RO123109B1 - Utilizarea unei compoziţii pe bază de metformin şi gliburidă în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la utilizarea metforminului şi a gliburidei, pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinaţie de metformin şi gliburidă, care conţine 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuţia dimensiunii particulelor de gliburidă este astfel, încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 mu m şi cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 mu m pentru prima linie de tratament a diabetului de tipul 2, la un pacient uman naiv la tratamentul cu medicament, în care metforminul este pentru administrarea, într-o doză zilnică, mai mică de 750 mg.

Description

Invenția se referă la utilizarea metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice, pentru tratarea diabetului de tip 2, la pacienții cărora nu li s-a administrat medicamentul, care utilizează o formulare cu doză scăzută, incluzând metformin și gliburidă. Formularea cu doză scăzută prezintă o eficacitate cel puțin substanțial echivalentă în tratarea diabetului de tip 2, comparativ cu formulările care conțin doze mai mari de metformin și/sau gliburidă, dar cu efecte secundare substanțial reduse.

Agentul antihiperglicemic biguanidic metformin, descris în brevetul US 3174901, este comercializatîn SUA, sub formă de sare clorhidrat (Glucophagel®), Compania Bristol-Myers Squibb.

Diagnosticarea și tratarea diabetului zaharat de tip 2 suferă transformări progresive rapide. în momentul de față, este larg acceptat faptul că modul în care se realizează controlul glicemiei diferă. Scopul terapiei actuale a diabetului este obținerea și menținerea glicemiei în limite normale, pe cât posibil în scopul prevenirii complicațiilor microvasculare și macrovasculare, care apar ca o consecință a nivelului crescut al glucozei sangvine. în diagnosticarea diabetului, au survenit modificări semnificative, după cum este evidențiat de noile ghiduri ADA de diagnostic și clasificare. Opțiunile pentru tratamentul oral al diabetului zaharat de tip 2 au fost drastic limitate. înainte de 1995, derivații de sulfonil uree constituiau agenții antidiabetici cu administrare orală cei mai utilizați în Statele Unite. Derivații de sulfonil uree țintesc un mecanism hiperglicemiant prin creșterea secreției de insulină în celulele β. Din 1995, au fost adăugate la medicamentele antidiabetice trei noi clase de agenți pentru controlul hiperglicemiei. Metforminul, un biguanid, are ca țintă mecanisme suplimentare hiperglicemiante prin inhibarea producerii de glucoză la nivel hepatic și îmbunătățirea consumului periferic de glucoză, prin aceasta reducând rezistența la insulină; tiazolidindionele, cum ar fi troglitazona, rosiglitazona și piroglitazona, scad rezistența periferică la insulină; iar inhibitorii α-glucozidazei, cum ar fi acarboza și miglitolul, ajută controlul variației glucozei postprandiale, prin întârzierea absorbției carbohidrațiior din dietă. Toți acești agenți sunt indicați ca monoterapie, iar unii sunt indicați pentru utilizare în terapia combinată, în general, dacă monoterapia este ineficientă.

în 1995, s-a adăugat metformin-ul în terapia cu sulfonil uree, la pacienții la care nu s-a realizat controlul glicemiei prin intermediul monoterapiei cu sulfonil uree și s-a descoperit că cei doi agenți au un remarcabil efect asupra controlului glicemiei sau asupra scăderii hemoglobinei A_1o. Mecanismele diferite de acțiune care au ca țintă hiperglicemia sunt complementare și fac atractivă utilizarea combinației. Datele prescripțiilor relevă faptul că 60% din metformin se utilizează în combinație cu o sulfonil uree.

Exemple de combinații de metformin și sulfonil ureo gliburidă (denumită și glibenclamidă) sunt descrise în următoarele referințe: cererea de brevet internațională WO 97/17975, publicată în 22 mai 1997, de Barelli ș. a., Institutio Gentili S.P.A. și brevetul US 5922769, autori Barelli ș. a. (denumit Barelli ș. a.) descriu o combinație de glibenclamidă și metformin într-un raport de greutate de 1:100, astfel încât să permită o doză zilnică de 15 mg glibenclamidă și 1500 mg metformin, utilizată pentru tratarea diabetului în cele mai severe cazuri, în special, în cazuri de recădere la o combinație de glibenclamidă-metformin HCI în raport de greutate mai mare de 1:100; Vigneri ș. a, în “Tratamentul pacienților cu NIDDM cu recădere la gliburidă: compararea adăugării metforminului sau insulinei NPH cu administrare de seară la gliburidă”, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234, descriu utilizarea unei combinații de metformin 1,5 mg/zi metformin și 15 mg/zi gliburidă, pentru tratarea pacienților cu NIDDM, care prezintă recădere la 15 mg/zi gliburidă; Higginbotham ș.a., în “Explorarea dublu oarbă a metforminului în terapia diabetului non-cetonic”, The Medical Journal of Australia, 11 august 1979,154-156, descriu tratamentul diabeticilor, care primesc deja de la 10 mg la 20 mg pe zi glibenclamidă, cu 500 mg metformin de două ori pe zi.

RO 123109 Β1

Higginbotham ș. a. concluzionează “că la diabeticii selectați a căror stare nu este controlată 1 în mod adecvat prin intermediul terapiei cu sulfonil uree, se poate obține o îmbunătățire semnificativă a controlului diabetului prin adăugarea metforminului în doză mică, de 500 mg 3 de două ori pe zi”; cererea de brevet US 09/353141, întregistrată în 14 iulie 1999 (bazată pe cererea europeană nr. 98401781.4, înregistrată în 15 iulie 1998), descrie formulări conținând 5 metformin și gliburidă în care gliburida are o anumită dimensiune a particulelor, conform descrierii care urmează. 7

Referințele care descriu combinații de metformin și glipizidă sunt: “Tratamentul cu o combinație de glipizidă/metformin reduce legarea proteinelor cu densitate mică la 9 proteoglicanii arteriali în DIDDM”, Edwards ș. a., Diabetes, (46, Suppl. 1, 45A, 1997); combinația glipizidă/metformin normalizează glucoza și îmbunătățește răspunsul la insulină 11 în hiperinsulinemia controlată moderat. Cefalu ș. a., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201 A, 1996); “Efecteletratamentului cu combinație glipizidă/metformin asupraoxidabilității LDLÎn NIDDM”, 13 Crouse ș. a., Circulation, (94, nr. 8, Suppl., 1508, 1996). Sensibilitatea la insulină este îmbunătățită după monoterapia cu glipizidă și combinarea cu metformin, Cefalu ș. a., 15

Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231,1996). “Tratamentul combinat metformin-sulfonil uree la pacienții cu NIDDM cu control glicemic de la satisfăcător la slab”, Reaven ș. a., J. Clin. 17 Endocrinol. Metab. (74, nr. 5, 1020-26,1992).

“Tratamentul cu o combinație glipizidă/metforminîn NIDDM”, Hollenbeckș. a., Diabetes, (39, 19

Suppl. 1,108A, 1990). Terapia combinată antidiabetică orală cu sulfonil urei și metformin”, Hauptetal, Med. Welt. (40, nr. 5,118-23,1998).”Variația lipemiei la subiecții diabetici după 21 tratamentul cu o combinație de glipizidă și metformin”, Ferlito ș. a., Progr. Med. (Roma) 31/6 (289-301)1975. “Rezultatele obținute cu o combinație de glipizidă și dimetilbiguanidă în 40 23 de cazuri de diabet”, Parodi ș. a., Gazz. Med. Ital. 132/5 (226-235) 1973.

Alte combinații de metformin și alt agent antidiabetic sunt descrise în următoarele 25 referințe: brevetul US 5631224, autori Efendic ș.a., descrie o combinație de metformin cu amidă GLP-1 (7-36) sau GLP-1 (7-37) sau cu un fragment al acesteia; WO 98/57634 (SKB) 27 descrie o metodă de tratare a diabetului, utilizând o combinație de tiazolidendionă și metformin. Tiazolidendiona poate fi troglitazona, ciglitazona, pioglitazona sau englitazona 29 și poate fi utilizată în doză de 2 până la 12 mg pe zi, în timp ce metforminul poate fi utilizat în doze zilnice “de până la 3000 mg pe zi, în doze unitare de 500 mg (de exemplu de 2 până 31 la 3 ori pe zi) sau 950 mg (de două ori pe zi), un exemplu de doză pentru metformin este 500 mg până la 5 ori pe zi; brevetul US 5965584 (Takeda) descrie o combinație de agent 33 de îmbunătățire tiazolidendionic al răspunsului la insulină (cum ar fi pioglitazona) și metformin. 35

Niciuna dintre referințele de mai sus nu sugerează utilizarea combinațiilor diabetice care conțin metformin ca primă linie de tratament, la pacienții cărora nu li s-a mai administrat 37 medicamentul.

Câteva combinații fixe de metformin și gliburidă (glibenclamidă) sunt în prezent 39 comercializate în afara SUA. Acestea sunt (1) combinații de 400 mg metformin/2,5 mg glibenclamidă (Boehringer: Bi-Euglucon în Argentina, și Bi-Euglucon M în Italia; 41 Guidotti/Menarini: Glibomet în Republica Dominicană și Italia; HMR: Normell în Grecia și Hoechst: Suguan-Mîn Italia; Sun Pharma: Glucoredîn India; Monsanto: (Searle:) Benclamet 43 în India; Guidotti: Glibometîn Liban; Berlin Chemie/Menarini: Glibometîn Republica Slovacă, și Roche: Bi-Euglucon în Uruguay); (2) combinații de 500 mg metformin/5 mg glibenclamidă 45 (Sun Pharma: Glucored în India; Monsanto: (Searle:) Benclamet în India; și Lakeside: (Roche) Bi-Euglucon M5în Mexic); (3) combinații de 500 mg metformin/2,5 mg glibenclamidă 47 (Molteni: Glucomidă în Italia, Lakeside: (Roche) Bi-Euglucon M în Mexic și Szabo: Dublex în Uruguay); și (4) 1 g metformin/5 mg glibenclamid (Silanes Sil-Norboral în Mexic). 49

RO 123109 Β1

Etichetarea pentru Glucophage® (metformin de la Bristol-Myers Squibb), în Physician's Desk Reference 1999, la capitolul “Indicații și utilizare”, indică faptul că Glucophage poate fi utilizat concomitent cu o sulfonil uree. Se indică mai departe, la capitolul “Doză și administrare”: “Terapia concomitentă cu Glucophage și sulfonil uree oral”, că “dacă pacienții nu au răspuns timp de patru săptămâni la monoterapia cu doza maximă de Glucophage, se va lua în considerație adăugarea gradată a unei sulfonil uree, timp în care se continuă administrarea de Glucophage în doză maximă. Cu un tratament concomitent cu Glucophase și sulfonil uree, controlul dorit al glucozei sangvine poate fi obținut ajustând doza fiecărui medicament. Cu toate acestea, trebuie făcute încercări pentru a identifica doza maximă eficace pentru fiecare medicament, în scopul atingerii acestui obiectiv”. Schema de dozare recomandată pentru Glucophage este o doză de inițială de 500 mg de două ori pe zi sau 850 g odată pe zi cu creșterea dozei cu cantități de 500 mg săptămânal sau 850 mg la fiecare 2 săptămâni până la un total de 2000 mg pe zi.

Prospectul pentru Bi-Euglucon M și Suguan M în Italia (400 mg metformin/2,5 mg glibenclamidă) indică faptul că aceste combinații de medicamente se utilizează în cazuri de rezistență primară sau secundară la derivați de sulfonil uree (ca a doua sau a treia linie de tratament) și se utilizează un dozaj de o jumătate de tabletă pe zi, crescând cu o jumătate de tabletă după o perioadă de timp, conform variațiilor glicemiei, până la 4 tablete pe zi.

Prospectele pentru Glibomet (400 mg metformin/2,5 mg glibenclamidă) și Glucomidă (500 mg metformin/2,5 mg glibenclamidă) în Italia indică faptul că aceste combinații de medicamente se utilizează pentru tratarea diabetului de tip 2 care nu este controlabil sau nu poate fi controlat doar cu regim sau cu regim și sulfonil uree (ca prima sau a doua linie de tratament).

Prospectul pentru Glibomet în Italia arată că un dozaj zilnic de 2 tablete este de 800 mg metformin și 5 mg glibenclamidă. Prospectul pentru Glucomidă în Italia indică un dozaj zilnic de 2 capsule, adică 1000 mg metformin până la 2 g metformin și 5 mg glibenclamidă.

Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în reducerea dozei și a efectelor secundare provocate de combinațiile cunoscute, cu menținerea eficienței tratamentului aplicat la nivelul eficienței tratamentelor cunoscute.

Utilizarea metforminului și a gliburidei conform invenției înlătură dezavantajele menționate, prin prepararea unei compoziții farmaceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de gliburidă este astfel, încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru prima linie de tratament a diabetului de tipul 2, la un pacient uman naiv la tratamentul cu medicament, în care metforminul este pentru administrarea într-o doză zilnică mai mică de 750 mg.

Un alt obiect al invenției este utilizarea metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de gliburidă este astfel, încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru scăderea glucozei în sânge la un pacient uman hiperglicemic naiv la tratamentul cu medicament ca primă linie de terapie.

Un ultim obiect al invenției se referă la utilizarea metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de gliburidă este astfel, încât cel mult 10% dintre particule sunt mai

RO 123109 Β1 mici de 2 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru scăderea 1 rezistenței la insulină și/sau scăderea hemoglobinei A_1c și/sau creșterea nivelurilor de insulină postprandiale și/sau scăderea excursiei glucozei postprandiale la un pacient naiv 3 la tratamentul cu medicament ca primă linie de terapie

Utilizarea combinației în doză scăzută de metformin și gliburidă conform invenției 5 conferă o eficacitate cel puțin echivalentă în mod substanțial pentru tratamentul diabetului la pacienții naivi la tratamentul cu medicament, dar cu efecte secundare reduse substanțial, 7 la fel cu acelea ale combinațiilor de metformin și numita gliburidă, utilizate în dozări zilnice substanțial mai mari așa cum este prescris în practica medicală general acceptată, pentru 9 primii linie de terapie în tratamentul diabetului.

Se înțelege că formularea cu doză scăzută, utilizată conform invenției, va include o 11 “doză mică” inițială de componente medicamentoase active împotriva diabetului, ceea ce constituie o doză inițială mai mică decât doza inițială pentru un medicament prescris în 13 practia medicală general acceptată ca primă linie de tratament al diabetului. Astfel, formularea farmaceutică cu doză mică de mai sus va include o doză mică de metformin și 15 o doză mică de gliburidă, conform definiției care urmează.

Conform invenției de față, eficacitatea primei linii de terapie, în cadrul tratamentului 17 diabetului la pacienții cărora nu li s-a mai administrat medicamentul, se obține utilizând o formulare farmaceutică cu doză mică, în care doza inițială zilnică de metformin este o 19 cincime din doza inițială zilnică de metformin, utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie din cadrul tratamentului diabetului (ceea ce reprezintă un dozaj 21 zilnic scăzut, 160 mg metformin pe zi), până la o doză de menținere de metformin, utilizată în practica medicală general acceptată ca prima sau a doua linie de terapie din cadrul 23 tratamentului diabetului (care este de până la 2000 mg metformin pe zi). De preferință, doza de menținere maximă zilnică de metformin va fi de aproximativ două treimi din doza de 25 menținere utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului. 27

Conform invenției, doza de metformin inițială zilnică va fi de 25 până la aproximativ 60% din doza de metformin inițială, zilnică, utilizată în practica medicală general acceptată 29 ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă o doză inițială, zilnică, de la 160 la 500 mg metformin, de preferință, 250 sau 500 mg metformin). Când este 31 necesar, doza inițială poate fi titrată până la o doză de menținere zilnică de la aproximativ 40 la aproximativ 100%, de preferință de la aproximativ 40 la aproximativ 60% din doza de 33 menținere utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă o doză de menținere zilnică de la 320 la 2000 mg 35 metformin, de preferință, 320 la 1200 mg).

Așa cum este descris în invenție, formularea farmaceutică cu doză scăzută se va 37 utiliza, de preferință, în prima linie de terapie, într-un dozaj zilnic care poate furniza mai puțin de aproximativ 800 mg metformin pe zi, de preferință, nu mai mult de aproximativ 750 mg 39 metformin pe zi, mai preferabil, nu mai mult de aproximativ 600 mg metformin pe zi și o doză inițială, zilnică, de aproximativ 160 la aproximativ 500 mg/zi, de preferință, 250 sau 500 mg 41 pe zi, în doză unică sau fracționată, de la una la patru tablete pe zi. Gliburidă se utilizează în doză inițială, zilnică, de o cincime din doza inițială zilnică de gliburidă utilizată în practica 43 medicală general acceptată ca prima linie sau ca a doua linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă o doză minimă inițială, zilnică, de 0,5 mg). Când este necesar, 45 doza inițială poate fi titrată până la doza de menținere zilnică de gliburidă, utilizată în practica medicală general acceptată ca prima sau ca a doua linie de terapie pentru tratamentul 47 diabetului (ceea ce reprezintă până la un maximum de 15 mg gliburidă pe zi). De preferință,

RO 123109 Β1 doza de menținere maximă, zilnică, de gliburidă va fi de aproximativ două treimi din doza de menținere utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă de la maximum 2,5 până la 10 mg gliburidă pe zi).

Gliburidă va fi utilizată, de preferință, într-o doză inițială, zilnică, mică, de aproximativ 20 până la aproximativ 60% din doza zilnică inițială utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă o doză zilnică, minimă, de la 0,5 la 3,5 mg, mai preferabil, 1,25 mg sau 2,5). Gliburidă poate fi titrată până la o doză de menținere zilnică, de aproximativ 40 la aproximativ 100%, de preferință, de aproximativ 40 la aproximativ 60% din doza de menținere zilnică de gliburidă, utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului (ceea ce reprezintă o doză zilnică, maximă, de 2 până la 15 mg, de preferință, o doză zilnică, maximă, de 2,5 până la la 10 mg).

Doza zilnică de gliburidă de mai sus poate fi utilizată în doze unice sau divizate de la una la patru tablete pe zi.

Metforminul și gliburidă pot fi formulate într-o singură tabletă, care poate fi administrată în doză unică sau divizată, de una până la patru ori pe zi.

Termenul “combinație cu doză scăzută” sau “ formulare farmaceutică cu doză scăzută”, conform semnificației de aici, în cea mai preferată formulare, se referă la o formulare care include ca doză inițială zilnică 250 mg metformin și 1,25 mg gliburidă, sau 500 mg metformin și 2,5 mg gliburidă.

Până în momentul de față, combinațiile de metformin și gliburidă, cu câteva excepții, au fost utilizate ca a doua linie de terapie în tratamentul diabetului de tip 2. Dozele zilnice, utilizate în practica medicală general acceptată, pentru a doua linie de tratament, utilizează combinații fixe de metformin și gliburidă, în domeniul de la 3 la 4 tablete, conținând 400 până la 500 mg metformin și 2 până la 2,5 mg gliburidă sau aproximativ 1200 până la 2000 mg metformin și 6 până la 10 mg gliburidă, zilnic.

Conform indicațiilor de mai sus, cu privire la Glibomet și Giucomide (combinații fixe de metformin și gliburidă), comercializate în Italia, aceste combinații pot fi utilizate ca primă linie de terapie (pacienții necunoscători ai medicamentului), în doză zilnică de 800 până la 1000 mg până la 2 g metformin și 5 mg glibenclamidă (gliburidă).

Dozele de mai sus pot fi încorporate în termenul de doză, conform prescrierii din practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie sau ca a doua linie de terapie, în tratamentul diabetului. în unele cazuri refractare de diabet, se indică până la 15 mg gliburidă.

Conform indicațiilor de mai sus, cu privire la combinațiile fixe de metformin și glibenclamidă, realizate de Boehringer, Bi-Euglucon M și Suguan M - Hoechst, comercializate în Italia, aceste combinații se utilizează ca a doua linie de terapie, într-o doză zilnică, începând cu o jumătate de tabletă, ceea ce reprezintă, 200 mg metformin și 1,25 mg glibenclamidă. Dozele mici, inițiale se utilizează pentru a determina dacă pacientul poate tolera medicamentele. Mai mult, nu se cunoaște un studiu clinic al primei linii de tratament care să susțină utilizarea acestor doze inițiale. Aceste doze inițiale sunt administrate gradat, de la o jumătate de tabletă odată până la 4 tablete pe zi, până la obținerea dozei eficiente. Astfel, doza inițială de o jumătate de tabletă sau 200 mg metformin și 1,25 mg glibenclamidă nu este considerată aici ca “doză conform prescrierii în practica medicală general acceptată pentru tratarea diabetului”.

Surprinzător, s-a descoperit că utilizarea combinației de metformin și gliburidă, în conformitate cu invenția de față, permite obținerea următoarelor beneficii. Metforminul în doză scăzută este sintetizator de insulină și scade rezistența la insulină la nivel hepatic, muscular și pancreatic. Combinația cu doză scăzută de metformin-gliburidă se comportă în pancreas ca sintetizator de glucoză; aceasta scade toxicitatea glucozei la nivelul pancreasului și îmbunătățește funcția pancreatică.

RO 123109 Β1 în plus, în conformitate cu invenția de față, se furnizează o metodă de tratare a 1 diabetului, în special, a diabetului de tip 2, la pacienți umani necunoscători ai medicamentului, care include etapa în care i se administrază unui pacient uman, necunoscător al 3 medicamentului, care are nevoie de acesta, ca primă linie de terapie, a unei formulări farmaceutice cu doză inițială scăzută, ce include o combinație de metformin și gliburidă. 5 Combinația inițială cu doză scăzută va avea de preferință o eficacitate în tratarea diabetului la pacienții necunoscători ai medicamentului, cel puțin echivalentă cu cea a combinațiilor de 7 metformin și gliburidă, utilizate în doze (incluzând și dozele inițiale) prescrise în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului, dar cu 9 efecte secundare substanțial reduse.

Doza de metformin zilnică, inițială, reprezintă 20% din doza zilnică, inițială, de 11 metformin, utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului, de preferință, o doză zilnică inițială de 160 la 500 mg, mai preferabil, 13 o doză zilnică inițială de 250 sau 500 mg.

Doza de gliburidă zilnică, inițială, reprezintă 20% din doza zilnică, inițială, de 15 gliburidă, utilizată în practica medicală general acceptată ca primă linie de terapie pentru tratamentul diabetului, de preferință, o doză zilnică, inițială, de la aproximativ 0,625 la 17 aproximativ 5 mg, mai preferabil, o doză zilnică, inițială, de 1,25 sau 2,5 mg.

în plus, în conformitate cu invenția de față, se furnizează o metodă de scădere a 19 fixării glucozei plasmatice, de scădere a rezistenței la insulină, de scădere a hemoglobinei A_1c, de creștere a insulinei postprandiale și/sau de scădere a variației glucozei postprandiale 21 la un pacient uman diabetic, care include etapa de administrare ca primă linie de tratament, la un pacient uman necunoscător al medicamentului, a unei formulări farmaceutice cu doză 23 scăzută, ce include o combinație de metformin și gliburidă.

în desfășurarea metodei din invenție, utilizarea formulării farmaceutice ce conține 25 metformin și gliburidă, pentru tratarea pacienților necunoscători ai medicamentului de diabet, eficacitatea în tratarea pacienților necunoscători ai medicamentului este cel puțin substanțial 27 echivalentă, iar incidența efectelor secundare (efecte secundare gastrointestinale și hipoglicemie) este în mod surprinzător semnificativ și substanțial redusă, comparativ cu 29 pacienții care primesc doze zilnice de metformin și gliburidă mai mari (cum sunt în cazul dozelor inițiale, prescrise în practica medicală de tratare a diabetului general acceptată). 31 Astfel, eficacitatea tratării pacienților necunoscători ai medicamentului, conform măsurării scăderii hemoglobinei A_1c (HbA_1c) în timp față de linia de bază, a scăderii fixării glucozei 33 plasmatice (FPG), a creșterii nivelului insulinei postprandiale și a scăderii variației glucozei postprandiale (PPG) sunt, în mod esențial, substanțial echivalente la pacienții descriși mai 35 sus, când se administrează formularea farmaceutică cu doză scăzută din invenție și doze zilnice substanțial crescute, incidența hipoglicemiei și a efectelor secundare gastro- 37 intestinale, la pacienții necunoscători ai medicamentului, tratați cu doze zilnice substanțial crescute, sunt substanțial mai mari decât la pacienții tratați cu formularea farmaceutică cu 39 doză scăzută.

Cele mai preferate doze pentru utilizare, în acest caz, sunt 250 mg metformin 41 /1,25 mg gliburidă și 500 mg metformin/2,5 mg gliburidă.

Formularea farmaceutică cu doză scăzută de metformin și gliburidă se utilizează ca 43 terapie inițială, ceea ce reprezintă un adjuvant la dietă și exercițiu pentru îmbunătățirea controlului glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. 45

ADA recomandă ca țintă a tratamentului ca HbA_1c <7% (ADA Diabetes Care 21 (Suppl.1): S23-S31, 1998), pentru a reduce riscul complicațiilor diabetului zaharat de tip 2, 47 care sunt boala coronariană și complicațiile microvasculare.

RO 123109 Β1

Doza de combinație metformin-gliburidă preferată trebuie individualizată pe baza atât a eficacității, cât și a toleranței. Se preferă administrarea la mese și trebuie să se înceapă cu o doză scăzută, crescând doza treptat. în mod ideal, răspunsul la terapie ar trebui evaluat utilizând HbA_1c (hemoglobina glicozilată), care constituie un indicator mai bun al controlului glicemiei pe termen lung, decât evaluarea utilizând doar FPG. Scopul terapeutic, în cazul tuturor pacienților care suferă de diabet zaharat de tip 2, ar fi îmbunătățirea controlului glicemiei, incluzând nivelurile FPG, glucozei postprandiale și ale HbA_1c la normal sau cât mai aproape de normal. Pacienții trebuie titrați astfel, încât să se obțină ținta ADA, adică HbA_1c <7% urmând recomandările de dozaj până la doza maximă recomadată {ADA Diabetes Care 21 (Suppl.1): S23-S32, 1998).

Ca terapie inițială, cea mai preferată doză inițială de combinație metformin-gliburidă este 250/1,25 mg odată pe zi, administrată la o masă. Pentru pacienții cu o linie de bază HbA_1c >9% sau cu fixare a glucozei >200 mg/dl, poate fi preferată doza inițială recomandată de 250/1,25 mg de două ori pe zi, administrată la masa de dimineață și cea de seară. Creșterile dozei ar trebui realizate în incremente de 250/1,25 mg, la fiecare 2 săptămâni, până la doza eficientă, minimă, necesară pentru obținerea unui control glicemic adecvat. Pentru acei pacienți care necesită un control glicemic suplimentar, doza de 250 mg/1,25 mg poate fi modificată la 500 mg/2,5 mg.

Formulările preferate de metormin-gliburidă sunt expuse mai jos.

Identitatea produsului	Cantitatea de ingredient, mg/tabletă 250/1,25 sau 500/2,5 sau 500/5,0
Ingredient
Clorhidrat de metformin	250,0 sau 500, 0
Gliburidă	1,25 sau 2,5 sau 5
Croscarmeloză sodică	3,0-15,0
Celuloză microcristalină	15,0-60,0
Polivinil pirolidonă	3,0-20
Stearat de magneziu	0,3-7,5
Acoperire filmată*	4,5-12

*se utilizează compozițiile de acoperire filmată, disponibile, cum ar fi Opadry (Colorcon, GB)

Formulările cu doză scăzută de metformin-gliburidă, în special preferate, sunt următoarele:

Identitatea produsului	Cantitatea de ingredient, 250/1,25 sau 500/2,5 sau mg/tabletă sau 500/5,0
Ingredient
Clorhidrat de metformin*	251,25	502,50	502,50
Gliburidă	1,25	2,5	5,0
Croscarmeloză sodică	7,0	14	14
Celuloză microcristalină	28,25	56,50	54,0
Polivinil pirolidonă	10,0	20	20
Stearat de magneziu	2,25	4,50	4,50
Acoperire filmată**	6	12,0	12,0

‘conține 99,5% metformin HCI și 0,5% stearat de magneziu (g/g) “ se utilizează compoziții de acoperire filmată, disponibile, cum ar fi Opadry (Colorcon, GB)

RO 123109 Β1

Formularea farmaceutică care conține metformin-gliburidă în doză scăzută, va fi de 1 preferință formulată conform indicațiilor descrise în cererea US 09/353141, înregistrată în 14 iulie, 1999, cu prioritate a revendicărilor de la cererea europeană nr. 98401781.4, înregistrată 3 în 15 iulie 1998, cererea US fiind încorporată aici prin referință.

Formularea farmaceutică cu doză scăzută, ce se utilizează conform invenției, în 5 formă solidă orală, cum ar fi tableta, va conține combinația metformin-gliburidă conform descrierii din cererea US 09/353141, înregistrată în 14 iulie 1999, și va include gliburidă care 7 prezintă o biodisponibilitate comparabilă cu biodisponibilitatea gliburidei obținute la administrarea separată a metforminului și gliburidei. Aceasta se obține prin utilizarea 9 gliburidei cu o distribuție predeterminată a mărimii particulelor. Astfel, formularea metformingliburidă va conține o combinație metformin-gliburidă în care mărimea gliburidei este astfel, 11 încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm. De preferință, mărimea gliburidei este astfel încât, cel mult 10% dintre 13 particule sunt mai mici de 3 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 40 pm. Acest domeniu specific de mărime al gliburidei poate fi obținut prin cernere sau prin 15 mărunțire cu jet de aer.

într-o a doua structurare, forma dozată, orală, solidă ,cu doză scăzută va conține o 17 combinație de metformin și gliburidă, în care mărimea gliburidei este astfel încât, cel mult 25% dintre particule sunt mai mici de 11 pm și cel mult 25% dintre particule sunt mai mari 19 de 46 pm.

De preferință, 50% dintre particule sunt mai mici de 23 pm. 21

Cea mai preferată este o combinație de metformin și gliburidă, în care gliburidă are o distribuție a mărimii particulelor astfel, încât valoarea subdimensiunii de 6 pm nu va fi mai 23 mare de 25%, valoarea subdimensiunii de la 7 la 10 pm de circa 50% și valoarea subdimensiunii de 23 pm nu este mai mare de 75%. 25

Termenul “diabet”, conform utilizării de aici, se referă la diabetul de tip 2 (sau tip II) sau diabetul zaharat non-insulinodependent (NIDDM). 27

Termenul “metformin”, conform utilizării de aici, se referă la metformin sau la o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, cum ar fi clorhidratul, sarea fumarat a metforminului (2:1) 29 și sarea succinat a metforminului, conform descrierii din cererea US 09/262 526, înregistrată în 4 martie 1999, sarea bromhidrat, p-clorfenoxiacetatul sau embonatul și alte săruri 31 cunoscute ale metforminului cu acizii carboxilici, incluzându-le pe cele descrise în brevetul US 3174901, toate aceste săruri sunt denumite colectiv metformin. Este de preferat ca 33 metforminul utilizat aici să fie sarea clorhidrat a metforminului, adică cea comercializată ca Glucophage® (marcă înregistrată a companiei Bristol-Myers-Squibb). 35

Termenul “efecte secundare substanțial reduse”, conform referirii de aici, semnifică incidența scăzută a hipoglicemiei și a evenimentelor adverse gastrointestinale, incluzând 37 diareea, greața/voma și/sau durerea abdominală, care apar la utilizarea formulării farmaceutice cu doză scăzută la pacienții naivi, comparativ cu pacienții tratați cu aceleași 39 componente active din formularea farmaceutică, dar la doză mai mare.

Termenul “eficacitate cel puțin substanțial echivalentă” în tratarea diabetului de tip 41 2, conform utilizării de aici, se referă la eficacitatea formulării farmaceutice cu doză scăzută în tratarea pacienților necunoscători ai medicamentului, în scopul reducerii și/sau menținerii 43 hemoglobinei A_1c (hemoglobina glicozilată) la 7% sau mai puțin, al scăderii rezistenței la insulină (prin creșterea nivelului postprandial de insulină) și/sau al descreșterii variației 45 glucozei postprandiale (PPG), comparativ cu pacienții tratați cu aceleași componente active din formularea farmaceutică din invenție, dar la doze mai mari. 47

Termenul “variație postprandială”, conform utilizării de aici, se referă la diferența dintre glucoza postprandială (PPG) și fixarea glucozei plasmatice (FPG). 49

RO 123109 Β1

Formularea farmaceutică ce conține metformin și gliburidă în doză scăzută se poate administra oral, în aceeași formă dozată sau în forme dozate, separate, orale sau prin injecție.

Se crede că utilizarea metforminului în combinație cu gliburidă produce efecte antihiperglicemice mai mari decât cele posibile în cazul folosirii fiecăruia dintre aceste medicamente separat, rezultatele fiind mai mari decât suma efectelor antihiperglicemice ale fiecărui medicament separat.

Metforminul se va utiliza într-un raport de greutate față de gliburidă situat în domeniul de la aproximativ 1000:1 până la aproximativ 10:1, de preferință, de la aproximativ 400:1 la aproximativ 50:1, mai preferabil, de la aproximativ 200:1 la aproximativ 100:1.

în cadrul desfășurării metodei din invenție, se va utiliza o compoziție sau o formulare farmaceutică cu doză scăzută, ce conține metformin și gliburidă asociate cu un diluant sau vehicul farmaceutic. Formularea farmaceutică cu doză scăzută poate fi formulată utilizând vehicule sau diluanți lichizi sau solizi convenționali și aditivi farmaceutici de tip corespunzător modului de administrare dorit. Formularea farmaceutică cu doză scăzută poate fi administrată speciilor de mamifere incluzând oamenii, maimuțele, câinii etc., pe cale orală, de exemplu. în formă de tablete, capsule, granule sau pulberi, sau aceasta poate fi administrată pe cale parenterală. în formă de preparate injectabile. Doza pentru pacienții naivi este conform descrierii de mai sus și poate fi administrată în doză unică sau în doze divizate, de

1-4 ori pe zi.

Formele dozate de mai sus pot de asemenea include vehiculul, excipientul, lubrifiantul, tamponul, agentul antibacterian, agentul de legare (cum ar fi manitolul), antioxidanții (acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu) fiziologic acceptabile necesare sau altele asemenea.

Doza administrată trebuie ajustată cu grijă, conform vârstei, greutății și stării pacientului, la fel calea de administrare, forma dozată și regimul.

Combinația de metformin sau sarea acestuia și gliburidă poate fi formulată separat sau, când este posibil, într-o unică formulare, utilizând procedee de formulare convenționale.

Formulările variate din invenție pot include, opțional, unul sau mai mulți agenți de umplere sau excipienți, într-o cantitate în domeniul de la aproximativ 0 la aproximativ 90% din greutate și, de preferință, de la aproximativ 1 la aproximativ 80% din greutate, excipienți, cum ar fi lactoza, zahărul, amidonul de porumb, amidonul modificat de porumb, manitolul, sorbitolul; săruri anorganice, cum ar fi carbonatul de calciu și/sau derivații de celuloză, cum ar fi celuloza de lemn și celuloza microcristalină.

Pot fi prezenți unul sau mai mulți lianți suplimentar sau în locul agențilorde umplere, într-o cantitate cuprinsăîn domeniul de la aproximativ 0 la aproximativ 35%, și, de preferință, de la aproximativ 0,5 la aproximativ 30% din greutatea compoziției. Exemple de asemenea lianți, care sunt adecvați pentru utilizare aici, includ polivinilpirolidona (cu masă moleculară cuprinsă între aproximativ 5000 până la aproximativ 80000 și, de preferință, aproximativ 40000), lactoza, amidon, cum ar fi amidonul de porumb, amidonul de porumb modificat, zaharuri, gumă acacia și altele asemenea, împreună cu un liant ceros în formă de pulbere fină (mai puțin de 500 μ), cum ar fi ceara de carnauba, parafina, spermacetul, polietilenele sau ceara microcristalină.

Atunci când compoziția va fi în formă de tabletă, va include unul sau mai mulți lubrifianți de tabletare, într-o cantitate în domeniul de la aproximativ 0,2 la aproximativ 8% și, de preferință, de la aproximativ 0,5 la aproximativ 2% din greutatea compoziției, cum ar fi stearatul de magneziu, acidul stearic, acidul palmitic, stearatul de calciu, talcul, ceara de carnauba și altele asemenea. Alte ingrediente convenționale, care pot fi prezente opțional, sunt conservanți, stabilizatori, antiaderenți sau agenți de condiționare a fluidității din silice sau agenți de alunecare, cum ar fi dioxidul de siliciu Syloid, de asemenea, coloranți FD&C.

RO 123109 Β1

Tabletele mai pot include, de asemenea, un strat de acoperire, care poate fi de la 0 1 la aproximativ 15% din greutatea tabletei. Stratul de acoperire, care se aplică peste faza solidă externă, care conține particule de fază solidă internă, incluse în aceasta, poate consta 3 în orice formulare de acoperire convențională și va include unul sau mai mulți formatori de film sau lianți, cum ar fi polimeri hidrofili ca hidroxipropilmetilceluloza, și/sau polimeri 5 hidrofobi, cum ar fi polimeri neutri esteri ai acidului metacrilic, etilceluloza, acetatul de celuloză, copolimerii alcool polivinilic-anhidridă maleică, polimerii de β-pinen, glicerilesterii 7 rășinilor lemnoase și altele asemenea, și unul sau mai mulți plastifianți, cum ar fi cifratul de trietil, ftalatul de dietil, propilenglicolul, glicerina, butilftalatul, uleiul de castor și altele 9 asemenea. Atât tabletele nucleu, cât și formulările de acoperire pot conține lacuri de aluminiu, pentru a furniza culoarea. 11

Agenții de formare a filmului se aplică sub forma unui sistem de solvenți, care conține unul sau mai mulți solvenți, incluzând apa, alcoolii, cum ar fi alcoolul metilic, alcoolul etilic 13 sau alcoolul izopropilic, cetone, cum ar fi acetona sau etilmetilcetona, hidrocarburi clorurate, cum ar fi clorură de metilen, dicloretanul și 1,1,1-tricloretanul. 15

Atunci când se utilizează o culoare, culoarea va fi aplicată, împreună cu agentul de formare a filmului, plastifiantul și compozițiile de solvent. 17

Forma dozată finită este fie o tabletă comprimată, fie o capsulă gelatinoasă dură, de preferință, o tabletă. Tableta poate fi opțional acoperită cu film. Cantitatea totală de medi- 19 cament per doză unitară va fi astfel încât să ofere o formă dozată de mărime convenabilă pentru pacienți. 21

Formularea farmaceutică cu doză scăzută în formă de tabletă se poate obține printrun procedeu conform descrierii din cererea US 09/353141, înregistrată în 14 iulie 1999, care 23 include etapele de:

a) formare de granule prin granularea umedă a unui amestec de metformin și 25 gliburidă,

b) combinare a granulelor cu un adjuvant de tabletare și un diluant, și 27

c) tabletare a amestecului astfel obținut în tablete.

Amestecul utilizat pentru formarea granulelor include un liant de granulare. Liantul 29 de granulare este de preferință polivinilpirolidona, cum ar fi, de exemplu, polivinilpirolidona care are o masă moleculară de 45000. Polivinilpirolidona poate fi utilizată în proporție de 2 31 până la 4% din greutate relativ la tableta finală.

După etapa de granulare, granulele pot fi cernute și uscate. 33

Granulele sunt apoi amestecate cu un diluant și un adjuvant de tabletare. Diluantul poate fi un agent de umplere convențional, utilizat în mod obișnuit pentru realizarea 35 tabletelor, cum ar fi celuloza microcristalină. Adjuvantul de tabletare poate fi un material convențional, cum ar fi stearatul de magneziu. 37

Tabletele astfel obținute pot fi apoi opțional acoperite cu un polimer de celuloză hidrofil și cu talc. Polimerul de celuloză hidrofil este de preferință 2-hidroxipropil 39 metilceluloza.

Fig. 1 și 2 sunt grafice care prezintă modificările hemoglobinei A_1c (HbA_1c), prin 41 numărul de tablete cu combinații fixe de metformin/gliburidă, utilizate ca primă linie de terapie față de monoterapia cu gliburidă sau cum metformin. 43

Fig. 3, 4 și 5 sunt grafice care prezintă modificarea HbA_1c în timp, folosind combinațiile de metformin/gliburidă, utilizate ca primă linie de terapie față de monoterapia fie cu 45 gliburidă, fie cu metformin.

Fig. 6 este un grafic ce prezintă modificarea fixării glucozei plasmatice (FPG), prin 47 numărul de tablete de combinații fixe de metformin/gliburidă, utilizate ca primă linie de terapie față de monoterapia fie cu metformin, fie cu gliburidă. 49

RO 123109 Β1

Fig. 7 este un grafic care descrie nivelurile insulinice de bază și postprandial, ale combinațiilor fixe metformin/gliburidă, în prima linie de terapie față de monoterapia cu gliburidă și metformin.

Fig. 8A și 8B sunt grafice care descriu modificările variației PPG la linia de bază și după 20 de săptămâni de combinații fixe de metformin/gliburidă, utilizate în prima linie de terapie față de monoterapia fie cu gliburidă, fie cu metformin.

Fig. 9 este un grafic ce descrie simptomele hipoglicemiei la subiecții tratați cu combinații fixe de metformin/gliburidă în prima linie de terapie față de monoterapia cu gliburidă și metformin.

Fig. 10 este un grafic ce descrie frecvența efectelor adverse gastrointestinale la subiecții tratați cu combinații fixe de metformin/gliburidă, utilizateîn prima linie de terapie față de monoterapia cu gliburidă și metformin.

Exemplele următoare reprezintă aspectele preferate ale invenției.

Exemplele de la 1 la 3

Tabletele conținând combinație de metformin/gliburidă au fost preparate conform descrierii de mai jos.

Compoziția tabletelor de metformin-gliburidă clorhidrat 250/1,25 mg, 500/2,5 mg și 500/5 mg

	Exemplul 1	Exemplul 2	Exemplul 3
Ingredient	Cantitatea de ingredient, mg/tabletă
250 /1,25 mg	500/2,5 mg	500/5,0 mg
Clorhidrat de metformin*	251,25	502,50	502,50
Gliburidă	1,25	2,5	5,0
Croscarmeloză sodică	7,0	14	14
Povidonă	10,00	20,0	20,0
Celuloză microcristalină	28,25	56,5	54,0
Stearat de magneziu	2,25	4,50	4,50
Acoperire filmată**	6	12,0	12,0

‘conține 99,5% metformin HCI și 0,5% stearat de magneziu (g/g) “ se utilizează compoziții de acoperire filmată HPMC

Produsele tip tabletă de metformin clorhidrat-gliburidă, 250/1,25 mg și 500/2,5 mg și 500/5 mg, au fost comprimate folosindu-se aceeași granulare. Tableta cu concentrație mai mică a fost comprimată la jumătate din greutatea tabletei metformin clorhidrat-gliburidă 500/2,5 mg. Tabletele fabricate pentru uz clinic au fost acoperite cu un film de compoziție de acoperire din hidroxipropilmetilceluloză (HPMC). Filmul de acoperire nu a fost funcțional, ci a fost aplicat în scopuri estetice. Filmul de acoperire aplicat pe produsul clinic a fost clar.

Procedeul de fabricare pentru produsele clinice s-a desfășurat după cum urmează: Croscarmeloza sodică și gliburidă au fost dispersate împreună, urmând amestecarea cu metformin clorhidrat/stearatde magneziu (99,5:0,5% gr/gr) într-un mixer cu viteză mare. Amestecul uscat rezultat a fost granulat într-un mixer cu viteză mare cu o soluție apoasă de povidonăși uscat cu ajutorul unui uscătorîn pat fluidizat, la aproximativ 60°C, pentru a obține un conținut în umiditate specific, determinat de pierderea de la uscare. Granularea uscată a fost redusă cu o moară selectivă și amestecată cu celuloză microcristalină, utilizând un mixer rotativ. Stearatul de magneziu a fost încorporat ca lubrifiant, utilizând un mixer rotativ, pentru a produce amestecul final pentru comprimare.

RO 123109 Β1

Amestecul rezultat a fost comprimat în tablete, la o greutate ce a fost ajustată pe 1 baza determinărilor conținutului în umiditate din timpul procesului, utilizând o presă de tabletare adecvată. Greutatea teoretică a tabletei (bazată pe compoziția formulei fără ajustări 3 ale conținutului în umiditate) a fost de 300 mg pentru produsele de concentrație 250/1,25 mg și 600 mg pentru produsele de concentrație 500/2,5 mg. 5

Tabletele au fost acoperite cu film într-un panou de acoperire perforat, cu un sistem de acoperire filmată de HPMC inert, apos, adecvat, până când a fost aplicată cantitatea 7 necesară de acoperire filmată. Nivelul tipic de acoperire filmată aplicată pe tablete a fost 2% gr/gr. 9

Evaluările in vivo ale prototipului formulărilor combinației pentru tabletă au identificat distribuția urmărită a mărimii particulelor, în scopul utilizării în cadrul programului clinic, 11 pentru obținerea unei biodisponibilități comparabile cu Micronase din produsul combinat. Distribuția mărimii particulelor din orice lot de gliburidă a fost descrisă prin trei criterii 13 cumulative de mărime: valoarea subdimensiunii 25%, valoarea subdimensiunii 50% (cunoscută de asemenea ca mărimea masei particulelor mediane, MMPS) și valoarea 15 subdimensiunii 75%. Programul clinic a implicat un total de șase loturi, având ca substanță medicamentoasă gliburidă cu valoarea subdimensiunii 25% în domeniul de 4-7 pm, cu 17 valoarea subdimensiunii 50% cuprinsă în domeniul 8-14 pm și cu valoarea subdimensiunii 75%, în domeniul 17-26 pm. Toate cele șase loturi de gliburidă au fost sinterizate de același 19 vânzător, Profarmaco, patru dintre acestea fiind micronizate de Profarmaco. Distribuția mărimii particulelor celor patru loturi produse este detaliată în următorul tabel. 21

Datele referitoare la dimensiunea particulelor pentru șarjele de substanță 23 medicamentoasă gliburidă, utilizate în programul clinic medicamentoasă gliburidă, utilizate în programul clinic

Numărul șarjei	Mărimea particulei* (unitățile sunt diametre sferice în micrometri)
subdimensiunea 25%	subdimensiunea 50%	subdimensiunea 75%
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

‘mărimea particulelor măsurată prin difuzie laser, referința metodei #CRM8532 (#SM 248533) 31

Descrierea propusă a mărimii particulelor a inclus cele trei criterii de mărime descrise 33 mai sus, cu un domeniu pentru mărimea mediană a materialului particulei (valoarea subdimensiunii 50%) și o limită superioară pentru cvartalul inferior (valoarea subdimensiunii 35 75%). Descrierea mărimii particulelor stabilită pentru gliburidă s-a bazat pe mărimea particulelor de gliburidă utilizatăîn studiile de biodisponibilitate, pe experiența variatelor loturi 37 clinice și pe precizia metodei de măsurare a particulelor. Criteriile de mărime a particulelor descrise mai jos asigură reproductibilitatea dizolvării gliburidei și biodisponibilitatea acesteia 39 din tabletele de metformin clorhidrat-gliburidă.

Valoarea subdimensiunii 6 pm nu mai mare de 25%. 41

Valoarea subdimensiunii 7-10 pm 50%.

Valoarea subdimensiunii 23 pm nu mai mare de 75%. 43

RO 123109 Β1

Exemplul 4 A.

SUMARUL A 5 PROTOCOALE CLINICE (1) Scopul

Studiul următor a fost realizat în scopul comparării controlului glicemiei realizat de valorile concentrației a două doze de combinație fixă metformin/gliburidă (descrisă în exemplele 1 și 2) față de un placebo la pacienții necunoscători ai medicamentului care suferă de diabet zaharat de tip 2, care au prezentat un control inadecvat al glicemiei cu dietă și exercițiu. Concentrația dozei de combinație fixă evaluată include metformin 250 mg, cu gliburidă 1,25 mg și metformin 500 mg cu gliburidă 2,5 mg. Controlul glicemiei a fost determinat utilizând hemoglobina A_1c (HbA_1c), măsura standard a controlului glicemiei pe termen lung. S-au comparat modificarea medie față de linia de bază a HbA_1c consecutivă unei perioade de tratament de 20 de săptămâni (4 săptămâni doză unică zilnică stabilă, titrare 4 săptămâni și 12 săptămâni doză stabilă). Faza de tratament a continuat timp de încă 12 săptămâni, pentru a determina durabilitatea eficienței.

Contribuția componentelor individuale ale combinației a fost determinată prin compararea parametrilor glicemiei pe termen scurt, ai combinației și ai monoterapiei, după 4 săptămâni de doză unică, stabilă, zilnică. Controlul glicemiei a fost obținut cu o incidență similară cu hipoglicemia realizată cu combinațiile cu doză fixă, comparativ doar cu sulfonil ureea sau tinde către descreșterea efectelor secundare gastrointestinale, comparativ doar cu metforminul. Controlul glicemiei a fost obținut cu tendințe către descreșterea efectelor adverse, comparativ cu fiecare agent utilizat singur. Au fost analizate tendințele către hipoglicemie, simptome gastrointestinale și nivelurile lactatului.

(2) Locurile de studiu și populația subiect

Subiecții selecționați au fost necunoscători ai medicamentului sau nu au fost tratați oral antihiperglicemic timp de 2 luni înaintea screeningului. Aproximativ 100 de locuri de studiu, localizate în SUA, au furnizat aproximativ 800 de subiecți. Subiecții aleși au inclus atât femei, cât și bărbați între 30 și 78 de ani, cu diabet zaharat de tip 2 stabilit, care prezentau un control inadecvat al glicemiei cu dieta și exercițiul.

(3) Proiectarea și durata studiului

Acest studiu a fost un studiu paralel, dublu-orb, placebo-controlat, randomizat, multicentru, de 34 de săptămâni cu o fază de tratament cu etichetă deschisă, opțional pe termen lung.

(4) Măsurătorile finale

Analiza măsurătorilor concluzive pentru Perioadele B și C a fost efectuată după ce au fost disponibile toate datele din perioada de tratament randomizat de 32 de săptămâni.

Variabila finală, primară, pentru eficiență a fost modificarea de la linia de bază a HbA_1c a celor două terapii cu combinație relativ la placebo consecutivă a 20 de săptămâni de tratament randomizat.

Concluziile secundare au inclus următoarele:

- a fost comparată, între ramurile de tratament, incidența efectelor adverse, în special hipoglicemia și efectele secundare gastrointestinale, după 20 și 32 de săptămâni de terapie randomizată;

- numărul și proporția de subiecți care au atins un răspuns terapeutic al glucozei a fost determinat între ramurile de tratament, consecutiv unei terapii randomizate de 20 și 32 de săptămâni;

- reducerea glucozei stabile și a celei postprandiale după 2 h și insulina au fost determinate între ramurile de tratament, consecutiv unei terapii aleatorii de 20 și 32 de săptămâni.

RO 123109 Β1

B. RAȚIUNEA 1

Metforminul și derivații de sulfonil uree, cum ar fi gliburida, constituie o combinație cunoscută și eficace în tratarea diabetului zaharat de tip 2. Cele două medicamente au 3 demonstrat un efect sinergie asupra scăderii glucozei când sunt utilizate combinate. Fiecare medicament poate fi utilizat singur ca monoterapie de primă linie. Acestea pot fi de 5 asemenea utilizate în combinație una cu alta dacă monoterapia cu fiecare este inadecvată. Nu există date curente asupra utilizării terapiei cu combinație cu doză scăzută, pentru uz de 7 primă linie.

S-a așteptat ca tratamentul cu o doză, tabletă cu combinație fixă, să îmbunătățească 9 controlul glicemiei, ca primă linie de terapie, la subiecți cu diabet zaharat de tip 2, cu un control inadecvat la dietă și exercițiu. S-a așteptat ca controlul glicemiei să fie obținut la doze 11 mai mici decât monoterapia, cu efecte secundare potențiale mai puține, ale agenților individuali și cu ușurarea administrării. 13

Acest studiu randomizat dublu-orb, placebo-controlat asupra subiecților cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă un control inadecvat al glicemiei cu dieta și exercițiul, a testat 15 următoarele ipoteze:

- administrarea unei doze fixe de produs, combinație de metformin/gliburidă, timp de 17 de săptămâni (4 săptămâni doză stabilă, unică, zilnică, în perioada B și 16 săptămâni de tratament în perioada C) la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă un control19 inadecvat al glicemiei cu dieta și exercițiul, va produce reduceri semnificative ale HbA_1c, comparativ cu placebo;21

- administrarea unei doze fixe de produs, combinație de metformin/gliburidă, timp de săptămâni, la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă un control inadecvat al 23 glicemiei cu dieta și exercițiul, va fi bine tolerată.

C. OBIECTIVE25 (1) Primar

Compararea, după 20 de săptămâni de administrare orală, a efectului a două 27 concentrații de doză (exemplele 1 și 2) ale unei tablete de combinație fixă de metformin/ gliburidă, ce a fost titrată pentru controlul glicemiei pe reducerea nivelului de HbA_1c față de 29 placebo.

(2) Secundar (inclus următorul) 31

- Determinarea siguranței și tolerabilității între metodele (ramurile) de tratament după și 32 de săptămâni de terapie aleatoare. Controlul glicemiei poate fi obținut cu o incidență 33 similară a hipoglicemiei cu combinații cu doză fixă, comparativ cu sulfonil ureea administrată singură sau cu efecte secundare gastrointestinale scăzute, comparativ cu metforminul 35 administrat singur.

- Determinarea după 20 de săptămâni și determinarea după 32 de săptămâni, a 37 proporției de subiecți care au prezentat răspuns în privința controlului glicemiei la administrarea regimului cu fiecare combinație de metformin/gliburidă, comparativ cu răspunsul 39 terapeutic obținut la regimurile cu monoterapie cu metformin, cu monoterapie cu gliburidă și cu placebo. Răspunsul terapeutic al glucozei plasmatice va fi definit ca FPG <126 mg/dl 41 (bazat pe ghidurile curente ADA pentru FPG). Răspunsul terapeutic pentru HbA_1c va fi definit ca HbA_1c <7%. 43

- Determinarea după 20 de săptămâni și determinarea după 32 de săptămâni, a reducerii nivelului fixării glucozei, a glucozei postprandiale după 2 h și a insulinei consecutiv 45 administrării orale a fiecărui regim de combinație fixă de metformin/gliburidă față de reducerea glucozei fixate și a glucozei postprandiale după 2 h și a nivelului de insulină 47 obținute prin monoterapia cu metformin, monoterapia cu gliburidă și cu placebo.

RO 123109 Β1

- Determinarea durabilității reducerii nivelurilor de HbA_1c după 32 de săptămâni de administrare de produse cu combinații fixe de metformin/gliburidă.

- Determinarea siguranței pe termen lung și a eficienței produselor cu combinație de metformin/gliburidă.

D. PROIECTAREA STUDIULUI

Acest studiu a fost multicentru, randomizat, cu cinci metode (ramuri), cu grupe paralele, placebo controlat, al activității antihiperglicemice a unei tablete cu combinație fixă de metformin/gliburidă, ca primă linie de terapie, la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 care prezentau un control inadecvat al glicemiei (HbA_1c <7%), cu dietă și exercițiu. Pacienții nu cunoșteau medicamentul și nu au primit terapie antihiperglicemică orală cu două luni înaintea screeningului. Aproximativ 100 de locuri din SUA au înrolat până la un maxim de 800 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care prezentau un control inadecvat al glicemiei, definit ca HbA_1c între 7 și 11% cu dietă și exercițiu. Numărul minim de pacienți necesar pentru obținerea concluziilor primare a fost de 500 de pacienți sau de 100 de pacienți pe ramură. Cu toate acestea, recrutarea a continuat timp de încă 6 luni, pentru a recruta până la un maxim de 150 de pacienți pe ramură, pentru a furniza o informație sigură suplimentară. Proiectul a inclus 3 perioade, după cum urmează:

(1) Perioada A - Două săptămâni dietă și placebo

Faza introductivă

Această fază inițială a inclus o dietă eucalorică, de menținere a greutății, prudentă, pentru diabet, conformă cu ghidurile ADA, sau o dietă echilibrată cu aproximativ 55% hidrați de carbon, 20% proteine și 25% lipide. Tolerabilitatea administrării tabletelor și capsulelor multiple au fost analizate cu placebo. Glucozimetre de uz casnic au fost date pacienților, împreună cu instrucțiuni de utilizare.

(2) Perioada B - Faza de 4 săptămâni dublu-oarbă a dozei stabile, zilnice, unice

Perioada B a inițiat faza de tratament cvadruplu paralel, dublu - orb, randomizat. Pacienții selectați au fost randomizați în 1 până la 5 ramuri de studiu, care au inclus placebo, monoterapia cu gliburidă, monoterapia cu metformin și două concentrații diferite ale dozei de produs, combinație metformin/gliburidă (exemplele 1 și 2). Subiecții au fost menținuți la o doză zilnică, unică, pentru o perioadă de 4 săptămâni astfel, încât contribuția componentelor individuale la produsul combinație să poată fi determinată prin intermediul parametrilor glicemici pe termen scurt.

Această fază de 4 săptămâni, cu doză zilnică, unică, stabilă, a ilustrat contribuția componenților individuali ai produsului combinație fixă, utilizând parametrii glicemici pe termen scurt. Controlul glicemiei a fost determinat cu fructozamină și glucoză stabilă.

(3) Perioada C - Faza cu doză stabilă și titrare dublu-oarbă de 28 de săptămâni

Perioada C a constituit continuarea fazei de tratament dublu - orb randomizat. Subiecții au fost titrați pentru controlul glicemiei după primele patru săptămâni, iar apoi doza a fost menținută într-un segment de tratament cu doză stabilă de 24 de săptămâni. Analiza pentru concluzia finală, modificarea de la linia de bază a HbA_1o, a celor două terapii cu combinație (exemplele 1 și 2) relativ la placebo, a fost realizată în săptămâna 16 a perioadei C, ceea ce a fost după 20 de săptămâni de tratament dublu - orb randomizat. Aceasta s-a realizat în acel moment, deoarece atunci era un moment adecvat pentru stabilizarea HbA_1c și pentru motive de securitate, deoarece s-a anticipat că un mare număr de pacienți tratați cu placebo vor întrerupe medicația din studiul randomizat, datorită controlului insuficient al glicemiei de-a lungul duratei tratamentului. Subiecții care nu au întrerupt medicamentul de studiu randomizat, datorită lipsei eficienței, au rămas la dozele stabile timp de 24 de săptămâni, pentru a evalua durabilitatea și eficacitatea și pentru a obține date suplimentare

RO 123109 Β1 despre siguranță și tolerabilitate. Studiul a rămas orb și acei subiecți care au întrerupt 1 medicamentul de studiu randomizat, datorită lipsei eficienței, au fost aleși să înceapă faza de tratament pe termen lung, cu produsul cu combinație fixă. 3

Această fază de 28 de săptămâni a inclus un segment de titrare inițial de 4 săptămâni, pentru a îmbunătăți controlul glicemiei, urmată de o fază cu doză stabilă de 24 5 de săptămâni. Analiza pentru concluzia primară a fost realizată în săptămîna a 16-a din perioada C. Subiecții au fost evaluați pentru întreruperea medicamentului de studiu 7 randomizat, datorată lipsei eficienței controlului glicemiei, începând de la vizita C1 prin C85. Subiecții au fost evaluați pentru lipsa eficienței la vizita C113 și la toate vizitele următoare 9 până la finalul tratamentului randomizat. Desemnarea medicamentului de studiu randomizat a rămas oarbă. Subiecții care au rămas la medicamentul de studiu randomizat au continuat 11 faza cu doză stabilă un timp total de 28 de săptămâni, pentru a permite evaluarea durabilității eficienței și pentru a aduna date suplimentare despre siguranță și tolerabilitate. Subiecții au 13 fost evaluați pentru întreruperea medicamentului de studiu randomizat, datorată lipsei eficienței controlului glicemiei, începând de la vizita C1 (săptămâna 0, perioada C). 15

DOZAREA

Medicamentele studiate pentru acest studiu au fost definite ca: placebo, gliburidă, 17 metformin, metformin/gliburidă 250/1,25 mg și metformin/gliburidă 500/2,5 mg. Pentru testele oarbe, acest studiu a încorporat un proiect cvadruplu-fictiv. Pacienții care au întrunit criteriul 19 de includere fără să întrunească nici un criteriu de excludere, satisfăcând criteriile glicemiei perioadei A, au fost aleși pentru a fi înrolați în perioada A. 21

Perioada A

Această perioadă a constituit o intrare placebo simplu - orb, pentru testarea 23 tolerabilității pacienților la ingerarea mai multor capsule și tablete, suplimentar evaluându-se acordul cu proiectul fictiv cvadruplu. Pacienții au primit truse conținând patru flacoane cu 25 placebo, corespunzător medicamentului de studiu.

Săptămâna 0 (Vizita A1) - subiecții au fost instruiți să ia o capsulă sau o tabletă din 27 fiecare flacon împreună cu prima lor masă de dimineață.

Săptămîna 1 (Vizita A8) - subiecții au fost instruiți să ia o capsulă sau o tabletă din 29 fiecare flacon, împreună cu prima lor masă de dimineață și o a doua capsulă sau tabletă din fiecare flacon cu masa lor de seară. 31

Perioada B

Consecutiv terminării fazei de inițiere simplu-oarbă (Perioada A), subiecții calificați 33 au început terapia în faza de tratament dublu-orb randomizat (Perioada B). La vizita Α15/B1, subiecții au fost randomizați la o doză unică zilnică, la micul dejun, de placebo, gliburidă 2,5 35 mg, metformin 500 mg, metformin/gliburidă 250/1,25 mg sau metformin/gliburidă 500/2,5 mg. Doza zilnică unică a rămas stabilă un timp total de 4 săptămâni. 37

Perioada C

Consecutiv terminării fazei cu doză zilnică unică, stabilă (Perioada B), subiecții au 39 continuat aceeași terapie randomizată în faza titrare 28 de săptămâni/faza de tratament cu doză stabilă (Perioada C). Medicația de studiu a fost dozată la vizitele C1, C15 și C29. 41

Medicația a fost dozată cu prima masă de dimineață și cu masa de seară. Dozele maximale potențiale obținute au inclus gliburidă 10 mg, metformin 2000 mg, metformin/gliburidă 1000/5 43 mg, metformin/gliburidă 2000/10 mg. După 4 săptămâni de segment de dozare în perioada C, subiecții au continuat cu o doză stabilă de medicație de studiu, pentru ce a rămas din 45 perioada C.

Odată ce controlul glicemiei, a fost obținut sau s-a atins doza maximă, medicamentul 47 de studiu nu a mai fost crescut.

RO 123109 Β1

REZULTATE

Rezultatele obținute din studiile de mai sus indică faptul că formularea cu doză scăzută de metformin-gliburidă (250/1,25) din invenție a realizat un control al glicemiei cel puțin esențial echivalent cu formularea cu doză mare de metformin-gliburidă (500/2,5), după cum reiese din:

(1) răspunsul terapeutic al HbA_1c, adică reducerea HbA_1c sub 7% (de la linia mediană de bază de 8,2%) în săptămâna 20 (fig. 1,2 și 3), în săptămânile 20 și 32 și vizita finală (fig. 4 și 5);

(2) răspunsul terapeutic pentru fixarea glucozei (FPG), adică reducerea FPG la mai puțin de 126 mg/dL după 20 de săptămâni (de la linia de bază de aproximativ 175 mg/dl, după cum se arată în fig. 6);

(3) răspunsul terapeutic al nivelurilor insulinei postprandiale, adică o creștere a insulinei postprandiale de 19-25 μΙ/ml (microunități internaționale/ml, fig. 7);

(4) răspunsul terapeutic al variației glucozei postprandiale (PPG) (adică diferența dintre glucoza postprandială și glucoza plasmatică fixată), adică scăderea variației glucozei postprandiale în săptămâna 20, de la 17,7 pentru combinația 500/2,5 mg și 20,8 pentru combinația 250/1,25 mg față de 15,2 pentru metformin, 6,8 pentru gliburidă (fig. 8A și 8B).

în același timp, rezultatele de mai sus privind eficiența, utilizând formularea cu doză scăzută din invenție (exemplul 1), au fost obținute paralel cu incidența redusă a efectelor secundare (fig. 9 și 10).

După cum se poate vedea din fig. 9, incidența hipoglicemiei la utilizarea formulării cu doză scăzută din invenție (exemplul 1) este mai mică de 1/3 din cea care apare utilizând formularea cu doză mare din documentația de până acum (exemplul 2), utilizată în practica medicală general acceptată pentru tratarea diabetului.

După cum se poate vedea din fig. 10, incidența efectelor secundare gastrointestinale utilizând formularea cu doză scăzută din invenție (exemplul 1) este mai mică de 20% din cea care apare utilizând formularea cu doză mare (exemplul 2) utilizată în practica medicală general acceptată pentru tratarea diabetului.

Urmează o discuție asupra rezultatelor de mai sus.

Discuție asupra rezultatelor

Evoluția diabetului clinic de tip 2 implică prezența unor defecte fiziologice multiple, ce sunt deja prezente la indivizii diagnosticați cu diabet. Opțiunile terapeutice orale pentru tratamentul diabetului de tip 2, în ultimii ani, au fost sever limitate. Mai mult, odată cu continua evoluție a bolii de-a lungul timpului, se așteaptă ca toate tratamentele antihiperglicemice să fie din ce în ce mai puțin eficace, conducând la controlul inadecvat al glicemiei pacientului.

Terapia combinată se indică tradițional ca a doua linie de terapie, dacă terapia cu agent unic inițială nu este eficace, aceasta numindu-se “recădere primară” sau agenții inițial eficaci nu mai sunt eficienți în menținerea controlului glucozei, ceea ce se numește “recădere secundară”. Trecerea de la o monoterapie ineficace la o monoterapie alternativă nu s-a dovedit a fi eficientă în obținerea controlului glicemiei; numai adăugarea unui al doilea agent cu un mecanism de acțiune diferit s-a dovedit că realizează un control glicemic îmbunătățit. Știindu-se faptul că combinația dintre rezistența la insulină și relativa deficiență a secreției de insulină constituie baza diabetului de tip 2, se așteaptă ca combinațiile de agenți să ofere un potențial terapeutic superior. Astfel, atât experiența clinică, cât și datele fiziopatologice sprijină utilizarea terapiei combinate cât mai devreme în procesul patologic.

RO 123109 Β1

Deoarece combinația fixă de metformin și gliburidă nu este un concept nou, și, după 1 cum s-a discutat mai sus, sunt disponibile diferite forme ale acesteia în afara SUA ca terapie de primă și de a doua linie, utilizarea terapiei cu combinație, cu doză scăzută sau moderată, 3 ca primă linie de tratament la pacienții care nu au mai fost supuși unui experiment științific, nu a mai fost studiată în cadrul unor experimente pe scară largă controlate clinic. Ținta 5 terapiei antihiperglicemice este obținerea pe cât posibil a euglicemiei, adică HbA_1c <7%, conform recomandărilor ADA. Cu toate acestea, depinzând de durata diabetului și de 7 evoluția bolii, nu este suficient un unic agent pentru a furniza eficacitatea necesară aducerii chiar a pacienților recent diagnosticați la scopul țintă urmărit. Datele prezentate în acest 9 sumar dovedesc că un produs tip combinație cu doză scăzută fixă de metformin/gliburidă este sigur și furnizează potențialul antihiperglicemic eficient, necesar pentru a aduce cei mai 11 mulți pacienți care nu cunosc medicamentul la glicemia urmărită, recomandată, de ADA.

Ca primă linie de terapie, formularea unică de combinație fixă de metformin/gliburidă 13 în proporție de 200:1 a fost evaluată utilizând două concentrații de doză, o doză scăzută (metformin/gliburidă 250/1,25 mg) și o doză medie (metformin/gliburidă 500/2,5 mg). Cele 15 două concentrații de doză de produs tip combinație fixă metformin/gliburidă au fost comparate într-un studiu dublu-orb față de placebo, monoterapia cu gliburidă și monoterapia 17 cu metformin. Dozele finale medii obținute în fiecare ramură de tratament au fost de aproximativ 5,3 mg gliburidă, 1307 mg metformin, 557/2,78 mg combinație fixă cu doză 19 scăzută de metformin/gliburidă (250/1,25 mg) și 818/4,1 mg doză medie de combinație fixă (500/2,5 mg). Când s-a utilizat ca primă linie de terapie, tratamentul cu combinație fixă de 21 metformin/gliburidă a realizat o îmbunătățire statistic semnificativă a controlului glicemiei comparativ cu metforminul, gliburidă sau placebo. Datele interimare ale tratamentului cu 23 etichetă deschisă au confirmat utilitatea clinică a terapiei cu combinație fixă la o populație de pacienți “glicemic diverși” pentru o perioadă lungă de timp. 25

Securitatea

Ca utilizare în prima linie de tratament, au fost evaluate două concentrații de doză 27 de metformin/gliburidă; s-a comparat concentrația unei doze mici (250/1,25 mg) și a unei doze medii (500/2,5 mg) cu placebo, gliburidă și metformin. în faza dublu-oarbă a acestui 29 studiu, diareea a constituit efectul advers (AE) cel mai des apărut la acei subiecți care au fost tratați cu monoterapie sau cu terapie combinată cu metformin. Cu toate acestea, este 31 important că incidența AE gastrointestinale a fost mai scăzută la grupul cu combinație fixă cu doză scăzută decât la grupul cu monoterapie cu metformin (după cum se poate vedea în 33 fig. 10). Discontinuitățile datorate AE s-au produs de asemenea cu cea mai mică frecvență la grupul cu combinație fixă cu doză scăzută comparativ cu oricare dintre celelalte tratamente 35 active. Discontinuitățile datorate controlului glicemiei au fost cele mai scăzute la ambele grupe cu combinație fixă și nu s-a observat hipoglicemie severă în cadrul acestui studiu. 37 Frecvența cea mai mare a subiecților care au raportat un episod de hipoglicemie a fost în cazul grupului de tratament cu combinație cu doză fixă medie, în timp ce grupul cu doză 39 scăzută a prezentat o incidență mai mică decât în cazul monoterapiei cu gliburidă (fig. 9). Creșteri ușoare ale nivelului lactatului au fost observate la toate grupurile cu metformin, dar 41 nu s-au raportat cazuri de acidoză lactică în cadrul acestui studiu.

în faza cu etichetă deschisă, a acestui studiu, subiecții au putut fi înrolați direct, chiar 43 dacă nu au întrunit criteriile glicemice pentru intrarea în studiul dublu-orb. Subiecții au putut de asemenea să intre în faza cu etichetă deschisă, dacă au întrerupt prematur faza dublu - 45 oarbă datorită lipsei contolului glicemiei sau după ce au terminat faza dublu-oarbă. în faza deschisă a studiului, profilul AE a fost similar cu cel observat în faza dublu-oarbă, efectele 47 adverse cele mai frecvente apărând în aceleași cazuri. Grupul cu combinație cu doză scăzută din nou a prezentat un profil de siguranță total favorabil, comparativ cu grupul cu 49 doză medie.

RO 123109 Β1

Atât la subiecții nou diagnosticați, cât și la subiecții cu control inadecvat, schema globală de siguranță și tolerabilitate, observată în cadrul studiului dublu-orb, s-a desfășurat conform așteptărilor din experiența clinică cu metformin și gliburidă. Nu s-au observat evenimente neașteptate sau anomalii de laborator, în cadrul acestui program clinic. Analizele primare asupra extensiilor cu etichetă deschisă pe termen lung sprijină profilul de siguranță favorabil, observat în cadrul fazei pe termen scurt a studiului. în particular, combinația fixă cu doză scăzută a prezentat un profil de siguranță/tolerabilitate favorabil, comparativ cu alte regimuri utilizate în acest program.

Eficienta

Terapia de primă linie dublu-oarbă a demonstrat o scădere medie semnificativă statistic a hemoglobinei A_1c (HbA_1c) de 1,3% față de placebo atât pentru grupurile de tratament cu combinație fixă și o scădere medie față de linia de bază de aproximativ 1,5%. Deoarece toate grupurile de tratament cu terapie activă au obținut un control acceptabil al glicemiei, s-au obținut scăderi mai mari ale HbA_1c pentru ambele grupuri de tratament cu combinație fixă comparativ cu terapia cu metformin sau cu terapia cu gliburidă. Durabilitatea antihiperglicemică a fost observată la toate grupurile active de tratament (gliburidă, metformin, metformin/gIiburidă 250/1,25 mg, metformin/gliburidă 500/2,5 mg), după cum s-a evidențiat prin menținerea nivelurilor medii de HbA_1o din săptămâna 20 (6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) până în săptămâna 32 (6,78%, 6,96%, 6,78%, 6,68%) în terapia dublu-oarbă, adică sub ținta terapeutică de 7% (fig. 3 și 4).

Datele primare cu etichetă deschisă ale terapiei de primă linie au demonstrat că la subiecții înrolați direct HbA_1c, la linia de bază a fost 10,6% și pentru subsetul de subiecți cu date disponibile, s-a obținut o scădere medie de 3,5% a HbA_1c, cu o HbA_1c de 7% de-a lungul a 26 de săptămâni. Dintre subiecții înrolați direct în terapia cu etichetă deschisă 87% au primit combinația fixă cu doză medie de 500/2,5 mg ca terapie inițială, iar la momentul raportului interimar, doza medie în cadrul terapiei cu combinație fixă de metformin/gliburidă a fost metformin/gliburidă 1569/7,85 mg. Pentru subiecții cu date cu etichetă deschisă, disponibile, care completează faza de tratament dublu-oarbă și care continuă cu faza de tratament cu etichetă deschisă, HbA_1c medie, la linia de bază a fost 8,32%. Pentru toți subiecții care au atins 13 săptămâni de terapie, s-a obținut o scădere minimă de 1,76% a HbA_1c, cu o medie a HbA_1c de 6,56%. Dintre subiecții care termină faza de tratament dubluoarbă, care continuă cu faza de tratament cu etichetă deschisă, 78% au primit doza mică (250/1,25 mg), iar 22% au primit doza medie (500/2,5 mg) de combinație fixă ca terapie inițială. Doza medie a terapiei cu combinație fixă a fost metformin/gliburidă 696/3,48 mg.

Nu au apărut scheme semnificative privind un efect mai mare sau mai mic la niciuna dintre subpopulații (vârstă, rasă), relativ la răspunsul HbA_1c de la linia de bază în studiul dublu-orb cu combinație fixă de metformin/gliburidă ca primă linie de terapie.

Acest program clinic a analizat de asemenea fixarea glucozei plasmatice ca parametru al controlului glicemiei pe termen scurt. Rezultatele FPG în studiile dublu-oarbe au fost în acord cu rezultatele HbA_1c. Ca primă linie de terapie, s-au obținut scăderi medii semnificativ mai mari clinic și statistic semnificative ale FPG pentru ambele grupe de tratament cu combinație fixă, comparativ cu placebo și metforminul (fig. 6). S-a observat un răspuns rapid la terapia cu combinație fixă; diferențele între grupele de tratament au apărut din săptămîna a doua a terapiei dublu-oarbe în momentul când subiecții încă erau supuși titrării inițiale și primeau doar o jumătate din doza potențială maximă. Acest răspuns rapid la jumătate din doza maximă la populația de pacienți refractară la monoterapie a demonstrat avantajul terapiei cu combinație pentru pacient și a utilizării terapiei cu combinație la începutul procesului patologic.

RO 123109 Β1

Hemoglobina A_1c este măsura standard prevalentă a controlului global al glicemiei 1 și constituie markerul glicemic corelat cu complicațiile pe termen lung. Deși la fixarea glucozei plasmatice, standardul curent pentru diagnosticarea diabetului este un marker mai 3 rapid, mai convenabil, acesta nu furnizează o determinare optimă a controlului circadian al glicemiei. S-a arătat și intuitiv s-a înțeles că lipsa fixării glucozei plasmatice este un marker 5 mai bun pentru controlul diabetului decât FPG în cazul diabetului de tip 2; acesta corelânduse de asemenea mai bine cu HbA_1c. Glicemia postprandială este un marker inițial al 7 defectelor metabolice constatate în diabetul de tip 2 și contribuie la disfuncția celulelor beta.

S-a demonstrat o asociere importantă între nivelurile glucozei postprandiale și boala 9 cardiovasculară. Dacă glicemia normală este scopul în prevenirea complicațiilor pe termen lung ale diabetului, atunci supravegherea și scăderea glucozei postprandiale este o strategie 11 rațională pentru îmbunătățirea funcțiilor metabolice și pentru obținerea controlului global al glucozei. 13 în cadrul primei linii de tratament, s-au observat scăderi medii mai mari statistic semnificative ale glucozei postprandiale (63-65 mg/dl) atât pentru grupele de tratament cu 15 combinație fixă, cât și pentru grupul cu placebo. Scăderi medii mai mari ale PPG absolută s-au obținut de asemenea comparativ cu monoterapia cu gliburidă (16-18 mg/dl) și metformin 17 (18-20 mg/dl) (fig. 8A și 8B). Variația glucozei postprandiale după 2 h de la o linie de bază fixă atât pentru doza mică, cât și pentru doza medie (23,9 mg/dl), la grupele de tratament cu 19 combinație fixă, a fost de numai 56-59% din placebo (40,3 mg/dl), 59-63% din gliburidă (38,2 mg/dl) și 81% din metformin (29,5 mg/dl). Evaluarea variației, mai degrabă decât 21 valoarea absolută demonstrează că gliburidă este similară cu placebo, metforminul realizează o scădere mai bună a glucozei postprandiale decât gliburidă și placebo și că corn- 23 binația cu doză scăzută este cea mai puternică în scăderea variației glucozei postprandiale. Deoarece nu există date clinice publicate despre terapia cu combinație studiată la o 25 populație de pacienți care nu cunosc medicamentul, aceste rezultate adaugă noi date în înțelegerea impactului opțiunilor de tratament în acest stadiu al bolii. într-adevăr, rezultatele 27 nu au putut fi prezise din schimbările observate în multele studii asupra populației supuse terapiei de linia a doua. 29

Nivelurile insulinei au fost evaluate în starea postprandială și fixate în studiul din prima linie de tratament (fig. 7). S-a observat o creștere statistic semnificativă a răspunsului 31 la insulină în prezența unei administrări de glucoză la ambele grupe de tratament cu combinație fixă (24-28,8 μΙ/ml) comparativ cu placebo. O creștere mai mare a răspunsului 33 la insulină, în prezența administrării de glucoză, pentru grupul de tratament cu combinația cu doză scăzută fixă (14,6 μΙ/ml) comparativ cu monoterapia cu gliburidă și o mai mare 35 creștere a răspunsului la insulină, în prezența administrării de glucoză pentru ambele grupe de tratament cu combinație fixă (21-25,8 μΙ/ml), au fost observate comparativ cu monoterapia 37 cu metformin. Când se iau în considerare dozele medii de terapie activă per grup de tratament, răspunsul la insulină nu poate fi explicat doar prin componenta sulfonilureică. 39

Aceste date clinice sprijină munca preclinică cu celule insulare pancreatice izolate în care s-a sugerat că metforminul previne desensibilizarea hiperglicemică a celulelor insulare. 41 Combinația răspunsului la insulină crescut și fiziologic, cu descreșterea corespunzătoare mai mare a variației glucozei, sugerează faptul că această combinație îmbunătățește eficiența 43 pancreasului în privința răspunsului la administrarea de glucoză, conservând funcționarea celulelor beta și îmbunătățind sensibilitatea la insulină. 45

Scopului esențial în conducerea pacienților cu diabet de tip 2, în plus față de tratarea presiunii sangvine ridicate agresive și nivelurilor lipidelor, este obținerea unor niveluri ale 47 glicemiei cât mai aproape posibil de normal sau obținerea țintelor terapeutice glicemice.

RO 123109 Β1

A existat un răspuns mai mare la terapia cu combinație fixă, în privința unei frecvențe mai mari de subiecți care au atins ținta terapeutică și scăderi mai mari ale HbA_1c absolute. în cadrul primei linii de tratament, o frecvență mai mare de subiecți pe terapia cu combinație fixă (66-71 %) a obținut ținta glicemică, adică HbA_1c<7% comparativ cu 60% din monoterapia cu sulfonil uree, 50% comparativ cu monoterapia cu metformin și 20% comparativ cu placebo consecutiv a 20 de săptămâni de terapie dublu-oarbă. Aproximativ 28% dintre subiecții din fiecare grup cu combinație fixă au prezentat scăderi ale HbA_1o, față de linia de bază, mai mari de 2,0%, comparativ cu 16-17% din fiecare grup de monoterapie și comparativ cu 3% din placebo. Este de notat că aceste ținte nu s-au realizat cu medicația cu doze mari, ci cu doze mai mici de componente complementare. Dozele finale medii obținute în cadrul fiecărei ramuri a primei linii de tratament au fost aproximativ 5,3 mg gliburidă, 1307 mg metformin, combinație fixă cu doză scăzută 557/2,78 mg și combinație fixă cu doză medie 818/4,1 mg. în cazul modificării HbA_1c prin numărul de tablete, schema observată cu terapia cu combinație fixă este neașteptată din punct de vedere fiziopatologic. Aceasta indică faptul că există un răspuns clar la țintă la toate nivelurile de doză și că necesitatea dozelor mai mari se corelează cu HbA_1o mai mare față de linia de bază. O schemă similară poate fi detectată pentru glibuiridă, până la o doză totală de 7,5 mg; nu s-a observat o schemă clară cu terapia cu metformin.

Datele prezentate sprijină combinația cu doză scăzută fixă de metformin/gliburidă, ca agent de primă linie de tratament, în scopul aducerii pacientului la ținta terapeutică, necontând cât de mare este HbA_1c față de linia de bază. în cazul ambelor terapii cu combinație fixă, scăderea medie față de linia de bază a HbA_1o este mai mare în cazul subiecților care prezintă niveluri mai mari față de bază. Acest fenomen nu a fost observat în cazul gliburidei, metforminului sau placebo-ului și nu se așteaptă să apară în cadrul altor monoterapii. Aceasta demonstrează contribuția componentelor necesare pentru atingerea țintelor glicemice terapeutice când nivelul liniei de bază al HbA_1c este mai mare de 9%. Monoterapia s-a dovedit că are un platou al răspunsului glicemic pentru nivelurile de bază ale HbA_1c <9%, în timp ce terapia cu combinație fixă prezintă scăderi incrementale adiționale ale HbA_1c pentru nivelurile HbA_1c de bază <9%.

Pentru toți subiecții înrolați în faza de primă linie de tratament cu etichetă deschisă, cu date disponibile în cel puțin două momente de timp, HbA_1c medie la linia de bază a fost 9,45%. în săptămânile 13,26 și 39 aproximativ 50-55% dintre subiecți au obținut o HbA_1c mai mică de 5% și încă 30% au obținut o HbA_1c <8%. Această rată a răspunsului și mărimea modificării în cazul scăderii HbA_1c pot fi de așteptat cu terapia cu combinație, dar se observă rar cu monoterapie cu agenți antihiperglicemici. Problema fundamentală este ce tratament antihiperglicemic inițial va atinge ținta glicemică de HbA_1c <7% la cea mai mare proporție de pacienți. Aceste date întăresc necesitatea reevaluării tatamentului curent al diabetului de tip 2 și a înlocuirii cu terapie cu combinație, cât mai curând în cadrul procesului patologic.

Câștigul în greutate a fost tipic observat cu toți agenții antihiperglicemici, alții decât metforminul. împreună cu controlul glicemiei, se așteaptă de fapt și câștigul în greutate, deoarece caloriile se conservă și nu mai are loc pierderea datorată controlului metabolic scăzut. în cadrul acestui program clinic, concomitent cu îmbunătățirea controlului glicemiei, s-au observat creșteri rapide, minime, ale greutății, de aproximativ 1-2 kg, utilizându-se terapia cu combinație fixă; acest fapt a fost comparabil cu câștigul de 2 kg greutate observat la monoterapia de primă linie cu gliburidă. în cadrul terapiei dublu-oarbe, după câștigul inițial minimal, greutatea a rămas stabilă și nu a continuat să crească de-a lungul timpului.

RO 123109 Β1

Global, nu au fost observate diferențe semnificative între grupele de tratament cu 1 privire la modificările profilului lipidelor plasmatice. Deoarece cei mai severi pacienți au fost excluși din studiul placebo-controlat, schimbări mai mici ale răspunsului la terapie nu pot fi 3 detectabile. Populația de pacienți cu terapie primară a prezentat un control glicemic neadecvat, dar dieta și exercițiul avuseseră deja succes în aducerea HbA_1c medii la 8,2%. 5

La subiecții tratați cu terapie cu combinație fixă, nu s-a observat vreun efect advers asupra profilului lipidic (colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele) sau diferențe semnificative 7 comparativ cu placebo-ul sau cu monoterapia cu metformin și cu gliburidă.

împreună cu o mai bună înțelegere a relației dintre controlul diabetului și cu rata 9 complicațiilor pe termen lung, azi, scopul tratamentului diabetului este obținerea și menținerea controlului glicemiei, cât mai normal posibil. Prin țintirea multiplelor defecte, utilizând 11 agenți cu mecanisme de acțiune sinergice sau complementare, intuitiv capătă sens atingerea țintei glicemice terapeutice, înțelegerea îmbunătățită a istoriei naturale a diabetului de tip 2 13 sugerează faptul că paradigmele curente de tratament, adică permiterea apariției “recăderii” înaintea implementării unei strategii de tratament mai agresive ar trebui reconsiderate. 15 Utilizarea mai devreme a terapiei cu combinație fixă, în special când utilizarea dozelor mai mici are ca rezultat o tolerabilitate mai bună, apare ca fiind importantă atingerea țintelor și 17 în menținerea acordului. Combinația fixă evaluată în acest studiu permite dozarea scăzută și facilitarea utilizării într-o singură entitate. 19

Terapia cu combinație cu doză scăzută de metformin/gliburidă este sigură și eficientă în atingerea și menținerea controlului glicemiei la pacienții cu diabet de tip 2, care prezintă 21 control neadecvat al glicemiei prin dietă și exercițiu. Utilizarea terapiei cu combinație mai devreme în progresia bolii diabetice apare ca fiind o alternativă clinic competentă la 23 paradigmele de tratament clasic de permitere a eșecului terapiei înainte de instituirea strategiei de tratament clinic competente. Deși neevaluată în acest studiu pe termen scurt, 25 strategia de atingere pe cât posibil a țintelor glicemice are impactîn încetinirea evoluției bolii diabetice și întârzie instalarea complicațiilor diabetului pe termen lung. Administrându-i-se 27 unei populații de pacienți refractară la monoterapie combinația fixă de metformin și gliburidă, s-a observat o îmbunătățire a controlului glicemiei fără dovada unor efecte metabolice 29 detrimentale sau a unor probleme legate de siguranță. Nu au existat hipoglicemie clinic semnificativă, impact negativ asupra lipidelor plasmatice și s-a observat un câștig în greutate 31 instalat devreme, dar limitat de-a lungul timpului. Sinergismul combinației de metformin și sulfonil uree este stabilit; o combinație de metformin și gliburidă este eficace, pentru îmbună- 33 tățirea controlului glicemiei și constituie o opțiune rațională în tratamentul antihiperglicemic.

Se postulează că o combinație fixă simplifică dozarea și este mai convenabilă, conducând 35 la un mai bun acord cu terapia.

Doza mică (250/1,25 mg) de combinație fixă este doza inițială ca primă linie de 37 tratament la subiecții care nu cunosc medicamentul. Aceasta trebuie apoi dozată conform indicațiilor pentru a obține o HbA_1c <7%. 39

CONCLUZII

Datele în privința siguranței și eficienței care reies din acest program clinic care 41 evaluează combinația metformin/gliburidă ca primă linie de terapie la pacienții cu diabet de tip 2 confirmă următoarele: 43

- procentele de pacienți care au întrerupt tratamentul datorită hiperglicemiei au fost mai mici în cazul combinației fixe metformin/gliburidă, comparativ cu metformin, gliburidă sau 45 placebo-ul;

- hipoglicemia și simptomele de hipoglicemie, în prima linie de terapie (fig. 9), au 47 apărut mai puțin des cu metformin/gliburidă 250/1,25 mg comparativ cu metformin/gliburidă 500/2,5 mg și cu gliburidă; 49

RO 123109 Β1

- în cadrul primei linii de tratament, incidența efectelor adverse gastrointestinale, asociate cu combinația fixă a fost cea mai scăzută în cazul metformin/gliburidă 250/1,25 mg, comparativ cu metformin/gliburidă 500/2,5 mg și cu metforminul (fig. 10);

- nu au apărut efecte adverse neașteptate sau anomalii de laborator la subiecții care au primit pe termen lung combinație fixă de metformin/gliburidă;

- eficiență semnificativ mai bună a combinației metformin/gliburidă la orice concentrație a dozei, după cum s-a evidențiat prin reducerile mai mari ale tuturor parametrilor glicemici (HbA_1o, glucoza postprandială, glucoza fixată și fructozamina), comparativ cu terapia cu placebo, gliburidă și metformin;

- efect sinergie al combinației cu doză scăzută, în cazul atingerii a multiple defecte metabolice, pentru a îmbunătăți funcționarea celulelor beta și sensibilitatea la insulină, după cum s-a evidențiat prin intermediul glucozei plasmatice postprandiale și variației glucozei, în scopul obținerii unei funcții metabolice îmbunătățite și a controlului glicemic;

- frecvența mai mare a pacienților pe terapie cu combinație fixă metformin/gliburidă, care au atins ținta terapeutică glicemică, adică HbA_1c <7%;

- scăderea eficientă a glicemiei până la ținta terapeutică, pentru orice valoare a liniei de bază a HbA_1c, comparativ cu placebo-ul, cu terapia cu gliburidă și cu terapia cu metformin. Ca primă linie de terapie, gliburidă și metforminul au prezentat un platou al răspunsului glicemic pentru nivelurile de bază ale HbA_1o >9%, în timp ce terapia cu combinație fixă cu metformin/gliburidă a prezentat scăderi incrementale, adiționale, ale HbA_1c, pentru nivelurile HbA_1c de bază >9%;

- creștere în greutate limitată, la început, paralel cu un control glicemic îmbunătățit, comparabil cu monoterapia cu gliburidă; cu toate acestea, greutatea a rămas stabilă cu timpul;

- lipsa efectelor adverse în cazul terapiei cu combinație fixă, în privința profilului lipidic (colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele) sau a diferențelor semnificative față de placebo fie în monoterapia cu gliburidă, fie în cea cu metformin;

- eficiența și tolerabilitatea favorabile ale combinației fixe de metformin/gliburidă 250/1,25 mg sprijină utilizarea acesteia ca doză inițială de început, în cadrul primei linii de terapie.

Rezultatele de mai sus arată chiar că tratarea diabetului cu formularea cu doză scăzută de metformin/gliburidă din invenție (250 mg/1,25 mg) este cel puțin echivalentă din punct de vedere al eficienței cu forma cu doză mai mare (500 mg/2,5 mg), având ca rezultat efecte secundare reduse.

Claims (28)

1. Revendicări 1

   1. Utilizare a metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farma- 3 ceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de 5 gliburidă este astfel, încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 pm și cel mult de

   10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru prima linie de tratament al diabetului de 7 tipul 2, la un pacient uman naiv la tratamentul cu medicament, în care metforminul este pentru administrarea într-o doză zilnică mai mică de 750 mg. 9
2. 2. Utilizare conform revendicării 1, în care combinația în doză scăzută de metformin și gliburidă conferă o eficacitate cel puțin echivalentă în mod substanțial, pentru tratamentul 11 diabetului la pacienții naivi la tratamentul cu medicament, dar cu efecte secundare reduse substanțial, la fel cu acelea ale combinațiilor de metformin și numita gliburidă, utilizate în 13 dozări zilnice substanțial mai mari, așa cum este prescris în practica medicală general acceptată pentru primia linie de terapie în tratamentul diabetului. 15
3. 3. Utilizare conform revendicării 1, în care metforminul este pentru administrarea într-o doză zilnică de pornire scăzută până la o cincime din doza zilnică de pornire de 17 metformin, folosită în practica medicală general acceptată pentru prima linie de terapie în tratamentul diabetului. 19
4. 4. Utilizare conform revendicării 3, în care metforminul este pentru a fi folosit într-o doză zilnică de menținere de până la cea folosită în practica medicală general acceptată 21 pentru prima sau a doua linie de terapie pentru tratamentul diabetului.
5. 5. Utilizare conform revendicării 1, în care gliburidă este pentru administrarea într-o 23 doză zilnică de pornire scăzută până la circa o cincime din doza zilnică de pornire de gliburidă folosită în practica medicală general acceptată pentru prima linie de terapie în 25 tratamentul diabetului.
6. 6. Utilizare conform revendicării 5, în care gliburidă este pentru folosirea într-o doză 27 zilnică de menținere de până la cea folosită în practica medicală general acceptată pentru prima linie de terapie sau a doua linie de terapie pentru tratamentul diabetului.29
7. 7. Utilizare conform revendicării 1, în care combinația în doză scăzută de metformin și gliburidă este formulată sub o formă de doză unică.31
8. 8. Utilizare conform revendicării 1, în care raportul în greutate dintre metformin și gliburidă este de circa 200:1.33
9. 9. Utilizare conform revendicării 1, în care metforminul este pentru administrarea într-o cantitate cuprinsă în intervalul de la circa 250 la circa 500 mg și gliburidă este pentru 35 administrarea într-o cantitate cuprinsă în intervalul de la circa 1,25 la circa 5 mg.
10. 10. Utilizare conform revendicării 1, în care doza de metformin/gliburidă 250 /1,25 mg 37 este pentru administrarea o dată sau de două ori pe zi.
11. 11. Utilizare conform revendicării 1, în care doza de metformin/gliburidă 250/1,25 mg 39 este pentru administrarea la pacienții cu o linie de bază HbA_1c >9% sau o glucoză a jeune >200 mg/dL de două ori pe zi, cu creștere a dozei, unde este necesar, în incremente de 41 250/1,25 mg la fiecare 2 săptămâni, până la doza zilnică minimă eficientă, necesară pentru a se realiza controlul glicemic. 43
12. 12. Utilizare conform revendicării 1, în care numitul metformin este pentru administrarea într-o doză zilnică așa cum este folosită în practica medicală general acceptată 45 pentru prima linie de terapie sau a doua linie de terapie în tratamentul diabetului.
13. 13. Utilizare conform revendicării 1, în care gliburidă este pentru administrarea într-o 47 doză zilnică așa cum este folosită în practica medicală general acceptată pentru prima linie de terapie sau a doua linie de terapie în tratamentul diabetului. 49

    RO 123109 Β1
14. 14. Utilizare conform revendicării 1, în care combinația în doză scăzută, care cuprinde 250 mg metformin și 1,25 mg gliburidă, are o eficiență cel puțin substanțial echivalentă cu aceea a unei formulări care cuprinde 500 mg metformin și 2,5 mg gliburidă, pentru tratamentul diabetului în ceea ce privește scăderea A_1c în hemoglobină, scăderea rezistenței la insulină, creșterea nivelurilor de insulină postprandială și/sau scăderea excursiei glucozei postprandiale, realizând totodată o incidență redusă a efectelor secundare adverse, care sunt hipoglicemia și efectele secundare gastrointestinale.
15. 15. Utilizare conform revendicării 1, în care metforminul și gliburidă sunt pentru administrarea într-o doză zilnică de pornire de 250 mg metformin și 1,25 mg gliburidă.
16. 16. Utilizare conform revendicării 1, în care metforminul și gliburidă sunt pentru administrarea într-o doză zilnică de pornire de 250 mg metformin și 1,25 mg gliburidă de două ori pe zi sau de 500 mg metformin și 2,5 mg gliburidă o dată pe zi.
17. 17. Utilizare conform revendicării 1, în care metforminul și gliburidă sunt pentru administrarea într-o doză zilnică de pornire de 500 mg metformin și 5 mg gliburidă.
18. 18. Utilizare conform revendicării 1, în care gliburidă este astfel încât biodisponibilitatea gliburidei este comparabilă cu biodisponibilitatea gliburidei obținute cu o administrare separată de metformin și gliburidă.
19. 19. Utilizare conform revendicării 18, în care gliburidă are o distribuție a dimensiunii particulelor astfel încât cel mult 10% sunt mai mici de 3 pm și cel mult 10% sunt mai mari de 40 pm.
20. 20. Utilizare conform revendicării 18, în care gliburidă are o distribuție a dimensiunii particulelor astfel încât cel mult 25% sunt mai mici de 11 pm și cel mult 25% sunt mai mari de 46 pm.
21. 21. Utilizare conform revendicării 18, în care 50% dintre particulele de gliburidă sunt mai mici de 23 pm.
22. 22. Utilizare conform revendicării 18, în care gliburidă are o distribuție a dimensiunii particulelor cu o valoare a subdimensiunii nu mai mare de 6 pm de circa 25%, cu o valoare a subdimensiunii de la 7 la 10 pm de circa 50% și cu o valoare a subdimensiunii nu mai mare de 23 pm de circa 75%.
23. 23. Utilizare conform revendicării 18, în care combinația este pentru administrarea într-o doză zilnică de pornire de 250 mg metformin/1,25 mg de gliburidă sau 500 mg metformin/2,5 mg gliburidă.
24. 24. Utilizare conform revendicării 2, în care efectele secundare reduse substanțial sunt hipoglicemia și/sau efectele secundare gastrointestinale, care sunt diareea, grețuri le/ vomismentele și/sau durerile abdominale.
25. 25. Utilizare conform revendicării 24, în care incidența hipoglicemiei la pacienții naivi la tratamentul cu medicament, rezultată ca urmare a utilizării combinației de metformingliburidă în doză redusă, este de 1/3 sau mai mică decât la pacienții tratați cu de două ori cantitatea de metformin-gliburidă prezentă în doza scăzută de metformin-gliburidă.
26. 26. Utilizare conform revendicării 24, în care incidența efectelor secundare gastrointestinale la pacienții naivi la tratamentul cu medicament, rezultată ca urmare a utilizării combinației de metformin-gliburidă în doză redusă, este cu 20% mai mică decât la pacienții tratați cu de două ori cantitatea din fiecare dintre metformin-gliburidă prezentă în doza scăzută de metformin-gliburidă.
27. 27. Utilizare a metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farmaceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de gliburidă este astfel încât cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 pm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru scăderea glucozei în sânge la un pacient uman hiperglicemic naiv la tratamentul cu medicament ca primă linie de terapie.

    RO 123109 Β1
28. 28. Utilizare a metforminului și a gliburidei, pentru prepararea unei compoziții farma- 1 ceutice care cuprinde o doză scăzută dintr-o combinație de metformin și gliburidă, care conține 250 mg metformin/1,25 mg gliburidă, în care distribuția dimensiunii particulelor de 3 gliburidă este astfel încât, cel mult 10% dintre particule sunt mai mici de 2 μm și cel mult 10% dintre particule sunt mai mari de 60 pm, pentru scăderea rezistenței la insulină și/sau 5 scăderea hemoglobinei A_1o și/sau creșterea nivelurilor de insulină postprandiale și/sau scăderea excursiei glucozei postprandiale la un pacient naiv la tratamentul cu medicament 7 ca primă linie de terapie.