. 특히, 인슐린 치료제를 포함한 대부분의 당뇨병 치료제들이 체중을 증가시키는데, 이에 대한 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만, 인슐린 조절 과정이 그 원인 중 하나로 제기되고 있다. 구체적으로 당뇨 치료제들이 인슐린이 결핍되는 시점에 정확하게 인슐린 공급을 조절하지 못하면 인슐린이 남용될 수 있고, 이에 따라 과도한 인슐린은 지방형성을 촉진시키고, 체지방 분해를 방해해 결과적으로 비만을 야기할 수 있다.

한편, 당뇨병이 이미 발병한 환자에게도 체중 조절은 중요한 의미를 가지는데, 이는 당뇨 환자의 체중조절이 당뇨 합병증을 막을 수 있기 때문이다. 특히 혈관 합병증을 막을 수 있어 초기 당뇨병 환자의 경우, 체중이 적절히 조절되는 것이 중요하다.

상기와 같이, 비만과 당뇨병의 악순환은 긴밀하게 연결되어 있다. 임상적으로 비만한 당뇨병 환자에서는 5~10%의 체중 감량으로도 혈당을 호전시킬 수 있고 대부분의 동반 질환을 개선시킬 수 있는 것이 알려져 있다. 일반적으로 5~10% 정도의 체중 감량이 당뇨병 환자의 현실적인 체중감량 목표인데 당뇨병 환자에서 약물치료나 인슐린 치료를 할 경우, 상술한 바와 같이 인슐린 조절 과정 여파에 따라 체중이 증가하여 5~10%의 감량도 수월하지 않다.

따라서, 혈당 조절뿐만 아니라 체중증가를 막는 것, 나아가 체중을 감소시킬 수 있는 당뇨병 치료제가 당뇨와 비만간의 고리를 끊는 핵심적인 치료제가 될 수 있다.

본 발명의 상기 복합 조성물은 이러한 체중증가를 효과적으로 억제하고, 나아가 체중을 감소시키는 효과를 가진다.

구체적인 일 시험예에서, 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 체중 변화를 관찰하였다. 그 결과, 기저치 대비 24주 후 체중감소 효과는 -1.63±2.25 kg, 메트포르민 단독 군은 -0.86±2.52 kg을 나타내어 본 발명에 따른 복합제제가 체중을 효과적으로 감량시키는 것을 확인하였다.

본 발명의 복합 조성물은 식이요법 및 운동 요법을 통해 혈당 조절이 충분하게 이루어지지 않는 초기 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 사용될 수 있고, 특히, 이전에 당뇨병 약물치료 투약경험이 없는 환자의 초기요법으로 사용될 수 있다.

바람직하게, 상기 초기 제2형 당뇨병 환자는 HbAlc(%) 수치가 7 내지 11%일 수 있다.

또한, 본 발명의 복합 조성물은 상기 위장관 부작용과 심혈관 합병증 위험을 최소화할 뿐만 아니라, 약제의 투여에 따른 전반적인 이상반응이 기존의 당뇨 치료제들에 비하여 적은 것을 특징으로 한다.

구체적인 일 시험예에서, 안전성 시험으로 보글리보스(0.2 mg) 및 메트포르민(250 mg 또는 500 mg)을 포함하는 복합제제와, 대조군으로 메트포르민(500 mg)을 각각 투여하고 24주 동안의 이상반응 발생빈도, 이상 약물 반응, 중대한 이상반응을 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 복합제제 투여군이 메트포르민 단독 투여군 보다 유의성 있게 발현 빈도를 낮추는 것을 확인할 수 있었다.

바람직하게, 본 발명의 복합 조성물은 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 0.2 내지 0.3 mg, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 250 내지 1000 mg의 양을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.2 mg에 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 250 mg 또는 500 mg의 양을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 복합 조성물은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

또한, 본 발명의 복합 조성물은 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

바람직하게, 상기 복합 조성물은 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 단일 복용 형태일 수 있다.

바람직하게, 상기 복합 조성물은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여 필요한 최소 유효 1일 복용량까지 1일 1 내지 5회 투여할 수 있고, 보다 바람직하게는 1일 3회, 공복 또는 식간에 복용할 수 있다.

이와 같이 제조된 본 발명의 복합 조성물은 저혈당증, 위장관 부작용 및 심혈관 질환 합병증이 최소화된 초기 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절용 약제로서, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 저혈당증, 위장관 부작용 및 심혈관 질환 합병증을 최소화한 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 보글리보스, 메트포르민, 약학적으로 허용가능한 염, 저혈당증, 위장관 부작용, 심혈관 질환 합병증은 앞서 설명한 바와 같다.

바람직하게, 상기 약학적 조성물은 체중 감소 또는 체중 증가 억제 효과를 가진다. 상기 체중 감소 또는 체중 증가 억제 효과는 앞서 설명한 바와 같다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 심혈관 질환 합병증의 예방 또는 개선용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 보글리보스, 메트포르민, 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.

바람직하게, 상기 심혈관 질환 합병증은 제2형 당뇨병에 의해 발생한 것으로서, 구체적으로 혈당조절 실패에 따른 체내 혈관의 손상 및 혈액순환 장애에 의한 합병증을 말한다. 예컨대 상기 심혈관 질환 합병증은 심장마비, 협심증, 심근경색, 심부전, 당뇨병성 치매, 만성 신부전, 망막증, 시력상실과 같은 질환일 수 있다.

또한, 본 발명은 ⅰ) 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 ⅱ) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병 예방 또는 치료용 복합제제로서, 상기 제2형 당뇨병 환자의 당화혈색소(HbAlc)는 7 내지 11%이고, 상기 복합제제 투여 24주 후의 상기 환자의 당화혈색소는 6 내지 7%인, 저혈당증, 위장관 부작용 및 심혈관 질환 합병증을 최소화한 것을 특징으로 하는 복합제제를 제공한다.

바람직하게 상기 복합제제 투여 24주 후의 상기 환자의 혈당변동성 지표인 M 값은 8.20±1.01 이다. 상기 혈당변동성 지표 M값은 앞서 설명한 바와 같다.

본 발명에 따른 보글리보스 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합 조성물은 당뇨병 치료제 투약 경험이 없거나 또는 초기 상태의 제2형 당뇨병 환자로서 HbAlc(%) 수치 7 내지 11%를 나타내는 제2형 초기 당뇨병 환자에 있어서, 메트포르민 단독 처방에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 HbAlc 수치의 감소, 공복 및 식후 혈당의 감소 및 혈당변동성의 감소를 제공하고, 저혈당증, 심혈관 질환 합병증 및 위장관 부작용의 발생 빈도의 감소를 제공하므로, 궁극적으로 제2형 초기 당뇨병 환자의 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있으며 이상반응, 부작용 및 합병증 위험을 실질적으로 최소화할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 일 시험예에 따른, 기저치 대비 24주 후 HbA1c 수치 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 시험예에 따른, 기저치 대비 4주, 8주, 12주, 18주, 24주 후 FPG(mg/dL) 수치변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 시험예에 따른, 기저치 대비 8주, 18주, 24주 후 자가 혈당치를 이용한 혈당변동성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 시험예에 따른 목표 혈당치로 조절된 피험자 비율을 나타낸 그래프이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 약제학적 복합제제의 제조 (1)

메트포르민 염산염 300 g, 히드록시프로필셀룰로오즈 36 g을 균일하게 혼합한 후 20 메쉬의 체를 사용하여 체과한 후 유동층 과립기에 넣고 60℃에서 10 분간 예열을 가했다. 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 녹여 결합액을 제조한 후 제조한 결합액을 분당 7 ㎖의 속도로 분무하여 1차 과립을 제조하고 20 메쉬의 체로 체과하였다. 보글리보스 0.18 g과 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 잘 교반하여 용해한 후 이를 상기 제조한 과립에 분무하여 2차 과립을 제조하였다. 20 메쉬의 체로 체과한 다음 건조하여 완성하였다.

실시예 2: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(2)

메트포르민 염산염 300 g, 히드록시프로필셀룰로오즈 36 g을 균일하게 혼합한 후 20 메쉬의 체를 사용하여 체과한 후 유동층 과립기에 넣고 60℃에서 10 분간 예열을 가했다. 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 녹여 결합액을 제조한 후 제조한 결합액을 분당 7 ㎖의 속도로 분무하여 1차 과립을 제조하고 20 메쉬의 체로 체과하였다. 보글리보스 0.12 g과 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 잘 교반하여 용해한 후 이를 상기 제조한 과립에 분무하여 2차 과립을 제조하였다. 20 메쉬의 체로 체과한 다음 건조하여 완성하였다.

실시예 3: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(3)

메트포르민 염산염 300 g, 히드록시프로필셀룰로오즈 36 g을 균일하게 혼합한 후 20 메쉬의 체를 사용하여 체과한 후 유동층 과립기에 넣고 60℃에서 10 분간 예열을 가했다. 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 녹여 결합액을 제조한 후 제조한 결합액을 분당 7 ㎖의 속도로 분무하여 1차 과립을 제조하고 20 메쉬의 체로 체과하였다. 보글리보스 0.36 g과 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 잘 교반하여 용해한 후 이를 상기 제조한 과립에 분무하여 2차 과립을 제조하였다. 20 메쉬의 체로 체과한 다음 건조하여 완성하였다.

실시예 4: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(4)

메트포르민 염산염 300 g, 히드록시프로필셀룰로오즈 36 g을 균일하게 혼합한 후 20 메쉬의 체를 사용하여 체과한 후 유동층 과립기에 넣고 60℃에서 10 분간 예열을 가했다. 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 녹여 결합액을 제조한 후 제조한 결합액을 분당 7 ㎖의 속도로 분무하여 1차 과립을 제조하고 20 메쉬의 체로 체과하였다. 보글리보스 0.24 g과 히드록시프로필셀룰로오즈 6 g을 물 120 ㎖에 잘 교반하여 용해한 후 이를 상기 제조한 과립에 분무하여 2차 과립을 제조하였다. 20 메쉬의 체로 체과한 다음 건조하여 완성하였다.

실시예 5: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(5)

상기 실시예 1에서 제조한 과립을 활택제인 스테아린산 마그네슘 3 g과 적정시간 동안 혼합한 후 585.3±30 mg의 중량으로 타원형 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 평균 메트포르민 염산염 500 mg과 보글리보스 0.3 mg을 포함하였다.

실시예 6: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(6)

상기 실시예 2에서 제조한 과립을 활택제인 스테아린산 마그네슘 3 g과 적정시간 동안 혼합한 후 585.3±30 mg의 중량으로 타원형 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 평균 메트포르민 염산염 500 mg과 보글리보스 0.2 mg을 포함하였다.

실시예 7: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(7)

상기 실시예 3에서 제조한 과립을 활택제인 스테아린산 마그네슘 3 g과 적정시간 동안 혼합한 후 292.8±15 mg의 중량으로 타원형 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 평균 메트포르민 염산염 250 mg과 보글리보스 0.3 mg을 포함하였다.

실시예 8: 메트포르민 및 보글리보스 의 복합 제제 제조(8)

상기 실시예 1에서 제조한 과립을 활택제인 스테아린산 마그네슘 3 g과 적정시간 동안 혼합한 후 292.8±15 mg의 중량으로 타원형 정제로 압축 성형하였다. 각각의 정제는 평균 메트포르민 염산염 250 mg과 보글리보스 0.2 mg을 포함하였다.

시험예 : 제3상 임상시험

<시험방법>

혈당이 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 상기 실시예 6 또는 8의 방법과 동일한 방법으로 제조한, 보글리보스 0.2 mg/메트포르민 염산염 500 mg을 포함하는 CJ-30001 및 보글리보스 0.2 mg/메트포르민 염산염 250 mg을 포함하는 CJ-30002를 24주 경구 투여한 후 혈당강하 효과가 메트포르민 투여와 비교하여 우월함을 입증하고자 임상시험을 실시하였다.

1. 피험자 선정

본 임상시험은 제 2형 당뇨병으로 진단받은 환자 중 시험참여 전 자발적으로서면 동의서를 작성하고 선정기준에 적합하고 제외기준에 해당되지 않는 환자를 대상으로 실시하였다. 선정기준 및 제외기준은 다음과 같다.

[선정기준]

1) 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자

2) 본 임상시험에 참여할 것을 자발적으로 동의한 만 20세 이상 70세 미만의 성인 남녀

[제외기준]

1) 제1형 당뇨병 환자

2) HbA1c가 7%미만, 11%초과이며, FPG가 270 ㎎/dL초과인 자

3) 인슐린을 투여하고 있는 자

2. 용법, 용량 및 투여기간

CJ-30001(보글리보스 0.2 ㎎ 및 메트포르민 염산염 500 ㎎의 복합제제)과 CJ-30002(보글리보스 0.2 ㎎ 및 메트포르민 염산염 250㎎의 복합제제)를 시험약으로 하여 초기용량으로 CJ-30002를 1일 3회 식전에 경구투여하였다. 혈당조절 효과가 불충분할 경우 CJ-30001을 1일 3회로 증량하였다.

대조약으로는 시판되고 있는 글루코파지정(메트포르민 염산염 500 ㎎)을 초기용량으로 1일 3회 1000mg 식전 경구 투여하였다. 혈당조절 효과가 불충분할 경우, 1일 3회 1500mg으로 증량하였다. 총 투여기간은 24주로 168일간 투여하였다.

3. 유효성 평가

[1차 유효성 평가변수]

기저치 대비 24주 후 HbA1c의 수치변화: CJ-30001과 CJ-30002를 투여한 후의 HbA1c 강하 효과와 메트포르민을 투여한 후의 HbA1c 강하 효과 차이에 대해, 기저치를 공변량으로 지정한 후 시험약과 대조약 24주 투여 후 HbA1c의 변화된 수치에 대해 ANCOVA를 이용하여 분석하였다.

[2차 유효성 평가변수]

1) 기저치 대비 4주, 8주, 12주, 18주, 24주 후 FPG의 수치변화: FPG 를 반응변수로 하여 투여군에 따른 차이를 GLM 방법으로 분석하였다.

2) 24주 후 HbA1c 가 6.5% 그리고 7% 미만으로 조절된 피험자의 비율, 24주 후 FPG가 126 mg/dL 미만으로 조절된 피험자의 비율, 24주 후 2h PPG가 200 mg/dL 미만으로 조절된 피험자의 비율: Chi-square test 또는 Fisher's exact test를 사용하여 비교 검정하였다.

3) 기저치 대비 8주, 18주, 24주 후 자가혈당치를 이용한 혈당변동성: 기저치를 공변량으로 지정한 후 시험약과 대조약 24주 투여 후 glucose, M-value의 변화된 수치에 대해 ANCOVA를 이용하여 분석하였다.

4. 안전성 평가

이상반응, 이상약물반응을 집계하여 발현율 및 95% 신뢰구간을 제시하였다. 또한, 양 투여군 간에는 투여 전과 후의 비교의 차이를 unpaired t-test 또는 Wilcoxon's rank sum test를 이용하여 비교 분석하였다.

<시험결과>

1. 일차 유효성 평가 결과

기저치 대비 24주 후 HbA1c의 수치변화 결과는 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타나듯이, 172명의 피험자에 대한 기저치 대비 24주 후 HbA1c 수치변화(LS Mean±SE)는 CJ-30001/CJ-30002군 -1.62±0.07%, 메트포르민군 -1.31±0.07% 이었다. 두 군간 변화량의 차이는 0.31±0.10%으로 CJ-30001/CJ-30002군이 메트포르민군 대비 유의하게 높았다.

이로써, CJ-30001/CJ-30002는 24주 경구 투여 후 HbA1c 강하 효과가 메트포르민 투여와 비교하여 우월한 것을 입증하였다.

2. 이차 유효성 평가 결과

FPG (㎎/dL), 혈당변동성 및 목표 혈당치로 조절된 피험자 비율에 대한 결과는 도 2 내지 4에 나타내었다.

도 2는 시간 경과에 따른 FPG (mg/dL) 수치 변화를 나타낸 것으로 기저치 대비 4주, 8주, 12주, 18주 및 24주의 수치를 기록한 그래프이다. 도 2에 나타나듯이 FPG 수치변화가 CJ-30001/CJ-30002군이 메트포르민군에 비해 유의하게 감소한 것을 확인하였다.

또한, 도 3은 자가혈당치를 이용한 혈당변동성 (glycemic variability) 변화를 나타낸 것으로서, 기저치 대비 8주, 18주, 24주 후 자가 혈당치를 이용한 혈당변동성 수치를 기록한 그래프이다. 도 3에 나타나듯이, 혈당변동성(glycemic variability)은 CJ-30001/CJ-30002군이 메트포르민군 대비 유의한 차이를 보이는 것을 확인하였다.

또한, 도 4는 목표 혈당치로 조절된 피험자의 비율을 나타낸 그래프이다. 도 4에 나타나듯이, 24주 후 HbA1c 목표수치(6.5%, 7% 미만), FPG 목표수치(126 mg/dL 미만) 및 2h-PPG 목표수치(200 mg/dl 미만)으로 조절된 피험자의 비율은 CJ-30001/CJ-30002군에서 메트포르민군 대비 유의한 차이가 있었고 목표혈당치에 도달한 비율이 높은 것을 확인하였다.

3. 안전성 평가 결과

이상반응, 이상약물반응 및 중대한 이상반응 결과와 위장관계 이상반응, 저용량 투약군에서의 이상반응 및 체중 변화에 대한 결과를 하기 표 1 내지 4에 나타내었다.

이상반응, 이상약물반응 및 중대한 이상반응

	CJ-30001/CJ-30002 N=94			Metformin N=92
	n	(%)	[Frequency]	n	(%)	[Frequency]
Adverse events	62	(65.96)	[154]	58	(63.04)	[189]
Adverse drug reactions	27	(28.72)	[42]	24	(26.09)	[63]
Serious adverse events	2	(2.13)	[2]	5	(5.43)	[7]
Serious adverse drug reactions	0	(0.00)	[0]	0	(0.00)	[0]

위장관계 이상반응

Preferred Term	CJ-30001/CJ-30002 N=94			Metformin N=92
Preferred Term	n	(%)	Frequency	n	(%)	Frequency
Dyspepsia	18	(19.15)	[25]	8	(8.70)	[13]
Diarrhea	14	(14.89)	[17]	19	(20.65)	[37]
Nausea	9	(9.57)	[9]	7	(7.61)	[14]
Constipation	5	(5.32)	[5]	3	(3.26)	[4]
Abdominal pain upper	3	(3.19)	[3]	5	(5.43)	[6]
Reflux oesophagitis	1	(1.06)	[1]	0	(0.00)	[0]
Periodontitis	1	(1.06)	[1]	2	(2.17)	[2]
Haemorrhagic erosive gastritis	1	(1.06)	[1]	0	(0.00)	[0]
Gingivitis	1	(1.06)	[1]	1	(1.09)	[1]
Flatulence	1	(1.06)	[1]	0	(0.00)	[0]

Notes: Coding done with medDRA

저용량 투약군에서의 이상반응

	CJ-30002 N=94				Metformin 1000mg N=92
	N^†	n^‡	(%)	Frequency	N^†	n^‡	(%)	Frequency
4-week	94	26	(27.66)	[39]	92	34	(36.96)	[69]
8-week	31	14	(45.16)	[27]	27	10	(37.04)	[23]
12-week	22	10	(45.45)	[23]	19	9	(47.37)	[19]
18-week	19	9	(47.37)	[22]	17	9	(52.94)	[23]
24-week	18	12	(66.67)	[37]	16	10	(62.50)	[31]

^†Number of patients treated at each week

^‡Number of patients with AEs while receiving treatment with CJ-30002

체중 변화

Weight(kg)	CJ-30001/CJ-30002 N=88	Metformin N=84	LS Mean Difference^† (95% CI)	p- value ^‡
Baseline Mean±SD	66.71±11.35	67.82±9.36
24-week Mean±SD LS Mean±SE	65.08±11.77	67.87±9.80
24-week Mean±SD LS Mean±SE	65.62±0.26	66.38±0.26
Difference of LS Mean±SE	-1.63±2.25	-0.86±2.52	-0.76 (-1.48 to -0.04)	0.0387

^†between-group difference

^‡ANCOVA adjusted baseline

그 결과, 상기 표 1 내지 2에 나타나듯이 CJ-30001/CJ-30002 군과 메트포르민군의 이상반응 발현 빈도는 각각 154건과 189건으로 차이를 나타내었다. 두 군에서 발생한 중대하지 않은 이상반응은 대부분 위장관계 이상반응으로, 특히 약물 투약과의 관련성이 있는 위장관계 이상반응 중 가장 많이 발현된 이상반응은 CJ-30001/ CJ-30002 군에서 dyspepsia 25건, 메트포르민군에서 diarrhea 37건이었다.

또한, 표 3에 나타나듯이 저용량 투여군의 이상반응 발현 건수를 비교해보면, 투약 후 4주까지 발현된 이상반응에서 CJ-30002 군(39건)이 메트포르민군(69건) 대비 현저히 낮게 나타났다.

또한, 표 4에 나타나듯이 CJ-30001/CJ-30002 군과 메트포르민군의 기저치 대비 24주 후 체중감량 정도는 CJ-30001/CJ-30002군이 -1.63±2.25 kg, 메트포르민군이 -0.86±2.52 kg으로 유의한 차이가 있는 것을 확인하였다.

Claims

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(i) 보글리보스 0.2 mg, 및
(ii) 메트포르민 염산염 250 mg을 포함하는,
당뇨병 환자의 설사 (Diarrhea), 구역 (Nausea), 상복부 통증 (Abdominal pain upper), 치주염 (Periodontitis), 방귀 (Flatulence) 및 복부 팽만 (Abdominal distension)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 위장관 부작용 개선용 복합제제.
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제19항에 있어서, 상기 당뇨병은 초기 상태인 것인 복합제제.
제19항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 복합제제.
제19항에 있어서, 상기 복합제제는 추가로 저혈당증 부작용을 개선하는 것인 복합제제.