SK4992002A3

SK4992002A3 - Antidiabetic formulation and method

Info

Publication number: SK4992002A3
Application number: SK499-2002A
Authority: SK
Inventors: Beth Anne Piper
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2003-04-01
Also published as: CN100386114C; EP1253944A2; GEP20053538B; LT5025B; HK1045655A1; LT2002062A; NO20022086L; ES2302702T3; CN1414862A; EE05210B1; AU781781B2; LV12907B; DE60038455D1; CZ20021547A3; RU2276604C2; DE60038455T2; MXPA02004290A; WO2001032158A3; US7598262B2; IL149138A

Description

ANTIDIABETICKÁ KOMPOZÍCIA A SPÔSOB

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nízkodávkovej farmaceutickej kompozície na liečenie diabetu typu 2 u doteraz liečivami neliečených pacientov, ktorá obsahuje metformín (výhodne použitý v znížených množstvách v porovnaní so všeobecne prijímanou medicínskou praxou) a iné antidiabetické činidlo, ako je sulfonylmočovina, napríklad glyburid, pričom kompozícia má aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu typu 2 ako antidiabetická kompozícia obsahujúca metformín podľa súčasného stavu techniky, ale s podstatne zníženými vedľajšími účinkami, a spôsobu liečenia diabetu využívajúceho tieto kompozície.

Doterajší stav techniky

Biguanidové antihyperglýkemické činidlo metformín, opísané v US patente č. 3 174 901, je v súčasnosti uvádzané na trh v USA vo forme hydrochloridovej soli (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company).

Diagnostika a ošetrenie diabetes mellitus typu 2 zažíva rýchle zmeny. V súčasnosti je široko prijatá myšlienka, že glykemická regulácia spôsobuje zmeny. Cieľom diabetickej terapie je dnes dosiahnuť a udržať ako je to len možné takmer normálnu glykémiu, aby sa predišlo dlhodobým mikrovaskulárnym a makrovaskulárnym komplikáciám spojeným so zvýšenou hladinou krvnej glukózy. Diagnostika diabetu prekonala podstatné zmeny, ako je zrejmé z nových smerníc pre diagnostiku a klasifikáciu ADA. Možnosti orálnej terapie na liečenie diabetes mellitus typu 2 boli donedávna značne obmedzené. Pred rokom 1995 boli hlavnými orálnymi diabetickými činidlami v Spojených štátoch sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny postihujú jeden mechanizmus

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 hyperglykémie zvýšením sekrécie inzulínu z beta buniek. Od roku 1995 boli pridané k prostriedkom na zvládnutie hyperglykémie tri nové triedy činidiel. Biguanid metformín zasahuje doplnkové mechanizmy hyperglykémie inhibíciou produkcie pečeňovej glukózy a zvýšením periférneho príjmu glukózy, a tým znižuje inzulínovú rezistenciu; tiazolidíndióny, ako je troglitazón, rosiglitazón a pioglitazón, znižujú periférnu inzulínovú rezistenciu; inhibítory alfa glukozidázy, ako je acarbóza a miglitol, pomáhajú kontrolovať post-prandiálnu odchýlku hladiny glukózy oneskorením absorpcie karbohydrátov zo stravy. Tieto činidlá sú všetky indikované ako monoterapia a niektoré sú indikované na použitie v kombinovej terapii, všeobecne potom, čo sa monoterapia ukáže byť ako nedostatočná.

V roku 1995 bol metformín pridaný k sulfonylmočovine pri liečení pacientov, u ktorých nebola dosiahnutá kontrola glykémie pri monoterapii sulfonylmočovinou a bolo zistené, že tieto dve činidlá majú pozoruhodný účinok na glykemickú reguláciu alebo zníženie hladiny hemoglobínu-Alc. Rôzne mechanizmy pôsobenia na hypoglykémiu sú komplementárne a robia použitie kombinácie atraktívnym a racionálnym čo do pôsobenia. Údaje o použití na základe lekárskych predpisov ukazujú, že približne 60 % metformínu je použitých v kombinácii so sulfonylmočovinou.

Príklady kombinácií metformínu a sulfonylmočoviny glyburidu (tiež označovanom ako glibenclamid) sú opísané v nasledujúcich odkazoch.

(1) WO 97/17975 zverejnený 22. mája 1997 (Barelli et al., Instituto Gentili S.P.A.) (ďalej označovaný ako Barelli et al.) opisuje kombináciu glibenclamidu a metformínu v hmotnostnom pomere 1 : 100 tak, aby sa dosiahla denná dávka 15 mg glibenclamidu a 1500 mg metformínu s použitím pri nástupe diabetu v najvážnejších prípadoch, zvlášť v prípade sekundárneho zlyhania kombinácie glibenclamid - metformín HCI v hmotnostnom pomere vyššom ako 1 : 100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformín or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolism, 1991, 17, 232 - 234, opisuje

PP-499-02 .I44/Ts/I 17.1.2003 použitie kombinácie metformínu v dávke 1,5 g/deň a glyburidu v dávke 15 mg/deň pri liečbe NIDDM pacientov so sekundárnym zlyhaním pri 15 mg/deň glyburidu.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Austrália, 11. augusta 1979, 154 - 156, opisuje ošetrenie 500 mg metformínu dvakrát denne u diabetických pacientov, ktorí už dostávali od 10 mg do 20 mg denne glibenclamidu. Higginbotham a kol. prichádza k záveru, že „u niektorých diabetikov, ktorých stav je neuspokojivý pri liečení sulfonylmočovinou, sa môže dosiahnuť výrazné zlepšenie kontroly diabetu prídavkom metformínu v nízkej dávke 500 mg dvakrát denne,,.

(4) Prihláška US č. 09/353,141 podaná 14. júla 1999 (založená na Európskej prihláške č. 98401781.4, podaná 15. júla 1998) opisuje kompozície obsahujúce metformin a glyburid, kde glyburid tvorí podstatnú veľkosť častíc, ako je opísané ďalej.

Odkazy, ktoré opisujú kombinácie metformínu a glipizidu, zahrňujú nasledujúce:

(1) Ošetrenie kombináciou glipizid/metformín pri liečení znižuje väzbu lipoproteínov s nízkou hustotou na arteriálne proteglykány v DIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46, Suppl. 1,45A, 1997).

(2) Kombinácia glipizid/metformín normalizuje hladinu glukózy a zlepšuje inzulínovú senzibilitu u stredne dobre kontrolovanej hyperinzulinémie. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).

(3) Účinky kombinácie glipizid/metformín pri liečení na oxidovateľnosť LDL u NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl., I508, 1996).

(4) Inzulínová senzibilita je zlepšená po monoterapii glipizidom a kombináciou s metforminom, Cefalu et al., Diabetológia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Kombinované liečenie metforminom - sulfonylmočovinou u pacientov s NIDDM je vhodné pri zlej glykemickej regulácii, Reaven et al., J. Clin.

PP-499-02 .I44/Ts/I 17.1.2003

Endocrinol, Metab. (74, No. 5, 1020 - 26, 1992).

(6) Kombinácia liečenia glipizidom/metforminom u NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Orálna antidiabetická kombinovaná terapia pomocou sulfonylmočovín a metformínu, Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Zmeny lipemických vzorcov u diabetických subjektov po liečení kombináciou glipizidom a metformínom, Ferlito et al., PROGR. MED. (Róma) 31/6 (289-301) 1975.

(9) Výsledky pri kombinácii glipizidu a dimetylbiguanidu v 40 prípadoch diabetu, Parodi et al.. GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226 - 235) 1973.

Iné kombinácie metformínu a iných antidiabetických činidiel sú opísané v nasledujúcich odkazoch.

(1) US patent č. 5 631 224 (Efendic et al.) opisuje kombináciu metformínu s GLP-1(7-36)amidom alebo GLP-1(7-37) alebo jeho fragmentom.

(2) WO 98/57634 (SKB) opisuje spôsob liečenia diabetu s využitím kombinácie tiazolidéndiónu a metformínu. Tiazolidéndiónom môže byť troglitazón, ciglitazón, pioglitazón alebo englitazón a môžu byť použité v dávkach 2 až 12 mg denne, zatiaľ čo metformín môže byť použitý v denných dávkach „až 3000 mg denne, v denných dávkach 500 mg (napríklad 2 až 3 krát denne) alebo 850 mg (2 krát denne), jeden príklad dávky pre metformín je 500 mg až 5 krát denne.

(3) EP 0749751A2 (Takeda) opisuje kombináciu tiazolidéndiónového inzulínového aktivátora citlivosti (ako je pioglitazón) a metformínu.

Žiadny z vyššie uvedených odkazov nenavrhuje použitie diabetických kombinácií obsahujúcich metformín na prvosledové liečenie doteraz liečivami neliečených pacientov.

Mimo Spojených štátov je momentálne na trhu niekoľko kombinácií metformínu a glyburidu (glibenciamidu). Tieto kombinácie predstavujú (1) kombináciu 400 mg metformínu s 2,5 mg glibenciamidu (Bi-Euglon od firmy

PP-499-02 .144/Ts/l I 7.1.2003

Boehringer v Argentíne a Bi-Euglicon M v Taliansku; Glibomet od Guidotti/Menarini v Dominikánskej republike a v Taliansku; Normell od HMR v Grécku a Suguan-M od Hoechst v Taliansku; Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Glibomet od Guidotti v Libanone; Glibomet od Berlín Chemie/Menarini v Slovenskej republike a BiEuglucon od Roche v Uruguay); (2) kombinácia 500 mg metformínu s 5 mg glibenclamidu (Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Duotrol od USV v Indii; a Bi-Euglucon MR od Lakeside (Roche) v Mexiku); (3) kombinácia 500 mg metformínu s 2,5 mg glibenclamidu (Glucomid od Molteni v Taliansku, Bi-Euglucon M od Lakeside (Roche) v Mexiku a Dublex od Szabo v (Jruguay) a (4) 1 g metformínu s 5 mg glibenclamidu (Sil-Norboral od Silanes v Mexiku).

Označenie uvedené u Glucophage® (metformín od Bristol-Myers Squibb) vPhysician's Desk Reference 1999 pod „Údaje na použitie,, udáva, že Glucophage môže byť použitý súčasne so sulfonylmočovinou. Ďalej je pod kapitolou „Dávkovanie a podávanie,, „Súčasná orálna terapia Glucophage a sulfonylmočovinami,,, že „pokiaľ pacient nejaví odozvu po štyroch týždňoch monoterapie maximálnou dávkou Glucophage, je dôvod na postupné pridávanie orálnej sulfonylmočoviny za pokračovania podávania Glucophage v maximálnej dávke... Súčasným podávaním Glucophage a sulfonylmočoviny môže byť dosiahnutá kontrola hladín krvnej glukózy vhodným zvolením dávky každého z týchto liečiv. Avšak mal by byť urobený pokus na určenie maximálnej účinnej dávky každého, z liečiv na dosiahnutie tohto cieľa.,, Odporúčané dávkové schémy pre Glucophage uvádzajú ako štartovaciu dávku 500 mg dvakrát denne alebo 850 mg jedenkrát denne s dávkou zvyšujúcou sa o 500 mg týždenne alebo o 850 mg každé dva týždne až na celkovo 2000 mg na deň.

Príbalové letáky pre Bi-Euglucon M a Suguan M v Taliansku (400 mg metformínu /2,5 mg glibenclamidu) uvádzajú, že kombinácia týchto liečiv sa používa v prípadoch primárnej alebo sekundárnej rezistencie na sulfonylmočoviny (to je ako druho- alebo treťosledová terapia) a že sa používa dávka 1/2 tablety na deň so zvýšením o 1/2 tablety podľa glykemickej zmeny až na 4 tablety na deň.

PP-499-02 .144/Ts/I 17.1.2003

Príbalový leták pre Glibomet (400 mg metformínu/2,5 mg glibenclamidu) v Taliansku uvádza, že kombinácia týchto liečiv sa používa na liečenie diabetu typu 2, ktorý je nekontrolovateľný alebo nemôže byľ regulovaný iba diétou alebo diétou a sulfonylmočovinou (to je prvosledová terapia alebo druhosledová terapia).

Príbalový leták pre Glibomet v Taliansku uvádza dennú dávku 2 tablety, čo predstavuje 800 mg metformínu a 5 mg Glibenclamidu, až 2 gramy metformínu. Príbalový leták pre Glucomid v Taliansku uvádza dennú dávku 2 kapsuly, čo predstavuje 1000 mg metformínu až 2 gramy metformínu a 5 mg glibenclamidu.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu je predkladaná nízkodávková farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a aspoň jedného antidiabetického činidla, ktorým je výhodne glyburid, pričom táto kombinácia poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov (pri prvosledovej terapii) ako kombinácia metformínu a iného antidiabetického činidla použité v podstatne vyšších dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu („first line therapy,,) na liečenie diabetu. Použitie nízkodávkovej farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu má však za následok výrazne obmedzené vedľajšie účinky v porovnaní s rovnakou kombináciou použitou vo vyšších dávkach, ako sú všeobecne predpisované.

Rozumie sa, že nízkodávková kompozícia podľa vynálezu bude zahrňovať „nízku dávku,, aspoň jednej aktívnej antidiabetickej liečivovej zložky, ktorá má nižšiu dávku, ako je dávka pre toto liečivo predpisovaná vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu. Vyššie uvedené nízkodávkové farmaceutické kompozície budú preto zahrňovať nízku dávku metformínu, ako je tu definované, alebo nízku dávku iného

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003

Ί antidiabetického činidla, ako je tu definované, alebo nízku dávku ako metformínu, tak iného antidiabetického činidla, ako je tu definované.

V súlade s týmto vynálezom je účinnosť prvosledovej terapie pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov dosahovaná použitím nízkodávkovej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, kde denná dávka metformínu môže byť použitá ako denná dávka predpisovaná vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu a je výhodne v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.

Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu bude výhodne obsahovať metformín, kde denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku, ako je štartovacia denná dávka asi 25 % až asi 60 % štartovacej dennej dávky metformínu, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až k dennej udržiavacej dávke od asi 40 do asi 60 % dennej udržiavacej dávky, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.

V skutočnosti budú tak nízkodávkové farmaceutické kompozície podľa vynálezu použité pri prvosledovej terapii v dennej dávke na poskytnutie menej ako asi 800 mg metformínu denne, výhodne nie viac ako 750 mg metformínu denne, zvlášť výhodne nie viac ako asi 600 mg metformínu denne a minimálne (štartovacia dávka) asi 160 až asi 225 mg denne v jednej dávke alebo v dávkach rozdelených od jednej do štyroch tabliet denne.

Iné antidiabetické činidlo (ktorým je výhodne sulfonylmočovina, výhodne glyburid) môže byť použité v dennej dávke predpisovanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu a je výhodne použité v dennej dávke v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu

PP-499-02 .I44/Ts/1 I7.I.2003 dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky iného antidiabetického činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky iného antidiabetického činidla, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.

Iné antidiabetické činidlo bude výhodne použité v dennej dávke v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi 20 % až asi 60 % štartovacej dennej dávky tohto iného antidiabetického činidla, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi 40 až asi 60 % dennej udržiavacej dávky tohto iného antidiabetického činidla, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.

Vyššie uvedená denná dávka iného antidiabetického činidla (ktorým je výhodne glyburid) zahrňuje štartovaciu dennú dávku tohto antidiabetického činidla (napríklad 0,1 až 1,5 mg glyburidu) až k maximálnej dennej udržiavacej dávke ako je predpisovaná vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu. V prípade glyburidu bude denná dávka výhodne až dve tretiny dennej dávky, ktorá je predpisovaná vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, ktorá je až asi 4,5 mg, výhodne až asi 3,75 mg glyburidu denne v jednej dávke alebo dávkach rozdelených od jednej do štyroch tabliet denne.

Pojem „nízkodávková kombinácia,,, „nízkodávková kompozícia,, alebo „nízkodávková farmaceutická kompozícia,,, ako je tu použité vo výhodných kompozíciách podľa vynálezu, označuje kompozície, ktoré obsahujú metformín až v štartovacej dennej dávke asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu, predpisovanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až asi dve tretiny udržiavacej dennej dávky metformínu, predpisovanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu. Vyššie uvedená denná dávka metformínu zahrňuje štartovacie denné dávky metformínu (napríklad až 160

PP-499.02 144/Ts/l 17.1.2003 mg) a dávky metformínu zvyšované až k maximálnej udržiavacej dávke menšej ako asi 800 mg metformínu na deň, výhodne menej ako asi 750 mg na deň; a iné antidiabetické činidlo použité v tu uvedenom množstve.

Kombinácia metformínu a iného antidiabetického liečiva, napríklad sulfonylmočoviny, ako je glyburid, boli doteraz používané až na niekoľko výnimiek ako druhosledová terapia pri liečení diabetu typu 2. Všeobecne prijímaná medicínska prax používa dávkovanie pre druhosledovú terapiu využívajúcu fixnú kombináciu metformínu a glyburidu v rozmedzí od 3 do 4 tabliet, obsahujúcich 400 až 500 mg metformínu a 2 až 2,5 mg glyburidu, alebo asi 1200 až 2000 mg metformínu a 6 až 10 mg glyburidu denne.

Ako je uvedené vyššie vo vzťahu k prípravku Glibomet a Glucomide (fixná kombinácia metformínu a glyburidu) predávaným v Taliansku, tieto kombinácie môžu byť použité ako prvosledová terapia (doteraz liečivami neliečení pacienti) v dennej dávke 800 až 1000 mg až do 2 gramov metformínu a 5 mg glibenclamidu (glyburidu). Táto denná dávka je tu označovaná ako „dávky predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu,,, alebo ako dávky „kombinácii podľa doterajšieho stavu techniky,, alebo „denné dávky podľa doterajšieho stavu techniky,,.

Vyššie uvedené dávky môžu byť zahrnuté do pojmu „dávky, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu,,.

Ako je uvedené vyššie vo vzťahu k prípravku Bi-Euglucon M od firmy Boehringer a Suguan M od Hoechst (fixná kombinácia metformínu a glibenclamidu) predávaných v Taliansku, tieto kombinácie sú používané ako druhosledová terapia v dennej dávke začínajúcej od 1/2 tablety, čo je 200 mg metformínu a 1,25 mg glibenclamidu. Počiatočné alebo štartovacie nízke dávky sú použité na stanovenie, či pacient môže tolerovať liečivo a tieto dávky sú postupne zvyšované po 1/2 tablete až do 4 tabliet denne, pokiaľ nie je dosiahnutá účinná dávka. Počiatočná alebo štartovacia denná dávka 1/2 tablety alebo 200 mg metformínu a 1,25 mg glibenclamidu nie je považovaná firmou

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003

Boehringer a Hoechst a lekármi predpisujúcimi tieto liečivá za „dávky, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu,,.

Prekvapivo bolo zistené, že použitie kombinácie metformínu a glyburidu v súlade s týmto vynálezom poskytuje nasledujúce priaznivé výsledky. Metformín v nízkych dávkach je inzulínový senzibilizátor a.znižuje inzulínovú rezistenciu v pečeni, svaloch a v pankrease. Nízkodávkové kombinácie metformín - glyburid pôsobia na pankreas ako glukózový senzibilizátor; znižujú toxicitu glukózy v pankrease a zlepšujú funkciu pankreasu.

Okrem toho sa v súlade s týmto vynálezom poskytuje spôsob liečenia diabetu, zvlášť diabetu typu 2 u doteraz liečivami neliečených pacientov, ktorý zahrňuje krok podávania doteraz liečivami neliečenému ľudskému pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, v prvosledovej terapii terapeuticky účinnú nízkodávkovú farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu, ktorá obsahuje kombináciu metformínu a aspoň jedného iného antidiabetického činidla (výhodne glyburidu) v tu opísaných dávkach, pričom kombinácia poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov ako kombinácia metformínu a uvedeného antidiabetického činidla, používané v dávkach predpisovaných vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledové liečenie diabetu, ale s podstatne redukovanými vedľajšími účinkami.

Okrem toho je v súlade s týmto vynálezom poskytovaný spôsob zníženia hladiny plazmatickej glukózy na lačno, zníženia inzulínovej rezistencie, zníženia hladiny hemoglobínu A_1c, zvýšenia post-prandiálnej hladiny inzulínu a/alebo zníženia post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy u ľudského diabetického pacienta, ktorý zahrňuje krok podávania nízkodávkovej farmaceutickej kombinácie podľa vynálezu, ktorá obsahuje kombináciu metformín/iné antidiabetické činidlo, výhodne glyburid, ľudskému pacientovi. Je výhodné, aby nízkodávková farmaceutická kompozícia bola podávaná ako prvosledová terapia, a aby ľudský pacient bol doteraz liečivami neliečený pacient.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa tohto vynálezu využívajúceho výhodne nízkodávkovú farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu obsahujúcu metformín

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 a glyburid na liečenie doteraz liečivami neliečených pacientov s diabetom bolo zistené, že účinnosť liečenia doteraz liečivami neliečených pacientov je aspoň v podstate rovnaká a výskyt vedľajších účinkov (gastrointestinálne vedľajšie účinky a hypoglykémia) je prekvapivo významne a podstatne znížený v porovnaní s pacientami používajúcimi denné dávky metformínu a glyburidu podľa doterajšieho stavu techniky (ktoré predstavujú dávky predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu). Zatiaľ čo účinnosť liečenia u doteraz liečivami neliečených pacientov, meraná znížením hladiny hemoglobínu A_1c oproti počiatočnej úrovni v priebehu času, znížením hladiny plazmatickej glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG), zvýšením postprandiálnych hladín inzulínu a znížením post-prandiálnych odchýlok hladiny glukózy, je v podstate rovnaká u vyššie uvedených pacientov pri použití nizkodávkovej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu alebo denných dávok podľa doterajšieho stavu techniky alebo kombinácií podľa doterajšieho stavu techniky, u pacientov, u ktorých doteraz neboli použité liečivá, liečených dávkami podľa doterajšieho stavu techniky, je výskyt hypoglykémie viac ako trikrát väčší ako u pacientov liečených nizkodávkovou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu a výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov u pacientov, u ktorých doteraz neboli použité liečivá, liečených dennými dávkami podľa doterajšieho stavu techniky, je viac ako o 20 % vyšší ako u pacientov liečených nizkodávkovou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu.

Výhodné denné dávky kombinácie metformínu a glyburidu budú v rozmedzí od asi 175 do asi 600 mg metformínu, zvlášť výhodne od asi 200 do asi 500 mg metformínu, ešte výhodnejšie od asi 250 do asi 400 mg metformínu, a od asi 0,5 do asi 4,5 mg glyburidu, výhodne od asi 0,625 do asi 3,75 mg glyburidu a zvlášť výhodne od asi 1 do asi 1,5 mg glyburidu.

Detailný opis vynálezu

Pojem „diabetes,,, ako je tu použitý, označuje diabetes typu 2 (alebo typu II) alebo od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (non-insulin dependent

PP-t99-02 .144/Ts/l 17.1.2003 diabetes mellitus - NIDDM).

Pojem „metformín,,, ako je tu použitý, označuje metformín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako je hydrochloridová soľ a fumarátová soľ metformínu (2:1) a sukcinátová soľ metformínu (2:1) ako sú opísané v US prihláške číslo 09/262526 podanej 4. marca 1999, hydrobromidová soľ, pchlórfenoxyacetát alebo embonát a iné známe soli metformínu mono a dibázických karboxylových kyselín vrátane tých, ktoré sú opísané v US patente č. 3 174 901, pričom všetky tieto soli sú súhrnne označované ako metformín. Je výhodné, aby tu použitý metformín bola konkrétne hydrochloridová soľ metformínu, ktorá je uvádzaná na trh ako Glucophage® (ochranná známka spoločnosti Bristol-Myers Squibb).

Pojem „podstatne redukované vedľajšie účinky,,, ako je tu použitý, označuje znížený výskyt hypoglykémie a gastrointestinálnych nežiaducich príhod zahrňujúcich hnačku, nevoľnosť/zvracanie a/alebo bolesť brucha, ktoré sa vyskytujú pri použití nízkodávkovej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu u doteraz liečivami neliečených pacientov v porovnaní s pacientami, používajúcimi rovnaké aktívne zložky ako vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu ale vo vyšších dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Pojem „aspoň v podstate rovnaká účinnosť,, pri liečení diabetu typu 2, ako je tu použitý, označuje účinnosť nízkodávkovej farmaceutickej kompozície podľa vynálezu pri liečení doteraz liečivami neliečených pacientov na zníženie a/alebo udržanie hladiny hemoglobínu Ai_c (glykozylovaného hemoglobínu) na úrovni 7 % alebo menej, na zníženie inzulínovej rezistencie (zvýšením postprandiálnej hladiny inzulínu) a/alebo zníženie post-prandiálnych odchýlok hladiny glukózy (PPG) v porovnaní s pacientami liečenými rovnakými aktívnymi zložkami ako pri farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu, ale pri vyšších dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Pojem „post-prandiálna odchýlka,,, ako je tu použitý, označuje rozdiel medzi post-prandiálnou hladinou glukózy (post-prandial glucose - PPG) a

PP-J99-02 ,144/Ts/l 17 1.2003 hladinou glukózy na lacno (fasting plasma glucose - FPG).

Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu bude obsahovať metformin použitý v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom (tiež tu označovaným ako „iné antihyperglykemické činidlo,,), ktoré môže byť podávané orálne v rovnakej dávkovej forme alebo v oddelených orálnych dávkových formách alebo injekciách.

Iné antidiabetické činidlo môže byť jedna alebo viac z nasledujúcich látok: sulfonylmočovina, inhibítor glukozidázy, tiazolidindión, senzibilizátor inzulínu, glukagónu podobný peptid 1 (glucaton-like peptide-1 (GLP-1)), inzulín, duálny agonista PPAR α/γ, meglitinid a/alebo inhibítor aP2.

Predpokladá sa, že použitie metformínu v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom v súlade s týmto vynálezom dáva antihyperglykemické výsledky vyššie, ako je to možné u každého z týchto liečiv samostatne a vyššie ako spojené aditívne antihyperglykemické účinky vyvolané týmito liečivami.

Iným antidiabetickým činidlom bude výhodne sulfonylmočovina, ako je glyburid (tiež známy ako glibenclamid), glimepirid (opísaný v US patente č. 4379785), glipyrid, glipizid, gliclazid alebo chlórpropamid a/alebo iné známe sulfonylmočoviny alebo iné antihyperglykemické činidlá, ktoré pôsobia na ATP závislý kanál β-buniek, pričom glyburid je najvýhodnejší. Sulfonylmočovina môže byť podávaná v rovnakej orálnej dávkovej forme s metformínom alebo v oddelenej orálnej dávkovej forme.

Metformin bude použitý v hmotnostnom pomere k sulfonyimočovine v rozmedzí od asi 1000 : 1 do asi 10 : 1, výhodne od asi 400 : 1 do asi 100 : 1, zvlášť výhodne od asi 250 : 1 do asi 150 : 1 a optimálne asi 200 : 1.

Orálnym antidiabetickým činidlom môže byť tiež inhibítor glukozidázy, ako je acarbóza (opísaná v US patente č. 4 904 769), vaglibóza, miglitol (opísaný v US patente č. 4 639 436), ktoré môžu byť podávané v oddelenej orálnej dávkovej forme alebo v rovnakej dávkovej forme s metformínom.

Metformin bude použitý v hmotnostnom pomere k inhibítoru glukozidázy v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 50 :1.

PP-499-02.14-VTs/l 17.1.2003

Iným antidiabetickým činidlom môže byť napríklad meglitinid, repaglinid (Prondin®, NovoNordisk) alebo nataglinid (Starlex®, Novartis), ktoré môžu byť podávané v oddelenej orálnej dávkovej forme alebo rovnakej orálnej dávkovej forme s metformínom.

Metformín bude použitý v hmotnostnom pomere k metglitinidu v rozmedzí od asi 0,01 do asi 500 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 300 : 1.

Metformín môže byť použitý v kombinácii s tiazolidíndiónovým orálnym antidiabetickým činidlom alebo iným inzulínovým senzibilizátorom (ktorý má účinok na citlivosť na inzulín u NIDDM pacientov), ako je troglitazón (Rezulin® od Warner-Lambert, opísaný v US patente č. 4 572 912), rosiglitazón (SKB Avandia®), pioglitazón (Takeda-Lilly-Actos®), MCC-555 od Mitsubishi (opísané v US patente č. 5 594 016), GL-262570 od GlaxoWelcome, englitazón (CP68722, Pfizer) alebo darglitazón (CP-86325, Pfizer), ktoré môžu byť podávané v oddelenej orálnej dávkovej forme., alebo rovnakej orálnej dávkovej forme s metformínom.

Metformín bude použitý v hmotnostnom pomere k tiazolidíndiónu v množstve v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 5 : 1.

Spolu s metformínom môže byť zakomponovaný do jednej tablety tiazolidíndión v množstve menšom ako asi 150 mg antidiabetického činidla.

Iným antidiabetickým činidlom môže byť inhibítor aP2, ako je ten, ktorý je opísaný v US predbežnej prihláške č. 60/100677 podanej 17. augusta 1998 a č. 60/127745 podanej 5. apríla 1999, na ktoré sa týmto odkazuje. Použité dávky sú rovnaké ako dávky uvedené vo vyššie uvedených prihláškach.

Metformín bude použitý v hmotnostnom pomere k inhibítoru aP2 v množstve v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 2 : 1. Inhibítor aP2 a metformín môžu byť zahrnuté do rovnakých alebo odlišných dávkových foriem.

Metformín môže byť tiež použitý v kombinácii s neorálnym antihyperglykemickým činidlom, ako je inzulín, alebo s glukagónu podobným

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003 peptidom-1 (GLP-1) ako je GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37) (ako sú opísané v US patente č. 5 614 492 (Habener), na ktoré sa týmto odkazuje), ktoré môžu byť podávané injekciou alebo transdermálnymi alebo bukálnymi prostriedkami.

Tam, kde sú prítomné, môžu byť sulfonylmočovina, ako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid alebo gliclazid, tiazolidéndión, ako je troglitazón, rosiglitazón alebo pioglitazón, inhibítor glukozidázy, acarbóza alebo miglitol, meglitinid, ako je repaglinid alebo nataglinid, alebo inzolín, vo vyššie uvedených kompozíciách v množstve a dávkovaní uvedenom vo Physicians' Desk Reference.

Tam, kde sú prítomné, môžu byť GLP-1 peptidy podávané v orálnych bukálnych kompozíciách, nazálnym podávaním alebo parenterálne, ako je opísané v US patentoch č. 5 346 701 (TheraTech), 5 614 492 a 5 631 224, na ktoré sa týmto odkazuje.

Metformín môže byť použitý v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom, ktorým môže byť duálny agonista PPAR α/γ, ako je derivát Nbenzyldioxotiazolidyl-benzamidu, ako je opísaný vo WO 96/38428, ako je 5(2,4-dioxotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoxy-N-[4-(trifluórmetyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Inc.), ktoré opisujú kyselinu 2-(4-[2,4-difluórfenyl]-1-heptylureido-(etyl)fenoxy)-2-metylmaslovú a WO97/25042 a W096/04260 (SKB), ktoré opisujú deriváty benzoxazolu a pyridínu vzorca

alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jeho farmaceutický prijateľný solvát, kde R° predstavuje 2-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a R¹ predstavuje

CH2OCH3 alebo CF₃, ako je (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-NPP-499-02 .144/Ts/I 17.1.2003 metylamino)etoxy]fenyl]-2-(2-metoxy-etoxy)propánová kyselina alebo (S)-3-[4[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino)etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a/alebo ich farmaceutický prijateľný solvát. Použité dávky sú rovnaké ako vo vyššie uvedených odkazoch.

Metformín bude použitý v hmotnostnom pomere k duálnemu agonistovi PPAR α/γ v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 5 : 1.

Tam, kde je použitý metformín v kombinácii s duálnym agonistom PPAR α/γ, môže byť kombinácia použitá v orálnej dávkovej forme, ako sú tablety alebo kapsuly, ako je zrejmé odborníkovi v odbore.

Výhodné sú nízkodávkové kombinácie metformínu a glyburidu a prípadne senzibilizátora inzulínu, ako je glitazón, napríklad rosíglitazón, pioglitazón alebo troglitazón.

Pri uskutočnení tohto vynálezu bude použitá nízkodávková farmaceutická kompozícia obsahujúca metformín a aspoň jedno antidiabetické činidlo v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Nízkodávková farmaceutická kompozícia môže byť vytvorená s použitím bežných pevných alebo kvapalných vehikúl alebo riedidiel a farmaceutických aditív vhodného typu podľa požadovaného podávania. Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť podávaná rôznym druhom cicavcom vrátane ľudí, opíc, psov atd’., napríklad orálnou cestou vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov, alebo môže byť podávaná parenterálnou cestou vo forme injektovateľných preparátov. Dávka pre doteraz liečivami neliečených pacientov je opísaná vyššie, pričom môže byť podávaná v jednej dávke alebo vo forme individuálnych dávok od 1 do 4 krát denne.

Vyššie uvedené dávkové formy môžu tiež obsahovať potrebné fyziologicky prijateľné nosičové látky, vehikulá, lubrikanty, pufry, antibakteriálne, objemové činidlá (ako je manitol), antioxidanty (kyselina askorbová alebo bisulfit sodný) alebo podobne.

PP-J99-02.144/Ts/I 17.1.2003

Podávaná dávka musí byť starostlivo zvolená podľa veku, hmotnosti a stavu pacienta rovnako ako podľa spôsobu podávania, dávkovej formy a režimu podávania a podľa požadovaného výsledku.

Kombinácia metformínu alebo jeho soli a iného antidiabetického činidla môže byť vytvorená oddelene alebo tam, kde je to možné, v jednej kompozícii s použitím bežných spôsobov vytvárania kompozícií.

Rôzne kompozície podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať jeden alebo viac plnív alebo vehikúl v množstve v rozmedzí od asi 0 do asi 90 % hmotnosti a výhodne od asi 1 do asi 80 % hmotnosti, ako je laktóza, cukor, kukuričný škrob, modifikovaný kukuričný škrob, manitol, sorbitol, anorganické soli, ako je uhličitan vápenatý a/alebo deriváty celulózy, ako je drevná celulóza a mikrokryštalická celulóza.

Jedno alebo viac spojív môže byť prítomných okrem alebo namiesto plnív v množstve v rozmedzí od asi 0 do asi 35 % a výhodne od asi 0,5 do asi 30 % hmotnosti kompozície. Príklady týchto spojív, ktoré sú vhodné pre tu uvedené použitie, zahrňujú polyvinylpyrolidón (molekulárna hmotnosť v rozmedzí od asi 5000 do asi 80 000 a výhodne asi 40 000), laktózu, škroby, ako je kukuričný škrob, modifikovaný kukuričný škrob, cukry, arabskú gumu a podobne, rovnako ako voskové spojivá v jemne práškovej forme (menej ako 500 mikrónov), ako je karnaubský vosk, parafín, vorvaninový olej, polyetylény alebo mikrokryštalický vosk.

Keď má byť kompozícia vo forme tabliet, bude obsahovať jeden alebo viac tabletovacích lubrikantov v množstve v rozmedzí od asi 0,2 do asi 8 % a výhodne od asi 0,5 do asi 2 % hmotnosti kompozície, ako je stearát horečnatý, kyselina steárová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, mastenec, karnaubský vosk a podobne. Iné bežné zložky, ktoré môžu byť prípadne prítomné, zahrňujú konzervovadlá, stabilizátory, antiadhezíva alebo činidlá regulujúce tekutosť alebo klzné látky, ako je oxid kremičitý Syloid a ďalej FD&C farbivá.

Tablety podľa vynálezu môžu tiež obsahovať poťahovú vrstvu, ktorá môže predstavovať od 0 do asi 15 % hmotnosti tabletovej kompozície. Poťahová vrstva, ktorá je aplikovaná cez vonkajšiu pevnú fázu obsahujúcu tu

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 uzavreté častice vnútornej pevnej fázy, môže obsahovať akékoľvek bežné poťahové kompozície a bude obsahovať jednu alebo viac filmotvorných zložiek alebo spojív, ako je hydrofilnému polyméru podobná hydroxypropylmetylcelulóza a/alebo hydrofóbnemu polyméru podobný neutrálny polymér na báze esteru kyseliny metakrylovej, etylcelulóza, acetát celulózy, kopolymér polyvinylalkohol-maleínanhydrid, polymér β-pinenu, glycerylestery a drevná živica a podobne a jeden alebo viacero plastifikátorov, ako je trietylcitrát, dietylftalát, propylénglykol, glycerín, butylftalát, ricínový olej a podobne. Ako jadrá tabliet, tak aj poťahová kompozícia môžu obsahovať alumíniové kúsky na dosiahnutie farebnosti.

Filmotvorné látky sú aplikované z rozpúšťadlového systému obsahujúceho jedno alebo viac rozpúšťadiel zahrňujúcich vodu, alkoholy ako metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol, ketóny ako acetón alebo etylmetylketón, chlórované uhľovodíky ako metylénchlorid, dichlórmetán a 1,1,1-trichlóretán.

Tam, kde sa používa farba, bude farba použitá s filmotvorným činidlom, plastifikátorom a rozpúšťadlovou kompozíciou.

Finálna dávková forma je buď vylisovaná tableta alebo tvrdá želatínová kapsula, výhodne tableta. Tableta môže byť prípadne potiahnutá filmom. Celkové množstvo liečiva pre dávkovú jednotku bude také, aby bola poskytnutá pacientom dávková forma obvyklej veľkosti.

Tam, kde nizkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu zahrňuje kombináciu metformínu a glyburidu, bude kompozícia podávaná tak, aby poskytla asi 55 až asi 500 mg metformínu jeden až štyrikrát denne s minimom asi 160 mg metformínu denne a maximom menej ako asi 800 mg, výhodne až asi 750 mg metformínu denne. Glyburid bude výhodne podávaný v množstve od asi 0,5 do asi 3,75 mg jeden až štyrikrát denne s maximom až asi 4,5 mg denne.

Výhodná nizkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje metformín a glyburid a je použitá ako prvotná terapia, ktorá predstavuje prídavok k diéte a cvičeniu na zlepšenie glykemickej regulácie u

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 pacientov s diabetes mellitus typu 2.

ADA odporúča cieľ liečby HbAi_c < 7 % (ADA. Diabetes Čare 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 198) aby sa znížilo riziko komplikácií diabetes mellitus typu 2, zahrňujúcich koronárnu srdcovú chorobu a mikrovaskulárne komplikácie.

Dávka výhodnej kombinácie metformín - glyburid podľa vynálezu musí byť individuálna na základe tak účinnosti, ako aj znášanlivosti. Výhodne sa kombinácia podáva spolu s jedlom a malo by sa vychádzať z nízkych dávok s postupným zvyšovaním dávok. V ideálnom prípade by mala byť odozva na terapiu vyhodnotená s použitím HbAi_c (glykozylovaný hemoglobín), ktorý predstavuje lepší indikátor dlhodobej glykemickej regulácie ako samotný FPG. Terapeutický cieľ u všetkých pacientov s diabetes mellitus typu 2 by mal byť v zlepšení glykemickej regulácie, vrátane FPG, post-prandiálnych hladín glukózy a HbA_1c k normálnym hladinám alebo· čo možno najviac sa blížiacim normálu. Pacientom by mala byť zvyšovaná dávka na dosiahnutie hladiny stanovenej ADA na HbAi_c < 7 % podľa dávkového odporúčania až k maximálnej odporúčanej dávke (ADA. Diabetes Čare 21 [Suppl. 1]; S23 S32, 1998),

Pre prvotnú terapiu je výhodná štartovacia dávka kombinácie metformín - glyburid podľa vynálezu 250/1,25 mg jedenkrát denne, podávaná spolu s jedlom. Pre pacientov s počiatočnou hladinou HbA_1c > 9 % alebo hladinou glukózy na lačno > 200 mg/dl, je výhodná odporúčaná štartovacia dávka 250/1,25 mg dvakrát denne s ranným a večerným jedlom. Zvyšovanie dávky by malo byť uskutočňované výhodne v krokoch po 250/1,25 mg každé 2 týždne až k minimálnej účinnej dávke potrebnej na dosiahnutie zodpovedajúcej glykemickej regulácie. Pre pacientov požadujúcich ďalšiu glykemickú reguláciu môže byť dávka 250 mg/1,25 mg zvýšená na 500/2,5 mg. Avšak, ako je uvedené, výhodná denná maximálna dávka metformínu je 600 až 750 mg a výhodná denná maximálna dávka glyburidu je 3,75 mg.

Nízkodávková farmaceutická kompozícia obsahujúca kombináciu metformín - glyburid podľa tohto vynálezu bude výhodne vytvorená s použitím zásad uvedených v US prihláške č. 09/353141 podanej 14. júla 1999, ktorá

PP-499-02 ,144/Ts/l 17.i.2003 nárokuje prioritu z európskej prihlášky č. 98401781.4 podanej 15. júla 1998, pričom na US prihlášku sa týmto odkazuje.

Výhodné nízkodávkové kompozície metformín - glyburid sú uvedené nižšie.

Určenie produktu	Množstvo zložky, mg na tabletu 250/1,25
Zložka
Metformín hydrochlorid	250,0
Glyburid	1,25
Sodná soľ kroskarmelózy	3,0-15,0
Mikrokryštalická celulóza	15,0-60,0
Polyvinylpyrolidon	3,0 -18,0
Stearát horečnatý	0,3-7,5
Filmový povlak*	4,5-12,0

* bola použitá komerčne dostupná filmová poťahová kompozícia, ako je Opadry (Colorcon, Veľká Británia)

Zvlášť výhodné nízkodávkové kompozície metformín - glyburid sú nasledujúce

Určenie produktu	Množstvo zložky, mg na tabletu 250/1,25
Zložka
Metformín hydrochlorid	250,0
Glyburid	1,25
Sodná soľ kroskarmelózy	7,0
Mikrokryštalická celulóza	28,25
Polyvinylpyrolidon	10,0
Stearát horečnatý	0,6-6,0
Filmový povlak*	4,5 - 12,0

PP-499-02 .I44/Ts/I I7.I2OO3

Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu vo forme pevnej orálnej formy, ako je tableta, bude výhodne obsahovať kombináciu metformínu a glyburidu, kde veľkosť glyburidu je taká, že nanajvýš 10 % častíc glyburidu je menších ako 2 pm a nanajvýš 10 % častíc je väčších ako 60 pm. Výhodne je veľkosť glyburidu taká, že nanajvýš 10 % častíc je menších ako 3 pm a nanajvýš 10 % častíc je väčších ako 40 pm. Takto špecifikovaná veľkosť glyburidu môže byť dosiahnutá preosievaním alebo mletím v prúde vzduchu.

V druhom uskutočnení bude nízkodávková pevná orálna dávková forma podľa vynálezu obsahovať kombináciu metformínu a glyburidu, kde veľkosť glyburidu je taká, že nanajvýš 25 % častíc má veľkosť menšiu ako 11 pm a nanajvýš 25 % častíc je väčších ako 46 pm.

Výhodne je 50 % častíc menších ako 23 pm.

Najvýhodnejšia je kombinácia metformínu a glyburidu, kde glyburid má takú distribúciu veľkosti častíc, že hodnota asi 25 % podsitného je menšia alebo sa rovná 6 pm, hodnota asi 50 % je 7 až 10 pm a hodnota asi 75 % podsitného je menšia alebo sa rovná 23 pm.

Nízkodávková farmaceutická kompozícia podľa vynálezu vo forme tabliet môže byť získaná spôsobom, ktorý zahrňuje kroky

a) tvorenie granúl mokrou granuláciou zmesi metformínu a glyburidu

b) miešanie granúl s tabletovacím pomocným prostriedkom a riedidlom a

c) tabletovanie takto získanej zmesi do tabliet.

Zmes použitá na tvorenie granúl obsahuje granulačné spojivo. Granulačným spojivom je výhodne polyvinylpyrolidón, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, ktorý má hmotnosť 45 000. Polyvinylpyrolidón môže byť použitý v množstve 2 až 4 % hmotnosti vztiahnuté na konečnú tabletu.

Po granulačnom kroku môžu byť granuly preosiate a vysušené.

Granuly sú potom zmiešané s riedidlom a tabletovacím pomocným prostriedkom. Riedidlo môže byť bežné plnivo obvykle používané na výrobu tabliet, ako je mikrokryštalická celulóza. Tabletovací pomocný prostriedok môže

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 byť bežná látka, ako je stearát horečnatý.

Takto získané tablety môžu byť potom pripadne potiahnuté hydrofilným celulózovým polymérom a mastencom. Hydrofilným celulózovým polymérom je výhodne 2-hydroxypropylmetylcelulóza.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 a 2 sú stĺpcové grafy, ktoré ukazujú zmenu hladiny hemoglobínu (HbA_1c) v závislosti od počtu tabliet fixných kombinácií metformín/glyburid, použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázky 3, 4 a 5 predstavujú stĺpcové grafy, ktoré označujú zmeny hladiny HbAi_c v priebehu času, keď boli používané fixné kombinácie metformín/glyburid ako prvosledová terapia oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 6 predstavuje graf, ktorý ukazuje zmenu hladiny plazmatickej glukózy na lačno (FPG) v závislosti od počtu tabliet fixných kombinácií metformín/glyburid, použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 7 predstavuje stĺpcový graf, ktorý ukazuje východiskové hladiny a post-prandiálne hladiny inzulínu pri fixných kombináciách metformín/glyburid, použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázky 8A a 8B predstavujú stĺpcové grafy, ktoré určujú zmenu odchýlky hladiny PPG na počiatku a po 20 týždňoch pri fixných kombináciách metformín/glyburid, použitých v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 9 predstavuje stĺpcový graf, ktorý ukazuje hypoglykemické symptómy u subjektov, používajúcich fixné kombinácie metformín/glyburid

PP-499-02 ,144/Ts/I 17.1.2003 v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Obrázok 10 predstavuje graf, ktorý ukazuje frekvenciu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov u subjektov, používajúcich fixné kombinácie metformín/glyburid v prvosledovej terapii oproti monoterapii s pomocou samotného glyburidu a metformínu.

Nasledujúce príklady predstavujú výhodné uskutočnenia tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 až 2

Tablety obsahujúce kombinácie metformín/glyburid boli pripravené nižšie opísaným spôsobom.

Zloženie tabliet hydrochlorid metformínu/glyburid 250 mg/1,25 mg a 500 mg/2,5 mg

	Príklad 1	Príklad 2
Zložka	množstvo na tabletu (mg)
	250 mg/1,25 mg	500 mg/2,5 mg
Metformín hydrochlorid	250,0	500,0
Glyburid	1,25	2,5
Sodná soľ kroskarmelózy	7,00	14,0
Povidón	10,00	20,0
Mikrokryštalická celulóza	28,25	56,5
Stearát horečnatý	2,25	4,5
Filmový povlak*	6	12

* bol použitý filmový povlak na báze HPMC

Tabletové produkty s hydrochloridom metformínu - glyburidom 250

PP-499-02 .144/Ts/l I 7.1.2003 mg/1,25 mg a 500 mg/2,5 mg boli lisované z rovnakej granulácie. Tablety s nižšou silou boli lisované oproti tabletám s obsahom hydrochloridu metformínu - glyburidu 500 mg/2,5 mg s polovičnou hmotnosťou. Tablety vyrábané na klinické použitie boli potiahnuté hydroxypropylmetylcelulózovým (HPMC) filmom. Filmový povlak bol nefunkčný a bol použitý z estetických dôvodov. Filmový povlak použitý na klinické produkty bol číry.

Spôsob výroby klinických produktov bol nasledujúci:

Sodná soľ kroskarmelózy a glyburid boli prevedené spolu do disperzie a potom zmiešané s hydrochloridom metformínu/stearátom horečnatým (99,5 % : 0,5 % hmotn./hmont.) vo výkonnom zmiešavači (zmiešavač s veľkým strihom). Výsledná surová zmes bola granulovaná vo výkonnom zmiešavači s vodným roztokom povidónu a vysušená v sušiarni s fluidným lôžkom pri približne 60 °C s cieľom dosiahnutia určeného obsahu vlhkosti, ktorý bol stanovený hmotnostnou stratou po sušení. Vysušený granulát bol redukovaný triediacim mlynom a zmiešaný s mikrokryštalickou celulózou s použitím bubnového zmiešavača. Do zmesi bol zakomponovaný s použitím bubnového zmiešavača stearát horečnatý ako lubrikant, čím bola získaná výsledná zmes na lisovanie.

Výsledná zmes bola lisovaná do tabliet na konečnú hmotnosť, ktorá bola nastavená na základe stanovenia obsahu vlhkosti počas výroby, vhodným tabletovacím lisom. Teoretická hmotnosť tabliet (na základe zloženia kompozície bez úpravy na obsah vlhkosti) bola 300 mg na produkt s obsahom 250 mg/1,25 mg a 600 mg na produkt s obsahom 500/2,5 mg.

Tablety boli poťahované v perforovanej poťahovacej panvici vhodným vodným nefunkčným filmovým systémom založeným na HPMC do tej doby, pokiaľ nebolo aplikované požadované množstvo filmového povlaku. Typický obsah filmového povlaku aplikovaného na tablety bol 2 % hmotn./hmotn.

Vyhodnotenie in vivo prototypového zloženia tabliet určených na použitie v klinickom programe vyhodnocovalo distribúciu veľkosti častíc na dosiahnutie biodostupnosti porovnateľnej s Micronase z kombinovaného produktu. Distribúcia veľkosti častíc z akejkoľvek dávky glyburidu bola opísaná tromi kumulatívnymi veľkostnými kritériami: hodnotami 25 % podsitného, 50 %

PP-499-02 .144/Ts/I 17 1.2003 podsitného (tiež známym ako MMPS - mass medián particle size) a 75 % podsitného. Klinický program zahrňoval celkovo šesť dávok glyburidových liečiv s hodnotami 25 % podsitného v rozmedzí 4-7 pm, hodnotou 50 % podsitného 8 - 14 pm a hodnotou 75 % podsitného 17-26 pm. Všetkých šesť dávok glyburidu bolo syntetizovaných rovnakým predajcom, ktorým bola firma Profarmaco, pričom štyri z nich boli mikronizované Profarmacom. Distribúcie veľkosti častíc štyroch produkovaných dávok sú uvedené detailne v nasledujúcej tabuľke.

Hodnoty veľkosti častíc pre dávky glyburidovej liečivovej substancie použitej na klinický program

Dávka číslo	Veľkosť častíc^A (jednotky sú totožné s priemermi gule v pm)
	25 % podsitného	50 % podsitného	75 % podsitného
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

^A Veľkosť častíc meraná rozptylom laserového svetla, označenie metódy #CRM 8532 (#$M 248533)

Navrhované špecifikácie veľkosti častíc zahrňujú tri kumulatívne veľkostné kritériá opísané vyššie s rozmedzím pre prijateľnú strednú hmotnostnú veľkosť častíc (50 % podsitného) a vyšší limit pre nižšiu časť (25 % podsitného) a vyššiu časť (75 % podsitného). Špecifikácie veľkosti častíc zvolené pre glyburid boli založené na veľkosti častíc glyburidu použitého pri testoch biodostupnosti, skúsenostiach s rôznymi klinickými dávkami, úzko spájajúce povahu distribúcie veľkosti častíc u komerčne vyrábaného glyburidu a metódu upresnenia veľkosti častíc. Nižšie opísané parametre veľkosti častíc zaisťujú reprodukovateľnosť rozpustenia glyburidu a biodostupnosť z tabliet hydrochlorid metformínu - glyburid.

hodnota 25 % podsitného nie vyššia ako 6 pm

PP-499-02.I44/Ts/I 17.1.2003 hodnota 50 % podsitného 7 -10 pm hodnota 75 % podsitného nie vyššia ako 23 pm.

Príklad 3

A. Zhrnutie 5 klinických protokolov (1) Účel

Nasledujúca štúdia bola uskutočnená na porovnanie glykemickej regulácie pre 2 rôzne silné dávky produktu obsahujúceho fixnú kombináciu metformín/glyburid (opísanú v príkladoch 1 a 2) oproti placebu u doteraz liečivami neliečených pacientov s diabetes mellitus typu 2, u ktorých regulácia diétou a cvičením bola nedostatočná. Skúmané dávky kombinovaného produktu zahrňovali 250 mg metformínu s 1,25 mg glyburidu a 500 mg metformínu s 2,5 mg glyburidu. Glykemická regulácia bola vyhodnotená s použitím hladiny hemoglobínu A_1c (HbAi_c) ako štandardu dlhodobej glykemickej regulácie. Porovnané boli priemerné zmeny oproti počiatočným hodnotám hladiny HbA_1c a potom po 20 týždňoch liečenia (4 týždne stabilne jedna denná dávka, 4 týždne zvyšovaná dávka a 12 týždňov stabilná dávka). Liečebná fáza pokračovala ďalších 12 týždňov na zistenie stálosti účinnosti.

Príspevok individuálnych zložiek fixného kombinovaného produktu bol stanovený porovnaním krátkodobých glykemických parametrov kombinovaného produktu a monoterapie po 4 týždňoch stabilnej dávky jedenkrát denne. Dosiahnutá bola glykemická regulácia s obdobným výskytom hypoglykémie u fixnej dávkovej kombinácie ako u samotnej sulfonylmočoviny alebo trendov na znižovanie gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní so samotným metforminom. Glykemická regulácia bola dosiahnutá s trendom na zníženie nežiaducich účinkov v porovnaní s každým činidlom samostatne. Odhadnuté boli trendy u hypoglykémie, gastrointestinálnych symptómov a hladín laktátu.

(2) Štúdia miest a populácie

PP-499-02.144/Ts.l 17 1.2003

Vhodné subjekty boli subjekty doteraz liečivami neliečené (bez použitia liečiv) alebo také subjekty, ktoré nepodstúpili v období 2 mesiacov pred výberom žiadnu orálnu antihyperglykemickú terapiu. Približne na 100 miestach v USA sa zapojilo maximálne približne 800 subjektov. Vhodnými subjektmi boli ako muži, tak ženy medzi 30 a 78 rokom veku s rozvinutým diabetom mellitus typu 2, históriou zhoršenej glukózovej tolerancie alebo zhoršenej hladiny glukózy na lačno, ktorí mali neprijateľnú glykemickú reguláciu pomocou diéty a cvičenia.

(3) Uskutočňovanie a trvanie štúdie

Táto štúdia trvala 34 týždňov, multicentrálne, s náhodným rozdelením, oproti placebu, dvojnásobne slepo, paralelne s prípadnou dlhodobou otvorenou (open-label) liečebnou fázou.

(4) Meranie výsledkov

Analýza výstupných výsledkov obdobia B a C bola uskutočnená potom, čo boli dostupné všetky hodnoty z 32 týždenného obdobia liečenia.

Primárna výstupná premenná pre účinnosť bola zmena hladiny HbA_1coproti počiatočnej hodnote u dvoch terapií s kombináciou oproti placebu po 20 týždňoch liečenia.

Sekundárne výstupy boli nasledujúce:

- Výskyt nežiaducich účinkov, zvlášť hypoglykémie a gastrointestinálnych vedľajších účinkov, bol porovnávaný u spôsobov liečenia po 20 a 32 týždňoch náhodne uskutočňovanej terapie.

- Počet a pomer subjektov, u ktorých sa dostavila terapeutická odozva na glukózu, bol stanovený u jednotlivých spôsobov liečenia po 20 a 32 týždňoch náhodne uskutočňovanej terapie.

- Zníženie hladiny glukózy a inzulínu na lačno a post-prandiálnej hladiny po dvoch hodinách po jedle bola stanovená u jednotlivých spôsobov liečenia po 20

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 a 32 týždňoch náhodne uskutočňovanej terapie.

B. Odôvodnenie

Metformín a sulfonylmočoviny, ako je glyburid, sú kombinácie známe a účinné pri liečení diabetes mellitus typu 2. Tieto dve liečivá vykázali synergický účinok na zníženie hladiny glukózy pri použití v kombinácii. Každé z liečiv môže byť použité samostatne ako prvosledová monoterapia. Môžu byť tiež použité vo vzájomnej kombinácii, pokiaľ je monoterapia s použitím niektorého z nich nedostatočná. V súčasnosti neexistujú žiadne údaje o použití nízkodávkovej kombinovanej terapie na prvosledové použitie.

Očakávalo sa, že liečenie s fixnou dávkovou kombinácie tabliet zlepšuje glykemickú reguláciu ako prvosledová terapia u subjektov s diabetes mellitus typu 2 s nedostatočnou reguláciou diétou a cvičením. Očakávalo sa, že glykemická regulácia sa dostaví pri nižších dávkach ako v prípade monoterapie s porovnateľnými alebo nižšími potenciálnymi vedľajšími účinkami jednotlivých činidiel a že sa zjednoduší podávanie.

Nasledujúce náhodné dvojnásobne slepé oproti placebu porovnávané štúdie u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré mali nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, testovali nasledujúce hypotézy:

1. Podávanie fixnej dávky kombinovaného produktu metformín/glyburid počas 20 týždňov (4 týždne stabilne jedenkrát denne dávkovanie v období B a 16 týždňov liečenia v období C) subjektom s diabetes mellitus typu 2, ktoré majú nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, bude vyvolávať podstatné zníženie hladiny HbA_1c v porovnaní s placebom.

2. Podávanie fixnej dávky kombinovaného produktu metformín/glyburid počas 32 týždňov subjektom s diabetes mellitus typu 2, ktoré majú nevyhovujúcu glykemickú reguláciu diétou a cvičením, bude dobre tolerované.

C. Úlohy

PP-499-02.144/Ts/I 17.1.2003 (1) Primárna

Porovnať po 20 týždňoch orálneho podávania účinok 2 rôzne silných dávok (príklad 1 a 2) tabliet fixnej kombinácie metformín/glyburid, ktoré boli zvyšované za účelom glykemickej regulácie, na zníženie hladín HbA_1c oproti placebu.

(2) Sekundárna (zahrňujúca ďalej uvedené)

1. Posúdiť bezpečnosť a prijateľnosť rôznych spôsobov liečby po 20 a 32 týždňoch náhodnej terapie. Glykemickú reguláciu možno dosiahnuť s obdobným výskytom hypoglykémie pomocou fixnej dávkovej kombinácie v porovnaní so samotnou sulfonylmočovinou alebo možno znížiť gastrointestinálne vedľajšie účinky v porovnaní so samotným metformínom.

2. Posúdiť po 20 týždňoch a po 32 týždňoch pomer subjektov s terapeutickou odozvou glykemickej regulácie pri orálnom podávaní pri každom režime podávania kombinácie metformín/glyburid v porovnaní s terapeutickou odozvou dosiahnutou pri metformínovej mono.terapii, glyburidovej monoterapii a pri placebe. Terapeutická odozva plazmatickej glukózy je definovaná ako FPG < 126 mg/dl (založené na doterajších ADA smerniciach pre FPG). Terapeutická odozva u HbAi_c je definovaná ako HbA_1c < 7 %.

3. Posúdiť po 20 týždňoch a po 32 týždňoch zníženie hladiny glukózy na lačno a post-prandiálnych hladín glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jedle po orálnom podávaní pri každom režime podávania fixnej kombinácie metformín/glyburid so znížením hladiny glukózy na lačno a post-prandiálnych hladín glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jedle, dosiahnutých pri metformínovej monoterapii, glyburidovej monoterapii a pri placebe.

4. Posúdiť stálosť účinnosti zníženia hladín HbA_1c po 32 týždňoch podávania produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid.

5. Posúdiť dlhodobú bezpečnosť a účinnosť produktov s fixnou kombináciou metformín/glyburid.

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003

D. Uskutočnenie štúdie

Jednalo sa o náhodne rozdelené skúšky antihyperglykemickej aktivity fixných kombinácií metformín/glyburid vo forme tabliet, ako prvosledová terapia u subjektov s diabetes mellitus typu 2, ktoré mali nedostatočnú glykemickú reguláciu (HbA_1c < 7 %) diétou a cvičením, uskutočňované vo .viacerých centrách, v piatich vetvách, v paralelných skupinách, dvojnásobne slepo a oproti placebu. Pacienti boli doteraz liečivami neliečení alebo neabsolvovali antihyperglykemickú terapiu 2 mesiace pred výberom. Približne 100 miest v USA nabralo maximálne 800 pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí mali nedostatočnú glykemickú reguláciu diétou a cvičením definovanú ako HbAi_cmedzi 7 až 11 %. Minimálny počet pacientov požadovaných na dosiahnutie primárnych výstupov bol celkovo 500 pacientov alebo 100 pacientov na jednu vetvu pokusu. Avšak nábor pokračoval 6 mesiacov k nabratiu až maximálne 150 pacientov na vetvu za získania ďalších informácií o bezpečnosti. Uskutočnenie zahrňovalo 3 nasledujúce obdobia:

(1) Obdobie A - Dva týždne diéty a placebo

Vstupná fáza

Táto vstupná fáza zahrňovala inštrukcie o normálnej kalorickej, diabetickej diéte udržujúcej telesnú hmotnosť v súlade so smernicami ADA alebo o vyváženej diéte s približne 55 % uhľohydrátov, 20 % proteínov a 25 % tuku. Prijateľnosť podávania niekoľkých kapsúl a tabliet bola vyskúšaná s placebom. Rozdané boli domáce glukózometre spolu s inštrukciami o ich použití.

(2) Obdobie B - 4 týždňová fáza so stabilnou dávkou jedenkrát denne v dvojnásobne slepom usporiadaní

Obdobie B začalo paralelnou dvojito slepou modelovou fázou s náhodným rozdelením. Vhodní pacienti boli náhodne rozdelení do jednej z 5 študijných vetví, ktoré zahrňovali placebo, monoterapiu glyburidom,

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 monoterapiu metformínom a dve rôzne dávkové sily fixnej kombinácie produktu metformín/glyburid (Príklad 1 a 2). Subjekty boli udržiavané na jednej dennej dávke počas obdobia 4 týždňov tak, aby bol stanovený príspevok jednotlivých komponentov kombinovaného produktu na krátkodobé glykemické parametre.

Táto 4 týždňová fáza pri stabilnom dávkovaní jedenkrát denne ilustrovala príspevok jednotlivých komponentov fixného kombinovaného produktu s použitím krátkodobých glykemických parametrov. Glykemická regulácia bola stanovená z hladiny fruktozaminu a glukózy na lačno.

(3) Obdobie C - 28 týždenná dvojnásobne slepá fáza so zvyšujúcimi sa dávkami a stabilnými dávkami

Obdobie C bolo pokračovaním náhodne usporiadanej dvojnásobne slepej liečebnej fázy. Subjektom bola zvyšovaná dávka určená na glykemickú reguláciu počas prvých štyroch týždňov, potom bola dávka udržiavaná 24 týždňov stabilná na liečivej úrovni. Analýza primárneho výstupu, zmeny HbAi_coproti pôvodnej hodnote pomocou dvoch kombinovaných terapií (príklady 1 a 2) oproti placebu, bola uskutočnená v týždni 16 obdobia C, ktoré bolo po 20 týždňoch náhodného dvojnásobne slepého liečenia. Táto doba bola zvolená preto, lebo to bola vhodná doba na stabilizáciu HbAi_c a z dôvodov bezpečnosti a ďalej sa predpokladalo, že veľké množstvo pacientov ošetrených placebom bude musieť prerušiť náhodné podávanie liečiva pri štúdii v dôsledku neuspokojivej glykemickej regulácii v priebehu liečby. Subjekty, ktoré neprerušili náhodnú štúdiu v dôsledku nedostatku účinnosti, zostali na stabilných dávkach celkovo 24 týždňov kvôli zisteniu trvania účinku a kvôli získaniu ďalších údajov o bezpečnosti a znášanlivosti. Štúdia zostala slepá a tým subjektom, ktoré prerušili náhodnú štúdiu liečiva v dôsledku nedostatku účinnosti, bolo umožnené začať dlhodobú otvorenú fázu liečenia s fixnou kombináciou.

Táto 28 týždenná fáza zahrňovala 4 týždňové zvyšovanie dávky (segment s úpravou dávky) na zlepšenie glykemickej regulácie nasledovaná 24 týždňovou fázou so stabilnou dávkou. Analýza primárnych výstupov bola uskutočnená v 16. týždni obdobia C. Subjekty boli posudzované za účelom

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003 prerušenia náhodnej štúdie v dôsledku nedostatku glykemickej regulácie počínajúc prehliadkou C1 až k C85. U subjektov bola posudzovaná strata účinnosti pri prehliadke C113 a pri všetkých následných prehliadkach až do konca štúdie. Uskutočnenie náhodnej štúdie zostávalo slepé. Subjekty, ktoré zostali v náhodnej štúdii liečiva pokračovali stabilnou dávkovou fázou celkovo počas 28 týždňov na umožnenie vyhodnotenia trvania účinku a za získania ďalších údajov o bezpečnosti a znášanlivosti. Subjekty boli posudzované za účelom prerušenia študijnej medikácie v dôsledku nedostatku glykemickej regulácie alebo po prehliadke C1 (týždeň 0, obdobie C).

Dávkovanie

Liečivá použité v štúdii boli definované ako:

placebo, glyburid, metformín, metformín/glyburid 250/1,25 mg a metformín/glyburid 500/2,5 mg. Na slepé usporiadanie táto štúdia zahrňovala štvornásobne slepý model. Pacienti spĺňajúci vstupné kritériá bez akéhokoľvek dôvodu na vylúčenie, ktorí spĺňali glykemické kritériá obdobia A, boli schopní podstúpiť obdobie A.

Obdobie A:

V tomto období bol uskutočnený v (jednoducho) slepom usporiadaní s placebom vstupný test pacientovej znášanlivosti z hľadiska užívania niekoľkých kapsúl a tabliet a ďalej vyhodnotenie zhody so štvornásobne slepým modelom. Pacienti dostali zostavy obsahujúce štyri fľaše placeba zodpovedajúce študovanému liečivu.

Týždeň 0 (prehliadka A1) - Subjekty boli inštruované, aby užili 1 kapsulu alebo tabletu z každej fľaštičky spolu s prvým ranným jedlom.

Týždeň 1 (prehliadka A8) - Subjekty boli inštruované, aby užili 1 kapsulu alebo tabletu spolu so svojím prvým denným jedlom a druhú kapsulu alebo tabletu z každej fľaštičky so svojím večerným jedlom.

PP-499-02.144/Ts/I 17.1.2003

Obdobie B:

Po dokončení slepej vstupnej fázy (obdobie A), bolo začaté obdobie, ktoré preverilo schopnosť subjektov podstúpiť terapiu v náhodne usporiadanej dvojnásobne slepej liečebnej fáze (obdobie B). Pri prehliadke A15/B1 boli subjekty náhodne rozdelené do skupín s jednou dennou dávkou pl.aceba, 2,5 mg glyburidu, 500 mg metformínu, 250/1,25 mg zmesi metformín/glyburid alebo 500/2,5 mg zmesi metformín/glyburid. Dávkovanie jedenkrát denne zostalo stabilné celkovo 4 týždne.

Obdobie C:

Po dokončení 4 týždňov stabilnej dennej dávky jedenkrát denne (obdobie B) subjekty pokračovali v rovnakej náhodne rozdelenej terapii v 28 týždennej zvyšujúcej sa/stabilnej dávkovej liečebnej fáze (obdobie C). Študijné medikácie boli zvyšované pri prehliadkach C1, C15 a C29. Medikácie boli dávkované s prvým ranným jedlom a s večerným jedlom. Potenciálne maximálne dosiahnuté dávky zahrňovali 10 mg glyburidu, 2000 mg metformínu, a systémy 1000/5 mg metformín/glyburid, 2000/10 mg metformín/glyburid. Po 4 týždňoch Opravného segmentu v období C subjekty pokračovali so stabilnou dávkou študijnej medikácie po zvyšok obdobia C.

Akonáhle bola dosiahnutá zodpovedajúca glykemická regulácia alebo maximálna dávka, dávky študijných liečiv neboli ďalej zvyšované a boli znižované iba u dokumentovanej hypoglykémie.

Výsledky

Výsledky dosiahnuté vo vyššie uvedených štúdiách ukazujú, že nizkodávkovou kompozíciou metformín - glyburid (250/1,25) sa dosahuje glykemická regulácia aspoň v podstate rovnako ako u vysokodávkovej kompozície metformín - glyburid (500/2,5), ako je dokázané:

(1) terapeutickou odozvou pri hladine hemoglobínu Ai_c, konkrétne redukciou hladiny HbA_1c pod 7 % (priemerná východisková hodnota 8,2 %) v 20 týždni

PP-499-02 .144/Ts/I 17.1.2003 (obrázok 1, 2 a 3) v 20 a 32 týždni a pri konečnej prehliadke (obrázky 4 a 5) (2) terapeutickou odozvou pri hladine plazmatickej glukózy na lačno (fasting plasma glucose FPG), konkrétne znížením FPG na menej ako 126 mg/dl po 20 týždňoch (z východiskovej hodnoty asi 175 mg/dl) (ako je vidieť na obrázku 6) (3) terapeutickou odozvou pri post-prandiálnych hladinách inzulínu, konkrétne zvýšenie pri post-prandiálnom inzulíne 19-25 piu/ml (mikromedzínárodné jednotky/ml) (obrázok 7) (4) terapeutickou odozvou pri post-prandiálnej odchýlke hladiny glukózy (postprandial glucose excursion - PPG) (čo je rozdiel medzi post-prandiálnou hladinou glukózy a hladinou plazmatickej glukózy na lačno), konkrétne znížením post-prandiálnych odchýlok glukózy v 20 týždni o 17,7 pre kombináciu 500/2,5 mg a 20,8 pre kombináciu 250/1,25 mg oproti 15,2 pre metformin, 6,8 pre glyburid (obrázky 8A a 8B).

Vyššie uvedené výsledky účinnosti s použitím nizkodávkovej kompozície podľa vynálezu (príklad 1) boli dosiahnuté pri zníženom výskyte vedľajších účinkov (obrázky 9 a 10).

Ako je vidieť na obrázku 9, výskyt hypoglykémie s použitím nizkodávkovej kompozície podľa vynálezu (príklad 1) je menší ako asi 1/3 výskytu s použitím vysokodávkovej kompozície podľa doterajšieho stavu techniky (príklad 2) používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Ako je vidieť na obrázku 10, výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov s použitím nizkodávkovej kompozície podľa vynáletzu (príklad 1) je nižší ako 20 % výskytu pri použití vysokodávkovej kompozície (príklad 2) používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi na liečenie diabetu.

Nasleduje diskusia vyššie uvedených výsledkov.

Diskusia výsledkov

Progresia klinického diabetu typu 2 si vyžaduje prítomnosť viacerých

PP-499-02 .144/Ts/l 17 1.2003 fyziologických defektov, ktoré sú prítomné už v čase, keď je u väčšiny jednotlivcov diagnostikovaný diabetes. Možnosť orálnej terapie pri liečení diabetu typu 2 bola až do posledných niekoľkých rokov značne obmedzená. S pokračujúcou progresiou choroby v priebehu času sa očakáva, že všetky orálne antihyperglýkemické terapie sa stávajú menej účinnými, čo vedie u pacienta k nedostatočnej glykemickej regulácii.

Kombinovaná terapia bola tradične indikovaná pre druhosledové použitie, pokiaľ bola pôvodná terapia jedným liečivom považovaná za neefektívnu, čo sa nazýva „primárne zlyhanie,,, alebo potom, čo sa zistilo, že na počiatku účinné činidlá zlyhávajú pri udržiavaní regulácie glukózy, čo sa nazýva „sekundárne zlyhanie,,. Prechod od jednej monoterapie, ktorá zlyhala, k alternatívnej monoterapii nebol preukázaný ako efektívny na dosiahnutie glykemickej regulácie; zlepšená glykemická regulácia sa dosiahla iba prídavkom druhého činidla s odlišným mechanizmom pôsobenia. Pokiaľ je patofyziologickým základom diabetu typu kombinácia inzulínovej rezistencie a relatívnej nedostatočnosti sekrécie inzulínu, predpokladá sa, že kombinácia činidiel poskytuje vyšší terapeutický potenciál. Použitie kombinovanej terapie na počiatku vývoja choroby je preto podporené ako klinickými skúsenosťami, tak patofyziologickými dôvodmi.

Zatiaľ čo fixná kombinácia metformínu a glyburidu nepredstavuje novú koncepciu a, ako bolo diskutované vyššie, mimo USA sú dostupné rôzne formy pre prvosledovú aj druhosledovú terapiu, použitie kombinovanej terapie v nízkych alebo stredných dávkach ako prvosledové ošetrenie doteraz liečivami neliečených pacientov neboli doteraz študované veľkými riadenými klinickými testami. Liečenie až k takmer euglykemickému stavu, ktorým je HbAi_c < 7 %, ako je odporúčané ADA, je cieľ akejkoľvek antihyperglykemickej terapie. Avšak v závislosti od trvania diabetu a od progresie choroby nemusí jedno činidlo poskytnúť účinnosť nevyhnutnú na dosiahnutie cieľa dokonca ani u novo diagnostikovaných pacientov. Údaje uvedené v tomto zhrnutí poskytujú dôkazy, že nizkodávková fixná kombinácia metformín/glyburid je bezpečná a poskytuje účinný antihyperglykemický potenciál nevyhnutný na dosiahnutie glykemického cieľa odporúčaného ADA u doteraz liečivami neliečených pacientov.

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003

Ako prvosledová terapia bola vyhodnocovaná jednoduchá kompozícia produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid v pomere metformín/glyburid 200 : 1 s použitím dvoch dávkových síl nízkodávkovej (metformín/glyburid 250/1,25 mg) a strednodávkovej (metformín/glyburid 500/2,5 mg). Tieto dve dávkové sily produktu s fixnou kombináciou metformín/glyburid boli porovnané štúdiou s dvojnásobne slepým usporiadaním s placebom, monoterapiou glyburidom a monoterapiou metformínom. Priemerné konečné dávky dosiahnuté v každom uskutočnení vetvy pokusu boli približne 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metformínu, 557/2,78 mg nízkodávkovej (250/1,25 mg) fixnej kombinácie metformín/glyburid a 818/4,1 mg strednodávkovej (500/2,5 mg) fixnej kombinácie. Pri použití v prvosledovej terapii bolo dosiahnuté liečením s fixnou kombináciou metformín/glyburid štatisticky významné zlepšenie glykemickej regulácie v porovnaní s metformínom, glyburidom alebo placebom. Doterajšie údaje „open-label„ liečenia potvrdili klinickú užitočnosť terapie fixnou kombináciou u viac „glykemicky rozdielnej,, populácie pacientov a v dlhšej časovej perióde.

Bezpečnosť

Pri použití v prvosledovej terapii boli posudzované dve dávkové sily kombinácie metformín/glyburid; nízkodávková (250/1,25 mg) a strednodávková (500/2,5 mg); v porovnaní s placebom, glyburidom a metformínom. V dvojnásobne slepej fáze tejto štúdie bol najčastejšie sa vyskytujúcim nežiaducim účinkom (adverse effects AE) u týchto subjektov, ktoré podstupovali monoterapiu metformínom alebo kombinovanú terapiu, hnačka. Dôležité je však, že 'výskyt gastrointestinálnych AE bol v skupine s nízkodávkovou fixnou kombináciou nižší, ako v skupine s monoterapiou metformínom (ako je vidieť z obrázku 10). Prerušenie z dôvodu AE sa tiež vyskytovalo v skupine s nízkodávkovou fixnou kombináciou s nižšou frekvenciou ako pri liečení ktoroukoľvek inou aktívnou látkou. Prerušenie v dôsledku zlyhania glykemickej regulácie bolo najmenej časté v obidvoch skupinách s fixnou kombináciou, silná hypoglykémia sa v tejto štúdii neobjavila.

PP-499-02 .144/Ts/I I 7.1.2003

Frekvencia výskytu subjektov, ktoré opisovali hypoglykemickú príhodu bola najvyššia v skupine s liečením strednodávkovou fixnou kombináciou, zatiaľ čo nizkodávková skupina mala nižší výskyt ako pri monoterapii glyburidom (obrázok 9). Mierny vzrast hladín laktátu bol pozorovaný vo všetkých metform í nových skupinách, ale v tejto štúdii neboli zaznamenané prípady laktickej acidózy.

Do otvorenej fázy tejto štúdie mohli byť subjekty zahrnuté priamo, pokiaľ nesplnili glykemické kritériá vstupu do dvojitej slepej fázy štúdie. Subjekty tiež mohli vstúpiť do otvorenej fázy, pokiaľ predčasne prerušili dvojnásobne slepú fázu v dôsledku zlyhania glykemickej regulácie alebo potom, čo ukončili dvojitú slepú fázu. V otvorenej fáze štúdie bol profil AE rovnaký ako pri dvojnásobne slepej fáze , s najčastejšie sa objavujúcimi AE v rovnakých častiach systému. Skupina s nízkodávkovou kombináciou opäť vykázala v porovnaní so strednodávkovou skupinou lepší celkový profil bezpečnosti.

Ako u novo diagnostikovaných subjektov, tak u subjektov s neadekvátnou reguláciou, bol celkový profil bezpečnosti a znášanlivosti získaný v dvojnásobne slepých štúdiách rovnaký, aký bol očakávaný na základe klinických skúseností s metformínom a glyburidom. V tomto klinickom programe neboli pozorované žiadne nové alebo neočakávané udalosti alebo laboratórne abnormality. Predbežné analýzy dlhodobých otvorených pokračovaní testov podporujú údaje o dobrých bezpečnostných profiloch pri krátkodobej fáze štúdie. Zvlášť nizkodávková fixná kombinácia vykazuje priaznivejší profil bezpečnosti/ znášanlivosti v porovnaní s inými režimami použitými v tomto programe.

Účinnosť

Dvojnásobne slepá prvosledová terapia ukázala štatisticky významné priemerné zníženie hladiny hemoglobínu Ai_c (HbAi_c) o 1,3 % oproti placebu pre obidve skupiny liečené fixnou kombináciou a priemerné zníženie oproti počiatočnej hodnote o približne 1,5 %. Napriek tomu, že všetky skupiny s aktívnou terapiou dosiahli prijateľnú glykemickú reguláciu, bolo dosiahnuté

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 väčšie priemerné zníženie hladiny HbAi_c u oboch skupín liečených fixnou kombináciou v porovnaní s terapiou metformínom a glyburidom. Antihyperglykemická stálosť účinnosti bola získaná u všetkých skupín s aktívnym ošetrením (glyburid, metformín, metformín/glyburid 250/1,25 mg, metformín/glyburid 500/2,5 mg), ako je dokázané udržaním priemerných hladín HbAic z 20 týždňa (6,64 %, 6,79 %, 6,68 %, 6,44 %) až 32 týždňa (6,78 %, 6,96 %, 6,87 %, 6,68 %) dvojnásobne slepej terapie pod terapeutickým cieľom 7 % (obrázky 3 a 4).

Doterajšie dáta z prvosledovej otvorenej terapie ukazujú, že pre subjekty priamo zapojené bola základná hodnota HbAi_c 10,6 % a pre podmnožinu subjektov s dostupnými dátami bolo dosiahnuté 3,5 % zníženie hladiny HbAi_cna 7,1 % počas 26 týždňov. Zo subjektov priamo zapojených do otvorenej (open-label) terapie ich 87 % dostalo strednodávkovú fixnú kombináciu 500/2,5 mg ako vstupnú terapiu a v čase dočasného vyhodnotenia bola priemerná dávka pri terapii fixnou kombináciou metformín/glyburid 1569/7,85 mg. U subjektov s dostupnými dátami z otvorenej fázy, ktoré dokončili dvojnásobne slepú fázu liečenia a pokračovali v otvorenej fáze liečenia, bola počiatočná hodnota 8,32 %. U všetkých subjektov, ktoré podstúpili 13 týždňov terapie, bolo dosiahnuté priemerné zníženie hladiny HbA_1c 1,76 % na priemernú hodnotu HbA_1c 6,56 %. Zo subjektov, ktoré dokončili dvojnásobne slepú fázu liečenia, dostávalo 78 % nízkodávkovú (250/1,25 mg) a 22 dostávalo strednodávkovú (500/2,5 mg) fixnú kombináciu ako počiatočnú terapiu. Priemerná dávka fixnej kombinácie pri terapii bola metformín/glyburid 696/3,48 mg.

Pri žiadnom dvojnásobne slepom pokuse s fixnou kombináciou metformín/glyburid ako s prvosledovou terapiou neboli zistené žiadne významné odchýlky vo zvýšení alebo znížení účinku v akejkoľvek podskupine (podľa veku, pohlavia, rasy) vo vzťahu k odozve HbA_1c oproti počiatočnej hodnote.

Tento klinický program tiež stanovoval hladinu plazmatickej glukózy na lačno ako parametra krátkodobej glykemickej regulácie. Výsledky u FPG pri dvojnásobne slepých pokusoch boli v súlade s výsledkami pri HbA_1c. Pri

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 prvosledovej terapii bolo dosiahnuté štatisticky a klinicky významne väčšie priemerné zníženie FPG u oboch skupín podstupujúcich liečenie fixnou kombináciou v porovnaní s placebom a metformínom (obrázok 6). Pozorovaná bola skorá odozva na terapiu fixnou kombináciou: rozdiely medzi liečenými skupinami boli zjavné od 2 týždňa dvojnásobne slepej terapie rovnako ako v čase, keď subjekty ešte podstupovali vstupné zvyšovanie, keď dostávali iba polovicu potenciálnej maximálnej dávky. Táto skorá odozva na polovicu maximálnej dávky pri monoterapii u populácie ťažko liečiteľných pacientov demonštruje výhody kombinovanej terapie pre pacientov používajúcich kombinovanú terapiu v skorších vývojových fázach choroby.

Hemoglobín A_1c je prevažujúce štandardné meradlo celkovej glykemickej regulácie a je glykemický marker, o ktorom sa zistilo, že koreluje s dlhodobými komplikáciami. Napriek tomu, že hladina plazmovej glukózy na lačno, súčasný štandard pre diagnózu diabetu, je rýchlejším, bežnejším markerom, neposkytuje optimálne vyhodnotenie dennej glykemickej regulácie. Bolo ukázané, a intuitívne možno pochopiť, že pri diabete typu 2 je hladina plazmatickej glukózy nie na lačno lepší marker diabetickej regulácie ako je FPG; tiež lepšie koreluje s HbAi_c. Post-prandiálna hyperglykémia je včasný marker metabolických defektov, ktoré sa objavujú pri diabete typu 2 a prispievajú k dysfunkcii beta buniek. Bolo dokázané dôležité spojenie medzi post-prandiálnymi hladinami glukózy a kardiovaskulárnymi chorobami. Ak je normálna glykémia cieľom v prevencii dlhodobých diabetických komplikácií, potom monitorovanie a zníženie post-prandiálnej hladiny glukózy je racionálna stratégia na zlepšenie metabolickej funkcie a dosiahnutie celkovej regulácie glukózy. ' ,

Pri prvosledovej terapii sa dosiahlo štatisticky významne väčšie priemerné zníženie absolútnej post-prandiálnej hladiny glukózy (63 - 65 mg/dl) v oboch skupinách podstupujúcich liečenie fixnou kombináciou, ako v placebo skupine. Väčšie priemerné zníženie absolútnej hodnoty PPG bolo tiež dosiahnuté v porovnaní s monoterapiou glyburidom (16 -18 mg/dl) a metformínom (18 - 20 mg/dl) (obrázky 8A a 8B). Hodnota odchýlky postprandiálnej hladiny glukózy 2 hodiny po jedle oproti počiatočnej hodnote na

PP-499-02.l-W/Ts/I 17.1.2003 lačno ako pre skupinu liečenú nizkodávkovou (22,5 mg/dl), tak strednodávkovou (23,9 mg/dl) fixnou kombináciou, bola iba 56 % - 59 % hodnoty pri placebe (40,3 mg/dl), 59 % - 63 % pri glyburide (38,2 mg/dl) a 75 % - 81 % pri metformine (29,5 mg/dl). Vyhodnotenie odchýlky skôr ako absolútnej hodnoty ukazuje, že glyburid sa podobá placebu, metformín dosahuje lepšie zníženie post-prandiálnej hladiny glukózy ako glyburid a placebo, a že nízkodávková kombinácia je najsilnejšia pri znížení odchýlky post-prandiálnej hladiny glukózy. Pretože nie sú publikované žiadne klinické dáta pri kombinovanej terapii u populácie doteraz liečivami neliečených pacientov, tieto výsledky prispievajú k porozumeniu vplyvu liečebných možností v tejto fáze choroby. Tieto výsledky nemohli byť skutočne predpovedané zo zmien pozorovaných u mnohých štúdií s populáciou s druhosledovou terapiou.

Vyhodnotené boli hladiny inzulínu na lačno aj u post-prandiálneho stavu pri prvosledovej terapii (obrázok 7). Pozorovalo sa štatisticky významné zvýšenie inzulínovej odozvy za prítomnosti prísunu glukózy v obidvoch skupinách liečených ' fixnou kombináciou (24 - 28,8 piu/ml) v porovnaní s placebom. Bolo pozorované vyššie zvýšenie inzulínovej odozvy za prítomnosti prísunu glukózy v skupine liečenej nizkodávkovou fixnou kombináciou (14,6 piu/ml) v porovnaní s monoterapiou glyburidom a vyššie zvýšenie inzulínovej odozvy za prítomnosti prísunu glukózy v oboch skupinách liečených fixnou kombináciou (21 - 25,8 piu/mg) v porovnaní s monoterapiou metformínom. Pri posudzovaní vplyvu priemerných dávok pri aktívnej terapii na liečenú skupinu, nemôže byť inzulínová odozva vysvetlená samotnou sulfonylmočovinovou zložkou pri terapii fixnou kombináciou. Tieto klinické dáta podporujú predklinické práce s izolovanými pankreatickými ostrovčekovými bunkami, keď bolo naznačené, že metformín predchádza hyperglykemickej desenzibilizácii ostrovčekových buniek. Kombinácia fyziologickej a vhodne zvýšenej inzulínovej odozvy so zodpovedajúcim vyšším znížením odchýlky hladiny glukózy naznačujú, že kombinácia zlepšuje účinnosť pankreasu v odozve na prísun glukózy ochranou funkcie beta buniek a zlepšením inzulínovej senzibility.

Základný cieľ pri ošetrovaní pacientov s diabetom typu 2 je okrem agresívneho liečenia zvýšeného krvného tlaku a hladín tuku, dosiahnutie

PP-499-02.144/Ts/l 17 1.2003 glykemickej hladiny čo možno najviac sa blížiacej normálu alebo dosiahnutie glykemických terapeutických cieľov. Pri terapii fixnou kombináciou bola vyššia odozva v zmysle vyššej frekvencie subjektov, ktoré dosiahli terapeutické ciele a väčšie zníženie absolútnej hodnoty hladiny HbA_1c. Pri prvosledovej terapii bola pri terapii fixnou kombináciou dosiahnutá vyššia frekvencia subjektov, ktoré dosiahli glykemický cieľ HbA_1c < 7 % (66 - 71 %) v porovnaní s 60 % pri monoterapii sulfonylmočovinou, 50 % pri monoterapii metformínom a 20 % pri placebe po 20 týždňoch dvojitej slepej terapie. Približne 28 % subjektov v každej skupine s fixnou kombináciou malo zníženie HbA_1c oproti počiatočnej hodnote vyššie ako 2 % v porovnaní s 16 až 17 % v každej skupine podstupujúcej monoterapiu a 3 % pri placebe. Za poznámku stojí, že tieto ciele neboli dosiahnuté jednoducho vyššími celkovými dávkami medikamentov, ale nižšou dávkou komplementárnych zložiek. Priemerné konečné dávky dosiahnuté v každej vetve prvosledovej terapie boli 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metformínu, nízkodávkovej fixnej kombinácie 557/2,78 mg a strednodávkovej fixnej kombinácie 818/4,1 mg. Pre zmenu pri HbA_1c v závislosti od počtu tabliet nie je z patofyziologického hľadiska výsledok získaný terapiou fixnou kombináciou neočakávaný. Ukazuje, že existuje jasná odozva u všetkých dávkových hladín a že potreba vyšších dávok koreluje s vyššími počiatočnými hodnotami HbAi_c. Obdobný vzťah môže byť zistený pre glyburid až do celkovej dávky 7,5 mg; nebol zistený žiadny jasný vzťah pre terapiu metformínom.

Tieto dáta predstavujú podporu použitia nízkodávkovej fixnej kombinácie metformín/glyburid ako prvosledového liečiva, ktoré pomôže najpravdepodobnejšie pacientovi dosiahnuť terapeutický cieľ bez ohľadu na to, ako vysoké sú jeho počiatočné hladiny HbA_1c. Pre obidve terapie fixnou kombináciou je priemerné zníženie hladín HbA_1c oproti počiatočným hodnotám väčšie u subjektov s vyššími počiatočnými hladinami. Tento jav nebol pozorovaný pri glyburide, metformíne alebo placebe a nepredpokladá sa, že by bol pozorovaný pri iných monoterapiách. To demonštruje príspevok zložiek nevyhnutný na dosiahnutie terapeutických glykemických cieľov, keď je počiatočná hladina HbAi_c vyššia ako 9 %. Ukázalo sa, že monoterapia vykázala približne rovnakú glykemickú odozvu pre počiatočné hladiny HbAi_c < 9 %, zatiaľ

PP-499-02 . I44/Ts/I 17.1.2003 čo pri počiatočnej hladine HbAi_c < 9 % terapia fixnou kombináciou vykázala ďalšie zníženie hladiny HbA_1c.

Pre všetky subjekty zapojené do otvorenej prvosledovej fázy s dostupnými dátami v aspoň dvoch časových bodoch bola priemerná počiatočná hodnota HbAi_c 9,45 %. Do 13, 26 a 39 týždňa približne 50 až 55 % subjektov dosiahlo HbA_1c menšie ako 7 % a ďalších 30 % dosiahlo HbA_lc < 8 %. Tento odozvový pomer a hodnota zmeny pri znížení hladiny HbA_1c môže byť očakávaná pri kombinovanej terapii, ale je zriedka viditeľná pri monoterapii antihyperglykemickými činidlami. Základným znakom je to, ktoré počiatočné antihyperglykemické liečenie dosiahne glykemický cieľ HbA_1c < 7 u najväčšieho množstva pacientov. Tieto dáta posilňujú potrebu opätovného zváženia doterajších zásad liečenia diabetu typu 2 a posúvajú použitie kombinovanej terapie do skorších fáz vývoja choroby.

Pri všetkých antihyperglykemických činidlách iných ako metformín sa typicky dosahuje nárast hmotnosti. So zlepšenou glykemickou reguláciou sa skutočne predpokladá zvýšenie hmotnosti, pretože energia sa skôr ukladá ako stráca v dôsledku slabej metabolickej regulácie, pri terapii fixnou kombináciou bol pozorovaný minimálny počiatočný nárast hmotnosti 1 - 2 kg; táto hodnota je porovnateľná s nárastom hmotnosti 2 kg, pozorovaným u prvosledovej monoterapie glyburidom. Pri dvojnásobne slepej terapii po počiatočnom malom zvýšení zostávala hmotnosť stabilná a časom nevzrastala.

Celkovo neboli zistené žiadne klinicky alebo štatisticky významné rozdiely medzi akoukoľvek liečenou skupinou vo vzťahu 'k zmenám profilu lipidov plazmy. Pretože najťažší pacienti boli vylúčení z testu oproti placebu,

I menšie zmeny v odozve na terapiu môžu byť nedetekovateľné. Pacienti s prvosledovou terapiou mali nedostatočnú glykemickú reguláciu, ale diétou a cvičením bol dosiahnutý posun priemernej hladiny HbA_1c na 8,2 %. U subjektov liečených fixnou kombináciou neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na profil lipidov plazmy (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) alebo významné rozdiely v porovnaní s placebom alebo monoterapiou glyburidom alebo metforminom.

PP-499-02.144/Ts/I 17 1.2003

Vďaka lepšiemu porozumeniu vzťahu medzi reguláciou diabetu a množstvom dlhodobých komplikácií je v súčasnosti cieľom ošetrenia diabetu dosiahnuť a udržať glykémiu čo najviac sa blížiacu normálu. Zameranie na viaceré defekty s použitím liečiv so synergickým alebo komplementárnym mechanizmom pôsobenia, intuitívne dáva zmysel, aby sa dosiahol terapeutický glykemický cieľ. Zlepšené porozumenie prirodzenej histórie diabetu typu 2 naznačuje, že doterajšie zásady liečenia pripúšťajúce výskyt „poruchy,, pred zavedením agresívnejšej stratégie liečby by mali byť znova posúdené. Skoršie nasadenie nízkodávkovej kombinovanej terapie, najmä keď použitie nízkych dávok má za následok lepšiu znášanlivosť, sa preto zdá byť dôležitým terapeutickým prístupom, pokiaľ má byť dosiahnutý cieľ a má byť udržaná rovnováha. Fixná kombinácia vyhodnocovaná v tejto štúdii umožňuje súčasne nižšie dávkovanie a zjednodušenie použitia.

Terapia nízkodávkovou fixnou kombináciou metformín/glyburid je bezpečná a účinná na dosiahnutie a udržanie glykemickej regulácie u pacientov s diabetom typu 2, ktorí nedosahujú dostatočnú glykemickú reguláciu pomocou diéty a cvičením. Nasadenie kombinovanej terapie skôr vo vývoji diabetu sa javí byť klinicky spoľahlivou alternatívou ku klasickým zásadám liečenia povoľujúcim zlyhanie kroku rozumnej terapie pred nasadením agresívnejšej, ale klinicky spoľahlivejšej stratégie liečenia. Napriek tomu, že to nebolo hodnotené v tejto krátkodobej štúdii, má pravdepodobne stratégia dosiahnutia čo možno najviac normálnych glykemických cieľov vplyv na spomalenie progresie procesu diabetickej choroby a na oddialenie prepuknutia dlhodobých diabetických komplikácií. Podanie fixnej kombinácie metformínu a glyburidu populácii pacientov liečených zásadne monoterapiou, bolo spojené s klinicky významným zlepšením glykemickej regulácie bez príznakov nežiaducich metabolických účinkov, alebo čo sa týka bezpečnosti. Nebola pozorovaná žiadna klinicky významná hypoglykémia, žiaden negatívny vplyv na lipidy plazmy a limitovaný počiatočný nárast hmotnosti bol nasledovaný v priebehu času stabilnou hmotnosťou. Synergia kombinácie metformínu a sulfonylmočoviny je nepopierateľná; fixná kombinácia metformínu a glyburidu je účinná pri zlepšení glykemickej regulácie a predstavuje rozumnú voľbu v antihyperglykemických

PP-499-02.144/Ts/l 17.1.2003 prostriedkoch. Predpokladá sa, že fixná kombinácia zjednodušuje dávkovanie, lepšie vyhovuje a preto môže viesť k lepšiemu prijatiu terapie.

Nizkodávková (250/1,25 mg) fixná kombinácia by mohla byť počiatočnou štartovacou dávkou ako prvosledová terapia u doteraz liečivami neliečených subjektov. Na dosiahnutie HbA_1c < 7 % môže byť potom dávka navýšená, ako je naznačené.

Celkové závery

Údaje o bezpečnosti a účinnosti získané z tohto klinického programu vyhodnocujúce použitie fixnej kombinácie metformín/glyburid ako prvosledovej terapie u pacientov s diabetom typu 2 potvrdzujú nasledujúce:

- Percento subjektov, ktoré prerušili terapiu z dôvodu hyperglykémie, bolo nižšie u fixnej kombinácie metformín/glyburid v porovnaní s metforminom, glyburidom a placebom.

- Hypoglykémia a symptómy hypoglykémie sa vyskytovali menej často u kombinácie metformín/glyburid 250/1,25 mg v porovnaní s kombináciou metformín/glyburid 500/2,5 mg a glyburidom ako prvosledovej terapie (obrázok 9)·

- Pri prvosledovej terapii bol výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov spojených s fixnou kombináciou najnižší pri kombinácii metformín/glyburid 250/1,25 mg v porovnaní s kombináciou metformín/glyburid 500/,25 mg a metforminom (obrázok 10\

- Neboli zistené žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce účinky alebo laboratórne abnormality u subjektov, ktoré dostávali dlhodobo fixnú kombináciu metformín/glyburid v otvorenom usporiadaní.

- Významne lepšia účinnosť pri fixnej kombinácii metformín/glyburid pri akejkoľvek dávkovej sile, ako bolo dokázané väčšou redukciou u všetkých glykemických parametrov (HbA_1c, post-prandiálna hladina glukózy, hladina glukózy a fruktozamínu na lačno) v porovnaní s terapiou placebom, glyburidom a metforminom.

PP-499-02 ,144/Ts/l 17.1.2003

- Synergický účinok nízkodávkovej kombinácie pri postihnutí viacerých metabolických defektov na zlepšenie funkcie beta buniek a inzulínovej senzibility, ako je dokázané post-prandiálnou hladinou glukózy v plazme a odchýlkami hladín inzulínu, na dosiahnutie zlepšenej metabolickej funkcie a glykemickej regulácie.

- Vyššia frekvencia pacientov podstupujúcich terapiu fixnou kombináciou metformín/glyburid, ktorí dosiahli glykemický terapeutický cieľ HbAi_c < 7 %.

- Účinné glykemické zníženie na terapeutické ciele pre akúkoľvek počiatočnú hodnotu HbA_1c v porovnaní s terapiou placebom, glyburidom a metformínom. Bolo ukázané, že glyburid a metformín ako počiatočná terapia majú stabilnú glykemickú odozvu pre hladinu počiatočných hodnôt HbA_lc > 9 %, zatiaľ čo terapia fixnou kombináciou metformín/glyburid vykazuje ďalšie dodatočné zníženie u HbAi_c pre hladiny počiatočnej hodnoty HbA_1c > 9 %.

- Limitovaný počiatočný nárast hmotnosti sprevádzajúci zlepšenú glykemickú reguláciu porovnateľný s monoterapiou glyburidom; avšak hmotnosť zostala počas obdobia stabilná.

- Žiadne nežiaduce účinky terapií fixnými kombináciami na profil lipidov (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) alebo významné rozdiely oproti placebu alebo monoterapii glyburidom alebo metformínom.

- Prijateľná účinnosť a prijateľnosť fixnej kombinácie metformín/glyburid 250/,125 mg podporuje jej použitie ako počiatočnej štartovacej dávky pri prvosledovej terapii.

Vyššie uvedené výsledky jasne ukazujú, že liečenie diabetu pomocou nízkodávkovej kompozície metformín/glyburid podľa vynálezu (250 mg/1,25 mg) je aspoň ekvivalentné čo do účinnosti s vysokodávkovou formou (500 mg/2,5 mg), pričom má za následok zníženie vedľajších účinkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nízkodávková farmaceutická kompozícia pre prvosledové liečenie diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kombináciu metformínu a aspoň jedného antidiabetického činidla, ktorá poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, ale s podstatne zníženými vedľajšími účinkami v porovnaní s kombináciami metformínu a iného antidiabetického činidla, použitými v podstatne vyšších denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície zahrňuje nanajvýš dve tretiny dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu, použitej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi 25 % štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi 60 % dennej udržiavacej dávky používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že

PP-499-02 ,144/Ts/l 17.1.2003 obsahuje metformín v množstve na poskytnutie dennej dávky v rozmedzí od asi 160 mg do asi 750 mg.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že denná dávka iného antidiabetického činidla je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky uvedeného iného antidiabetického činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky iného antidiabetického činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrnuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu, a denná dávka iného antidiabetického činidla je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky iného antidiabetického činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky iného antidiabetického činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené iné antidiabetické činidlo je použité v dennej dávke používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že iným antidiabetickým činidlom je jedna alebo viac látok vybraných zo sulfonylmočoviny, inhibítora glukozidázy, tiazolidindiónu, senzibilizátora inzulínu, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1), inzulínu, duálneho agonistu

PP-499-02 ,144/Ts/l 17.1.2003

PPAR α/γ, meglitimidu a/alebo inhibítora aP2.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že iným antidiabetickým činidlom je jedna alebo viac látok vybraných z glyburidu, glimepiridu, glipyridu, glipizidu, chlórpropamidu, gliclazidu, acarbózy, miglitolu, troglitazónu, rosiglitazónu, pioglitazónu, inzulínu a/alebo KRP-297.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že iným antidiabetickým činidlom je sulfonylmočovina.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že metformín je použitý v dennej dávke používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že sulfonylmočovinou je glyburid.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že kompozícia poskytuje aspoň .v podstate rovnakú redukciu hladiny hemoglobínu Ai_c u doteraz liečivami neliečených pacientov ako kombinácia metformínu a uvedenej sulfonylmočoviny použité v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu a/alebo kompozícia poskytuje aspoň v podstate rovnakú redukciu inzulínovej rezistencie u doteraz liečivami neliečených pacientov ako kombináciu metformínu a uvedenej sulfonylmočoviny použité v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu a/alebo kompozícia poskytuje aspoň v podstate rovnakú redukciu post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy a/alebo aspoň v podstate rovnaké zvýšenie post-prandiálnej hladiny inzulínu ako kombinácia metformínu a uvedenej sulfonylmočoviny použité v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície spôsobuje podstatné zníženie hypoglykémie u pacientov v porovnaní s kombináciami metformínu a uvedenej

PP-499-02,144/Ts/l 17.1.2003 sulfonylmočoviny používanými v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície spôsobuje podstatné zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov u pacientov v porovnaní s kombináciami metformínu a uvedenej sulfonylmočoviny používanými v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
17. Nízkodávková farmaceutická kompozícia pre prvosledové liečenie diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nízkodávkovú kombináciu metformínu a glyburidu, ktorá poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, ale s podstatne zníženými vedľajšími účinkami v porovnaní s kombináciami metformínu a glyburidu používanými v podstatne vyšších denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17. vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície zahrňuje nanajvýš dve tretiny dennej dávky metformínu a glyburidu používaných v dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej, vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, a denná dávka glyburidu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi

PP—199-02.144/Ts/í I 7.1.2003 dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi 25 % štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi 60 % dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu, a denná dávka glyburidu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje štartovaciu dennú dávku asi 20 % štartovacej dennej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, až k dennej udržiavacej dávke asi 60 % dennej udržiavacej dávky glyburidu, používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dennú dávku metformínu od asi 160 do menej ako 750 mg a dennú dávku glyburidu od asi 0,1 do asi 3,75 mg.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený glyburid alebo metformín je použitý v dennej dávke používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že kompozícia poskytuje v podstate rovnakú redukciu hladiny hemoglobínu A_1c, plazmatickej glukózy na lačno, inzulínovej rezistencie a/alebo post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy a/alebo v podstate rovnaké zvýšenie post-prandiálnej hladiny inzulínu u doteraz liečivami neliečených pacientov, ako kombinácie metformínu a glyburidu používané v denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície má za následok podstatne znížený výskyt

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 hypoglykémie u pacientov v porovnaní s kombináciami metformínu a glyburidu používanými v denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že denná dávka kompozície má za následok podstatne znížený výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov u pacientov v porovnaní s kombináciami metformínu a glyburidu používanými v denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
26. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že metformín je použitý v hmotnostnom pomere ku glyburidu v rozmedzí od asi 400 : 1 do asi 100 :1.
27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že metformín je použitý v hmotnostnom pomere ku glyburidu v rozmedzí od asi 250 : 1 do asi 150 : 1.
28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že metformín a glyburid sú použité vo vzájomnom hmotnostnom pomere asi 200:1.
29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že je určená na podávanie na poskytnutie metformínu v množstve v rozmedzí od asi 55 do asi 500 mg jedenkrát až štyrikrát denne, s minimom asi 160 mg metformínu denne, a maximom asi 750 mg metforrriínu denne, a glyburidu v množstve v rozmedzí od asi 0,1 do asi 3,75 mg jedenkrát až štyrikrát denne.
30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že metformín a glyburid sú v jednotkovej dávkovej forme.
31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že metformín je v nej prítomný v množstve v rozmedzí od asi 150 do asi 400 mg na poskytnutie dennej dávky od asi 160 do asi 750 mg metformínu, a glyburid je prítomný v množstve v rozmedzí od asi 1 do asi 1,5 mg.
32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 30, vyznačujúca sa tým,

PP-4W-02 ,144/Ts/l 17.1.2003 že metformín je v nej prítomný v množstve asi 250 mg a glyburid je prítomný v množstve asi 1,25 mg, a je vo forme tablety alebo kapsuly.
33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje tiazolidéndión.
34. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 33, vyznačujúca sa tým, že tiazolidéndiónon je pioglitazón, rosiglitazón alebo troglitazón.
35. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, obsahujúca 250 mg metformínu a 1,25 mg glyburidu, vyznačujúca sa tým, že má aspoň v podstate rovnakú účinnosť ako kompozícia obsahujúca 500 mg metformínu a 2,5 mg glyburidu pri liečení diabetu vo vzťahu k redukcii hladiny hemoglobínu A_1c, redukcii inzulínovej rezistencie, zvýšeniu pcst-prandiálnych hladín inzulínu a/alebo zníženiu post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy, pričom poskytuje podstatne znížený výskyt nežiaducich vedľajších účinkov zahrňujúcich hypoglykémiu a gastrointestinálne vedľajšie účinky.
36. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc takú, že nanajvýš 10 % je menších ako 3 pma nanajvýš 10 % je väčších ako 40 pm.
37. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc takú, že nanajvýš 25 % je menších ako 11 pm a nanajvýš 25 % je väčších ako 46 pm.
38. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc s hodnotou asi 25 % podsitného nie väčšiu ako 6 pm, s hodnotou asi 50 % podsitného.7 až 10 pm a s hodnotou asi 75 % podsitného nie vyššou ako 23 pm.
39. Spôsob prvosledového liečenia diabetu typu 2 u doteraz liečivami neliečených pacientov, ktorý zahrňuje podávanie doteraz liečivami neliečenému pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, ako prvosledovú terapiu terapeuticky účinnej nízkej dávky farmaceutickej kompozície obsahujúcej nízkodávkovú kombináciu metformínu a aspoň jedného iného antidiabetického činidla, ktorá poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u

PP-499-02 ,144/Ts/l 17 1.2003 doteraz liečivami neliečených pacientov, ale s podstatne redukovanými vedľajšími účinkami v porovnaní s metformínom a uvedeným iným antidiabetickým činidlom použitými v podstatne vyšších denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu a denná dávka iného antidiabetíckého činidla je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky iného antidiabetíckého činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky iného antidiabetíckého činidla používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
41. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že nízkodávková kombinácia obsahuje metformin v množstve na poskytnutie dennej dávky v rozmedzí od asi 160 mg do asi 750 mg.
42. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že iným antidiabetickým činidlom je jedna alebo viacej látok vybratých zo sulfonylmočoviny, inhibítora glukozidázy, tiázolidíndiónu, senzibilizátora inzulínu, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1), inzulínu, duálneho agonistu PPAR α/γ, meglitinidu a/alebo inhibítora aP2.
43. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že iným antidiabetickým činidlom je jedna alebo viacej látok vybratých z glyburidu, glimepiridu, glipyridu, glipizidu, chlórpropamidu, gliclazidu, acarbózy, miglitolu, troglitazónu, rosiglitazónu, pioglitazónu, inzulínu a/alebo KRP-297.
44. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že sulfonylmočovinou

PP-499-02 .144/Ts/l 17.1.2003 je glyburid alebo glipizid.
45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že nizkodávková kombinácia metformínu a aspoň jedného iného antidiabetického činidla je skombinovaná s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi na poskytnutie nízkodávkovej farmaceutickej kompozície.
46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická kompozícia je v jednotkovej dávkovej forme alebo v oddelenej dávkovej forme pre každú aktívnu antidiabetickú zložku.
47. Spôsob prvosledového liečenia diabetu typu 2 u doteraz liečivami neliečených pacientov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie doteraz liečivami neliečenému pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, ako prvosledovú terapiu terapeuticky účinné nízke dávky farmaceutickej kombinácie metformínu a glyburidu, ktorá poskytuje aspoň v podstate rovnakú účinnosť pri liečení diabetu u doteraz liečivami neliečených pacientov, ale s podstatne redukovanými vedľajšími účinkami ako kombinácie metformínu a uvedeného glyburidu používané v podstatne vyšších denných dávkach, ako sú predpisované vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že denná dávka metformínu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna pätina štartovacej dennej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky metformínu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu, a denná dávka glyburidu je v rozmedzí, ktoré zahrňuje až štartovaciu dennú dávku asi jedna desatina štartovacej dennej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu na liečenie diabetu až k dennej udržiavacej dávke asi dve tretiny dennej udržiavacej dávky glyburidu používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
49. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že v nízkodávkovej

PP-499-02 ,144/Ts/l 17.1.2003 kombinácii je metformín prítomný v množstve v rozmedzí od asi 55 do asi 750 mg a denná dávka metformínu je menšia ako asi 800 mg ale väčšia ako asi 160 mg, a glyburid je prítomný v množstve v rozmedzí od asi 0,1 do asi 3,75 mg.
50. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že nizkodávková kombinácia metformínu a glyburidu je vytvorená s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi za získania nízkodávkovej farmaceutickej kompozície.
51. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že farmaceutická kompozícia je v jednotkovej dávkovej forme.
52. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformín je použitý v hmotnostnom pomere ku glyburidu v rozmedzí od asi 400 : 1 do asi 100:1.
53. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformín je použitý v hmotnostnom pomere ku glyburidu v rozmedzí od asi 250 : 1 do asi 150 : 1.
54. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformín a glyburid sú použité vo vzájomnom hmotnostnom pomere asi 200 : 1.
55. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformín je podávaný v množstve v rozmedzí od asi 125 do asi 750 mg jedenkrát až štyrikrát denne s podmienkou, že maximálna denná dávka pre metformín je 750 mg ale viac ako asi 225 mg, a glyburid je podávaný v množstve v rozmedzí od asi 0,75 do asi 3,75 mg jedenkrát až štyrikrát denne.
56. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformín je prítomný v množstve v rozmedzí od asi 150 do asi 350 mg, a glyburid je prítomný v množstve v rozmedzí od asi 1 do asi 1,5 mg.
57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že metformín je prítomný v množstve asi 250 mg a glyburid je prítomný v množstve asi 1,25 mg.
58. Spôsob podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že dávka metformín/

PP-499-02 . I 44/Ts/I 17.1.2003 glyburid 250 mg/1,25 mg je podávaná jedenkrát denne.
59. Spôsob podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že dávka metformín/ glyburid 250 mg/1,25 mg je podávaná pacientom s počiatočnými hodnotami HbA_1c > 9 % alebo hodnotami hladiny glukózy na lačno > 200 mg/dl dvakrát denne so zvýšením dávky, pokiaľ je to nevyhnutné, v krokoch 250/1,25 mg každé 2 týždne až k minimálnej účinnej dennej dávke nevyhnutnej na dosiahnutie zodpovedajúcej glykemickej regulácii až k maximu asi 750 mg metformínu a 3,75 mg glyburidu denne.

.
60. Spôsob podľa nároku 47, kde nízkodávková kombinácia obsahujúca 250 mg metformínu a 1,25 mg glyburidu sa vyznačuje tým, že má aspoň v podstate rovnakú účinnosť ako kompozícia obsahujúca 500 mg metformínu a 2,5 mg glyburidu pri liečení diabetu vo vzťahu k zníženiu hemoglobínu A_1c, zníženiu inzulínovej rezistencie, zvýšeniu post-prandiálnych hladín inzulínu a/alebo zníženiu post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy, pričom poskytuje podstatne znížený výskyt nežiaducich vedľajších účinkov vrátane hypoglykémie a gastrointestinálnych vedľajších účinkov.
61. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc takú, že nanajvýš 10 % je menších ako 3 pm a nanajvýš 10 % je väčších ako 40 pm.
62. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc takú, že nanajvýš 25 % je menších ako 11 pm a nanajvýš 25 % je väčších ako 46 pm.
63. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že glyburid má distribúciu veľkosti častíc hodnoty asi 25 % podsitného nie väčšiu ako 6 pm, hodnoty asi 50 % podsitného 7 až 10 pm a hodnoty asi 75 % podsitného nie väčšiu ako 23 pm.
64. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že podstatne zníženými vedľajšími účinkami sú hypoglykémia a/alebo gastrointestinálne vedľajšie účinky, ktorými sú hnačka, nevoľnosť/zvracanie a/alebo bolesť brucha.

P P-499-02.144/Tä/l 17.1.2003
65. Spôsob podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že výskyt hypoglykémie u doteraz liečivami neliečených pacientov v dôsledku použitia nízkodávkovej kombinácie metformín-glyburid je 1/3 alebo menší v porovnaní s pacientami liečenými dvojnásobkom metformínu-glyburidu prítomného v nízkodávkovej .kombinácii metformín-glyburid.
66. Spôsob podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov u doteraz liečivami neliečených pacientov v dôsledku použitia nízkodávkovej kombinácie metformín-glyburid je o 20 % menši ako u pacientov liečených dvojnásobným množstvom metformínu i glyburidu prítomných v nízkodávkovej kombinácii metformín-glyburid.
67. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že kombinácia metformín-glyburid je podávaná spolu s tiazolidéndiónom.
68. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že tiazolidéndiónom je pioglitazón, rosiglitazón alebo troglitazón.
69. Spôsob zníženia hladiny krvnej glukózy u hyperglykemických ľudských pacientov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie ľudskému pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva nízkodávkovej farmaceutickej kombinácie podľa nároku 1.
70. Spôsob podľa nároku 67 na liečenie diabetu typu 2, vyznačujúci sa tým,· že kompozícia je podávaná ako prvosledová terapia u doteraz liečivami neliečených pacientov.
71. Spôsob zníženia inzulínovej rezistencie a/alebo zníženia hladiny hemoglobínu A_1c a/alebo zvýšenia post-prandiálnych hladín inzulínu a/alebo zníženia post-prandiálnej odchýlky hladiny glukózy u diabetických ľudských pacientov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie ľudskému pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, farmaceutickej kombinácie podľa nároku 1.
72. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že ľudský pacient je doteraz liečivami neliečený pacient a kompozícia je podávaná ako prvosledová terapia.
73. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že metformín je

PP-499-02.144rľs/I 17.1.2003 podávaný v množstve v rozmedzí od asi 225 do asi 750 mg denne.
74. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že metformin je podávaný v množstve v rozmedzí od asi 160 do asi 400 mg 1 až 4 krát denne a iným antidiabetickým činidlom je sulfonylmočovina, ktorá je podávaná v množstve v rozmedzí od asi 1 do asi 1,5 mg 1 až 4 krát denne s maximom dennej dávky metformínu asi 750 mg a minimom dennej dávky metformínu asi 225 mg.
75. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že uvedený glyburid sa používa v dennej dávke používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.
76. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že metformin sa používa v dennej dávke používanej vo všeobecne prijímanej medicínskej praxi pre prvosledovú terapiu pri liečení diabetu.