KR100769786B1

KR100769786B1 - 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물

Info

Publication number: KR100769786B1
Application number: KR1020027005673A
Authority: KR
Inventors: 베스 앤 파이퍼
Original assignee: 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2007-10-24
Also published as: RU2276604C2; US20020177602A1; KR20020050253A; LV12907B; EE05210B1; CN100386114C; BR0015295A; HK1045655A1; IL149138A; WO2001032158A2; DE60038455D1; NO20022086L; LT5025B; TWI241185B; IL149138A0; JP2003529551A; CN101273981B; AR026355A1; MY136636A; CA2389931A1

Abstract

메트포르민 및 글리부라이드의 복합물을 이용한 타입 2 당뇨병의 1차 치료 방법이 제공된다. 상기 제제를 이용하여 인슐린 내성 감소 및(또는) 식후 혈당 편차 감소 및(또는) 헤모글로빈 A1c 감소 및(또는) 식후 인슐린 증가를 달성함으로써 당뇨병을 치료하는 투약경험이 없는 사람환자의 당뇨병을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

메트포르민/글리부라이드 복합물, 당뇨병 치료, 타입 2 당뇨병

Description

메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF METFORMIN AND GLIBENCLAMIDE}

본 발명은 투약경험이 없는 환자의 타입 2 당뇨병을 메트포르민 및 글리부라이드를 포함하는 저용량(low dose) 제제를 이용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 저용량제제는 고용량의 메트포르민 및(또는) 글리부라이드를 포함하는 제제와 비교할 때 타입 2 당뇨병의 치료에 있어서 적어도 실질적으로 동등한 효력을 가지고, 실질적으로 감소된 부작용을 갖는다.

미국 특허 제 3,174,901호에 의해 개시된 바이구아나이드계 항고혈당제인 메트포르민은 현재 미국 시장에서 그것의 염산염 형태(글루코페이지(Glucophage(등록상표)), 브리스톨-마이어 스큅 콤파니(Bristol-Myers Squibb Company)의 등록상표)로 판매되고 있다.

타입 2 당뇨병의 진단 및 관리는 빠르게 발전적 변화를 겪고 있다. 혈당조절이 중요하다는 것이 요즘 폭넓게 받아들여지고 있다. 오늘날 당뇨병 치료의 목표는 상승된 혈당의 장기간의 미세혈관 및 거대혈관 합병증을 방지하기 위해 가능 한 정상 혈당치에 가깝게 만들고 유지시키는 것이다. 당뇨병의 진단은 새로운 ADA 진단 및 분류 지침에 의해 입증된 중대한 변화를 맞고 있다. 타입 2 당뇨병의 치료를 위한 경구치료법은 최근까지 매우 제한적이었다. 1995년 이전에는 설포닐 우레아가 미국에서 경구 당뇨병치료제의 주류를 이루었다. 설포닐 우레아는 베타 세포로부터 인슐린 분비를 점차적으로 늘리는 방법을 통해 고혈당증의 한 메카니즘을 목표로 한다. 1995년 이후, 세 가지의 새로운 종류의 치료제가 고혈당증의 관리를 위한 항당뇨병 치료제에 추가되었다. 바이구아나이드계 메트포르민은 간의 당 생성 억제 및 말초의 당 흡수 증진에 의해 인슐린 내성(insulin resistance)을 감소시키는 것을 통해 고혈당증의 추가적 메카니즘을 목표로 하고, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존같은 티아졸리딘디온은 말초성 인슐린 내성을 감소시킨다; 그리고 아카르보스 및 미글리톨같은 알파-글루코시다제 억제제는 음식물의 탄수화물 흡수를 늦춤으로써 식후 혈당 편차를 조절하는데 도움을 준다. 이러한 제제는 모두 단독치료법으로 알려져있고, 어떤 것은, 일반적으로 단독치료가 부적절한 것으로 밝혀진 후에, 복합치료에 사용되는 것으로 알려져 있다.

1995년, 설포닐 우레아 단독치료로 혈당 조절에 성공하지 못한 환자들에 대해 설포닐 우레아 치료와 함께 메트포르민을 추가하여 두 약제가 혈당 조절에 또는 헤모글로빈 A1c을 낮추는데 뛰어난 효력이 있음이 밝혀졌다. 고혈당증을 목표로 하는 서로 다른 작용메카니즘은 상호 보완적이고 복합사용을 매력적으로 만들고, 합리적인 작용으로 만들었다. 처방 데이타에 따르면 메트포르민 사용의 약 60%가 설포닐 우레아와의 복합사용이다.

메트포르민과 설포닐 우레아 글리부라이드 (글리벤클라마이드라고도 불리운다)의 복합사용의 예는 이하의 문헌에서 개시되어 있다.

(1) 제 WO97/17975호 (공개일 1997. 5. 22, (바렐리(Barelli) 등, 인스티뚜또 겐띨리 에스.피.에이.(Istituto Gentili S. P. A.)) 및 바렐리(Barelli) 등의 미국 특허 제 5,922,769호(본 출원에서 앞으로는 바렐리등의 문헌)는 가장 심각한 경우, 특히, 중량비 1:100의 글리벤클라마이드-메트포르민 HCl 복합사용으로도 2차적으로 실패한 경우의 당뇨병의 초기에 사용되는, 15 mg 글리벤클라마이드 및 1500 mg 메트포르민의 일일 복용량을 허용하도록 글리벤클라마이드 및 메트포르민을 중량비 1:100으로 복합사용하는 것을 개시한다.

(2) 비그네리(Vigneri) 등은 문헌 (Treatment of NIDDM Patients with secondary failure to Glyburide : Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234)에서 15 mg/일 글리부라이드로 2차적 실패를 한 NIDDM 환자를 치료하기 위해 1.5 g/일 메트포르민 및 15 mg/일 글리부라이드의 복합 사용을 개시했다.

(3) 히긴보탐(Higginbotham) 등은 문헌 (Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156)에서 이미 하루에 10 mg 내지 20 mg의 글리벤클라마이드를 투여받은 환자에게 1일 2회 500 mg 메트포르민으로 치료하는 것을 개시하였다. 히긴보탐 등은 "설포닐 우레아 치료로 부적절하게 조절되는 상태의 선택된 당뇨병환자에서 1일 2회 500 mg의 저용량의 메르포르민 투입으로 당뇨병조절에서 중대한 향상을 얻을 수 있다."라고 결론내렸다

(4) 유럽특허출원 제 98401781.4호 (출원일 1998년 7월 15일)를 우선권 주장의 기초로 한 미국특허출원 제 09/353,141호(출원일 1999년 7월 14일)는 메트포르민 및 이후 본 출원에서 설명할 특별한 입자크기를 갖는 글리부라이드를 포함하는 제제를 개시하였다.

메트포르민 및 글리피자이드의 복합사용을 개시하는 참고문헌은 이하의 것을 포함한다:

(1) Combination of glipizide/metformin treatment reduces low density lipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDMM (에드워드(Edwards) 등, Diabetes, 46, Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled (케팔루(Cefalu) 등, Diabetes, 45, Suppl. 2, 201A, 1996).

(3) Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM (크루스(Crouse) 등, Circulation, 94, No. 8, Suppl., I508, 1996).

(4) Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and 복합 with metformin (케팔루(Cefalu) 등, Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Combined Metformin-Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemin Control (리븐(Reaven) 등, J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26, 1992).

(6) Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck et al, Diabetes (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Oral Antidiabetic Combationation Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin (하우프트(Haupt) 등, Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, (펠리토(Ferlito) 등, PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975).

(9) Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, (파로디(Parodi) 등, GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973).

메트포르민 및 다른 항당뇨병제의 복합사용은 이하의 문헌에서 개시되었다.

(1) 에펜딕(Efendic) 등의 미국특허 제 5,631,224호는 메트포르민과 GLP-1(7-36)아미드 또는 GLP-1(7-37) 또는 그 단편의 복합을 개시하고 있다.

(2) PCT 제 WO98/57634호 (에스케이비(SKB))는 티아졸리덴디온 및 메트포르민의 복합사용을 이용한 당뇨병 치료방법을 개시하고 있다. 메트포르민은 "500 mg 단위 복용량(unit dose)으로 (예를 들어 1일 2 내지 3회) 또는 850 mg 단위복용량으로 (1일 2회) 하루에 3000 mg까지사용될 수 있고, 메르포르민의 한 복용예는 500 mg 빌딩(building)으로 일 5회까지이고", 티아졸리덴디온은 트로글리타존, 시 글리타존, 피오글리타존 또는 엔글리타존일 수 있고 1일 2 내지 12 mg의 복용량으로 사용될 수 있다.

(3) 미국특허 제 5,965,584호 (다케다(Takeda))는 메트포르민 및 티아졸리덴디온 인슐린 감도 증강제(예를 들면, 피오글리타존)의 복합을 개시했다.

위의 문헌중 어느 것도 투약 경험이 없는 환자에 대한 1차 치료로 메트포르민을 포함하는 당뇨병 치료 복합제제를 암시하고 있지 않다.

메트포르민 및 글리부라이드 (글리벤클라마이드)의 고정된 복합제제 몇가지가 현재 미국이외의 지역에서 판매되고 있다. 이것에는 (1) 400mg 메트포르민/2.5mg 글리벤클라마이드 복합제제 (베링거(Boehringer)의 바이-유글루콘(Bi-Euglucon) (아르젠티나), 바이-유글리콘 엠(Bi-Euglicon M) (이태리); 귀도띠/메나리니(Guidotti/Menarini)의 글리보멧(Glibomet) (도미니카공화국 및 이태리); 에이치엠알(HMR)의 노르멜(Normell) (그리스) 및 훽스트(Hoechst)의 수구안-엠(Suguan-M) (이태리); 선팔마(SunPharma)의 글루코레드(Glucored) (인도); 몬산토(Monsanto)의(세알(Searle)의) 벤크라메트(Benclamet) (인도); 귀도띠(Guidotti)의 글리보멧(Glibomet) (리반(Liban)); 베를린케미(Berlin Chemie)/메나리니(Menarini)의 글리보멧(Glibomet) (슬로벡공화국), 및 로쉬(Roche)의 바이-유글루콘(Bi-Euglucon) (우루과이); (2) 500 mg 메트포르민/5 mg 글리벤클라마이드의 복합제제 (선팔마(SunPharma)의 글루코레드(Glucored) (인도); 몬산토(Monsanto)의(세알(Searle)의) 벤크라메트(Benclamet) (인도), 유에스브이(USV)의 듀오트롤(Duotrol) (인도); 및 레이크사이트(Lakeside)의 (로쉬(Roche)) 바이-유글루콘 엠5(Bi-Euglucon M5) (멕시코); (3) 500 mg 메트포르민/2.5 mg 글리벤클라마이드의 복합제제 (몰텐리(Molteni)의 글루코마이드(Glucomide) (인도), 레이트사이드(Lakeside)의 (로쉬((Roche))의 바이-유글루콘 엠(BiEuglucon M)-(멕시코) 및 차보(Szabo)의 듀블렉스(Dublex) (우르과이); 및 (4) 1 g 메트포르민/5mg 글리벤클라마이드의 복합제제 (실란스 실-노보랄(Silanes Sil-Norboral) (멕시코)을 포함한다.

문헌[Physicians' Desk Reference] (1999)의 "바람직한 치료 및 사용(Indications and Use)"란에 있는 글루코페이지 (등록상표) (브리스톨-마이어스 스큅사의 메트포르민)의 라벨링에서는 글루코페이지가 설포닐우레아와 부수적으로 사용되는 것으로 설명하고 있다. 더 나아가 "복용량 및 투여(Dosage and Administration)"란에서는 "부수적 글루코페이지 및 경구 설포닐우레아 치료"에서는 "만약 환자가 4주간의 최대량의 글루코페이지 단독치료에도 반응을 보이지 않으면, 글루코페이지를 최대량으로 투입하면서, 설포닐우레아의 점차적인 경구투입을 고려해보아야 한다. 부수적인 글루코페이지 및 설포닐우레아 치료에 있어서 원하는 혈당조절은 각 약의 복용량을 조절하여 얻어질 수 있다. 그러나, 이 목적을 달성하기 위해서는 각 약의 최대유효량을 명확히 확인해야만 한다."라고 알려주고 있다. 글루코페이지의 권장된 투약 일정은 1일 2회 500mg으로 또는 1일 1회 850mg으로 시작하여 매주 투약량을 500mg 씩 또는 격주로 850mg 씩 늘여 1일 총2000mg까지 늘이는 것이다.

이태리에서 판매되는 바이-유글루콘 엠 및 수구안 엠 (400 mg 메트포르민/2.5 mg 글리벤클라마이드)의 포장용기에 에 들어있는 지침서는 이 복합제제가 설포닐 우레아에 대한 1차적 또는 2차적 내성이 있는 경우[즉, 2 또는 3차 치료]에 사용되는 것을 알려주고, 복용량을 1일 1/2 정제에서 혈당에 따라 매번 1/2 정제씩 증량시켜 1일 4 정제까지 이용하는 것을 알려준다.

이태리에서 판매되는 글리보멧 (400 mg 메트포르민/2.5 mg 글리벤클라마이드) 및 글루코마이드 (500 mg 메트포르민/2.5 mg 글리벤클라마이드)의 포장용기에 들어있는 지침서는 이러한 복합제제가 제어불능, 또는 오직 식이요법만으로, 또는 식이요법과 설포닐 우레아[즉, 1차 치료 또는 2차 치료]로는 제어를 할 수 없는 타입 2 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 것이라고 알려준다.

이태리에서 판매되는 글리보멧에 들어있는 지침서는 1일 복용량이 2 정제, 즉, 800 mg 메트포르민 (최대2 gram의 메트포르민까지) 및 5 mg 글리벤클라마이드임을 알려준다. 이태리에서 판매되는 글르코마이드의 포장용기에 들어있는 지침서는 1일 복용량 2 캡슐, 즉 1000 mg 메트포르민 (최대 2 gram 메트포르민까지) 및 5 mg 글리벤클라마이드임을 알려준다.

본 발명에 따라, 1차 치료로서 치료가 필요한 투약경험이 없는 사람환자에게 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물을 포함하는 치료적으로 유효한 저용량 제약제제를 투여하는 단계를 포함하는 투약경험이 없는 사람환자의 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병의 치료방법이 제공되었다. 상기의 복합물은 당뇨병의 1차치료에서 일반 적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 더 많은 복용량의 메트포르민 및 글리부라이드의 복합과 비교할 때 투약경험이 없는 사람환자의 당뇨병 치료에 있어서 적어도 바람직하게는 실질적으로 동등한 효력을 제공하고, 실질적으로 감소된 부작용을 갖는다.

본 발명의 방법의 한면에 있어서, 메트포르민의 1일 복용량은 실질적으로 800 mg미만이 될 것이다.

본 발명의 방법에서 이용되는 저용량 제제는 시작 활성 항당뇨병 약 성분의 "저용량", 즉 당뇨병의 1차 치료에서 일반적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 그러한 약의 시작 복용량보다 더 적은 시작 복용량을 포함할 것이란 것이 이해되어야 한다. 그래서, 상기의 저용량 제약제제는 이후 본출원에서 정의되는 저용량의 메트포르민 및 저용량의 글리부라이드를 포함한다.

본 발명에 따라, 투약경험이 없는 사람환자의 당뇨병 1차 치료에 있어서 효력은 저용량 제약제제를 이용하여 달성되고, 여기서 메트포르민의 시작 1일 복용량이 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 메트포르민의 시작 1일 복용량의 약 1/5 정도로 낮은 수준이고(즉, 시작 1일 복용량이 1일 160 mg 메트포르민 정도로 낮고), 당뇨병의 1차 또는 2차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 메트포르민의 1일 유지복용량까지 (일 2000 mg까지의 메트포르민) 증량된다. 바람직하게는, 메트포르민의 최대 1일 유지복용량은 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 메트포르민의 최대 1일 유지복용량의 약 2/3가 될 것이다.

본 발명의 방법을 실행함에 있어서, 메트포르민의 시작 1일 복용량은 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 메트포르민의 시작 1일 복용량의 약 25%에서 약 60%까지 정도로 낮을 것이다(1일 복용량은 160 내지 500 mg, 바람직하게는 250 또는 500 mg 메트포르민이다). 필요한 경우, 시작 복용량은 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 1일 유지복용량의 약 40 내지 100%, 바람직하게는 약 40 내지 60%까지 조절될 수 있다. (1일 유지복용량은 320 내지 2000 mg, 바람직하게는 320 내지 1200 mg).

본 발명의 방법에 있어서, 저용량 제약제제는 바람직하게 1차 치료로서 약 160 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 250 mg/일 또는 500 mg/일의 시작 복용량으로부터, 약 800 mg 미만의 메트포르민/일, 바람직하게는 약 750 mg이하의 메트포르민/일, 더욱 바람직하게는 약 600 mg이하의 메트포르민/일 1일 복용량을 1일 1 내지 4 정제로 단일 또는 분할복용으로 이용될 것이다.

당뇨병의 1차 또는 2차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 시작 1일 복용량의 약 1/5정도로 낮은 시작 1일 복용량으로 글리부라이드가 이용된다(즉, 최소 시작 1일 복용량은 0.5mg으로 낮다). 필요한 경우, 글리부라이드 시작 복용량은 당뇨병의 1차 또는 2차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 일 유지복용량까지 (최대 15 mg 글리부라이드/일까지)조절될 수 있다. 바람직하게는, 글리부라이드의 최대 1일 복용량은 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 1일 유지복용량의 약 2/3 (즉, 최대 2.5 내지 10 mg 글리부라이드/일까 지)가 될 것이다.

글리부라이드는 바람직하게는 당뇨병의 1차 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 시작 1일 복용량의 약 20% 내지 약 60%까지의 적은 시작 1일 복용량이 이용된다 (즉, 최소 시작 1일 복용량은 0.5 mg 내지 3.5 mg, 더욱 바람직하게는 1.25 mg 또는 2.5 mg으로 적다). 글리부라이드는 당뇨병의 1차 치료에서 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 일 유지복용량의 약 40 내지 약 100%, 바람직하게는 약 40 내지 약 60%까지 조절될 수 있다 (즉, 최대 1일 복용량은 2 내지 15 mg, 바람직하게는 2.5 내지 10 mg이다).

상기의 글리부라이드 1일 복용량은 1일 1 내지 4 정제로 단일 또는 분할복용으로 이용될 수 있다.

메트포르민 및 글리부라이드는 1일 1 내지 4회의 단일 또는 분할복용에 이용될 수 있는 단일 정제로 제제화될 수 있다.

본 출원에서 이용하는 가장 바람직한 제제에서의 "저용량 복합물","저용량 제제" 또는 "저용량 제약제제"라는 용어는 시작 1일 복용량으로서 250 mg 메트포르민 및 1.25 mg 글리부라이드, 또는 500 mg 메트포르민 및 2.5 mg 글리부라이드를 포함하는 제제를 말한다.

지금까지, 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물은, 거의 예외없이 타입 2 당뇨병의 2차 치료로써 통상적으로 이용되어 왔다. 메트포르민 및 글리부라이드의 고정된 복합물을 이용하는 그러한 2차 치료를 위한 일반적으로 승인된 의료실무에서 1일 복용량은 1일 400 내지 500mg 메트포르민 및 2 내지 2.5 mg 글리부라이드를 포함하는 정제 3 내지 4개, 또는 약 1200 내지 2000 mg 메트포르민 및 6 내지 10 mg 글리부라이드이다.

이태리에서 판매되는 글리보멧 및 글루코마이드 (메트포르민 및 글리부라이드의 고정된 복합물)에 대해 위에서 설명된 바와 같이, 이러한 복합물은 1일 복용량 800 내지 1000 mg에서 2 g까지의 메트포르민 및 5 mg의 글리벤클라마이드(글리부라이드)의 1차 치료(투약경험이 없는 환자)로서 이용이 될 수 있다. .

위 복용량은 당뇨병의 1차 치료 또는 2차치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 복용량이라는 용어에 포함될 수 있다. 일부 난치성 당뇨병의 경우, 글리부라이드가 15 mg까지 지시될 수 있다.

이태리에서 판매되는 베링거의 바이유글루콘 엠 및 훽스트의 수구안 엠(메트포르민 및 글리벤클라마이드의 고정된 복합물)에 대하여 상기에서 설명된 바와 같이, 이러한 복합물은 1/2 정제, 즉, 200 mg 메트포르민 및 1.25mg 글리벤클라마이드로 시작하는 1일 복용량으로 2차 치료로서 이용될 수 있다. 처음의 또는 시작의 적은 복용량은 환자가 약을 견딜 수 있는지를 결정하기 위해 이용될 수 있다. 1일, 이러한 시작 복용량의 사용을 뒷받침할 만한 적절한 1차 치료 임상연구가 명백히 알려져 있지 않다. 이러한 시작 복용량은 효력적인 복용량을 찾을 때까지, 1일 4 정제까지 점차적으로 한번에 1/2 정제씩 상향 조절된다. 따라서, 1/2 정제 또는 200 mg 메트포르민 및 1.25 mg 글리벤클라마이드의 처음 또는 시작 1일 복용량은 본원에서 "당뇨병 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 복용량"으로 생각되지는 않는다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 메트포르민 및 글리부라이드 복합물의 사용은 이하의 장점을 나타낸다는 것을 발견하였다. 저용량의 메트포르민은 인슐린 감작제(senstitizer)이고 또한 간, 근육 및 췌장에서 인슐린 내성을 낮춰준다. 저용량의 메트포르민-글리부라이드 복합물은 췌장에서 혈당 감지제(glucose sensitizer)로서 역할을 하고 췌장에서 혈당독성을 낮추고 췌장의 기능을 향상시킨다.

1일, 본 발명에 따르면, 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물을 포함하는 시작 저용량 제약제제를 치료가 필요한 투약경험이 없는 사람환자에게 1차 치료로서 투여하는 단계를 포함하는, 투약경험이 없는 사람환자의 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병의 치료방법이 제공된다. 시작 저용량 복합물은 바람직하게는 투약경험이 없는 환자의 당뇨병 치료에 있어서, 당뇨병 1차 치료에 일반적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 복용량(시작 복용량을 포함함)으로 사용되는 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물과 적어도 실질적으로 동등한 효력을 제공한다.

메트포르민의 시작 1일 복용량은 당뇨병의 1차치료에 일반적으로 승인된 의료실무에서 이용되는 메트포르민의 시작 1일 복용량의 20%로 적고, 시작 1일 복용량은 바람직하게 약 160 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 250 mg 또는 500 mg이다.

글리부라이드의 시작 1일 복용량은 당뇨병의 1차 치료에 일반적으로 허용되는 의료실무에서 이용되는 글리부라이드의 시작 1일 복용량의 20%로 낮고, 바람직 하게는 시작 1일 복용량을 약 0.625 내지 약 5mg, 보다 바람직하게는 1.25 mg 또는 2.5 mg이다.

게다가, 본 발명에 따르면 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물을 포함하는 저용량 제약제제를 투약경험이 없는 환자에게 1차 치료로서 투여하는 단계를 포함하는, 사람 당뇨병 환자의 공복 혈당 감소, 인슐린 내성감소, 헤모글로빈 A1c 감소, 식후 인슐린 증가 및(또는) 식후 혈당편차 감소를 달성하는 방법이 제공된다.

투약경험이 없는 당뇨병 환자를 치료하기 위해 메트포르민 및 글리부라이드를 포함하는 바람직한 시작 저용량 제약제제를 이용하는 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 투약경험이 없는 환자 치료에서의 효력은 더 많은 메트포르민 및 글리부라이드 1일 복용량(당뇨병 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 처방되는 시작 복용량)을 복용한 환자에 비하여 적어도 실질적으로 동등하고 부작용(위장의 부작용 및 저혈당증) 발생이 놀라울 정도로 매우 실질적으로 감소한다. 그래서, 시간에 대해 기준선에서 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c) 감소, 공복 혈당 (FPG) 감소, 식후 인슐린 수준의 증가 및 식후 혈당(PPG) 편차 감소에 의해 측정되는 투약경험이 없는 환자의 치료 효력은 본출원에서 이용된 저용량 제약제제를 이용할 때와 실질적으로 더 많은 1일 복용량을 이용할 때가 위에서 설명된 환자에서 필수적으로 실질적으로 동일하지만, 실질적으로 더 많은 1일 복용량으로 치료되는 투약경험이 없는 환자에 있어서의 저혈당증 및 위장 부작용의 발생은 저용량 제약제제로 치료되는 환자의 경우보다 실질적으로 더 크다.

본 출원에서 사용되는 가장 바람직한 복용량은 250 mg 메트포르민/1.25 mg 글리부라이드 및 500 mg 메트포르민/2.5 mg 글리부라이드이다.

메트포르민 및 글리부라이드 저용량 제약제제는 타입 2 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한 초기치료로서, 즉 식이요법 및 운동에 곁들여지는 보조 수단으로서 이용된다.

관상동맥심질환 및 미세혈관 합병증을 포함하는 타입 2 당뇨병의 합병증의 발병 위험을 감소시키기 위해 ADA는 치료 목표를 HbA_1c < 7% 로 권장한다(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1] : S23-S31, 1998).

바람직한 메트포르민-글리부라이드 복합물의 복용량은 효능 및 내용성(耐容性) 두가지 모두에 기초하여 개별적으로 고려되어야 한다. 바람직하게는 식사와 함께 복용하며, 저용량에서 시작하여 점차적으로 복용량을 늘여가야만 한다. 이상적으로는, 치료에 대한 반응은 FPG 단독보다 장기간 혈당조절의 더 좋은 지시자인 HbA_lc(당화 헤모글로빈 A_1c)를 이용하여 평가 되어야 한다. 타입 2 당뇨병 환자 모두에 있어 치료의 목표는 FPG, 식후 혈당 및 HbA_1c수준을 포함하는 혈당을 정상치 또는 가능한 정상치에 가깝게 조절하는 것을 향상시키는 것이다.

ADA의 목표인 HbA_1c < 7% 을 달성하기 위해서는 환자는 복용에 관한 권장을 따라 권장된 최대 복용량까지 조절하는 것이 필요하다 (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1] : S23-S32, 1998).

초기 치료로서, 메트포르민-글리부라이드 복합물의 가장 바람직한 시작 복용 량은 1일 1회 250/1.25mg을 식사와 같이 하는 것이다. 기준선 HbA_1c > 9% 또는 공복 혈당 > 200 mg/dL인 환자에게 바람직한 시작 복용량은 250/1.25mg을 아침, 저녁식사와 함께 1일 2회 복용하는 것이 바람직하다. 복용량은 바람직하게는 2주마다 250/1.25 mg씩 적절한 혈당조절에 필요한 최소의 유효 복용량까지 늘여야 한다. 추가의 혈당조절이 요구되는 환자들에게는 250mg/1.25mg의 복용량이 500/2.5 mg으로 바뀔 수 있다.

바람직한 저용량 메트포르민-글리부라이드 제제가 아래에 설명되어 있다.

제품	성분의 양, mg/정제 250/1.25 또는 500/2.5 또는 500/5.0
성분
메트포르민 염산염	250.0 또는 500.0
글리부라이드	1.25 또는 2.5 또는 5
크로스카르멜로즈 소듐	3.0-15.0
미세결정성 셀룰로우즈	15.0-60.0
폴리비닐피롤리돈	3.0-20
마그네슘 스테아레이트	0.3-7.5
필름 코트^*	4.5-12.0
^*오파드라이(Opadry: 콜로르콘(Colorcon), 영국)과 같이 상업적으로 구입이 가능한 필름 코트 조성물이 사용됨.

특히 바람직한 저용량 메트포르민-글리부라이드 제제는 아래와 같다:

제품	성분의 양, mg/정제 250/1.25 500/2.5 500/5.0
성분
메트포르민 염산염^*	251.25 502.50 502.50
글리부라이드	1.25 2.5 5.0
크로스카르멜로즈 소듐	7.0 14 14
미세결정성 셀룰로우즈	28.25 56.50 54.0
폴리비닐피롤리돈	10.0 20 20
마그네슘 스테아레이트	2.25 4.50 4.50
필름 코트^**	6 12.0 12.0
^* 99.5%(w/w) 메트포르민 염산염 및 0.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. ^**오파드라이(Opadry: 콜로르콘(Colorcon), 영국)과 같이 상업적으로 구입이 가능한 필름 코트 조성물이 사용됨.

메트포르민-글리부라이드 복합물을 포함하는 저용량 제약제제는 바람직하게 는 유럽특허출원 제 98401781.4호 (출원일 1998년 7월 15일)을 기초로 우선권을 주장한 미국특허출원 제 09/353,141호 (출원일 1994년 7월 14일)에 개시된 내용에 따라 제제화될 것이고, 미국 특허출원은 본 출원에서 참고문헌으로 인용되었다.

본 발명의 방법에 이용된 정제같은 경구형 고체형태의 바람직한 저용량 제약제제는 미국 특허출원 제 09/353,141호 (출원일 1999년 7월 14일)에 개시된 메트포르민-글리부라이드 복합물을 포함할 것이고, 이것은 메트포르민 및 글리부라이드의 개별 복용에서 얻어지는 글리부라이드의 생체이용률과 동등한 글리부라이드 생체이용률을 갖는 글리부라이드를 포함할 것이다. 이것은 미리 정해진 입자크기분포를 갖는 글리부라이드를 이용하여 이룰 수 있다. 따라서, 메트포르민-글리부라이드 제제는 메트포르민, 및 입자의 10% 이하의 입자크기가 2㎛미만이고, 10% 이하의 입자크기가 60㎛을 초과하는 크기를 갖는 글리부라이드의 복합을 포함할 것이다. 바람직하게는 글리부라이드의 크기는 입자의 10%이하가 3㎛미만이고, 10%이하가 40㎛을 초과한다. 글리부라이드의 이러한 특정 크기 범위는 체 또는 에어 제트 밀링을 통해 얻을 수 있다.

두번째 실시태양에서, 저용량의 고체 경구투여형태는 메트포르민, 및 입자의 25% 이하의 입자크기가 11㎛ 미만이고 25%이하의 입자크기가 46㎛을 초과하는 글리부라이드의 복합물을 포함할 것이다.

바람직하게는 입자의 50%의 입자크기가 23㎛미만이다.

메트포르민 및 약 25% 미만이 6㎛이하 약 50%미만이 7 내지 10㎛ 및 약 75%미만이 23㎛ 이하인 입자크기 분포를 갖는 글리부라이드의 복합물이 가장 바람직하다.

발명의 상세한 설명

본 출원 명세서에서 사용하는 "당뇨병"이란 용어는 타입 2 (또는 타입II) 당뇨병 또는 인슐린 독립성 당뇨병 (Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus : NIDDM)을 말한다.

본 출원 명세서에서 사용하는 "메트포르민"이란 용어는 메트포르민 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 예를 들면 염산염, 메트포르민(2:1)푸마르산염, 및 미국특허출원 제09/262,526호(출원일 1999년 3월 4일)에 개시된 메트포르민(2:1)숙신산염, 브롬화수소산염, p-클로로페녹시 아세트산염 또는 엠보네이트, 및 미국특허 제 3,174,901호에서 개시된 것을 포함하는 기타 알려진 메르포르민의 1가 또는 2가 카르복실산염을 말하고, 이러한 모든 염은 집합적으로 메트포르민으로 불리운다. 본 출원 명세서에서 사용되는 메트포르민은 글루코페이지 (등록상표) (브리스톨-마이어 스큅 콤파니의 등록상표)로서 판매되는 메트포르민 염산염이 바람직하다.

본 출원 명세서에서 사용하는 "실질적으로 감소된 부작용"이란 용어는 본 발명의 제약제제와 동일한 활성 성분을 더 많이 복용한 환자의 경우에 비해, 투약경험이 없는 환자에게서 저용량 제약제제의 사용에 의해 발생하는 저혈당증 및 설사, 구역질/구토 및(또는) 복통을 포함하는 위장 부작용 발생의 감소를 말한다.

본 출원 명세서에서 사용하는 타입 2 당뇨병의 치료에 있어서 "적어도 실질적으로 동등한 효력"란 용어는 투약경험이 없는 환자를 치료할 때, 본 발명의 제약제제와 동일한 활성 성분을 더 많이 복용한 환자의 경우에 비해 헤모글로빈 A_1c (당화헤모글로빈)을 7% 이하로 감소 및(또는) 유지하고(하거나), 인슐린 내성을 감소(식후 인슐린 수준을 높임으로써)시키고(시키거나), 식후 혈당(PPG) 편차 감소시키는 저용량 제약제제의 효력을 말한다.

본 출원 명세서에서 사용하는 "식후 편차"이란 용어는 식후 혈당 (PPG)과 공복 혈당(FPG)의 차이를 말한다.

글리부라이드와 복합된 메트포르민을 포함하는 저용량 제약제제는 같은 복용형태로 경구투여되거나 또는 별개의 경구투여형태로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.

글리부라이드와 복합된 메트포르민의 사용은 이들 약물 각각으로부터 가능한 항고혈당 결과 및 이들 약물로 발생하는 항고혈당 효력을 합한 것보다도 큰 항고혈당 결과를 일으키는 것으로 생각된다.

메트포르민은 메트포르민 대 글리부라이드 중량비로 약 1000 : 1 내지 약 10 : 1, 바람직하게는 약 400 : 1 내지 약 50 : 1, 더욱 바람직하게는 약 200 : 1 내지 약 100 : 1 의 범위에서 사용할 것이다.

본 발명의 방법을 실행할 때, 메트포르민 및 글리부라이드를 제약학적 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 저용량 제약제제 또는 조성물이 사용될 것이다. 저용량 제약제제는 원하는 투여 방법에 적합한 통상적인 고상 또는 액상 부형제 또는 희석제 및 제약학적 첨가제를 이용하여 제제화될 수 있다. 저용량 제약제제는 사람, 원숭이, 개 등을 포함하는 포유류에게 경구 경로, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말 형태로 투여될 수 있거나, 또는 주사가능한 제제 형태로 비경구 경로로 투여될 수 있다. 투약경험이 없는 환자에 대한 복용량은 위에 설명한 바와 같고, 이것은 1일 1 내지 4회로, 단독 복용 또는 분할 복용으로 투여될 수 있다.

상기 복용형태는 또한 필요한 생리학적으로 허용되는 담체 물질,부형제, 윤활제, 완충액, 항균제, 만니톨 같은 벌킹제(bulking agent), 항산화제 (아스코르브산 또는 아황산수소나트륨)등을 포함할 수도 있다.

투여되는 복용량은 투여경로, 복용 형태 및 섭생법 및 바라는 결과 뿐만 아니라 환자의 나이, 체중, 상태에 따라 조심스럽게 조절되어야 한다.

메트포르민 또는 그것의 염 및 글리부라이드는 독립적으로 제제화될 수 있거나 또는 가능한 경우 통상적인 제제화 과정을 이용하여 단일 제제로 제제화될 수 있다.

본 발명의 다양한 제제는 임의적으로 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 변형된 옥수수 전분, 만니톨, 솔비톨, 탄산 칼슘같은 무기염 및(또는) 목질 셀룰로우즈 및 미세결정성 셀룰로우즈같은 셀룰로우즈 유도체같은 하나 이상의 충전제 또는 부형제를 약 0 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 80중량%의 범위에서 포함할 수 있다.

하나 이상의 결합제가 충전제에 더하여져서 또는 충전제 대신 조성물의 약 0 내지 약 35중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30중량%의 범위내에 사용될 수 있다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 결합제의 예는 카나우바 왁스, 파라핀, 경납(鯨蠟), 폴리에틸렌왁스 또는 미세결정성 왁스같은 미세분말(500마이크론 미만)형태의 왁스 결합제 뿐만 아니라, 폴리비닐피롤리돈 (분자량 약 5000 내지 약 80,000, 바람직하게는 약 40,000), 락토즈, 옥수수 전분같은 녹말, 변형된 옥수수 전분, 설탕, 아카시아 검등을 포함한다.

조성물이 정제 형태인 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카나우바 왁스 등과 같은 하나 이상의 정제용 윤활제를 조성물의 약 0.2 내지 약 8중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량% 범위에서 포함할 수 있다. 임의적으로 존재할 수 있는 다른 통상적 성분은 방부제, 안정제, 항점착제 또는 예를 들면, 실로이드(Syloid)라는 상표를 가진 이산화규소 실리카 유동조절제 또는 활강제 뿐만아니라 FD&C착색제를 포함할 수 있다.

정제는 정제 조성물의 0 내지 약 15중량%를 구성할 수 있는 코팅층을 또한 포함할 수 있다. 내부 고상 입자를 그 안에 매립할 수 있는 외부 고상 위에 적용된 코팅층은 통상적인 코팅제제를 포함할 수 있고, 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈같은 친수성 고분자 및(또는) 메타크릴산 에스터 중성 고분자, 에틸 셀룰로우즈, 셀룰로우즈 아세테이트, 폴리비닐알콜무수말레산 공중합체, p-피넨 중합체, 목질수지의 글리세릴에스테르같은 소수성 중합체와 같은 필름형성제 또는 결합제 하나 이상, 및 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸 프탈레이트, 피마자유 등과 같은 가소제 하나 이상을 포함할 수 있다. 코팅제제 뿐만 아니라 코어 정제 두가지 모두 색상을 내기 위해 알루미늄 레이크를 포함할 수 있다.

필름 형성제는 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜같은 알콜, 아세톤, 에틸메틸케톤같은 케톤, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄, 및 1,1,l-트리클로로에탄같은 클로로화 탄화수소를 포함하는 하나 이상의 용매를 포함하는 용매계로부터 응용될 수 있다.

착색제가 이용되는 경우, 착색제는 필름 형성제, 가소제 및 용매조성물과 함께 응용될 수 있다.

완성된 복용 형태는 압축된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐, 바람직하게는 정제이다. 정제는 임의적으로 필름 코팅될 수 있다. 복용 단위당 약의 총량은 환자에게 편리한 크기의 복용 형태를 제공하는 양일 것이다.

정제 형태의 저용량 제약제제는 아래의 단계를 포함하는 미국특허출원 제 09/353,141호 (출원일 1999년 7월 14일)에 개시된 방법에 의해 얻어질 수 있다:

a) 메트포르민 및 글리부라이드의 혼합물의 습윤 과립화에 의해 과립을 형성하는 단계,

b) 위 과립을 정제화 조제 및 희석제와 블렌딩하는 단계, 및

c) 위 블렌드를 정제화하여 정제를 얻는 단계.

과립을 형성하는 데 이용된 혼합물은 과립화 결합제를 포함한다. 과립화 결합제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 분자량 45,000의 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 최종 정제에 대해 2 내지 4 중량%의 비율로 사용될 수 있다.

과립화 단계후에, 과립을 체에 거르고 건조시킬 수 있다.

과립을 희석제 및 정제화 조제와 블렌딩한다. 희석제는 정제를 만드는 데 보통 사용되는 미세결정성 셀룰로우즈와 같은 통상적인 충전제일 수 있고, 정제화 조제는 마그네슘 스테아레이트와 같은 통상적인 물질일 수 있다.

정제를 임의로 친수성 셀룰로우즈 및 활석으로 코팅할 수 있다. 친수성 셀룰로우즈 고분자는 바람직하게는 2-하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈이다.

도 1 및 2는 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물의 정제 수에 따른 헤모글로빈A1c(HbAlc)의 변화를 도시한 막대그래프.

도 3, 4 및 5는 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물의 시간에 따른 헤모글로빈 A1c(HbAlc)의 변화를 도시한 막대그래프.

도 6은 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물의 정제 수에 따른 공복 혈당(FPG)의 변화를 도시한 막대그래프.

도 7은 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물의 식후 인슐린 수준 및 기준선을 도시한 막대그래프.

도 8A 및 8B는 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물의 기준선에서 및 20주 후에서의 PPG 편차의 변화를 도시한 막대그래프.

도 9는 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물에 의한 피험자의 저혈당 증상을 도시한 막대그래프.

도 10은 글리부라이드 및 메트포르민 각각에 의한 단독치료 대 1차치료에 사용된 메트포르민/글리부라이드의 고정된 복합물에 의한 피험자의 위장 부작용 빈도를 도시한 막대그래프.

이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다.

실시예 1 내지 3

메트포르민/글리부라이드 복합물을 포함하는 정제를 아래의 설명대로 제조하였다.

메트포르민 염산염-글리부라이드 정제의 조성

250mg/1.25mg, 500mg/2.5mg 및 500mg/5mg

실시예 1 실시예 2 실시예 3
성분	정제 당 양(mg) 250mg/1.25mg 500mg/2.5mg 500mg/5.0mg
메트포르민 염산염^*	251.25	502.50	502.50
글리부라이드	1.25	2.5	5
크로스카르멜로즈 소듐	7.00	14.0	14.0
포비돈	10.00	20.0	20.0
미세결정성 셀룰로우즈	28.25	56.5	54.0
마그네슘 스테아레이트	2.25	4.5	4.5
필름 코트^**	6	12	12
^* 99.5%(w/w) 메트포르민 염산염 및 0.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. ^**HPMC계 필름 코트 사용

250mg/1.25 mg 및 500 mg/2.5 mg 및 500mg/5mg의 메트포르민 염산염-글리부라이드 정제 제품을 같은 과립로부터 압축하였다. 더 낮은 강도의 정제는 메트포르민 염산염-글리부라이드 500 mg/2.5 mg 정제의 중량의 절반을 압축하였다. 임상용도를 위해 제조된 정제는 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈 (HPMC) 필름 코트로 필름-코팅하였다. 필름 코트는 비기능성이고, 미적인 목적을 위해 사용하였다. 임상제품에 사용된 필름 코트는 투명하였다.

임상제품의 제조방법은 아래와 같이 이루어졌다:

크로스카르멜로즈 소듐 및 글리부라이드를 함께 분산시키고, 메트포르민 염산염/마그네슘 스테아레이트 (99.5% : 0.5% w/w)와 고전단 믹서에서 블렌딩하였다. 이 결과 얻은 건조혼합물을 고전단 믹서에서 포비돈 수용액과 함께 과립화하고, 건조감량으로 결정되는 특정의 수분함량을 맞추기 위해서 유동층 건조기에서 약 60℃로 건조했다. 체분쇄기(screening mill)로 건조된 과립을 작게하고, 텀블배합기를 이용하여 미세결정성 셀룰로우즈와 혼합하였다. 텀블배합기를 이용하여 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 도입하여 최종 압축 블렌드를 제조하였다.

이 결과 얻은 블렌드를 적절한 정제 프레스로 압축하여 공정중 수분함량결정에 기초하여 조절된 목표중량의 정제를 만들었다. 수분함량에 대해 조절이 되지 않은 제제 조성에 기초한 이론적인 정제 중량은 250mg/1.25mg 강도 제품의 경우에는 300mg, 500/2.5mg 강도 제품의 경우는 600mg이다.

정제를 구멍난 코팅팬에서 적절한 수성의 비기능성 HPMC계 필름코팅계로 요구되는 양의 필름코트가 피복될 때까지 필름-코팅하였다. 정제에 피복되는 전형적인 필름코트수준은 2% w/w이다.

프로토타입 복합 정제 제제의 생체내 평가에서 복합제품으로부터 마이크로나제(Micronase)와 동등한 생체내 이용율을 달성하기 위한 임상프로그램에 사용을 목표로 한 입자크기분포를 확인했다. 모든 글리부라이드 로트의 입자크기분포는 25% 미만의 크기값(undersize value), 50% 미만의 크기값 (중량중간입자크기,(MMPS)로도 알려져 있다) 및 75% 미만의 크기값의 3개의 누적크기 척도에 의해 설명한다. 25%미만의 크기값이 4 내지 7㎛, 50%미만의 크기값이 8 내지 14㎛ 및 75% 미만의 크기값이 17-26㎛인 총 6개의 글리부라이드 약물 로트로 임상실험을 실시했다. 총 6개의 글리부라이드는 동일한 제조자인 프로파마코(Profarmaco)가 합성하였으며, 그 중 4개 로트는 프로파마코에서 미세화하였다. 4개 로트의 입자크기분포는 이하 표에 상세히 나와있다.

임상 프로그램에 사용된 글리부라이드 약물 배치(batch)에 대한 입자크기데이타.

배치 번호	입자크기^A(단위는 동등한 구 지름 (㎛)임)
배치 번호	25% 미만크기	50% 미만크기	75% 미만크기
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18
^A입자크기는 레이저광산란으로 측정하였다. 참고방법 #CRM 8532(#SM 248533)

제안된 입자크기 내역은 위에서 받아들일 수 있는 중량중간입자크기 (50% 미만크기) 및 작은쪽 1/4의 상한 (upper limit for lower quartile) (25% 미만크기), 및 큰쪽 1/4 (uper quartile) (75% 미만크기)에 대한 범위로 설명된 3개의 누적크기척도를 포함한다. 글리부라이드에 대해 확립된 입자크기 내역은 생체이용률 연구에 사용된 글리부라이드의 입자크기, 다양한 임상 로트의 경험, 근사하게 일치하는 성질을 갖는 상업적으로 생산되는 글리부라이드의 크기분포 및 입자크기 방법 정확도에 기초를 두었다. 아래에 설명된 입자크기척도는 글리부라이드 분해의 복제 및 메트포르민 염산염-글리부라이드 정제로부터의 생체이용률를 확실히 한다.

25% 미만의 크기값은 6㎛ 이하

50% 미만의 크기값은 7 내지 10 ㎛

75% 미만의 크기값은 23 ㎛ 이하

실시예 4

A. 5개 임상 프로토콜의 요약

(1) 목적

이하의 연구는 식이요법 및 운동으로는 혈당 조절이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 투약경험이 없는 환자에서의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합제품의 두 복용량 강도(실시예 1 및 2)의 혈당조절을 위약과 비교하기 위해서 행하였다. 평가된 고정된 복합물 제품의 복용량 강도는 메트포르민 250mg/글리부라이드 1.25 mg, 및 메트포르민 500mg/글리부라이드 2.5mg을 포함했다. 혈당 조절은 장기 혈당 조절의 최적측정방법인 헤모글로빈 A1c (HbAlc)을 이용하여 평가하였다. 20주 치료기간(4주간 꾸준한 1일 1회복용, 4주간 조절, 12주간 꾸준한 복용) 후의 HbA1c의 기준선으로부터의 평균변화를 비교하였다. 효력의 지속성을 평가하기 위해 추가로 12주간 치료를 계속하였다.

고정된 복합물 제품의 개별 성분의 기여는 복합물 제품 및 단독치료 암(arm)의 단기 혈당인자를 4주간 1일 1회 꾸준한 복용후에 비교함으로써 평가하였다. 혈당 조절은 설포닐 우레아 단독과 비교하여 고정된 복용량 복합제제의 경우에도 유사한 저혈당증 발생 또는 메트포르민 단독에 비해 위장 부작용 감소 경향과 함께 이뤄졌다. 혈당조절은 어느 약물 하나와 비교해도 부작용이 감소되는 경향과 함께 이뤄졌다. 저혈당증, 위장의 증상 및 젖산 수준의 경향을 평가하였다.

(2) 연구 위치 및 피험자 집단

적절한 피험자는 투약경험이 없거나 또는 선발전에 2달동안 경구 항고혈당치료를 받은 적이 없다. 미국내 약 100개의 연구 위치에서 최대 약 800명의 피험자를 선발하였다. 적절한 피험자는 식이요법 및 운동으로는 혈당조절이 부적절한 타입 2 당뇨병을 앓거나, 손상된 혈당 내성 또는 손상된 공복 혈당 병력을 가진 30세 - 70세 남녀를 포함한다.

(3) 연구 계획 및 기간

이 연구는 34주간, 멀티센터, 무작위, 위약대조(Placebo-controlled), 이중 맹검, 병행 연구로 임의적 장기간 오픈-라벨 치료를 함께 했다.

(4) 결과 측정

멀티센및 C 동안의 결과 측정의 분석은 32주간의 무작위 치료기간으로부터 모든 데이타가 나온 후에 이뤄졌다.

효력에 대한 제 1 결과 변수는 20주간의 무작위 치료 후 두 복합제제 대 위약의 HbA1c의 기준선으로부터의 변화이다.

제 2 결과는 아래 내용을 포함한다:

- 20주 및 32주간의 무작위 치료 후 부작용, 특히 저혈당증 및 위장 부작용 발생을 치료 암(arm)간에 비교하였다.

- 20주 및 32주간의 무작위 치료 후 치료적 혈당반응을 달성한 피험자의 수 및 비율을 치료 암(arm)간에 평가했다.

- 20주 및 32주간의 무작위 치료 후 공복 혈당량 및 2시간 식후 혈당량의 감소 및 인슐린을 치료 암(arm)간에 평가했다.

B. 원리

메트포르민, 및 글리부라이드와 같은 설포닐 우레아는 타입 2 당뇨병의 치료적으로 유효한 공지된 복합이다. 두 약물은 복합 사용시 혈당 저하에 대해 상승효력이 있음을 보여주고 있다. 어느 약물이라도 1차 단독치료로서 단독으로 이용 가능하다. 그것들은 또한 만약 어느 하나의 단독치료가 부적절하다면 서로 복합하여 사용될 수 있다. 1차 치료용으로 저용량 복합제제의 사용에 대해서는 현재 아무런 데이타가 없다.

고정된 복용량의 복합 정제를 이용한 치료는 식이요법 및 운동으로는 조절이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 피험자의 1차치료로서 혈당조절을 향상시킬 것이라는 것이 기대되었다. 단독치료보다 더 적은 복용량에서 혈당조절이 이루어지고, 이와 함께, 개별 약물의 동등하거나 더 적은 부작용과 복용의 편리함이 있을 것으로 기대했다.

식이요법 및 운동으로는 혈당조절이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 피험자에 대한 이 무작위적, 이중맹검, 위약대조 연구로 이하의 가설을 시험하였다:

1. 식이요법 및 운동으로는 혈당조절이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 피험자에게 고정된 복용량의 메트포르민/글리부라이드 복합 제품의 20주간 투여는(멀티센터, 4주간 꾸준한 1일 1회 복용, 기간 C의 16주간의 치료)는 위약에 비해 HbA1c를 크게 감소시킬 것이다.

2. 식이요법 및 운동으로는 혈당조절이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 피험자에게 고정된 복용량의 메트포르민/글리부라이드 복합 제품의 32주간 투여는 내용성이 있을 것이다.

C. 목적

(1) 제 1 목적

20 주간의 경구투여 후, 혈당조절을 위해 사용된 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합정제의 두 복용량 강도(실시예 1 및 2)가 HbA1c 수준 감소에 미치는 영향을 위약과 비교하기 위한 것이다.

(2) 제 2 목적 (이하를 포함한다)

1. 20주 및 32주간의 무작위 치료 후 치료 암(arm)간의 안전성 및 내용성을 평가하기 위한 것이다. 고정된 복용량의 복합물은 설포닐 우레아 단독과 비교해 볼 때 비슷한 저혈당증 발생 또는 메트포르민 단독과 비교해 볼 때 위장 부작용 감소와 함께 혈당 조절이 이뤄질 수 있다.

2. 메트포르민 단독치료, 글리부라이드 단독치료 및 위약 섭생으로 달성된 치료적 반응과 비교하여, 각각의 메트포르민/글리부라이드 복합 섭생의 경구투여에 의한 혈당조절에서 치료적 반응이 있는 피험자의 비율을 32주후 및 20주후 평가하기 위한 것이다. 치료적 혈당반응은 FPG < 126 mg/dL (FPG에 대한 현 ADA의 지침에 기초하여)로 정의될 것이고, HbA1c의 치료적 반응은 HbAlc < 7%로 정의될 것이다.

3. 메트포르민 단독치료, 글리부라이드 단독치료 및 위약으로 달성된 공복 혈당 및 2시간 식후 혈당 및 인슐린 수준의 감소와 각각의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 섭생의 경구투여에 따른 공복 혈당 및 식후 2시간후 혈당 및 인슐린 수준의 감소를 32주후 및 20주후 평가하기 위한 것이다.

4. 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 제품을 32주 투여한 후의 HbA1c 수준 감소의 지속성을 평가하기 위한 것이다.

5. 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 제품의 장기 안전성 및 효능을 평가하기 위한 것이다.

D. 연구 계획

이것은 식이요법 및 운동으로는 혈당조절(HbA1c < 7%)이 부적절한 타입 2 당뇨병이 있는 환자의 1차 치료로서의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 정제의 항고혈당 활성에 대한 멀티센터(multicenter), 무작위, 5-암(arm), 병행그룹, 이중맹검, 위약 대조 시험이다. 환자들은 투약경험이 없거나 선발전 2달동안 경구 항고혈당 치료를 받은 적이 없다. 미국내 약 100곳에서 식이요법 및 운동으로는 HbA1c가 7-11%로 정의되는 부적절한 혈당조절을 갖는 타입 2 당뇨병환자 최대 800명이 등록되었다. 제 1 결과를 달성하기 위한 최소 환자수는 총 500명 또는 암(arm)당 100명이다. 그러나, 추가적인 안전성 정보를 제공하기 위해 최대 6개월동안 계속해서 선발하여 암(arm)당 최대 150명의 환자를 선발하였다. 계획은 아래의 3개의 기간을 포함한다:

(1) 기간 A - 2주간의 식이요법 및 위약 도입단계

이 초기 단계는 좋은 영양상태 및 체중을 유지시키는 ADA 지침과 일치하는 신중한 당뇨병 식이요법 또는 약 55% 탄수화물, 20% 단백질 및 25% 지방의 균형잡힌 식이요법에 대한 식이요법지침을 포함한다. 다수의 캡슐 및 정제 투약의 내용성이 위약과 함께 평가되었다. 사용 지침서와 함께 가정용 혈당측정기가 분배되었다.

(2) 기간 B - 4주간 이중맹검 1일 1회의 꾸준한 복용 단계

기간 B에서는 무작위, 이중맹검, 병행 쿼드러플 더미(Quadruple dummy) 치료 단계를 시작했다. 적격의 환자들은 위약, 글리부라이드 단독치료, 메트포르민 단독치료, 및 두개의 다른 복용량 강도의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 제품 (실시예 1 및 2)을 포함하는 5개의 연구 암(arm)중 하나에 무작위적으로 배치되었 다. 복합물 제품의 개별 성분의 기여를 단기간 혈당 인자에 의해 평가할 수 있도록 피험자를 4주동안 1일 1회 복용으로 유지하였다.

꾸준히 1일 1회 복용하는 이 4 주간 단계는 단기간 혈당인자를 이용하여 고정된 복합물 제품의 개별 성분의 기여를 나타냈다. 혈당 조절은 프럭토즈아민 및 공복 혈당으로 평가되었다.

(3) 기간 C - 28 주간 이중맹검 조절 및 꾸준한 복용 단계

기간 C는 무작위, 이중맹검 치료단계의 연속이었다. 피험자를 처음 4주간은 혈당조절을 위해 조절시키고 그 후 24주간의 꾸준한 치료단계동안 복용량은 유지하였다.

위약에 대한 두 복합 제제 (실시예 1 및 2)의 HbA1c의 기준선으로부터의 변화인 제 1 결과의 분석은 20 주간의 무작위, 이중맹검 치료후인 기간 C의 제16주에 평가했다. 이것이 이 때 실행된 것은 HbA1c의 안정화에 적절한 시기이고, 매우 많은 수의 위약 처리환자들이 치료기간이 연장될 때는 불충분한 혈당조절 때문에 무작위적인 연구 약물을 중단해야 하는 안전성의 이유 때문이다. 효력 부족 때문에 무작위적 연구 약물을 중단하지 않은 피험자들은 효력의 지속성을 평가하고 추가적인 안전성 및 내용성 데이타를 얻기 위해 총 24주간 꾸준히 복용했다. 연구는 가려진 채 남겨졌고, 무작위적 연구 약물을 효력의 부족때문에 중단한 피험자는 고정된 복합제품을 이용한 장기간 오픈라벨 치료 단계를 시작하기에 적합하였다.

이 28주 단계는 혈당조절을 향상시키기 위한 처음 4주간의 조절 부분 및 뒤이어 24주간의 꾸준한 복용단계를 포함했다. 제 1 결과의 분석은 기간 C의 16번째 주에 평가되었다. 혈당조절 부족때문에 무작위적 투약 연구약물의 중단에 대해서는 비지트(visit) C1에서 시작하여 C85까지 피험자를 평가하였다. 비지트(visit) C113 및 그 후부터 무작위적 치료 끝까지 피험자를 효력부족에 대해 평가하였다. 무작위적 연구약물의 지정은 가려진 채 남겨졌다. 효능의 지속성을 평가하고, 추가적인 안전성 및 내용성 데이타를 얻기 위해 무작위적 연구약물처리를 받도록 남겨진 피험자에게는 총 28주간의 꾸준한 투약단계를 지속하였다. 비지트(visit) C1 또는 그 후에 혈당조절 부족으로 인한 연구약물의 중단에 대해 피험자를 평가하였다.(기간 C의 0 번째주).

투약멀티센터를 위한 연구 약물은 아래와 같이 정의되었다: 위약, 글리부라이드, 메트포르민, 메트포르민/글리부라이드 250/1.25mg 및 메트포르민/글리부라이드 500/2.5 mg. 알지못하게 하기 위한 목적으로 이 연구에서는 쿼드러플-더미 디자인(Quardruple-dummy design)이 도입되었다. 어떠한 예외척도에도 해당하지 않고 포함척도에 해당하며, 기간 A의 혈당 척도를 만족시키는 환자가 기간 A에 참여하기에 적절했다.

기간 A:

이 기간은 쿼드러플-더미 디자인에 따른 평가에 더하여, 섭취한 다수의 캡슐 및 정제에 대한 환자의 내용성을 시험하기 위한 단일맹검 위약 도입단계였다. 환자들은 연구약물에 대응하는 4병의 위약이 담긴 키트를 받았다.

제 0 주 (비지트(visit) A1)-피험자는 아침의 첫 식사와 함께 각각의 병에서 캡슐 또는 정제 한 알을 복용할 것을 지시받았다.

제 1 주 (비지트(visit) A8)-피험자는 그 날의 첫 식사와 함께 각각의 병에서 캡슐 또는 정제 한 알을 복용하고, 저녁식사와 함께 각각의 병에서 캡슐 또는 정제 한 알을 복용할 것을 지시받았다.

기간 B:

단일맹검의 도입단계 (기간 A)가 종결한 후에, 적절한 피험자는 무작위적인 이중맹검 치료단계를 시작했다. 비지트(visit) A15/B1 피험자는 무작위적으로 아침과 함께 위약, 글리부라이드 2.5 mg, 메트포르민 500 mg, 메트포르민/글리부라이드 250/1.25 mg 또는 메트포르민/글리부라이드 500/2.5 mg를 1일 한번 복용하도록 하였다. 하루 한번의 복용은 총 4주간 꾸준히 계속되었다.

기간 C:

4주간의 꾸준한 하루 한번의 복용단계(기간 B)가 종결한 후에, 피험자는 28주의 조절/꾸준한 복용치료단계(기간 C)에서 동일한 무작위 치료를 계속하였다. 연구약물은 비지트(visit) C1, C15 및 C29에서 조절되었다. 약물은 첫번째 아침식사 및 저녁식사와 함께 복용되었다. 잠재적인 최대 복용량은 글리부라이드 10mg, 메트포르민 2000mg, 메트포르민/글리부라이드 1000/5mg, 메트포르민/글리부라이드 2000/10mg을 포함했다. 기간 C의 4주간의 조절단계 후에, 피험자는 기간 C의 나머지동안 계속하여 꾸준히 연구약물을 복용했다.

일단 적절한 혈당 조절 또는 최대 복용량이 이뤄지면, 증명된 저혈당증 때문에 연구약물은 감소될 뿐이다

결과

위의 연구에서 얻어진 결과는 하기(1)-(4)에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 저용량 메트포르민-글리부라이드 (250/1.25) 제제가 고용량 메트포르민-글리부라이드 (500/2.5) 제제와 적어도 본질적으로 동등한 혈당조절을 달성하였음을 보여준다.

(1) 헤모글로빈 A1c의 치료 반응, 즉, 제 20주에서 (도 1, 2 및 3) 및 제 20주, 제 32주 및 최종 비지트(visit)(도 4 및 5)에서 HbA1c이 7% 미만으로 감소함(평균 기준선은 8.2%).

(2) 공복 혈당 (FPG)의 치료 반응, 즉, 20주후에 FPG가 126 mg/dL 미만으로 감소함 (기준선은 약 175 mg/dL) (도 6에 도시됨).

(3) 식후 인슐린 수준의 치료 반응, 즉 식후 인슐린이 19-25 μiu/mL (microinternational units/mL) 증가함 (도 7).

(4) 식후 혈당 편차 (PPG:식후 혈당과 공복 혈당의 차이)의 치료 반응, 즉, 제 20주에서의 식후 혈당편차가 메트포르민 단독시 15.2 감소, 글리부라이드 단독시 6.8 감소한 것에 비해 500/2.5 mg 복합제제시 17.7 감소 및 250/1. 25 mg 복합 제제시 20.8 감소함(도 8A 및 8B).

동시에, 본 발명의 저용량 제제 (실시예 1) 를 이용한 위의 효력 결과는 감소된 부작용 발생(도 9 및 10)과 함께 이뤄질 수 있음을 나타낸다.

도 9에 나타났듯이, 본 발명의 저용량 제제(실시예 1)사용에 따른 저혈당증 발생은 당뇨병 치료를 위해 일반적으로 승인된 의료실무에서 사용된 기존의 고용량 제제(실시예2) 사용시 발생했던 것의 약 1/3 미만이다.

도 10에 나타났듯이, 본 발명의 저용량 제제(실시예 1) 사용에 따른 위장 부작용의 발생은 당뇨병 치료를 위해 일반적으로 허용되는 의료실무에서 이용된 기존의 고용량 제제(실시예 2) 사용시 발생했던 것의 20% 미만이다.

이하는 위의 결과에 대한 논의이다.

결과에 대한 논의

임상 타입 2 당뇨병으로의 진행에는 시간이 걸리고, 대부분의 개인이 당뇨병이라고 진단받은 때 이미 있는 다수의 생리학적 결점의 존재를 요구한다. 타입 2 당뇨병의 경구치료는 지난 몇년전까지 매우 제한되어왔다.

게다가, 시간 경과에 따른 지속적인 병의 진행으로 모든 경구 항고혈당 치료는 점점 더 효력이 없어져 환자의 혈당조절에는 부적절할 것으로 예상된다.

복합 치료는 초기 단일 약물 치료가 효력이 없는 것 ("일차 실패"라고 불림)으로 밝혀졌을 경우 또는 초기에 효력적이었던 약물이 혈당조절을 유지하는데 효력이 없는 것("2차 실패"라고 불림)으로 밝혀졌을 때 2차 치료에 사용하는 것으로 전통적으로 알려져있다. 실패한 하나의 단독치료를 다른 단독치료로 전환하는 것은 혈당조절에 효력적인 것으로 증명되어 있지 않다; 오직 다른 작용메카니즘을 갖는 제 2약물의 첨가만이 개선된 혈당조절을 달성하는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 내성 및 상대적 인슐린 분비 결핍의 조합이 타입 2 당뇨병의 병리생리학적 기초라는 것이 알려져 있으므로, 약물의 복합이 더욱 큰 치료 잠재성을 제공할 것이라고 기대된다. 따라서, 임상적 경험 및 병리생리학적 증거 모두가 질병 진행의 조기에 복합치료를 이용하는 것을 지원한다.

메트포르민 및 글리부라이드의 고정된 복합물이 신규 개념이 아니고, 위에서 논의된 바 처럼 여러가지 다른 형태의 복합물이 미국 이외의 지역에서 1차 및 2차 치료에 이용될 수 있긴 하지만, 투약경험이 없는 환자의 1차 치료로서 저용량 또는 중간용량으로 복합치료를 이용하는 것이 많은 조절된 임상시험에서 연구된 적은 없었다. ADA에 의해 권장되는 HbA1c < 7%의 정상혈당치에 가깝게 만드는 치료는 모든 항고혈당 치료의 목표이다. 그러나, 당뇨병의 기간 및 진행 정도에 따라, 단일 약물은 심지어 금방 진단받은 환자에게서조차도 목표를 달성할 만큼의 충분한 효력이 없을 수 있다. 본 요약에 나타내진 데이타는 저용량의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 제품이 안전하고, 대부분의 투약경험이 없은 환자에게 ADA의 권장된 혈당목표를 달성하기에 필요한 효력적인 항고혈당 효능을 제공한다는 증거를 제공한다.

1차 치료로서, 200 : 1 메트포르민/글리부라이드인 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물의 제제가 저용량 (메트포르민/글리부라이드 250/1.25mg) 및 중간용량 (메트포르민/글리부라이드 500/2.5mg)의 두가지 다른 투약강도를 이용하여 평가되었다. 이중맹검 연구로 두가지 투약강도의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 제품을 위약, 글리부라이드 단독치료 및 메트포르민 단독치료와 비교하였다. 각각의 치료 암(arm)에서 달성된 평균 최종 복용량은 약 5.3mg의 글리부라이드, 1307mg의 메트포르민, 557/2.78mg의 고정된 저용량 (250/1.25mg) 메트포르민/글리부라이드 복합물 및 818/4.1mg 의 고정된 중간용량 (500/2.5mg) 복합물이다. 1차 치료로 이용될 때는, 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합치료는 메트포르민, 글리부라이드 또는 위약에 비해 혈당조절에서 통계학적으로 중요한 개선을 이루었다. 간이 오픈라벨(interim open label) 치료 결과는 더욱 "다양한 혈당의" 환자 수 및 더 장기간 동안에서 고정된 복합 치료의 임상적 유용성을 확인해주었다.

안전성

제 1차 치료 용도로서, 메트포르민/글리부라이드의 두가지 복용량 강도가 평가되었다; 저용량 (250/1.25mg) 및 중간용량 (500/2.5mg) 강도를 위약, 글리부라이드 및 메트포르민과 비교하였다. 이 연구의 이중맹검단계에서, 설사는 메트포르민 단독 또는 복합치료를 받은 피험자에게서 가장 잦게 발생하는 부작용(AE)이었다. 그러나, 중요한 것은, 도 10에서 볼 수 있듯이 위장 부작용의 발생이 메트포르민 단독치료군보다 저용량의 고정된 복합물 처리군에서 낮았다는 것이다. 부작용에 따른 중단 또한 저용량의 고정된 복합물 처리군이 다른 활성치료군보다 가장 낮은 빈도로 발생하였다. 혈당조절 부족으로 인한 중단은 고정된 복합물 처리군 모두에서 가장 낮았으며, 심한 저혈당증은 본 연구에서 관찰되지 않았다.

저혈당증 에피소드를 보고한 피험자의 빈도는 중간 용량의 고정된 복합물 치료군에서 가장 높았고, 저용량 처리군에서는 글리부라이드 단독치료보다 낮은 발생을 보였다(도 9).

젖산 수준의 약한 증가는 모든 메트포르민 치료군에서 관찰되었으나, 본 연구에서는 젖산의 산분해는 보고되지 않았다.

본 연구의 오픈라벨 단계에서, 피험자가 만약 이중맹검연구에 들 수 있는 혈당척도를 만족시키지 못했다면 이 단계에 직접 참여할 수 있다. 피험자가 또한 혈 당조절 부족때문에 너무 이르게 중단했거나, 또는 이중맹검단계를 마친 후라면 오픈라벨 단계에 참가할 수 있다. 본 연구의 오픈단계에서, 동일한 신체계에서 가장 빈번히 발생하는 부작용과 함께, 부작용 프로파일이 이중맹검 단계에서 관찰되는 것과 유사하였다. 저용량 복합물 처리군은 중간용량군에 비해 긍정적인 전체 안전성 프로파일을 보였다.

부적절하게 조절된 피험자 뿐만 아니라 새로 진단받은 피험자에 있어, 이중 맹검연구에서 관찰되는 안전성 및 내용성의 전체적 패턴은 메트포르민 및 글리부라이드의 임상실험에서 기대되었던 것이었다. 이 임상프로그램에서 새롭거나 기대되지 않았던 것 또는 실험실적 비정상은 관찰되지 않았다. 장기간 오픈라벨연장의 간이 분석(interim analysis)은 본 연구의 단기간 단계에서 관찰되었던 유리한 안전성 프로파일을 지원한다. 특히, 저용량의 고정된 복합물은 본 프로그램에서 사용된 다른 섭생에 비교해볼때 긍정적인 안전성/내용성 프로파일을 보여주었다.

효력

이중맹검, 1차 치료는 고정된 복합물 처리군 둘 모두에 대해 위약으로부터 통계적으로 유의한 1.3%의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 평균감소 및 기준선으로부터 약 1.5%의 평균감소를 보여준다. 모든 활성 치료 처리군이 허용되는 혈당조절을 달성하지만, 글리부라이드 치료 또는 메트포르민 치료에 비해 두 고정된 복합물 처리군의 HbA1c 평균감소가 더 컸다. 이중맹검의 제 20주(6.64%, 6.79%, 6.68%, 6.44%)에서 제 32주(6.78%, 6.96%, 6.87%, 6.68%)까지의 평균 HbA1c수준을 치료목표인 7%이하로 유지시킨 것에 의해 증명된 것처럼(도 3 및 4), 항고혈당 지속성은 모든 활 성처리군(글리부라이드, 메트포르민, 메트포르민/글리부라이드 250/1.25 mg, 메트포르민/글리부라이드 500/2.5 mg)에서 관찰되었다.

간이 오픈라벨 1차 치료 데이타는 직접적으로 참가한 피험자의 경우 기준선에서 평균 HbA1c은 10.6%, 및 데이타가 유효한 피험자 그룹의 경우, 26주동안 평균 HbAlc는 7.1로 HbAlc의 평균감소가 3.5% 임을 보여준다. 직접적으로 오픈라벨 치료에 참가한 피험자중 87%가 중간 복용량인 500/2.5 mg의 고정된 복합물을 초기치료로 받았고, 간이 보고시, 고정된 복합물 치료의 평균 복용량은 메트포르민/글리부라이드 1569/7.85mg이었다. 이중맹검 치료단계를 마치고 오픈라벨 치료단계를 계속한 유효한 오픈라벨 데이타가 있는 피험자의 경우는 기준선에서 평균 HbAlc는 8. 32%이었다. 13주간의 치료를 받은 모든 피험자는 평균 6.56%의 HbA1c와 함께, 1.76%의 HbA1c 평균감소를 달성했다. 이중맹검 치료단계를 마치고 오픈라벨 치료단계를 계속한 피험자의 78%는 저용량 (250/1.25 mg)의 고정된 복합물을, 22%는 중간용량(500/2.5 mg)의 고정된 복합물을 초기치료로서 복용하였다. 고정된 복합물 치료의 평균 복용량은 메트포르민/글리부라이드 696/3.48 mg이었다.

1차 치료로서 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물로 처리한 어떠한 이중맹검에서도 기준선으로부터 HbA1c의 반응에 대해서 어떤 하부집단(연령, 성별, 인종)에서도 증가하거나 감소하는 효력의 임상적으로 중요한 패턴이 보이지 않았다.

이 임상 프로그램은 또한 단기간 혈당조절의 인자로서 공복 혈당을 평가했다. 이중맹검 연구에서 FPG결과는 HbA1c결과와 일치했다. 1차 치료로서, 고정된 복합물 처리군 모두가 위약 및 메트포르민에 비해 FPG 평균감소가 통계학적으로 및 임상적으로 유의하게 컸다(도 6). 고정된 복합물 치료의 조기 반응이 관찰되었다; 피험자가 여전히 초기 조절을 하고 있고, 가능한 최대복용량의 절반만을 복용하고 있을 때의 한 시점인 이중맹검치료의 제 2주에 처리군간의 차이는 명확했다. 단독치료로 다루기 힘든 환자군에서의 최대복용량의 절반 복용시의 이러한 조기 반응은 환자의 복합물 치료, 및 질병진행과정의 조기에 복합물 치료의 사용의 장점을 나타낸다.

헤모글로빈 A1c는 널리 보급된 전체 혈당조절의 표준척도이고, 장기간 합병증과 관련이 있는 것으로 알려진 혈당 표시자이다.

비록, 당뇨병 진단을 위한 현재의 표준인 공복 혈당이 더욱 빠르고 더욱 편한 표시자이지만, 24시간 주기의 혈당 조절에 대해 최적의 평가를 제공하지 못한다. 비공복 혈당이 타입 2 당뇨병에서 늘 FPG보다 더 좋은 당뇨병조절 표시자라는 것이 알려져 있고, 직관적으로 이해된다; 그것은 또한 HbA1c과 더 관련이 있다. 식후 고혈당증은 타입 2 당뇨병에서 발견되는 신진대사 결함의 조기 표시자이고, 베타 세포 기능장애에 기여한다. 식후 혈당 수준과 심장혈관 질환과의 중요한 연관성은 알려져있다. 만약 정상 혈당이 당뇨병의 장기합병증을 막는 목표라면, 식후 혈당을 관찰하고 낮추는 것이 신진대사기능을 향상시키고 전체 혈당조절을 이루는 합리적 전략이다.

1차 치료로서, 두 고정된 복합물 처리군에서의 절대 식후 혈당(63-65 mg/dL)의 평균 감소가 위약군에서보다 통계적으로 유의하게 더 크다는 것이 관찰되었다. 글리부라이드(16-18 mg/dL) 및 메트포르민 (18-20 mg/dL) 단독치료에 비해서도 절대 PPG의 평균감소가 더 컸다(도 8A 및 8B). 저용량 (22.5mg/dL) 및 중간용량 (23.9mg/dL)의 두 고정된 복합물 처리군의 경우 공복 기준선으로부터의 식후 2시간 혈당 편차는 위약(40.3mg/dL)의 56-59%, 글리부라이드(38.2mg/dL)의 59-63%, 메트포르민 (29.5mg/dL)의 75-81%에 불과했다. 절대값이 아니라 편차를 평가함으로서 글리부라이드가 위약과 유사하고, 메트포르민은 글리부라이드 및 위약보다 향상된 식후 혈당 강하를 보이고, 저용량 복합물은 식후 혈당 편차 강하에 가장 효력적이라는 것을 알 수 있다. 투약경험이 없는 환자군에 대한 복합물 치료의 연구의 임상데이타는 발표된 것이 없기 때문에, 본 결과는 이 단계의 질병에 대한 치료 선택 영향의 이해에 새로운 관점을 더해주었다. 정말로, 이 결과는 많은 2차 치료집단에서 관찰되었던 변화로부터는 예측할 수 없었던 것이다.

1차 치료연구에서 인슐린 수준은 공복시 및 식후상태에서 평가하였다(도 7). 위약에 비해 두 고정된 복합물 치료군(24-28.8 μiu/mL)의 혈당 하중(glucose load) 존재하에서의 인슐린 반응이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 글리부라이드 단독치료와 비교해 볼 때 저용량의 고정된 복합물(14.6 μiu/mL)의 경우 혈당 하중 존재하에서의 인슐린 반응이 더 크게 증가함을 관찰하였고, 메트포르민 단독치료와 비교해 볼 때 두 고정된 복합물 치료군(21-25. 8 μiu/mL) )의 혈당 하중 존재하에서의 인슐린 반응이 더 크게 증가함을 관찰하였다. 치료군당 활성 치료의 평균 복용량을 고려하여 보면, 인슐린 반응을 고정된 복합물 치료의 설포닐우레아 성분에 의해서만은 설명 할 수 없다. 이 임상 데이타는 메트포르민이 섬세포의 고혈당 불감을 막는 다고 제안했던, 분리된 췌장 섬세포에 관한 임상전 연구를 뒷받침한다. 생리적으로 적절하게 증가된 인슐린 반응과 그에 대응하는 혈당 편차의 더 큰 감소의 조합은 복합물이 혈당 하중에 대해 반응하는 췌장의 효능을 증진시키고, 베타 세포기능을 보존하며, 인슐린 감도를 높일 것이라는 것을 암시한다.

타입 2 당뇨병 환자의 치료에서 근본적인 목표는 높아진 혈압 및 지질 수준을 적극적으로 치료하는 것 이외에, 가능한 한 정상 혈당수준에 근접하게 하거나 혈당 치료 목표를 달성하는 것이다. 치료목표를 달성하는 피험자 빈도가 더 크고, 절대 HbA1c의 감소가 더 커지게 하는 것에 대해서는 고정된 복합물 치료와 관계가 있다. 1차 치료로서, 이중맹검치료 20주 후의 설포닐우레아 단독치료가 60%, 메트포르민 단독치료가 50%, 위약이 20%임에 비하여 고정된 복합물 치료는 더 높은 빈도의 피험자(66%-71%)가 혈당목표인 HbA1c ≤7% 를 이뤘다. 각각의 단독치료군이 16%-17%, 위약이 3%임에 비해, 각각의 고정된 복합물군은 피험자의 약 28%가 기준선에서부터의 HbA1c감소가 2.0%을 넘었다. 이러한 목표가 단지 약물의 더 많은 총 복용량에 의해서가 아니라 더 소량의 상보적인 성분들에 의해 달성되었다는 것은 주목할 만하다. 각각의 1차 치료 처리 암(arm)에서, 달성된 평균 최종 복용량은 대략 글리부라이드 5.3mg, 메트포르민 1307mg, 저용량의 고정된 복합물 557/2.78 mg 및 중간용량의 고정된 복합물 818/4.1mg이었다. 정제의 수에 따른 HbA1c의 변화에 대해서, 고정된 복합물 치료에서 관찰된 패턴은 병리생리학적인 관점에서는 기대하지 못했던 것이 아니다. 이것은 더 많은 복용량에 대한 필요가 더 높은 기준선 HbA1c과 관련있다는 것, 및 모든 복용량 수준에서 목표로 하는 반응이 명백히 있다는 것을 나타낸다. 유사한 패턴이 총 복용량 7.5mg이하의 글리부라이드에 대해서도 감지될 수 있다; 메트포르민 치료에서는 명확한 패턴이 관찰되지 않는다.

제시된 데이타는 기준선 HbA1c가 아무리 높아도 저용량의 고정된 복합물 메트포르민/글리부라이드가 1차 치료 제제로서 환자의 치료목표를 달성할 것임을 나타낸다. 두 고정된 복합물 치료의 경우, 높은 기준선 수준을 갖는 피험자가 기준선 HbA1c로부터의 평균 감소가 더 크다. 이러한 현상은 글리부라이드, 메트포르민 또는 위약에서는 관찰되지 않았고, 다른 단독치료에서는 나타날 것으로 기대되지 않는다. 이것은 기준선 HbA1c 수준이 9%을 넘을 때 치료혈당목표를 달성하는데 필요한 성분의 기여를 입증한다. 고정된 복합물 치료가 기준선 HbA1c 수준인 < 9%인 경우 추가로 점증적인 HbA1c감소를 갖는데 비하여 단독치료는 기준선 HbA1c 수준이 < 9%인 경우 혈당반응의 정체기를 갖는 것으로 나타났다.

두 시점 이상에서 데이타를 얻을 수 있는 오픈라벨 1차 치료단계에 참가한 모든 피험자의 경우 기준선에서 평균 HbA1c는 9.45%였다. 제 13, 26 및 39주에 피험자의 약 50-55% 가 7% 미만의 HbA1c를 달성하고 및 추가로 30%가 HbA1c < 8%를 달성했다. 이 반응률 및 HbA1c 감소의 변화정도는 복합물 치료에서는 예상할 수 있는 것이지만, 단독 치료 항고혈당제에서는 거의 보기 힘들다. 기본적인 핵심은 어느 초기 항고혈당 치료가 가장 많은 비율의 환자에서 혈당 목표인 HbA1c < 7%를 달성할 수 있느냐이다. 이 데이타는 타입 2 당뇨병 치료의 현 파라다임에 대한 재평가 및 병의 진행단계에서 좀 더 빠른 시기에 복합치료를 사용하는 것으로 옮아가야 할 필요성을 강화시킨다.

체중 증가는 전형적으로 메트포르민 이외의 모든 항고혈당제에서 관찰되는 것이다. 향상된 혈당조절로 인해, 칼로리가 나쁜 신진대사 조절로 인해 손실되는 것이 아니라 보존되기 때문에 체중증가는 사실상 예상되는 것이다. 본 임상 프로그램에서 혈당조절 향상으로 인해 고정된 복합물 치료에서 약 1-2 kg의 초기 체중증가가 관찰되었다; 이것은 1차 글리부라이드 단독치료에서의 2kg 체중증가와 동등하였다. 이중맹검 치료에 있어 초기 최소 증가 후에 체중은 안정적으로 유지되며 이 시간이 지남에 따라 계속해서 증가하지 않았다.

혈장 지질 프로파일의 변화에 있어서는 어느 치료군 사이에서도 임상적으로 또는 통계적으로 차이점이 없었다. 가장 심한 환자들은 위약 대조 시험에서 배제되었기 때문에, 치료에 대한 반응에 있어서의 작은 변화는 감지되지 않았을 수도 있다. 1차 치료 환자군은 부적절한 혈당 조절을 보였으나 식이요법 및 운동은 이미 성공하여 평균 HbA1c를 8.2%까지 떨어뜨렸다. 고정된 복합물 치료로 치료된 피험자의 경우, 혈장지질 프로파일(총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세라이드)에 부작용이 없거나 위약 또는 글리부라이드 및 메트포르민 단독중 어느 하나외에 비교해볼 때 중요한 차이점이 없었다.

당뇨병 조절과 장기 합병증율간의 관계의 나은 이해를 통해 오늘날 당뇨병치료의 목표는 혈당치를 가능한 한 정상치에 가깝게 만들고 유지하는 것이다. 상승작용적 또는 상보적 작용 메카니즘을 갖는 약물들을 사용하여 다수의 문제점을 목표로 하는 것이 치료 혈당목표를 달성할 수 있다는 것을 직관적으로 이해할 수 있다. 타입 2 당뇨병의 이력에 대한 향상된 이해는 더욱 적극적인 치료전략이 이행되 기 전에 "실패"가 발생케하는 현재의 치료 패러다임이 재평가되어야 한다는 것을 암시해준다. 저용량 복합물 치료의 조기 사용, 특히 저용량의 사용이 더 나은 내용성을 보일 때의 조기 사용은 만약 목표가 달성되고 그것이 유지된다면, 중요한 치료적 접근이 되는 것으로 보인다. 본 연구에서 평가된 고정된 복합물은 단일물로 적은 복용량 및 사용의 편이성을 보여준다.

저용량의 고정된 복합물 메트포르민/글리부라이드의 치료는 안전하고, 식이요법 및 운동으로는 혈당조절이 부적절한 타입 2 당뇨병환자의 혈당조절을 달성하고 유지하는데 효력적이다. 당뇨병 진행 과정에서 복합 치료의 조기 사용은, 더 적극적이지만 임상적으로 적절한 치료 전략을 세우기 이전에 단계적 치료의 실패를 보이는 고전적인 치료 패러다임의 임상적으로 적절한 대안인 것으로 생각된다. 비록 단기간의 본 연구에서 평가되지는 않았지만, 가능한 정상 혈당 목표를 달성하려는 전략은 당뇨병의 진행을 늦추고, 장기 당뇨병 합병증의 발생을 늦추는 데에 효력을 보일 것 같다. 난치성 단독치료 환자군에서 메트포르민 및 글리부라이드의 고정된 복합물은 신진대사에 미치는 해로운 영향 또는 안전성 문제를 나타냄이 없이 혈당조절에서 임상적으로 중요한 향상과 관련이 있었다. 임상적으로 중요한 저혈당증이 없었고, 혈장지질에 부정적 영향이 없었으며, 제한적인 초기 체중증가 후에는 체중이 유지되었다. 메트포르민 및 설포닐우레아 복합의 상승작용은 확립된 것이다; 메트포르민 및 글리부라이드의 고정된 복합물은 혈당조절 향상에 효력적이고, 항고혈당 치료수단에 있어서 합리적인 선택이다. 고정된 복합물이 복용을 단순화려고, 더욱 편리하며, 따라서 치료에 더 순응하게 할 수 있다고 여겨진다.

저용량 (250/1.25mg)의 고정된 복합물은 투약경험이 없는 피험자의 1차 치료의 초기 시작 복용량이 될 것이다. 이것은 HbA1c < 7%를 달성하기 위해 조절되어야 한다.

전체 결론

타입 2 당뇨병환자의 1차 치료로 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물을 평가한 본 임상프로그램에서 제시된 안전성 및 효력 데이타는 하기 항목을 확증한다:

* 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물의 경우 고혈당증으로 치료를 중단한 피험자의 비율이 메트포르민, 글리부라이드 및 위약에 비해 적다.

* 1차 치료로서, 저혈당증 및 저혈당증 증상이 메트포르민/글리부라이드 500/2.5mg 및 글리부라이드에 비해 메트포르민/글리부라이드 250/1.25 mg에서 덜 발생한다(도 9).

* 1차 치료로서, 고정된 복합물과 관련된 위장 부작용 발생이 메트포르민/글리부라이드 500/2.5mg 및 메트포르민에 비하여 메트포르민/글리부라이드 250/1.25 mg이 가장 낮다(도 10).

* 장기간 오픈라벨로 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 치료를 받은 피험자에게서는 새롭거나 예기치 않는 부작용 또는 실험실적 비정상이 발생하지 않았다.

* 모든 혈당 인자(HbA1c, 식후 혈당, 공복 혈당 및 프룩토스아민)의 큰 감소로 입증되는 바와 같이, 모든 복용량 강도의 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합 물의 효력이 위약, 글리부라이드 및 메트포르민 치료에 비해 상당히 좋다.

* 식후 혈당 및 인슐린 편차로 증명되는 바와 같이, 향상된 신진대사 기능 및 혈당조절을 달성하기 위해 베타 세포 기능 및 인슐린 감도을 높이도록 다수의 신진대사 결함을 목표로 하는 저용량 복합의 상승효력이 있다.

* 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물 치료의 경우 높은 빈도의 환자가 혈당 치료목표인 HbA1c < 7%를 달성했다.

* 위약, 글리부라이드 및 메트포르민 치료와 비해 어떠한 기준선 HbA1c에 대해서도 치료목표로의 혈당강하가 효력적으로 일어난다. 초기 치료로서, 고정된 메트포르민/글리부라이드 복합물치료는 기준선 HbAlc 수준> 9%에서 HbA1c의 추가적인 점층 감소가 나타난 반면 글리부라이드 및 메트포르민은 기준선 HbA1c 수준 > 9%에서 혈당 반응의 정체기가 나타난다는 것이 밝혀졌다.

* 글리부라이드 단독치료와 동등한 제한된 초기 체중증가가 개선된 혈당조절과 함께 발생하지만, 체중이 시간이 지남에 따라 안정하게 유지된다.

* 고정된 복합물 치료는 지질 프로파일 (총 콜레스테롤, LDL, HDL, 및 트리글리세라이드)에 불리한 영향을 주지 않고 위약 또는 글리부라이드 또는 메트포르민 단독치료와 중대한 차이가 없다.

* 고정된 메트포르민/글리부라이드 250/1.25mg 복합물의 유리한 효력 및 내용성은 1차 치료에서 초기 시작 복용량으로서의 그것의 사용을 뒷받침한다.

위의 결과는 명백하게 본 발명의 저용량 메트포르민/글리부라이드 제제(250 mg/1.25 mg)를 이용한 당뇨병 치료가 감소된 부작용을 나타내면서, 고용량 제제형태(500 mg/2.5 mg)와 적어도 동등한 효력이 있다는 것을 보여준다.

Claims

메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드 복합물을 포함하며, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지며, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민이 160 mg 내지 750 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되고, 상기 저용량 복합물 중의 글리부라이드가 0.5 mg 내지 15 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되는 것인, 투약 경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 메트포르민 및 글리부라이드의 저용량 복합물이 단일 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민이 160 내지 750 mg 범위 내의 양으로 1일 1 내지 4회 투여되고, 메트포르민의 1일 용량이 225 mg보다 많지만 최대 750 mg이며, 상기 저용량 복합물 중의 글리부라이드가 1일 최대 15 mg까지 0.75 내지 5 mg 범위의 양으로 1일 1 내지 4회 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민이 250 내지 500 mg 범위 내의 양으로 투여되고, 상기 저용량 복합물 중의 글리부라이드가 1.25 내지 5 mg 범위의 양으로 투여되는 것인 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민/글리부라이드 복합물이 1일 1회 또는 2회 투여되는 250 mg 메트포르민/1.25 mg 글리부라이드를 포함하는 것인 제약 조성물.
제17항에 있어서, 250 mg 메트포르민/1.25 mg 글리부라이드를 기준선 헤모글로빈 A_1c (HbA_1c) > 9% 또는 공복 혈당 > 200 mg/dL인 환자에게 1일 2회 투여하고, 필요한 경우 용량을 2주마다 250 mg 메트포르민/1.25 mg 글리부라이드 씩 증가시켜 적절한 혈당조절에 필요한 최소 유효 1일 용량까지 높이는 제약 조성물.
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메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 치료적으로 유효한 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드의 복합물을 포함하며, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지고, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민이 160 mg 내지 750 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되고, 상기 저용량 복합물 중의 글리부라이드가 0.5 mg 내지 15 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되는 것인, 상기 글리부라이드 생체 이용률이 메트포르민 및 글리부라이드의 개별 투여로부터 얻어진 글리부라이드 생체이용률과 동등한 것인, 투약경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
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제25항에 있어서, 상기 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 3㎛ 미만이고, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 40㎛ 초과인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 상기 글리부라이드 입자 중 25% 이하가 11㎛ 미만이고, 글리부라이드 입자 중 25% 이하가 46㎛ 초과인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 상기 글리부라이드 입자 중 50%가 23㎛ 미만인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 상기 글리부라이드가 25% 미만의 크기 값이 6 ㎛ 이하, 50% 미만의 크기값이 7 내지 10 ㎛, 75% 미만의 크기값이 23 ㎛ 이하인 입자 크기 분포를 갖는 제약 조성물.
제25항에 있어서, 시작 1일 용량이 250 mg 메트포르민/1.25 mg 글리부라이드 또는 500 mg 메트포르민/2.5 mg 글리부라이드인 제약 조성물.
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메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드 복합물을 포함하며, 시작 1일 용량이 250 mg 메트포르민 및 1.25 mg 글리부라이드이고, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지는, 투약경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 치료적으로 유효한 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드 복합물을 포함하며, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지며, 시작 1일 용량이 하루 2회 250 mg 메트포르민 및 1.25 mg 글리부라이드 또는 하루 1회 500 mg 메트포르민 및 2.5 mg 글리부라이드인, 투약경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 치료적으로 유효한 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드 복합물을 포함하며, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지며, 시작 1일 용량이 500 mg 메트포르민 및 5 mg 글리부라이드인, 투약경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
메트포르민 250 mg 및 글리부라이드 1.25 mg을 함유하는, 치료적으로 유효한 저용량의 메트포르민 및 글리부라이드 복합물을 포함하며, 상기 글리부라이드가 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 2㎛ 미만이며, 글리부라이드 입자 중 10% 이하가 60㎛ 초과인 입자 크기 분포를 가지며, 상기 저용량 복합물 중의 메트포르민이 160 mg 내지 750 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되고, 상기 저용량 복합물 중의 글리부라이드가 0.5 mg 내지 15 mg 범위 내의 1일 용량으로 투여되는 것인, 투약경험이 없는 사람환자의 타입 2 당뇨병의 1차 치료용 제약 조성물.
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