JP2015503582A - ビグアナイド組成物および代謝障害を治療する方法 - Google Patents

ビグアナイド組成物および代謝障害を治療する方法 Download PDF

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Abstract

ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、例えば、メトホルミンを含む組成物を投与することによって、糖尿病、肥満症、および他の代謝疾患、障害、または状態を含む、ある特定の状態を治療する方法を本明細書において提供する。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物、および本発明の方法において使用するためのその調製方法もまた、本明細書において提供する。メトホルミンおよびその塩を含む組成物ならびに使用方法もまた、本明細書において提供する。

Description

相互参照
本出願は、米国特許出願第１３／３４５，１３５号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２０５４８号の一部継続出願であり、それらは両方とも２０１２年１月６日に出願された。本出願はまた、２０１２年５月１８日に出願された米国特許出願第６１／６４９，１７１号への優先権を請求する。上記の出願のそれぞれは、参照することによりそのすべてが本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は概して、例えば、代謝障害を治療する方法において、対象へのビグアナイドまたは関連複素環式化合物の標的とされた投与のための組成物に関する。
発明の背景
糖尿病、メタボリック症候群、肥満、体重過多、および関連する代謝状態の効果的治療を開発する長年の大規模な努力にもかかわらず、それらに悩まされている世界中の人々の数は急速に増加している。これらの状態は、多数の医学的合併症、生活の質の低下、短い寿命、仕事生産性の喪失、医療制度への負担、およびすべての費用増加に繋がる医療保険提供者への負荷をもたらす。加えて、健常な体重および健常な血糖値を含む、健康の維持は望ましい。
使用中のまたは開発中のＩＩ型糖尿病治療は、血糖値を下げるように設計されている。これらには、インスリン、グルコース、および空腹感の制御において主要な役割を果たすホルモンであるＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）の模倣薬が挙げられる。模倣薬の例は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、エキセナチド（バイエッタ（登録商標））、およびＧＬＰ−１類似体リラグルチドである。他の薬物は、内因性ＧＬＰ−１を急速に分解する酵素であるＤＰＰ−ＩＶを阻害する。エキセナチドは、ＤＰＰ−ＩＶによってより緩やかに分解されるＧＬＰ−１受容体アゴニストである。ＧＬＰ−１類似体であるリラグルチドは、アルブミンに結合する脂肪酸分子に付着しており、ＧＬＰ−１の放出およびその分解の速度を緩やかにする。（例えば、Ｎｉｃｏｌｕｃｃｉ，ｅｔ ａｌ．，２００８，"Ｉｎｃｒｅｔｉｎ−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ： ａ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｅｒｔｉａ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，"Ａｃｔａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ ７９（３）：１８４−９１（非特許文献１）、および米国特許第５，４２４，２８６号"Ｅｘｅｎｄｉｎ−３ ａｎｄ ｅｘｅｎｄｉｎ−４ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｓａｍｅ"（特許文献１）を参照されたい）。
ビグアナイドであるメトホルミンは、基礎および食後両方の血漿グルコースを下げることによって、ＩＩ型糖尿病をもつ患者の耐糖能を改善する抗高血糖薬である。その作用の薬理学的機構は、他の分類の経口抗高血糖薬とは異なる。メトホルミンは、末梢のグルコース取り込みおよび利用を増大させることによって、肝臓のグルコース産生を減少させ、グルコースの腸管吸収を減少させ、インスリン感受性を改善させる。しかしながら、メトホルミンは腎臓によって実質的に排泄されると報告されており、メトホルミン蓄積および乳酸アシドーシスの危険性は、腎機能の機能障害の度合いによって上昇する。例えば、高齢によるものといった腎機能の障害をもつことがわかっているか、またはその疑いのある患者において、メトホルミン投与は、致死的な代謝性合併症の可能性がある乳酸アシドーシスを妨げるために密接な用量モニタリングおよび滴定を必要とする。随伴性の心血管または肝臓の疾患、敗血症、および低酸素症をもつ患者もまた、上昇した乳酸アシドーシスの危険性を有する。このようにメトホルミンは、その副作用のため、依然としてある特定の患者群に対して利用不可能および／または危険な治療である。
ごく最近まで、肥満症治療には、ＦＤＡに認可された２つの薬物が含まれた。オルリスタット（ゼニカル（登録商標））は、膵臓リパーゼを阻害することによって、腸管脂肪吸収を低下させる。ヨーロッパおよび米国において市場から回収されたシブトラミン（メリディア（登録商標））は、神経伝達物質ノルエピネフリン、セロトニン、およびドーパミンの不活性化を阻害することによって食欲を減少させる。血圧に対する影響を含む、望ましくない副作用が、これらの薬物において報告されている。（例えば、"Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，"ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０７−４１９１，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００７（非特許文献２）を参照されたい）。胃バイパス手術および胃緊縛術を含む外科的治療が可能であるが、極端な症例においてのみである。これらの手技は危険な場合があり、さらに、より控えめな減量目標をもつ患者にとっては適切な選択肢でない場合がある。
米国特許第５，４２４，２８６号
メトホルミンを含む少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を有する組成物およびその組成物を使用する治療方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書の組成物は、化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように、例えば、即時放出用に製剤化される等量の化合物を有する組成物と比較して、ビグアナイドの平均全身性生物学的利用能を低下させるように適合される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、上部または小腸に、下部または大腸に、またはその両方に放出するように適合され得る。組成物の腸管内への投与は、経口を含む任意の既知の方法を介する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、胃を過ぎてから治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を放出するように適合されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む。
ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、構造式Ｉ
Figure 2015503582
の化合物から選択され、式中、：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
いくつかの実施形態において、
Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択される。
他の実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
Ｒ１は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される。
ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、構造式ＩＡ、
Figure 2015503582
の化合物から選択され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
いくつかの実施形態において、
Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択される。
他の実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
Ｒ１は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される。
他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、構造式ＩＩ、
Figure 2015503582
の化合物から選択され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
Ｒ８は、
Ｈ；置換されていてもよいアルキニル；シクロアキリル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリール；および−ＮＲａＲｂから選択され、かつ
ＲａおよびＲｂは独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクラルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、
Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択される。
他の実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２から選択され、
Ｒ１は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、構造式ＩＩＩ、
Figure 2015503582
の化合物から選択され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
いくつかの実施形態において、
Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択される。
いくつかの実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、Ｒ１は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
アリール、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルアリール、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
すべてが置換されていてもよい、アルキルヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、構造式ＩＶ、
Figure 2015503582
の化合物から選択され、式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得る。
１つの実施形態において、
Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択される。
別の実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈまたはメチルから選択され、かつ
Ｒ１は、
Ｈ、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される。
いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、メトホルミンまたはその塩である。別の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、メトホルミン塩酸塩である。
本明細書に開示される組成物および方法において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、不斉中心（複数可）を含み得、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物を形成する。他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、１つ以上の二重結合を含み、その化合物は、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体である。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩から選択される塩であってもよい。
本明細書に開示される方法において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む組成物として製剤化され得、
Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、酸のジアニオンであり、
Ｃは、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のいずれかのプロトン化形態である。
いくつかの実施形態において、
Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、およびシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される酸のジアニオンであり、
Ｃは、該ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のプロトン化形態である。
他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、例えば、メトホルミンまたはその塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。さらに他の実施形態において、メトホルミンまたはその塩の治療有効量は、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇである。さらなる実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、例えば、メトホルミンまたはその塩の治療有効量は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。なおさらなる実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、例えば、メトホルミンまたはその塩の治療有効量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物は、化合物の全身性生物学的利用能を低下させるか、または最小化する、例えば、等量の化合物を有する即時放出組成物と比較される場合、例えば、患者のビグアナイド化合物の循環血漿濃度を最小化する、および／または化合物の平均全身性生物学的利用能を低下させるように適合される。いくつかの実施形態において、最小化された循環血漿濃度は、正常な、または障害のある腎機能を有する対象において、約５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、または０．２４μｇ／ｍＬを下回る。他の実施形態において、適合された化合物組成物は、同じ量の化合物を有する即時放出組成物と比較して７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％の相対的生物学的利用能を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書の組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
いくつかの実施形態において、組成物は、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸で放出するように適合される。他の実施形態において、組成物は、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸で放出するように適合される。いくつかの実施形態において、組成物は、腸管の下部で放出するために製剤化される。さらなる実施形態において、組成物は、腸管の上部で放出するために製剤化される。なおさらなる実施形態において、組成物は、腸管の上部および腸管の下部で放出するために製剤化される。
１つの実施形態において、組成物は、対象への経口投与後、約７５分、約１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、もしくは約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を放出する。
他の実施形態において、組成物は、対象への経口投与後、約ｐＨ５．０、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、約ｐＨ７．０、またはそれらの組み合わせの開始で、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を放出する。
甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、胆汁酸受容体リガンド、苦味受容体リガンド、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上の化学感覚受容体リガンドをさらに含む、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、甘味受容体リガンドをさらに含む。他の実施形態において、組成物は、旨味受容体リガンドをさらに含む。他の実施形態において、組成物は、甘味受容体リガンドおよび旨味受容体リガンドをさらに含む。
甘味受容体リガンドには、グルコース、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、レバウディオサイド、ネオテーム、アセサルフェーム−Ｋ、およびサッカリンが含まれる。旨味受容体リガンドには、グルタミン酸塩、グルタミン、アセチルグリシン、またはアスパルテームが含まれる。脂肪受容体リガンドには、リノール酸、オレイン酸、パルチミン酸、オレオイルエタノールアミド、混合脂肪酸乳剤、ω３脂肪酸、およびＮ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）が含まれる。酸味受容体リガンドには、クエン酸およびヒドロキシクエン酸が含まれる。胆汁酸には、デオキシコール酸、タウロコール酸、およびケノデオキシコール酸が含まれる。ある特定の実施形態において、化学感覚受容体リガンドは、代謝されていない。ある特定の実施形態において、化学感覚受容体リガンドは、アゴニストである。ある特定の実施形態において、化学感覚受容体リガンドは、エンハンサーである。
したがって、甘味受容体エンハンサー、苦味受容体エンハンサー、旨味受容体エンハンサー、脂肪受容体エンハンサー、酸味受容体エンハンサー、および胆汁酸受容体エンハンサーからなる群から選択される化学感覚受容体エンハンサーをさらに含む、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物もまた本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化学感覚受容体エンハンサーは、腸管内の旨味受容体上の食物の効果を強化する旨味受容体エンハンサーである。
本明細書に記載の組成物は、腸溶コーティングを用いて製剤化され得る。別の態様では、本明細書に記載の組成物は、調節放出系を用いて製剤化され得る。さらに別の態様では、本明細書に記載の組成物は、持効性放出系を用いて製剤化され得る。さらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、調節放出および腸溶コーティングを用いて製剤化され得る。なおさらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、持効性放出および腸溶コーティングを用いて製剤化され得る。
本明細書に記載のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、対象におけるある特定の状態を治療する方法が、本明細書に提供される。
１つの態様において、方法は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかから選択される少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を対象に投与することを含み、その組成物は、化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように、および／または治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
好ましい実施形態において、その投与は、化合物の低下した、または最小化された全身性生物学的利用能、例えば、等量の化合物を有する即時放出組成物と比較する場合、例えば、患者におけるビグアナイド化合物の最小化された循環血漿濃度および／または低下した化合物の平均全身性生物学的利用能をもたらす。いくつかの実施形態において、最小化された循環血漿濃度は、正常な、または障害のある腎機能を有する対象において、約５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、または０．２５μｇ／ｍＬを下回る。他の実施形態において、化合物は、同じ量の化合物を有する即時放出組成物と比較して６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％少ない相対的生物学的利用能を有する。
対象の腸管の下部へ少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を有する組成物を投与することによって、ある特定の状態を治療する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の腸管の上部に投与される。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の腸管の上部および腸管の下部に投与される。ある特定の事例では、腸管の上部および腸管の下部におけるビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、同じビグアナイドまたは関連複素環式化合物である。ある特定の事例では、腸管の上部および腸管の下部におけるビグアナイドまたは関連複素環式化合物は異なる。
十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸に少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を有する組成物を投与することによって、ある特定の状態を治療する方法が本明細書に提供される。他の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の十二指腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の空腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の回腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の盲腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の結腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の直腸に投与される。別の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物は、対象の十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸に投与される。
対象への経口投与後、約７５分、１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で放出する、１つ以上のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与することによって、ある特定の状態を治療する方法が、本明細書に提供される。
対象への経口投与後、約１２０分、約１８０分、約２４０分、またはそれらの時間の組み合わせの開始を有する１つ以上のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与することによって、ある特定の状態を治療する方法が本明細書に提供される。１つの実施形態において、組成物は、対象への投与後、約１２０分の開始で放出する。１つの実施形態において、組成物は、対象への投与後、約１８０分の開始で放出する。１つの実施形態において、組成物は、対象への投与後、約２４０分の開始で放出する。１つの実施形態において、組成物は、対象への経口投与後、約１２０分、約１８０分、および約２４０分の開始で放出する
ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物（複数可）は、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、および／または約ｐＨ７．０での放出の開始を有する。
ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、２つの異なるｐＨ範囲の開始で放出し、その２つのｐＨ範囲は、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０、および約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０から選択される。
本明細書に記載の少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物を対象に投与することによって、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、インスリン、Ｃ−ペプチド、およびウログアニリンが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上のホルモンの循環濃度を調節する方法が、本明細書に提供される。対象の腸管の下部に少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を有する組成物を投与することによって、腸管の下部のホルモンプロファイルを調節する方法が本明細書に提供される。１つの実施形態において、ホルモンプロファイルは、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、およびＰＹＹのものである。
対象の腸管の下部に少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を有する組成物を投与することによって、腸管の上部のホルモンプロファイルを調節する方法が本明細書に提供される。１つの実施形態において、ホルモンプロファイルは、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＧＩＰ、Ｃ−ペプチド、グルカゴン、インスリン、ＣＣＫ、またはそれらの任意の組み合わせのものである。
腸管の上部の苦味受容体をビグアナイドまたは関連複素環式化合物で刺激することによって、下部腸管の化学感覚受容体を感作する方法が、本明細書にさらに提供される。
本明細書に記載のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を用いてある特定の状態を治療する方法が、本明細書に提供される。これらの状態には、メタボリック症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない大食症、食物依存、摂食を減らす、または減量する、または減量を維持するという願望、健常な体重を維持するという願望、正常な血糖代謝を維持するという願望、食欲不振、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、食後高血糖、胃排出加速、ダンピング症候群、胃排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、後の高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨喪失障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋肉消耗疾患、筋肉変性障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腸の免疫不全（例えば、セリアック病）、腸の不規則性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、短腸症候群を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および末梢神経障害、例えば、糖尿病性神経障害が挙げられる。いくつかの実施形態において、状態は、肥満症である。ある特定の実施形態において、状態は、糖尿病である。さらなる実施形態において、対象は、肥満外科手術を受けたことがある。さらに他の実施形態において、本明細書に提供される方法は、糖尿病または肥満症のための薬物を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態において、これらの状態には、悲しみ、緊張、悲嘆、不安、不安障害（例えば、全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、もしくは社会不安障害、または気分障害（例えば、鬱病、双極性障害、気分変調性障害、および気分循環性障害）が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、喜び、幸せ、または満足の感情を誘発するために使用され得る。
加えて、本明細書に記載の組成物は、上述の状態の食事管理のために使用され得る。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象のエネルギー恒常性における疾患、障害、または欠損を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象の体重過多を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象の肥満症を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象の摂食を減少させるための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象のＩＩ型糖尿病を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象の健常な体重を維持するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象の糖尿病前症を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象のＧＬＰ−１濃度を上昇させるための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に記載の組成物を投与することを含む、対象のＰＹＹ濃度を上昇させるための方法もまた、本明細書に提供される。１つの態様において、組成物は、治療有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の領域に放出するように適合される。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態において、組成物の投与の前に、対象は、投与のための組成物の量の適合に使用するための内因性化学感覚受容体レベルおよび型の検査を事前に行う。
本明細書に開示される方法はまた、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、化学感覚受容体リガンド（例えば、甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、酸味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、もしくは胆汁酸受容体リガンド、またはそれらの組み合わせ、化学感覚受容体アンタゴニスト（例えば、ラクチゾール）、化学感覚受容体エンハンサー）、抗肥満、または抗糖尿病薬の投与をさらに含み得る。
（ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含むｐＨ６．５腸溶コーティングされた即時放出成分と、（ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含むｐＨ６．５腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、両方の成分からのメトホルミンを合わせた量が、４００ｍｇ未満であり、そのメトホルミンが治療量未満の血漿ＡＵＣおよび治療量未満の血漿Ｃｍａｘを有する、薬学的剤形もまた本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩の遅延放出成分中のメトホルミン塩酸塩に対する比率は、約２０／８０、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、または５０／５０である。他の実施形態において、剤形は、経口投与から７５分後にメトホルミン塩酸塩の８０〜１００％量の溶解放出特性を示す。
いくつかの実施形態において、剤形の投与の結果として生じる血漿ＡＵＣおよび血漿Ｃｍａｘは、単回用量のＧＬＵＭＥＴＺＡ ５００ｍｇの投与の結果として生じる血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘの５０％またはそれ未満である。
いくつかの実施形態において、剤形は、（ａ）、（ｂ）、または両方にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む。他の実施形態において、剤形は、抗糖尿病または抗肥満症薬をさらに含む。
いくつかの実施形態において、剤形は、（ｃ）メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む。いくつかの事例において、（ｃ）即時放出成分は、ｐＨ５．０腸溶コーティングを有する。いくつかの事例において、成分（ａ）〜（ｃ）からのメトホルミンの合わせた量は、６００ｍｇ未満である。
いくつかの実施形態において、長時間放出成分中の賦形剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、メトホルミン塩酸塩の合わせた量は、約２５０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、剤形は、二重層錠剤である。他の実施形態において、剤形は、封入小型錠剤として２つの成分を伴うカプセルである。
（ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含むｐＨ６．５腸溶コーティングされた即時放出成分と、（ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含むｐＨ６．５腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、そのメトホルミン塩酸塩が低下した平均全身性生物学的利用能を有する、薬学的剤形もまた本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、平均全身性生物学的利用能は、等量のメトホルミンを有する即時放出のメトホルミン製剤の平均全身性生物学的利用能よりも低い。他の実施形態において、平均全身性生物学的利用能は、１５％未満である。
いくつかの実施形態において、メトホルミン塩酸塩の合わせた量は、４００ｍｇ未満である。
参照による組み込み
本明細書に記載される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例５に記載される試験の設計を示す。 実施例５に記載される試験の治療期間中の事象を示す。 時間関数（ｙ軸；分）ｔ＝−２４０分での摂取後およびｔ＝０分での食事後のメトホルミン（●）およびＲｅ−メトホルミン（■）の血漿濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を示す。 ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としてのＰＹＹ（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）の血漿濃度を示す。Ａｂｓ ＡＵＣのパーセント増加は、ベースライン値と比較される。 ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としての活性ＧＬＰ−１（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ａ ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を示す。Ａｂｓ ＡＵＣのパーセント増加は、ベースライン値と比較される。 ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としての総量ＧＬＰ−１（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ｔ ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を示す。Ａｂｓ ＡＵＣのパーセント増加は、ベースライン値と比較される。 ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としてのグルコース（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）の血漿濃度を示す。Ａｂｓ ＡＵＣのパーセント減少は、ベースライン値と比較される。 ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としてのインスリン（ｘ軸；ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を示す。Ａｂｓ ＡＵＣのパーセント減少は、ベースライン値と比較される。 メトホルミン（●）およびＲｅ−メトホルミン（■）の摂取後のメトホルミンの曲線下面積（ｎｇ／ｍＬ＊分）の関数としてのＰＹＹ（ｘ軸；対数変換）の曲線下面積を示すグラフである。 図７Ａは、ｔ＝−２４０での摂取後およびｔ＝０分での食事後の時間関数（ｙ軸；分）としてのメトホルミン（●）およびＲｅ−メトホルミン（■）（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）の血漿濃度を示す。図７Ｂは、ベースライン（□、○）における、またはメトホルミン（●）もしくはＲｅ−メトホルミン（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分での食事後の、対象における時間関数（ｙ軸；分）としてのＰＹＹ（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）の血漿濃度を示す。 ２型糖尿病を有する対象へのＲｅ−メトホルミンの１日２回の投与の安全性および有効性を判定するための１２週の無作為化二重盲検プラセボ対照並行群多施設試験の流れ図である。
発明の詳細な説明
本発明は、ビグアナイドもしくは関連複素環式化合物またはビグアナイドもしくは関連複素環式化合物の組み合わせを使用して、ある特定の状態、例えば、肥満症および糖尿病を含む代謝状態を治療するための方法および組成物に関する。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）は、グルコース代謝等のエネルギーおよび代謝プロセスの主要な制御因子である、ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＧＩＰ、インスリン、Ｃ−ペプチド、グリセンチン、グルカゴン、アミリン、グレリン、ウログアニリン、および／またはＣＣＫの合成、分泌、および／または貯蔵を調節する。
本明細書に記載の本実施形態は、さらに、腸の至る所の特異部位へのビグアナイドまたは関連複素環式化合物の標的投与を企図する。それぞれ、化学感覚刺激に応答して、代謝ホルモンの異なるセットを分泌する腸内分泌細胞、例えば、Ｌ細胞、Ｋ細胞、およびＩ細胞は、腸管の長さの至る所で発生する。これらの腸内分泌細胞型の濃度および比率は、種々の腸管セグメントにおいて異なり、上で述べたように、各細胞型は、異なる代謝ホルモン発現プロファイルを有する。例えば、１つ以上の所望の腸管のセグメント内での放出用に設計された製剤の使用を通した、特定の腸管セグメントへの本発明の組成物の標的投与は、そのような組成物の効果、例えば、代謝に関与するホルモンの調節のさらなるレベルの制御を提供する。
本明細書に記載の本実施形態は、このため、例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を使用した腸内分泌化学感覚受容体活性化を通して、代謝ホルモンの分泌を調節することによって、ある特定の状態を治療するための新規のアプローチを含む。本実施形態は、様々なホルモンプロファイルを有する個人の特定の必要性に合わせた併用療法を選択する可能性をさらに含む。
ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、一個人のホルモンプロファイルを調節するために１つ以上の化学感覚受容体リガンドと組み合わせて使用されてもよい。ホルモンプロファイルの調節における、例となる化学感覚受容体リガンドおよびそれらの使用は、例えば、米国特許出願公開第２０１００２６７６４３号、同第２０１１００６５６６０号、および同第２０１２００９４９４２号、ならびにＰＣＴ出願国際公開第２０１０１２３９３０号、同第２０１１１３３１８０号、同第２０１２０５４５２３号、同第２０１２０５４５２６号、同第２０１２０５４５２７号、同第２０１２０５４５２８号、および同第２０１２０５４５３０号に記載され、そのそれぞれは、参照することによりそのすべてが本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の本実施形態は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、Ｃ−ペプチド、グレリン、アミリン、ウログアニリン等が挙げられるが、これらに限定されない循環腸内分泌細胞ホルモンの濃度を調節するための組成物および方法を含み、そのような組成物および方法は、ある特定の状態を治療するために、対象に少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を投与することを含む。ホルモン調節は、苦味受容体上で作用するビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物を投与することによって実現することができる。
特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物と甘味、旨味、苦味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体の１つ以上のアゴニストとの併用は、重要なホルモンおよび腸内分泌細胞からの神経信号の同時放出を刺激し、このため、食事栄養素の同化および廃棄を促進する。さらなる実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物と甘味、旨味、苦味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体の１つ以上のアゴニストとの組み合わせは、グレリン合成、活性、もしくは作用、またはその翻訳後修飾（Ｇｈｒｅｌｉｎ Ｏｃｔｏｎｏｙｌ Ａｃｙｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ活性またはＧＯＡＴ）および／またはグレリン分泌もしくは放出を抑制する。
ビグアナイドおよび関連複素環式化合物
本明細書に開示される組成物および方法は、ビグアナイドおよび関連複素環式化合物に関する。背景として、メトホルミンは、ビグアナイドとして既知の分類の化合物の最も単純な構造変異体の１つである。構造的観点から、メトホルミンは、ファーマコフォアまたはより大きい生物学的活性化学構造の断片に似ている。親のビグアナイド構造、ならびにメトホルミン フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、イメグリミン、およびそのエナンチオマーの構造が、以下に示される。
Figure 2015503582
理論に制限されるものではないが、生物学的標的とのその相互作用の面において、メトホルミンおよび関連する鎖式ビグアナイドの幾何学は詳しく理解されていないが、その幾何学は、以下に示されるシソイドおよびトランソイド型に限定されることが予想される。
Figure 2015503582
再び、理論に制限されるものではないが、これら２つの型は、シソイド型がトランソイド型と相互変換することを可能にする主要な結合回転に対する、固有のエネルギー障壁を有する低エネルギーの構造型を表す。メトホルミンジニトラートのＸ線結晶研究は、固相で支持される配座異性体である「シソイド」構造を示す。Ｆｒｉｄｒｉｃｈｏｖａ Ｍ，Ｃiｓａｒｏｖａ Ｉ，Ｎｅｍｅｃ Ｉ．１，１−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｇｕａｎｉｄｉｕｍ（２＋）ｄｉｎｉｔｒａｔｅ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｅ Ｓｔｒｕｃｔ Ｒｅｐ Ｏｎｌｉｎｅ．２０１２Ｊａｎ １；６８（Ｐｔ １）：ｏ１８−９．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｄｅｃ ３。イメグリミン（現在、Ｐｏｘｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる後期臨床評価にある）として知られている化合物によって例証される、関連する１組の構造であるジヒドロトリアジンは、以下に示されるような、その構造内に固定される「シソイド」型の配座を有する。
Figure 2015503582
本開示の一態様において、メトホルミン変異体のそれぞれの例となる構造タイプを用いて以下に例示されるように、「シソイド」型のビグアナイド配座を強固にするか、または固定する要素を含むものを含む、ビグアナイドおよび関連複素環式化合物が提供される。より具体的に、メトホルミン系［本明細書における式（Ｉ）の代表］、トリアゾール系［本明細書における式（ＩＡ）の代表］、トリアジン系［本明細書における式（ＩＩ）の代表］、ジヒドロトリアジン系［本明細書における式（ＩＩＩ）の代表］、および７環系［本明細書における式（ＩＶ）の代表］の間の関係が例示される。
Figure 2015503582
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、本開示の組成物および方法と関連して使用され得る。
Figure 2015503582
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。
他の実施形態において、任意的置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
および残りの置換基のそれぞれ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ６、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ６、またはＲ１およびＲ２、またはＲ１はそれぞれ独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の例となる化合物および置換基が、以下に示される。しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の置換基の選択のさらなる組み合わせが、想定される。
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し、それによって、本開示の組成物および方法と関連して使用され得る化合物である、式ＩＡのトリアゾール化合物を提供する。置換基の定義は、別途指示がない限り、式Ｉに関して提供されるものと同じである。
Figure 2015503582
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。
他の実施形態において、任意的置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、またはＲ３、およびＲ４、またはＲ３、Ｒ４、およびＲ５、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
および残りの置換基のそれぞれ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ５、またはＲ１およびＲ２、またはＲ１およびＲ２、またはＲ１はそれぞれ独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
式ＩＡのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の例となる化合物および置換基が、以下に示される。しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の置換基の選択のさらなる組み合わせが、想定される。
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
他の実施形態において、式ＩＩのトリアジン化合物は、本開示の組成物および方法と関連して使用され得る。置換基の定義は、別途指示がない限り、式Ｉに関して提供されるものと同じである。
Figure 2015503582
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
Ｒ８は、
Ｈ；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアキリル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリール；および−ＮＲａＲｂから選択され、
ＲａおよびＲｂは独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクラルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）、置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。
他の実施形態において、任意的置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。
ある特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ；ＣＨ３を含む低級アルキル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２を含む、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２から選択され得る。ある特定の態様において、Ｒ８のこれら特定の選択との組み合わせにおいて、所望に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５、またはＲ２、Ｒ４、およびＲ５、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５のそれぞれは独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されてもよく、
および残りの置換基のそれぞれ：Ｒ１、またはＲ１およびＲ２、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ５はそれぞれ独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
式ＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８の例となる化合物および置換基が、以下に示される。しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８の置換基の選択のさらなる組み合わせが、想定される。
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
Figure 2015503582
他の実施形態において、式ＩＩＩのジヒドロトリアジン化合物は、本開示の組成物および方法と関連して使用され得る。置換基の定義は、別途指示がない限り、式Ｉに関して提供されるものと同じである。
Figure 2015503582
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。
他の実施形態において、任意的置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。
ある特定の態様において、Ｒ３、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１０、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されてもよく、
および残りの置換基のそれぞれ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ９、またはＲ１およびＲ２、またはＲ１はそれぞれ独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。
式ＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０の例となる化合物および置換基が、以下に示される。しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０の置換基の選択のさらなる組み合わせが、想定される。
Figure 2015503582
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他の実施形態において、式ＩＶの７環系化合物は、本開示の組成物および方法と関連して使用され得る。置換基の定義は、別途指示がない限り、式Ｉに関して提供されるものと同じである。
Figure 2015503582
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で置換されていてもよく、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得る。
他の実施形態において、任意的置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。
ある特定の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のそれぞれは独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
Ｒ１は、
Ｈ；置換されていてもよいアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル）；置換されていてもよいアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；置換されていてもよいアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得る。
式ＩＶのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の例となる化合物および置換基が、以下に示される。しかしながら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の選択のさらなる組み合わせが、想定される。
Figure 2015503582
Figure 2015503582
ある特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、不斉中心（複数可）を含み得、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物の形態であってもよい。さらに、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、１つ以上の二重結合を有し得、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体の形態であってもよい。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物はまた、塩形態、例えば、好適な酸性型を含む薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等から選択される塩形態として調製され得る。
１つの実施形態において、本開示の化合物は、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む、３つの成分の塩形態として調製され得、
Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、酸のジアニオンであり、
Ｃは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のプロトン化形態である。
ある特定の態様において、Ａ、Ｂ、およびＣの化学量論量が含まれてもよく、
Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、またはシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等から選択される酸のジアニオンであり、かつ
Ｃは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物のプロトン化形態である。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に知られる標準の合成技術を使用して、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で既知の方法を使用して合成され得る。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者の習慣および知識によって異なり得る。
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的供給源から得ることができるか、または出発物質は合成され得る。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（それらのすべては参照することによりそれらの全体が組み込まれる）に記載されるもの等の、当業者に既知の技術および物質を使用して合成され得る。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、当分野で既知の反応から得ることができ、本明細書に提供される式において見られる種々の部分の導入のために、当業者によって認識されるように、その反応は適切な試薬および条件の使用によって変更されてもよい。
さらなるビグアナイドおよび関連複素環式化合物、ならびに本明細書に記載の化合物の合成方法およびスキームは、米国特許出願第１２／５９３，４７９号（米国特許出願公開第２０１０／０１３０４９８号として公開）；米国特許出願第１２／５９３，３９８号（米国特許出願公開第２０１０／０１８４７９６号として公開）；米国特許第７，８２９，２９９号；米国特許出願第１１／５７８，０１３号（米国特許出願公開第２０１０／００５６６２１号として公開）；米国特許第７，４１６，８６７号；米国特許出願第１１／４５５，６９３号（米国特許出願公開第２００７／００３７２１２号として公開）；米国特許出願第１３／０５９，７３０号（米国特許出願公開第２０１１／０１４３３７６号として公開）、米国特許出願第１２／９９６，６７０号（米国特許出願公開第２０１１／０３１１９９１号として公開）、米国特許第７，８１１，７８８号；米国特許出願第１１／１８２，９４２号（米国特許出願公開第２００６／００１９３４６号として公開）；米国特許出願第１２／９９３，５４２号（米国特許出願公開第２０１１／００８６１３８号として公開）、米国特許出願第１２／３７３，２３５号（米国特許出願公開第２０１０／００５５２０９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＩＬ２００７／０００４５４号（国際公開第２００７／１１６４０４号として公開）；米国特許出願第１０／４７２，０５６号（米国特許出願公開第２００４／０１３８１８９号として公開）；米国特許第５，８９１，９１９号；米国特許第６，３７６，６５７号；米国特許出願第１１／５５４，９８２号（米国特許出願公開第２００７／０１０４８０５号として公開）；米国特許出願第１１／９２６，７４５号（米国特許出願公開第２００８／０１０８６０４号として公開）；国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１６８８号（国際公開第２０１０／０６０１９８号として公開）；米国特許出願第１２／７３５，５５７号（米国特許出願公開第２０１０／０３３０２０５号として公開）；国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１０６６号（国際公開第２００８／００００６３号として公開）；米国特許出願第１１／４３８，２０４号（米国特許出願公開第２００６／０２６９６１７号として公開）；米国特許出願第１０／５６３，７１３号（米国特許出願公開第２００６／０１７２０２０号として公開）；米国特許出願第１０／９０２，３５２号（米国特許出願公開第２００６／００２４３３５号として公開）；米国特許出願第１０／５３８，０３８号（米国特許出願公開第２００６／０２７５７６５号として公開）、米国特許出願第１１／５５５，６１７号（米国特許出願公開第２００８／０１８７９３６号として公開）；米国特許出願第１２／７３９，２６４号（米国特許出願公開第２０１０／０３１６７３６号として公開）；米国特許出願第１２／２１５，６０９号（米国特許出願公開第２００９／００４２８１３号として公開）；米国特許出願第１１／８９３，０８８号（米国特許出願公開第２００８／００５０４９９号として公開）；米国特許第７，８０７，２０４号；米国特許出願第１１／８１１，１６６号（米国特許出願公開第２００８／０００３２６８号として公開）；米国特許第６，３７６，６５７号；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４１１８３号（国際公開第２０１１／１６３１８３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５９８１４号（国際公開第２０１１／１５７６９２号として公開）；米国特許出願第１２／７９０，２９２号（米国特許出願公開第２０１１／０２９３７５３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０７１７００号（国際公開第２０１０／０７６８７９号として公開）；米国特許出願第１３／０３２，５３０号（米国特許出願公開第２０１１／０２１７３９４号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０００１１０号（国際公開第２０１１／０８５９７９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８４６７号（国際公開第２０１１／０６８８１４号として公開）；米国特許出願第１３／０６０，９９６号（米国特許出願公開第２０１１／０１５２３６１号として公開）；米国特許出願第１２／０９，２５３号（米国特許出願公開第２０１１／０１２４６０９号として公開）；米国特許出願第１２／６８７，９６２号（米国特許出願公開第２０１１／０１１９４９９号として公開）；および国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４６２３号（国際公開第２０１１／０１２２９８号として公開）において、見ることができ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。
他の既知のビグアナイドおよび関連化合物は、以下を含む。
クロルヘキシジン、消毒性質をもつ化合物：
Figure 2015503582
シクログアニル、抗マラリア性質をもつ化合物：
Figure 2015503582
ポリヘキサメチレンビグアナイド、消毒性質をもつ化合物：
Figure 2015503582
トキソプラズマゴンディ阻害剤として知られる、ＪＰＣ−２０６７−Ｂと名付けられた化合物：
Figure 2015503582
これらおよび他のビグアナイドならびに関連複素環式化合物は、本開示の範囲内と想定される。さらなる実施形態において、ビグアナイドおよび関連複素環式化合物は、メトホルミンまたはその塩である。
メトホルミン
メトホルミンは、多くの他の経口投与薬物と比較して、循環血液濃度の点で低い生物学的利用能を有する。例えば、メトホルミンは、多くの比較的小さい分子が６０％を超える生物学的利用能を有するのに対し、３０％〜６０％の平均全身性生物学的利用能を有すると報告される。例えば、Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ"Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１，１２（２）２３５−２４６を参照されたい。メトホルミンの投与が、腸内に位置するＬ細胞からのＧＬＰ−１の放出を増加することが報告されている。しかしながら、Ｌ細胞からのＧＬＰ−１放出（および腸内分泌細胞の活性化）は、腸の上皮側面上の管腔信号によって誘起される。腸内分泌細胞をそのホルモン含量を放出するように活性化できる血液媒介性または血液を循環する信号の既知の例は、存在しない。このため、血漿循環中のその存在を通して、メトホルミン自体は作用しないと考えられる。メトホルミンは、Ｌ細胞の管腔または上皮側面との相互作用を介するＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を含む、腸内分泌細胞の活性化（例えば、Ｌ細胞または他の腸内分泌細胞上の苦味受容体と結合することによって）をもたらし得る。
全身曝露の最小化
ある特定の実施形態において、例えば、腸に送達することによって、化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように適合される、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組成物、例えば、メトホルミンまたはその塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の腸内分泌細胞への送達するように適合されたビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組成物、例えば、メトホルミンまたはその塩は、対象のメトホルミン血漿吸収を最小化する。他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組成物、例えば、メトホルミンまたはその塩は、血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルを最小化する。他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組成物、例えば、メトホルミンまたはその塩は、ごく少量のメトホルミン血漿吸収、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルを有する。他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、例えば、メトホルミンまたはその塩のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルは、化合物の既知の製剤の報告されるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルと比較して、説明される組成物に対して治療量未満と以前考えられていたものである。
好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物は、化合物の全身性生物学的利用能を低下させる、または最小化するように、例えば、等量の化合物を有する即時放出組成物と比較する場合、例えば、患者のビグアナイド化合物の循環血漿濃度を最小化する、および／または化合物の平均全身性生物学的利用能を低下させるように適合される。いくつかの実施形態において、最小化された循環血漿濃度は、正常な、または障害のある腎機能を有する対象において、約５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、または０．２５μｇ／ｍＬを下回る。他の実施形態において、適合される化合物組成物は、同じ量の化合物を有する即時放出組成物と比較して、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％少ない化合物の相対的生物学的利用能を提供する。
ごく少量または治療量未満のメトホルミン血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルは、既知のメトホルミン製剤（例えば、ＧＬＵＭＥＴＺＡ、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲ、ＲＩＯＭＥＴ、ＦＯＲＴＡＭＥＴ、ＯＢＩＭＥＴ、ＧＬＵＦＯＲＭＩＮ、ＤＩＡＮＢＥＮ、ＤＩＡＢＥＸ、ＤＩＡＦＯＲＭＩＮ、メトホルミンＩＲ、メトホルミンＳＲ等）の報告されるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルの５０％、４０％、３０％、２０％、および１０％を含む。例えば、既知の長時間放出メトホルミン製剤であるＧＬＵＭＥＴＺＡは、それぞれ５００、１０００、５００、および２５００ｍｇの単回用量に対して４７３±１４５、８６８±２２３、１１７１±２９７、および１６３０±３９９ｎｇ／ｍＬである、平均Ｃｍａｘ値を有する。ＡＵＣに関しては、ＧＬＵＭＥＴＺＡの平均値は、それぞれ５００、１０００、１５００、および２５００ｍｇの単回用量に対して３５０１±７９６、６７０５±１９１８、９２９９±２８３３、および１４１６１±４４３２ｎｇ・時／ｍＬである（ＧＬＵＭＥＴＺＡ製品ラベル）。
さらなる実施形態において、メトホルミンまたはその塩の組成物は、低下した平均全身性生物学的利用能を有する。低下した平均全身性生物学的利用能は、いくつかの実施形態において、等量のメトホルミンを有する即時放出のメトホルミン製剤（相対的生物学的利用能）と比較して、より低い平均全身性生物学的利用能である。他の実施形態において、低下した平均全身性生物学的利用能は、平均全身性生物学的利用能、例えば、相対的生物学的利用能が、４０％未満、３０％、２５％未満、１５％未満、１０％未満、および５％未満である場合である。ある特定の事例では、平均全身性生物学的利用能は、１５％未満である。
これらの効果を実現するために、メトホルミンの送達は、例えば、胃腸管で保持される、および／または血漿吸収を最小化する量のメトホルミン投与量を放出する調節放出のために設計される。腸管の１つ以上の領域へのメトホルミンの送達は、例えば、経口、直腸内、経鼻チューブ、腔内の腸管内注射等の非経口注射を含む、任意の既知の方法を介する。いくつかの事例において、送達は、経口である。メトホルミン組成物の経口送達は、調節放出製剤の節に記載され、持効性放出系、腸溶コーティング、およびｐＨ依存系、胃保持性系、浮遊系、生体付着性系、膨潤系等を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のメトホルミン組成物は、メトホルミンが、投与に続いて、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせ等の胃腸管のいくつかの場所に送達される、多成分系を利用する。例えば、メトホルミン組成物は、即時放出および持効性、または遅延（腸内）放出成分の使用によって小腸に送達することができる。メトホルミン組成物の多成分系は、二重層もしくは三重層もしくは多層錠剤または封入ミクロ錠剤等のマルチ微粒子形状等の一体型剤形、あるいは別々の剤形、例えば、同時にもしくは定期的な間隔で服用される別々の錠剤としてであってもよい。
いくつかの実施形態において、腸管の１つ以上の領域へ送達するように適合されたメトホルミンまたはその塩の組成物は、メトホルミンを送達するための２つの成分を含み、第１の成分は即時放出であり、第２の成分は即時放出であるか、または腸溶コーティングで覆われた持効性放出である。第２の成分は、腸溶コーティングのために所望のｐＨでの開始後放出する。企図されるｐＨには、約ｐＨ５．０、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、および約ｐＨ７．０が挙げられる。所望のｐＨでの開始後、第２の成分が、放出を開始する。即時を含む第２の成分は、所望のｐＨでの開始後、約１５分、約２０分、約２５分、または約３０分後、メトホルミンを放出し、一方持効性、遅延、または徐放出を含む第２の成分は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間等のより長い期間の経過にわたって放出する。例となる２つの成分のメトホルミン送達系は、いくつかの実施形態において、二重層錠剤であり得る。３つ、４つ、およびさらなる成分が、実施形態の範囲内で企図される。例えば、第３の、または第４の成分は、胃保持性成分またはメトホルミンを特に腸管の下部に送達し、放出するものを含み得る。
メトホルミンまたはその塩を含む組成物に関して、メトホルミンの投与量は、１日あたり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００の範囲、または約１００ｍｇもしくは約５００ｍｇであり得る。いくつかの事例において、メトホルミンまたはその塩の投与量は、１日あたり約２０００ｍｇ、約１５００ 約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、メトホルミンまたはその塩の投与量は、４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、メトホルミンまたはその塩の投与量は、２５０ｍｇである。
メトホルミンの塩には、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、パモ酸塩、オロト酸塩（ｏｒａｔａｔｅ）、酢酸塩、イソ酪酸塩、アセチルサリチル酸塩、ニコチン酸、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、亜鉛クロロフィリン、カルボン酸、安息香酸、ジクロル酢酸、テオフィリン−７−酢酸塩、クロフィブラート、酒石酸塩（ｔａｒｔａｔｅ）、シュウ酸塩、タンニン酸塩、およびヒドロキシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の事例では、メトホルミン塩は、メトホルミン塩酸塩である。
腸管の１つ以上の領域へ送達するように適合されたメトホルミンまたはその塩の組成物は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗肥満および／または抗糖尿病薬等の追加の薬剤とともに投与されるか、または組み合わせられる。本明細書に記載のメトホルミン組成物との組み合わせに関して注目すべき薬剤には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、ベルベリン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン等）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン等）、スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリド、グリクラジド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド等）、および二重ＰＰＡＲアゴニスト（アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル等）が挙げられる。
さらなる実施形態において、化合物に対する受容体の活性を変質させる、または変化させるために、化学感覚受容体修飾因子はビグアナイドまたは関連複素環式化合物とともに投与される。なおさらなる実施形態において、化合物の効果を強化する、増強する、または増加させるために、化学感覚受容体エンハンサーはビグアナイドまたは関連複素環式化合物とともに投与される。ある特定の事例では、化合物の効果を強化する、増強する、または増加させるために、修飾因子および／またはエンハンサーは化合物の投与前に投与される。他の事例では、化合物の効果を強化する、増強する、または増加させるために、修飾因子および／またはエンハンサーは化合物とともに投与される。
修飾物質およびエンハンサーは、化学受容体型および／または複数の化学受容体型に特異的であり得る。具体的な化学受容体修飾物質およびエンハンサーには、旨味受容体修飾物質およびエンハンサー、甘味受容体修飾物質およびエンハンサー、苦味受容体修飾物質およびエンハンサー、脂肪受容体修飾物質およびエンハンサー、胆汁酸受容体修飾物質およびエンハンサー、酸味受容体修飾物質およびエンハンサー等が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、苦味受容体エンハンサーは、本明細書に記載の、または当該技術分野で既知のエンハンサー化合物から選択される。苦味受容体エンハンサーには、少ない苦味含量、すなわち、苦味応答を誘発しない含量の甘味受容体リガンドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、苦味受容体エンハンサーは、銀塩である。銀塩には、酢酸銀および乳酸銀が挙げられる。
組み合わせ
ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、単独で、または互いに組み合わせて投与され得る。各ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の投与量は、当該技術分野で既知の方法を介して決定され得る。最大反応用量および最大耐用量は、本明細書に記載の動物およびヒト実験プロトコルを介して決定され得る。最大反応または最大耐用量のパーセントで示されるさらなる関連する投与量は、プロトコルを介して簡単に得られる。
一例となる用量反応実験では、各ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の最適用量を判定するために、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は個々に動物モデル（例えば、糖尿病または肥満のラットモデル）に投与される。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、増加する用量（ｍｇ／ｋｇ／分）で個々に投与され、その場合、各対象は設定されたｍｇ／ｋｇ／分の用量が投与され、その用量は定められた期間中、この設定されたレベルで維持される。期間を通して頻繁な間隔で（例えば、１、２、または５分毎）血液試料を収集し、ホルモン濃度を検査する。検査されるホルモンには、ＣＣＫ、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、インスリン、Ｃ−ペプチド、およびＧＬＰ−２が含まれる。各ビグアナイドまたは関連複素環式化合物に対して、最大反応用量の５０％および最大耐用量の５０％が判定された。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、最大反応量の５０％の濃度で投与される。他の実施形態において、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、最大耐用量の５０％の濃度で投与される。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、最大反応用量または最大耐用量の５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％で投与され得る（その中に全整数の境界値も含む）。
ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組み合わせは、単一の組成物で、または複数の組成物で投与され得る。複数の組成物は、同時に、または異なる時点で投与され得る。組成物は、異なる送達形態で（すなわち、錠剤、粉末、カプセル、ゲル、液体、栄養補助食品、食用の食物調整品（例えば、医療用食品、バー、ゲル、粉、ガム、薬飴、飴、液体等）、およびかかる形態の任意の組み合わせで投与され得る。
１つの非限定的な例において、所望の投与量を提供するために、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含有する錠剤が、少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含有する別の錠剤と同時に投与される。さらなる例において、２つの錠剤が、異なる時点で投与される。別の非限定的な例において、所望の組み合わせのビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を含有する錠剤が、十分な投与量を提供するために投与される。送達形態、組成物、および送達時間の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。
本発明によって提供される組成物の構成物は、個々の構成物および構成物の相対的比率の両方に関連して変動され得る。実施形態において、構成物の相対的比率は、複合薬から所望の相乗活性を産生するために最適化される。例えば、２つの構成物、例えば、２つのビグアナイドもしくは関連複素環式化合物、または別の非限定的な例として、ビグアナイドもしくは関連複素環式化合物および化学感覚受容体リガンドを含む組成物、またはそれらを投与することを含む方法において、構成物は、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：２００、１：３００、１：４００、１：５００、１：１０００等の比率で存在し得る。３つの構成物、例えば、２つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物および代謝性化学感覚受容体リガンドを含む組成物、またはそれらを投与することを含む方法において、構成物は、例えば、１：１：１、２：１：１、２：２：１、３：１：１、３：３：１、３：２：２、３：３：２、３：２：１、４：１：１、４：４：１、４：２：２、４：４：２、４：２：３、４：３：３、４：４：３、４：２：１、５：１：１、５：５：１、５：２：１、５：３：１、５：３：２、５：３：４、５：５：２、５：５：３、５：５：４、１０：１：１、１０：１０：１等の比率で存在し得る。
１つを超えるビグアナイドまたは関連複素環式化合物が、少なくとも１つの他の化学感覚受容体リガンドまたは化合物と組み合わせて使用される場合、組み合わせ治療レジメンは、１つの化合物の投与が、第２のもしくは追加の薬剤と組み合わせた治療前、治療中、または治療後に開始され、任意の他の薬剤と組み合わせた治療の間の任意の時点まで、または任意の他の薬剤を用いた治療の終了後まで続く治療レジメンを包含することが理解される。治療レジメンはまた、組み合わせて使用される薬剤が、同時もしくは異なる時点で、および／または治療期間中の減少もしくは増加する間隔で投与されるものを含む。組み合わせ治療には、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始および中断される定期的な治療を含む。
効能
本明細書の実施形態の組成物および方法を使用して治療することが企図される状態には、メタボリック症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない大食症、食物依存、摂食を減らす、または減量する、または減量を維持するという願望、健常な体重を維持するという願望、正常な血糖代謝を維持するという願望、食欲不振、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時高血糖、（ＩＦＧ）、食後高血糖、胃排出加速（ダンピング症候群）、胃排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、後の高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨喪失障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋肉消耗疾患、筋肉変性障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腸の免疫不全（例えば、セリアック病）、腸の不規則性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、または例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および短腸症候群を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）がある。ある特定の実施形態において、方法は、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式組成物を含む組成物を投与することによって、悲しみ、緊張、悲嘆、不安、不安障害（例えば、全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、もしくは社会不安障害、または気分障害（例えば、鬱病、双極性障害、気分変調性障害、および気分循環性障害）を有する対象を治療することを含む。ある特定の実施形態において、方法は、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式組成物を含む組成物を投与することによって、対象における喜び、幸せ、または満足の感情を誘発する方法を含む。
加えて、本明細書に記載の組成物および方法は、上述の状態の食事管理のために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組成物および方法は、代謝障害、疾患、または欠損の治療、防止、およびまたは維持のために示される。代謝障害、疾患、または欠損は、エネルギー恒常性における障害、疾患、または欠損および燃料恒常性における障害、疾患、または欠損を含み得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物および方法は、エネルギー恒常性に関連する障害、疾患、または欠損の治療、防止、およびまたは維持のために示される。エネルギー恒常性は、概して、摂食およびエネルギー消費に関連する、信号による経路、分子、およびホルモンに関する。エネルギー恒常性に関連する障害、疾患、および欠損には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、食後グルコース障害、および妊娠糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの事例において、本明細書に提供される組成物および方法は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療、防止、およびまたは維持のために示される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物および方法は、燃料恒常性に関連する障害、疾患、または欠損の治療、防止、およびまたは維持のために示される。燃料恒常性に関連する障害、疾患、および欠損には、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、後の高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態はまた、腸内分泌細胞ホルモン（例えば、ＧＬＰ−１またはＧＩＰ）の調節の結果として起こるインスリン分泌の上昇またはグルコース濃度の制御が有益であり得る状態を治療するために有用な組成物および方法も提供する。これらの状態は、メタボリック症候群、１型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、耐糖能障害、および患者が耐糖能障害を患っているものを含む、関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態はまた、管腔の化学感覚刺激に応答して腸から発する神経およびホルモン信号の放出を通して、インスリン産生および分泌細胞（β細胞）の成長（増殖）、および／または発生（ネオゲネシス）、および／または細胞死（アポトーシス）の防御を調節するための組成物および方法を提供する。ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、ＧＬＰ−２、およびガストリン等の腸ホルモンはすべて、β細胞保存またはβ細胞質量の増大のプロセスに結び付けられている。１つの態様において、化学感覚刺激は、神経信号に接続されるホルモン信号を提供する。ホルモン信号は、神経信号の前に、後で、または同様の時間枠で生じ得る。
実施形態はまた、例えば、ＰＹＹ、オキシントモジュリン、および／またはＣＣＫの調節の結果として起こる食欲抑制が有益であり得る状態を治療するための組成物および方法を提供する。これらの状態には、肥満症、過食、望ましくない大食症、摂食を減らす、または減量する、または減量を維持するという願望、および関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
短腸症候群、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および骨粗鬆症を含む腸損傷を引き起こす他の状態等の、例えば、ＧＬＰ−２の調節の結果として起こる腸細胞の増殖が有益であり得る状態を治療するための組成物および方法がさらに提供される。
治療方法
グルコース代謝の障害
本明細書に記載の実施形態は、グルコース代謝の障害およびそれらの関連する状態を治療する、および妨げるための組成物および方法を提供する。
例えば、本明細書に記載の少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を対象に投与することを含む、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）等の原発性の本態性糖尿病および続発性の非本態性糖尿病を含む糖尿病を有する哺乳類対象を治療するための方法が、本明細書に提供される。本発明の方法に従って、それぞれのそのような症状が糖尿病に関連付けられる、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経病、網膜症、足潰瘍、および白内障等の糖尿病の症状または糖尿病の症状を発症する可能性が、低下され得る。
本発明によって提供される方法および組成物は、高血糖症およびインスリン抵抗性または低インスリン濃度に関連付けられる疾患および症状を防ぐか、または寛解させるのに有用である。関連する一群の徴候および症状が一個人の患者内に共存する場合はあるが、多くの症例では、インスリン抵抗性によって影響される多くの生理学的系の脆弱性における個々の差のため、一症状のみが支配的であり得る。それでもなお、高血糖症およびインスリン抵抗性は多くの疾患状態の主要な誘因であるため、これらの細胞および分子欠損に対処する薬剤は、高血糖症およびインスリン抵抗性のためであり得るか、またはそれによって悪化し得る、任意の臓器系における実質的に任意の症状の防止または寛解に有用である。
メタボリック症候群は、腹部肥満症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧症、および脂質異常症を含む、代謝異常の一群である。これらの異常は、血管性イベントの危険性増加に関連付けられるとして知られている。
上記のインスリン抵抗性に関する代謝障害に加えて、高血糖症に二次的な疾患症状がまた、ＮＩＤＤＭを有する患者に生じる。これらは、腎症、末梢神経障害、網膜症、細小血管疾患、四肢の潰瘍、およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の結果、例えば、コラーゲンおよび他の結合組織への損傷を含む。高血糖症の減弱は、糖尿病のこれらの結果の発症速度および重症度を低下させる。本発明の組成物および方法が、糖尿病における高血糖を低下させることを補助するため、それらは、慢性的高血糖の合併症の防止および寛解に有用である。
血中の増加したトリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度は、人口のかなりの部分に影響し、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重要な危険因子である。高脂血症の患者における循環トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させるのに有用な組成物および方法が、本明細書に提供される。高脂血症の患者はしばしば、上昇した血中コレステロール濃度も有し、これもまた心血管疾患の危険性を上昇させる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）等のコレステロール降下薬は、本発明のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物に加えて、任意に同じ薬学的組成物中に組み込まれて、高脂血症の患者に投与され得る。
人口のかなりの部分は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られている脂肪肝疾患にかかる（ＮＡＳＨはしばしば、肥満症および糖尿病に関連付けられる）。肝臓脂肪症、肝細胞を有するトリグリセリドの液滴の存在は、肝臓を線維症および硬変症を引き起こし得る慢性炎症（炎症性白血球の浸潤として生検試料中で検出される）にかかりやすくする。脂肪肝疾患は、概して、肝細胞傷害の指標として役立つトランスアミナーゼＡＬＴおよびＡＳＴ等の肝臓特異的酵素の上昇した血清中濃度の観察によって、ならびに、確定診断はしばしば、生検を必要とするが、肝臓の領域における疲労および疼痛を含む症状の提示によって検出される。予測される利点は、線維症および硬変症に向かうＮＡＳＨの進行の減弱、停止、または回復をもたらす、肝臓炎症および脂肪含量の低下である。
低インスリン血症は、正常量を下回るインスリンが全身を循環する状態であり、肥満症は概して関与しない。この状態には、Ｉ型糖尿病が含まれる。
２型糖尿病または異常なグルコース代謝は、種々の要因によって引き起こされ得、不均一な症状を顕在化させ得る。以前、２型糖尿病は、相対的に特徴的な疾病として考えられていたが、現在の理解は、２型糖尿病（およびその関連高血糖症または低血糖症）はしばしば、上で述べたようにメタボリック症候群を含む、はるかに幅広い基礎障害の兆候であることを明らかにした。この症候群は、症候群Ｘと称されることがあり、耐糖能障害に加えて、高インスリン血症、異脂肪血症、高血圧症、内臓型肥満症、凝固性亢進症、微量アルブミン尿症が含まれる、心血管疾患危険因子の一群である。
状態を治療するのに有効な量で、本明細書に記載の少なくとも１つのビグアナイドまたは関連複素環式化合物を対象に投与することを含む、肥満症を治療するための組成物および方法もまた、本明細書に提供される。薬剤は、経口で投与され得、および代替的に、本発明に従って使用され得る他の投与経路には、直腸的におよび注射による非経口的（例えば、腔内の腸管内注射による）が含まれる。
ヒトおよび非ヒト哺乳類対象の両方が、本発明の方法に従って治療され得る。実施形態において、本発明は、広範囲の対象哺乳動物、特に、糖尿病を有するか、有していたか、有すると疑われるか、または発症しやすいヒト患者において、糖尿病を防止するか、または治療するための組成物および方法を提供する。糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭまたはＩ型糖尿病）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）からなる群から選択される。糖尿病に関連する障害の例が記載されており、耐糖能障害（ＩＧＴ）；若年発症成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）；妖精症（インスリン受容体変異）、熱帯性糖尿病、膵臓疾患または手術の二次的な糖尿病；遺伝的症候群（例えば、プラダー・ウィリー症候群）に関連する糖尿病；膵炎；内分泌疾患の二次的な糖尿病；脂肪過多症；およびメタボリック症候群（症候群Ｘ）を含むが、これらに限定されない。
本発明によって提供される組成物および方法を使用して治療するのに適切な糖尿病の対象は、医師によって容易に認識されることができ、例えば、空腹時高血糖、耐糖能障害、グリコシル化ヘモグロビン、および、いくつかの事例において、外傷または病気に関連付けられるケトアシドーシスによって特徴付けられる。高血糖症または高血糖は、過量のグルコースが血漿中を循環する状態である。これは、概して、１０＋ｍｍｏｌ／Ｌの血糖値であるが、症状および影響は、１５〜２０＋ｍｍｏｌ／Ｌ等の高い数字まで気付かれないことがあり得る。ＮＩＤＤＭ患者は、空腹時および食事に続くグルコースの遅延した細胞取込のとき、または耐糖能検査として知られている診断検査後、異常に高い血中グルコース濃度を有する。ＮＩＤＤＭは、広く認められている判断基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（Ｔｙｐｅ Ｉ）Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｎｏｎ−Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（Ｔｙｐｅ ＩＩ）Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８）に基づいて診断される。特定の対象への特定のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の適量は、熟練した臨床医によって臨床の場で判定され得る。
慢性腎臓疾患、糖尿病性腎症、黄斑変性症、および糖尿病関連状態
本明細書に提供される組成物および方法は、腎臓疾患を防止するか、または治療するために使用され得る。糖尿病は、新たな症例の４４％近くを占める、慢性腎臓疾患および腎不全の最も多い原因である。糖尿病が制御されている場合であっても、疾患は、慢性腎臓疾患および腎不全を引き起こし得る。糖尿病を有するほとんどの人々は、腎不全に進行するほど重篤な慢性腎臓疾患を発症しない。米国のおよそ２４００万人の人々が、糖尿病を有し、およそ１８０，０００人の人々が、糖尿病の結果として生じる腎不全を有している。高血圧または高血圧症は、糖尿病を有する人々における腎臓の問題の発生の主要因である。
糸球体硬化症をもたらす糸球体メサンギウム細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積は、糖尿病性腎症および他の慢性腎臓疾患においてよく見られる。いくつかの一連の証拠が、そのような慢性腎性疾患におけるＥＣＭ蓄積がＥＣＭ成分の増加した合成および減少した分解の両方によって生じることを示し、糸球体および糸球体細胞におけるＥＣＭ分解が、プラスミノーゲン活性化因子−プラスミン−マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ）−２カスケードによって媒介されることは広く受け入れられている。さらに、種々の研究は、メサンギウム基質蓄積をもたらすことが知られている、実験的に誘発された糸球体傷害を有する動物から得た糸球体において、減少したプラスミノーゲン活性化因子（ＰＡ）活性、減少したプラスミン活性、またはＰＡ阻害剤１（ＰＡＩ−１；主要なＰＡ阻害剤）の上昇した濃度を報告している（Ｂａｒｉｃｏｓ，ｅｔ ａｌ．，"Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｍｅｓａｎｇｉａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ"（２００３）Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２２８：１０１８−１０２２）。
黄斑変性症（ＡＭＤ）は、高視力に関与する斑と名付けられた網膜中心の部分の光受容体の損失である。斑の変性は、網膜色素上皮と血管の脈絡膜との間の膜における細胞外マトリックス成分および他のデブリの異常な沈着に関連付けられる。このデブリのような物質は、ドルーゼンと名付けられる。ドルーゼンは、眼底検査の目の検査で観察される。正常な目は、ドルーゼンのない斑を有し得るが、ドルーゼンは、網膜周辺に大量に含まれていることがある。黄斑視覚の任意の損失の存在下における、斑の軟性ドルーゼンの存在は、ＡＭＤの早期段階と見なされる。
脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）は、他の眼性障害に加えて黄斑変性症においてよく生じ、脈絡膜の内皮細胞の増殖、細胞外マトリックスの過剰産生、および血管結合組織の網膜下膜の形成に関連付けられる。網膜色素上皮細胞増殖および血管新生因子の産生は、脈絡膜新生血管に影響するようにみえる。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、毛細管基底膜の肥厚、ならびに毛細管の周辺細胞と内皮細胞との間の接触の欠乏のため、糖尿病において発症する眼性障害である。周辺細胞の損失は、毛細管の漏出を増加し、血液網膜関門の崩壊を引き起こす。
増殖性硝子体網膜症は、硝子体膜内および網膜の表面上の細胞性および線維性膜の細胞増殖に関連付けられる。網膜色素上皮細胞増殖および遊走は、この眼性障害において一般的である。増殖性硝子体網膜症に関連付けられる膜は、コラーゲンＩ型、ＩＩ型、およびＩＶ型、ならびにフィブロネクチン等の細胞外マトリックス成分を含有し、次第に線維性となる。
本明細書に記載の実施形態の組成物は、必要に応じて、１つ以上の当該技術分野で既知の標準治療処置と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性腎症の治療ため、本発明の化合物は、例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢＳ）、または、例えばグルコース管理等の任意の他の従来治療と組み合わせて投与されてもよい。
肥満症および摂食障害
減量のため、または肥満症を防止するか、もしくは治療するために使用され得る組成物および方法が、本明細書にさらに提供される。ヒップに対するウエストの比が高いことで特徴付けられる中心性肥満症は、メタボリック症候群の重要な危険性である。上述のメタボリック症候群は、２型糖尿病、高血圧、高血中コレステロール、およびトリグリセリド濃度をしばしば含む、内科的障害の組み合わせである（Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭ（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８９（６）：２５９５−６００）。肥満症および他の摂食障害は、例えば、米国特許出願公開第２００９／００６２１９３号、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」に記載される。
「体重過多」および「肥満」はともに、所与の身長に対して、概して健康と考えられるものを上回る体重の範囲についての表示である。それらの用語はまた、ある特定の疾患および他の健康問題の可能性を増大することを示した体重の範囲も特定する。２５〜２５．９のＢＭＩを有する一成人は、概して、体重過多であると考えられる。３０以上のＢＭＩを有する一成人は、概して、肥満であると考えられる。しかしながら、体重を減少する、または体重増加を防ぐ必要があるか、あるいはそう望む者は誰でも、体重過多または肥満であると考えられる。病的な肥満は、典型的に、ＢＭＩが４０以上である状態を指す。本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、約４０未満のＢＭＩを有する。本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、約３５未満のＢＭＩを有する。本明細書に記載の方法の実施形態において、対象は、約３５未満であるが、約３０超であるＢＭＩを有する。他の実施形態において、対象は、約３０未満であるが、約２７超であるＢＭＩを有する。他の実施形態において、対象は、約２７未満であるが、約２５超のＢＭＩを有する。実施形態において、対象は、過食または大食等の摂食に関する状態に悩まされているか、または影響されやすい場合がある。
悲しみ、緊張、悲嘆、不安、不安障害（例えば、全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、もしくは社会不安障害、または気分障害（例えば、鬱病、双極性障害、気分変調性障害、および気分循環性障害）等のメンタルヘルスに関係する状態、障害、または疾患が、メンタルヘルスの専門家によって診断され得る。同様に、喜び、幸せ、または満足の感情の測定が、メンタルヘルスの専門家によって行われ得る。
「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳類を含み得る。「対象」はまた、ペットまたは家畜として保有される他の哺乳動物を含み得る（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）。本明細書に提供される方法によって利益を得ることができる対象は、体重過多または肥満であり得、しかしながら、それらはまた、痩せていてもよい。本明細書に提供される方法によって利益を得ることができる対象は、減量することを望んでいてもよく、または過食等の摂食障害、もしくは大食等の摂食状態を有していてもよい。本明細書に提供される方法によって利益を得ることができる対象は、食の嗜好を変更することを望んでいてもよい。それらは、これらの状態に加えて代謝障害または状態を有し得る。例となる代謝障害には、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗、および脂質異常症が挙げられる。対象は、いかなる年齢であってもよい。したがって、これらの障害は、若年成人および成人（例えば、６５歳、またはそれ以下の者）、ならびに乳児、小児、青年、および高齢者（例えば、６５歳を超える者）において見られ得る。
「代謝率」とは、単位時間あたりの放出された／消費されたエネルギーの量を意味する。単位時間あたりの代謝は、摂食量、熱として放出されたエネルギー、または代謝プロセスにおいて使用された酸素によって推定され得る。概して、個人が体重を減少することを望む場合、より高い代謝率を有することが望ましい。例えば、高い代謝率を有する人は、活動を行うために、低い代謝率を有する人よりも、その活動に対してよりエネルギーを消費する（およびよりカロリーを燃焼する）ことができる。
本明細書で使用される場合、「除脂肪量」または「除脂肪体質量」は、筋肉および骨を指す。除脂肪体質量は、必ずしも無脂肪量を示すわけではない。除脂肪体質量は、中枢神経系（脳および脊髄）、骨髄、および内臓内の少ないパーセンテージの脂肪（およそ３％）を含有する。除脂肪体質量は、密度の面から測定される。脂肪質量および除脂肪質量を測定する方法には、水中重量秤量法、空気プレチスモグラフ、Ｘ線、二重エネルギーＸ線吸収（ＤＥＸＡ）スキャン、ＭＲＩ、およびＣＴスキャンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、脂肪質量および除脂肪質量は、水中重量秤量法を使用して測定される。
「脂肪分布」とは、身体における脂肪沈着物の位置を意味する。脂肪沈着のそのような位置は、皮下の、内臓の、および異所性の脂肪貯蔵物を含む。
「皮下脂肪」は、皮膚の表面直下の脂質の沈着物を意味する。対象の皮下脂肪の量は、皮下脂肪の測定において利用可能な任意の方法を使用して、測定され得る。皮下脂肪を測定する方法は、当該技術分野で既知の、例えば、米国特許第６，５３０，８８６号に記載されるものである。
「内臓脂肪」とは、腹部内の脂肪組織としての脂肪の沈着物を意味する。内臓脂肪は、生命維持に必要な臓器を囲んでおり、血中コレステロールを産生するために肝臓によって代謝され得る。内臓脂肪は、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリック症候群、および心血管疾患等の状態の危険性増加に関連付けられている。
「異所性脂肪貯蔵」は、除脂肪体質量（例えば、骨格筋肉、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、血管）を構成する組織および臓器内、およびその周辺の脂質沈着物を意味する。概して、異所性脂肪貯蔵は、身体内の典型的脂肪組織貯蔵物の外側の脂質の蓄積である。
脂肪質量は、全体質量のパーセンテージとして表され得る。いくつかの態様において、脂肪質量は、一連の治療にわたって、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下される。１つの態様において、対象の除脂肪質量は、一連の治療にわたって、減少しない。
別の態様では、対象の除脂肪質量は、一連の治療にわたって、維持されるか、または増加される。別の態様では、対象は、低カロリー食または制限された食事をとる。「低カロリー食」とは、対象が、同じ対象の正常な食事と比較して、１日あたりより少ないカロリーを摂取することを意味する。１つの事例において、対象は、１日あたり少なくとも５０少ないカロリーを消費する。他の事例では、対象は、１日あたり、少なくとも１００、１５０ ２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００少ないカロリーを消費する。いくつかの実施形態において、方法は、皮下脂肪に対するものよりも少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、または５０％を上回る速度で、内臓脂肪もしくは異所性脂肪、または両方の代謝に関与する。１つの態様において、方法は、好ましい脂肪分布をもたらす。１つの実施形態において、好ましい脂肪分布は、皮下脂肪対内臓脂肪、異所性脂肪、または両方の上昇した比率である。１つの態様において、方法は、例えば、筋肉細胞量における増加の結果として、除脂肪体質量の増加を含む。１つの実施形態において、皮下脂肪の量は、対象において少なくとも約５％減少される。ある特定の実施形態において、皮下脂肪の量は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％ ４０％、または５０％減少される。
本明細書に記載の方法は、対象の内臓脂肪の量を減少させるために使用され得る。１つの態様において、内臓脂肪は、対象において少なくとも約５％減少される。他の事例では、内臓脂肪は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、対象において、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％ ４０％、または５０％減少される。内臓脂肪は、対象の内臓脂肪の量を判定するために利用可能な任意の手段を通じて、測定され得る。そのような方法には、例えば、ＣＴスキャニングおよびＭＲＩの手段による腹部断層撮影が挙げられる。内臓脂肪を判定するための他の方法は、例えば、米国特許第６，８６４，４１５号、同第６，８５０，７９７号、および同第６，４８７，４４５号に記載される。
１つの実施形態において、異所性脂肪の蓄積を防止する、または対象の異所性脂肪の量を減少させるための方法が提供され、方法は、異所性脂肪の蓄積を防止する、または対象の異所性脂肪の量を減少させるのに有効なビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。治療は、一期間にわたって対象に提供される一連の個々の用量、または治療レジメンであることが理解される。１つの事例において、異所性脂肪の量は、未治療の対象と比較して対象において少なくとも約５％減少される。他の事例では、異所性脂肪の量は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％ ４０％、または５０％減少される。代替的に、異所性脂肪の量は、対象の皮下脂肪と比較して、比例的に５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％低下される。対象の異所性脂肪は、異所性脂肪の測定において利用可能な任意の方法を使用して、測定され得る。
別の実施形態において、人体測定のパラメーター、例えば、ウエスト周囲、ヒップ周囲、およびウエスト・ヒップ比を変えるための方法が、提供される。ウエスト周囲は、腹部肥満症の尺度である。１つの実施形態において、対象のウエスト周囲を低下させるための方法が提供され、その方法は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に、対象のウエスト周囲を低下させるのに有効な量で投与することを含む。１つの実施形態において、対象のウエスト周囲は、少なくとも約１％低下される。ある特定の実施形態において、対象のウエスト周囲は、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％低下される。１つの実施形態において、対象のウエスト周囲は、少なくとも約１ｃｍ低下される。他の実施形態において、対象のウエスト周囲は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、少なくとも約２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、または６ｃｍ低下される。
１つの実施形態において、対象のヒップ周囲を低下させるための方法が提供され、その方法は、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に、対象のヒップ周囲を低下させるのに有効な量で投与することを含む。１つの実施形態において、対象のヒップ周囲は、少なくとも約１％低下される。ある特定の実施形態において、対象のウエスト周囲は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、少なくとも約２％、３％、４％、５％、または６％低下される。１つの実施形態において、対象のウエスト周囲は、少なくとも約１ｃｍ低下される。ある特定の実施形態において、対象のウエスト周囲は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与前の対象と比較して、少なくとも約２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、または６ｃｍ低下される。
まず、その対象の体重を病的に肥満であるレベルを下回るレベルまで減少させ、次いで、対象の体重をさらに減少させるために有効な量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与することによって、病的に肥満の対象における体重を減少させるための方法がまた提供される。病的な肥満のものを下回るまで対象の体重を減少させるための方法には、カロリー摂取量を減少させる、身体活動性を上昇させる、薬物療法、胃バイパス手術等の肥満外科手術、または従来の方法の任意の組み合わせが挙げられる。１つの態様において、治療を施すことは、減少されたカロリー摂取量をもたらし、それはさらに、対象の体重を減少する。別の実施形態において、対象の体重をさらに減少させるのに有効な量およびレジメンでビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与することによって、４０以下のＢＭＩを有する対象の肥満度指数（ＢＭＩ）を低下させるための方法が、提供される。別の実施形態において、対象の体重をさらに減少させるのに有効な量およびレジメンでビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与することによって、３５以下のＢＭＩを有する対象の肥満度指数（ＢＭＩ）を低下させるための方法が、提供される。
実施形態において、代謝障害を発症する危険性を低下させるための方法が提供され、その方法は、対象の体重を減少させるか、または血中グルコースを制御するのに有効な量でビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を対象に投与することを含む。健常な、もしくは正常な体重および／またはグルコース濃度を維持するための方法がまた、本明細書に提供され、その方法は、健常な、もしくは正常な体重および／またはグルコース濃度を維持するのに有効な量でビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を対象に投与することを含む。
別の実施形態において、摂食行動を制御するか、または変更するための方法が提供され、その方法は、対象による摂食行動を制御するか、または変更するのに有効なビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態において、過食を制御するための方法が提供され、その方法は、対象による過食を制御するか、または抑えるのに有効な量でビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。１つの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、１日の中で、対象が過食を行いやすいときに投与される。１つの態様において、過食は、１）分散した期間（例えば、任意の２時間以内）における、ほとんどの人々が同様の期間内および同様の環境下で食べるであろうものよりも明らかに多い量の食物の摂食、ならびに、２）エピソード中の食べ過ぎを制御する感覚に欠ける（例えば、摂食を止めることができない、あるいは何を、もしくはどのくらいの量を摂食しているかを制御することができない感情）によって、特徴づけられる。過食の低下には、過食エピソードの頻度、過食エピソードの持続時間、過食エピソード中に消費される総量、過食エピソードの開始への抵抗の困難、およびそれらの任意の組み合わせの、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の不在下における、かかる頻度、持続時間、量、および抵抗と比較した低下が含まれる。例えば、１つの実施形態において、方法は、過食エピソードの頻度の低下を含み得る。別の実施形態において、方法は、過食エピソードの持続時間の低下を含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、過食エピソード中に消費される総量の低下を含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、過食エピソードの開始への抵抗の困難の低下を含み得る。
過食の兆候のいくつかは、身体的に空腹ではないときの大量の食物の摂食、早食い、その人がどれだけの量を食べいるのかを恥ずかしく思うことによる食物の隠蔽、不快なほど満腹になるまでの過食、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。多くの過食者は、情動的に食事を摂る人であり、すなわち、これらの過食は、彼らの情動状態によって誘起される（例えば、ある過食者は悲しいときに摂食し、ある過食者は幸せなときに摂食し、またある過食者は緊張下にあるときに摂食する）。多数の過食者は、強迫性障害等の不安障害、衝動制御障害、または境界性人格障害もしくは鬱病等の人格障害に悩まされている。１つの実施形態において、過食は、ストレス状態への反応である。他の過食者は、薬物中毒者等の物質中毒者またはアルコール中毒者である。過食症と診断される過食者といった過食障害を有する人のすべてが、体重過多というわけではない。
過食をする対象はしばしば、１日のうちの特定のときにそれを行い、このため、治療は対象が過食を行いやすいときに一致するよう調整すべきである。例えば、対象が、主に夜の午後７時以降に過食をする場合、対象は午後７時、もしくはその少し前にビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与されるべきである。１つの実施形態において、対象は、過食をしやすいときにビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与される。ある特定の実施形態において、対象は、過食をしやすい少なくとも約５分、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約１時間半、または少なくとも約２時間前に、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与される。この実施形態における有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、過食をすることへの対象の願望を抑えるか、または制御するのに有効な量である。したがって、有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、対象および過食をすることへの願望のレベルに応じて変化する。さらに、対象の過食をすることへの願望が、１日のある時点において、別のときよりも少ないとき、投与量は、１日の中で対象が過食をすることへのより低い願望を有するときにより低用量を提供し、１日の中で対象が過食をすることへのより高い願望を有するときにより高用量を提供するように調整され得る。１つの実施形態において、対象は、過食をすることへ高い願望を有するときに、最大投与量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与される。ある特定の実施形態において、対象は、過食に対して高い願望を有する、少なくとも約５分、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約１時間半、または少なくとも約２時間前に、最大投与量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を投与される。
別の実施形態において、食の嗜好を変えるための方法は提供され、その方法は、対象の食の嗜好を変えるのに有効な量でビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。組成物によって標的化される化学感覚受容体は、同様の食物を摂取することへの対象の願望に影響し得る。
食の嗜好の変更には、かかる食物の嗜好性の低下、かかる食物の摂取量の低下、別のタイプの食物よりもあるタイプの食物の嗜好の強化、かかる食物に対する欲求の頻度、かかる食物に対する欲求の持続時間、かかる食物に対する欲求の強さ、かかる食物に対する欲求への抵抗の困難、かかる食物に対する欲求に反応する摂食の頻度の変化、およびそれらの任意の組み合わせの、治療の不在下における、かかる頻度、持続時間、強さ、または抵抗力と比較した低下が含まれ得る。さらに別の実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する対象の嗜好を低下させることを含み得る。
１つの実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する対象の欲求の頻度を低下させることを含み得る。別の実施形態において、方法は、甘い食品 風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせ等に対する対象の欲求の持続時間を低下させることを含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する対象の欲求の強さを低下させることを含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する対象の欲求への抵抗の困難を低下させることを含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する、対象の欲求に反応する摂食の頻度を低下させることを含み得る。さらに別の実施形態において、方法は、甘い食品、風味の良い食品、高脂肪食品、塩気の強い食品、酸味の強い食品、およびそれらの任意の組み合わせに対する対象の摂取を低下させることを含み得る。
腸損傷の治療
本明細書に提供される組成物および方法は、短腸症候群および易感染性腸管機能（例えば、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸管への化学療法の外傷）の治療の為に使用され得る。短腸症候群は、腸管切除によって引き起こされた症状の集まりを指す。その症状には、難治性下痢症、脱水症、多量養素の吸収不良、減量、ビタミンおよび微量元素の吸収不良、ならびに栄養不良が挙げられる。ＧＬＰ−２は、胃排出を遅くし、腸管通過時間を上昇させ、疑似摂食誘発性の胃酸分泌を阻害することが知られている。空腸瘻を有する患者はしばしば、障害性の食事に刺激されたＧＬＰ−２反応を有し、このため吸収障害を有する。空腸瘻を有する患者におけるＧＬＰ−２の投与は、エネルギーの腸管吸収および腸管の湿重量吸収を改善し、ならびに固体および液体の胃排出を延長させることが示されている。Ｊｅｐｐｅｓｅｎ，Ｐ．Ｂ．，２００３，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＧＬＰ−２ ｉｎ ｓｈｏｒｔ−ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １３３ （１１）：３７２１−４を参照されたい。ＧＬＰ−２はまた、胃液分泌および胃運動を阻害する事に加えて、腸管の成長を刺激することが報告される。Ｂｕｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，"Ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ２：ａ ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｕｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １３１（３）：７０９。本明細書に記載の組成物の投与を通したＧＬＰ−２分泌の調節は、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸管への化学療法の外傷を含むが、これらに限定されない短腸症候群および易感染性腸管機能の治療を提供することができる。
特定の腸管位置への送達
Ｌ細胞の密度は、腸管の長さに伴い増加し、十二指腸のレベルで最低密度を、および直腸で最大密度を有する。ペプチドＹＹ含有量によって評価されるように、十二指腸から直腸では、Ｌ細胞密度はおよそ８０倍上昇する。Ａｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８５；８９：１０７０−７７を参照されたい。栄養素または胆汁酸塩が結腸、ましてや直腸に達することが期待できないため、代謝の制御におけるこれらＬ細胞の機序は完全には明らかになっていない。推測ではあるが、結腸細菌叢によって産生された生成物は、Ｌ細胞センサーを介して腸に微生物質量および組成物について伝えることが可能であり、順に、この情報は、小腸とは全く異なって神経支配される結腸および直腸部から発するホルモンおよび神経信号を介してＣＮＳに中継され得る。結腸および直腸における神経内分泌細胞の役割にかかわらず、本発明の基礎は、代謝障害を治療する目的における味覚および／または栄養受容体の１つ以上の刺激、ならびに他の刺激物質の提示を介して、これらの細胞を、それらがどこにあろうと（例えば、異なる個人および糖尿病を有する患者は、これらの細胞の異なる分布および数を有することが予期され得る）刺激することである。
腸管の上部は、腸管の下部とは異なるＥＥＣを有する。例えば、ＣＣＫおよびＧＩＰは、主に上部の腸に位置するＩ−およびＫ−細胞に対応して、腸管の上部から放出され、典型的には下部から放出されない。反対に、Ｌ細胞は、主に腸管の下部に位置する。ホルモン放出パターンは、腸管において、化学感覚受容体リガンドおよび組み合わせに特異的なだけではなく、また部位特異的でもある。
実施形態において、腸管の上部における栄養素のセンシングおよび／または代謝が、腸管の下部からのある特定の応答を増幅することが企図される。さらに、腸管の上部に位置するＬ細胞は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を標的とするための別のレベルの制御を提供する下部の領域のものとは異なって振る舞うことができる。例えば、実施形態において、腸管の上部に送達されるある特定のビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組み合わせまたはビグアナイドおよび化学感覚受容体リガンドの組み合わせは、１つの障害、例えば、糖尿病の治療のためのホルモン放出パターンとってより好ましくあり得、一方では、腸管の下部に送達される同じ組み合わせは、異なる障害、例えば、肥満症にとってより適切であり得る。同じ組み合わせが、腸管の上部および下部の両方に提示される場合、より好ましいホルモンプロファイルを産生できることがまた企図される。
このため、本明細書に記載の実施形態は、例えば、実現されるホルモンパターンを最適化するために、ある特定のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の１つ以上の位置に送達するように設計されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組み合わせを含む治療方法を提供する。
本明細書に提供される実施形態のいくつかにおいて、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管の１つ以上の領域に送達される。本明細書に提供される実施形態のいくつかにおいて、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、１つ以上の胃の下流または遠位の領域に送達される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管の上部の１つ以上の領域に送達される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、十二指腸、空腸、回腸、またはそれらの組み合わせに送達される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管の下部の１つ以上の領域に送達される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、盲腸、結腸、直腸、またはそれらの組み合わせに送達される。さらに他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、十二指腸の下流または遠位に送達される。さらなる実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、空腸の下流または遠位に送達される。
さらに他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管の上部の１つ以上の領域および腸管の下部の１つ以上の領域に送達される。例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、十二指腸および結腸に送達され得る。別の非限定的な例において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、十二指腸、空腸、回腸、および結腸に送達され得る。さらに多くの実施形態を項目「製剤」下に記載する。
腸管のある特定の領域または位置へのビグアナイドまたは関連複素環式化合物の投与は、任意の既知の方法によって実現される。ある特定の実施形態において、例えば、齧歯動物または人間において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の経腸投与を実施する。サイラスティックチューブを用いて、軽麻酔下の患者において、挿管／カニューレ挿入を実施する。チューブは、後幽門領域内および直腸内に配置され、可能な限り深く進められる。これらの位置は、腸管の上部で感知される食物が、腸管の下部に信号を提供することができ、および逆もまた同様であるため、別々におよびともに探索される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を腸管の標的化領域または位置に送達する経口送達用の調節放出組成物に製剤化される。さらに他の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管、例えば、直腸または結腸の標的化領域または位置に送達するための、坐薬、圧注、洗浄等として直腸送達用に製剤化される。
ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の送達が、胃腸管の２つ以上の領域に対してであるとき、化合物は、任意の比率および方法で送達され得る。いくつかの実施形態において、ある特定のビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、例えば、回腸への１つの化合物および結腸への別の化合物、あるいは別の例では、胃への化合物（複数可）、十二指腸への異なる化合物（複数可）、および結腸への他の化合物（複数可）等の、特定領域に標的化され、送達される。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸の各領域にある特定の比率で送達される。
投与
併用療法
本明細書に記載の実施形態の組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの治療のための既知の療法を用いて同時投与され得る。同時投与はまた、既知の療法、本明細書に記載の組成物、または両方のより低い投与量の必要性をもたらす、相加または相乗効果を提供する。同時投与のさらなる利点には、既知の療法のいずれかに関連付けられる毒性の低下が挙げられる。
同時投与は、別々の組成物における同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、別々の組成物における異なる時点での投与、またはその中に両方の薬剤が存在する一組成物の投与を含む。このため、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、単一の治療において投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、結果として生じる組成物において混合される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物および既知の療法は、別々の組成物または投与で投与される。
本明細書に記載の組成物および本明細書に記載の既知の療法の投与は、任意に好適な手法によるものであってよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物（例えば、糖尿病用薬物または肥満症用薬物）の投与は、任意に好適な手法によるものであってよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物が別々の組成物として投与される場合、それらは、同じ経路で、または異なる経路で投与されてもよい。本明細書に記載の組成物および第２の化合物が、単一の組成物において投与される場合、それらは、例えば、経口投与等の任意に好適な経路で投与されてもよい。ある特定の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物の組成物および第２の化合物は、胃腸管の同じ領域または異なる領域に投与され得る。例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、十二指腸、空腸、回腸、または結腸に送達される抗糖尿病薬物と組み合わせて投与され得る。
糖尿病、メタボリック症候群（耐糖能障害、インスリン抵抗性、および脂質異常症を含む）、および／またはそれらに関連する疾患もしくは状態の治療に有用な療法、薬物、および化合物は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物とともに投与されてもよい。糖尿病の療法、薬物、および化合物には、トリグリセリド濃度を減少させる、グルコース濃度を減少させる、および／またはインスリンを調節する（例えば、インスリン産生を刺激する、インスリンを模倣する、グルコース依存性インスリン分泌を強化する、グルカゴン分泌もしくは作用を抑制する、インスリン作用もしくはインスリン感作物質を改善する、またはインスリンの外来性形態である）ものが挙げられるが、これらに限定されない。
トリグリセリドレベルを減少させる薬物には、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブラート、コレスチポール、フェノフィブラート メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、またはω３脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる薬物には、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチリン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポール、またはプロブコールが挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本明細書に記載の実施形態の組成物は、グルコース低下化合物と組み合わせて投与されてもよい。
チアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）、スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、およびインクレチン模倣薬の薬物分類は、高血糖症および糖尿病（２型）ならびに関連疾患のための補助治療として使用されてきた。
グルコースレベルを減少させる薬物には、グリピジド、グリブリド、エキセナチド（バイエッタ（登録商標））、インクレチン、シタグリプチン（ジャヌビア（登録商標））、ピオグリチゾン（ｐｉｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン（オングリザ（商標））、スルホニルウレア、メグリチニド（例えば、プランジン（Ｐｒａｎｄｉｎ）（登録商標））グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド（例えば、グルコファージ（登録商標））、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾン、ナテグリニド、天然、合成、もしくは組換えインスリン、およびそれらの誘導体、ならびにアミリンおよびアミリン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
経時的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。代替の実施形態において、１つ以上のビグアナイドまたは関連複素環式化合物および１つ以上の追加の活性成分を異なる経路で投与することが可能である。技術者はまた、種々の活性成分は、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御防止、寛解、減弱、または治療を増大するか、または相乗的に強化するように作用し得る１つ以上のビグアナイドまたは関連複素環式化合物と組み合わせて投与されてもよいことを理解されよう。
本明細書に提供される方法に従って、少なくとも１つの他の肥満減少（もしくは抗肥満）または減量薬物と同時投与される場合、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）は、（１）同時に製剤化され、投与され得る、または複合製剤で同時に送達され得る、（２）別々の製剤として、交互または並行して送達され得る、あるいは（３）当該技術分野で既知の任意の他の併用療法レジメンによるものであり得る。交互療法において送達される場合、提供される方法は、例えば、別々の溶液、乳剤、懸濁液、錠剤、丸剤、もしくはカプセルで、または別々のシリンジでの異なる注射によって、経時的に活性成分を投与すること、または送達することを含み得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投与量は、経時的に、すなわち、連続的に投与され、一方、同時療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投与量は、一緒に投与される。様々な順序の断続的併用療法がまた、使用されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、例として、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＣＣＫおよびＣＣＫアゴニスト、エキセンディンおよびエキセンディンアゴニスト、ＧＩＰおよびＧＩＰアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾物質（例えば、コルチスタチン−８、ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ Ｉｎｃ．により開発中のＡＥＺ−１２３（ＪＭＶ２９５９）、［Ｄ−アルギニン（１），Ｄ−フェニルアラニン（５），Ｄ−トリプトファン（７，９），ロイシン（１１）］−サブスタンスＰ、Ｄ−リジン３−ＧＨＲＰ−６、Ｂａｙｅｒにより開発中のＹＩＬ−７８１およびＹＩＬ８７０（例えば、Ｅｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４８：５１７５−８５を参照されたい）、およびＥｌｉｘｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発中のＥＸ−１３５０等であるが、これらに限定されない、阻害剤）、ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト等の他の市販の減食剤または他の抗肥満薬と使用されてもよい。ある特定の事例では、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、アミリン、アミリンアゴニスト、または模倣薬と組み合わせて使用される。例となるアミリンアゴニストまたは模倣薬には、プラムリンチドおよび関連化合物を含む。ある特定の事例では、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、レプチン、レプチンアゴニスト、または模倣薬と組み合わせて使用される。さらなるレプチンアゴニストまたは模倣薬は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２４７，４２７号に記載される方法を使用して同定されることができる。さらなる事例にでは、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、レプチン感受性を増加し、レプチン、レプチンアゴニスト、または模倣薬の有効性を増加する。
現在開発中である、提供される方法において使用するためのさらなる抗肥満薬もまた、本発明の方法における関心の対象となる。他の抗肥満薬は、フェンテルミン、フェンフルラミン、シブトラミン、リモナバント、トピラマート、ゾニサミド ブプロピオン、ナルトレキソン、ロルカセリン、およびオルリスタット単独またはそれらの任意の組み合わせを含む。減量、過食、食物依存、および欲求の治療に有用な療法、薬物、および化合物は、本明細書に記載の組成物と投与され得る。例えば、対象は、空腹感を抑制するか、または食欲を制御するとして知られている少なくとも１つの他の薬物をさらに投与され得る。そのような療法、薬物、および化合物には、メリディア（登録商標）およびゼニカル（登録商標）等のフェンテルミンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる療法、薬物、および化合物が、当該技術分野で既知であり、本明細書で企図される。
したがって、１つの態様において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御、防止、または治療のための併用療法の一部として使用され得る。肥満症を治療する、または体重を減少するための併用療法の一部として使用される化合物には、抗鬱薬（ブプロピオン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＧＷ３２０６５９）、選択的セロトニン２ｃ受容体アゴニスト、選択的５ＨＴ ２ｃ受容体アゴニスト、抗痙攣薬（トピラマート、ゾニサミド）、いくつかのドーパミンアンタゴニストおよびカンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（ＣＢ−１受容体アンタゴニスト）（リモナバント）を含む、神経伝達物質または神経イオンチャネルに影響する中枢神経系薬；レプチン類似体、レプチン輸送および／またはレプチン受容体のプロモーター、繊毛様神経栄養因子（アキソカイン）、神経ペプチドＹおよびアグーチ関連ペプチドアンタゴニスト、プロオピオメラノコルチンおよびコカインおよびアンフェタミン調節転写プロモーター、α−メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ならびにタンパク質−チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ受容体アンタゴニスト、短時間作用型ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチンアゴニスト（オクトレオチド）、およびアジポネクチン／Ａｃｒｐ３０（ファモキシンまたは脂肪酸代謝の酸化誘発剤）を含む、インスリン代謝／活性に影響する薬剤を含む、レプチン／インスリン／中枢神経系経路剤；コレシストキニン活性（ＣＣＫ）、ＰＹＹ活性、ＮＰＹ活性、およびＰＰ活性を増加するもの、グルカゴン様ペプチド−１活性（エキセンディン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）を増加するもの、およびグレリン活性を減少するもの、ならびにアミリン類似体（プラムリンチド）を含む、胃腸−神経経路剤；休止代謝率を上昇させ得る薬剤（選択的β−３刺激剤／アゴニスト、非カップリングタンパク質ホモログ、および甲状腺受容体アゴニスト）；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール類似体、機能オイル、Ｐ５７、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモンフラグメント、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の合成類似体、脂肪細胞１１Ｂ−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型活性のアンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成の阻害剤（セルセニンおよびＣ７５）、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール（トロダスクエミン／トロダルアミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ／ｔｒｏｄｕｌａｍｉｎｅ））、ならびに他の胃腸リパーゼ阻害剤（ＡＴＬ９６２）を含む、他の多くの多様な薬剤；デクストロアンフェタミンのようなアンフェタミン；フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびジエチルプロピオンを含む、他の交感神経刺激アドレナリン作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
他の化合物は、エコピパム；オキシントモジュリン（ＯＭ）；グルコース依存性インスリン親和性ポリペプチド（ＧＩＰ）の阻害剤；ガストリン放出ペプチド；ニューロメジンＢ；エンテロスタチン；アンフェブタモン、ＳＲ−５８６１１；ＣＰ−０４５５９８；ＡＯＤ−０６０４；ＱＣ−ＢＴ１６；ｒＧＬＰ−１；１４２６（ＨＭＲ−１４２６）；Ｎ−５９８４；ＩＳＩＳ−１１３７１５；ソラベグロン；ＳＲ−１４７７７８；Ｏｒｇ−３４５１７；メラノタン−ＩＩ；セチリスタット；ｃ−２７３５；ｃ−５０９３；ｃ−２６２４；ＡＰＤ−３５６；ラダファキシン；フルアステロン；ＧＰ−３８９２５５；８５６４６４；Ｓ−２３６７；ＡＶＥ−１６２５；Ｔ−７１；オレオイル−エストロン；ペプチドＹＹ［３−３６］鼻腔内；アンドロゲン受容体アゴニスト；ＰＹＹ３−３６；ＤＯＶ−１０２６７７；タガトース；ＳＬＶ−３１９；１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）；オキシントモジュリン、Ｔｈｉａｋｉｓ；ブロモクリプチン、ＰＬＩＶＡ；糖尿病／高脂血症療法薬、Ｙｉｓｓｕｍ；ＣＫＤ−５０２；甲状腺受容体βアゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＤＫ−Ａアゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ドーパミンＤ１／Ｄ２アゴニスト；メラノコルチン修飾物質；ベロンガミン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト；二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＣＧＥＮ−Ｐ−４；キナーゼ阻害剤；ヒトＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト；グレリン受容体アゴニスト；ＤＧ７０阻害剤；コチニン；ＣＲＦ−ＢＰ阻害剤；ウロコルチンアゴニスト；ＵＣＬ−２０００；インペンタミン；β３アドレナリン作動性受容体；ペンタペプチドＭＣ４アゴニスト；トロデュスクエミン；ＧＴ−２０１６；Ｃ−７５；ＣＰＯＰ；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＲＥＤ−１０３００４；アミノステロール；オレキシン−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト；ＤＲＦ−４１５８；ＰＴ−１５；チロシンホスファターゼ阻害剤；Ａ３７２１５；ＳＡ−０２０４；糖脂質代謝物；ＭＣ−４アゴニスト；プロデュレスタン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＧＴ−２３９４；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；メラノコルチン受容体修飾物質；ＭＬＮ−４７６０；ＰＰＡＲγ／δ二重アゴニスト；ＮＰＹ５ＲＡ−９７２；５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト（フェニル尿素類似体）；ＡＧＲＰ／ＭＣ４アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト（ベンズイミダゾール）；グルココルチコイドアンタゴニスト；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；Ｒ−１４９６；ＨＯＢ１修飾物質；ＮＯＸ−Ｂ１１；ペプチドＹＹ ３−３６（エリゲン）；５−ＨＴ １修飾物質；膵臓リパーゼ阻害剤；ＧＲＣ−１０８７；ＣＢ−１アンタゴニスト；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；ＬＹ−４４８１００；ボムベシンＢＲＳ３アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＭＣ４アンタゴニスト；ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ修飾物質；Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト；ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト；ＥＰ−０１４９２；ホルモン感受性リパーゼ阻害剤；脂肪酸結合タンパク質４阻害剤；チオラクトン誘導体；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；Ｐ−６４；ＰＰＡＲγリガンド；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；チアゾール胃運動促進薬；ＰＡ−４５２；Ｔ−２２６２９６；Ａ−３３１４４０；イムノ薬物ワクチン；糖尿病または肥満治療薬（Ｂｉｏａｇｅｎｃｙ，Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧｍｂＨ）；Ｐ−７（ゲンフィット）；ＤＴ−０１１Ｍ；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；抗糖尿病ペプチド抱合体；ＫＡＴＰアゴニスト；肥満治療薬（Ｌｅｘｉｃｏｎ）；５−ＨＴ２アゴニスト；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＧＭＡＤ−１／ＧＭＡＤ−２；ＳＴＧ−ａ−ＭＤ；神経ペプチドＹアンタゴニスト；血管新生阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；ニコチン治療剤（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）；抗肥満薬（Ａｂｂｏｔｔ）；神経ペプチドＹ修飾物質；メラニン濃縮ホルモン；ＧＷ−５９４８８４Ａ；ＭＣ−４Ｒアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；オーファンＧＰＣＲ修飾物質；ＭＩＴＯ−３１０８；ＮＬＣ−００２；ＨＥ−２３００；ＩＧＦ／ＩＢＰ−２−１３；５−ＨＴ２Ｃ アゴニスト；ＭＬ−２２９５２；神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト；ＡＺ−４０１４０；抗肥満療法薬（日清製粉）；ＧＮＴＩ；メラノコルチン受容体修飾物質；αアミラーゼ阻害剤；神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ｏｂ遺伝子産物（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）；ＳＷＲ−０３４２−ＳＡ；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＳＷＲ−０３３５；ＳＰ−１８９０４；経口インスリン模倣薬；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；β３アゴニスト；肥満治療薬（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）；１１βヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤；ＱＲＸ−４３１；Ｅ−６７７６；ＲＩ−４５０；メラノコルチン−４アンタゴニスト；メラノコルチン４受容体アゴニスト；肥満治療薬（ＣｕｒａＧｅｎ）；レプチン模倣薬；Ａ−７４４９８；第二世代レプチン；ＮＢＩ−１０３；ＣＬ−３１４６９８；ＣＰ−１１４２７１；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＭＩ−８７３９；ＵＣＬ−１２８３；ＢＭＳ−１９２５４８；ＣＰ−９４２５３；ＰＤ−１６０１７０；ニコチンのアゴニスト；ＬＧ−１００７５４；ＳＢ−２２６５５２；ＬＹ−３５５１２４；ＣＫＤ−７１１；Ｌ−７５１２５０；ＰＰＡＲ阻害剤；Ｇタンパク質治療薬；肥満治療薬（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＢＷ−１２２９；モノクローナル抗体（ＯｂｅＳｙｓ／ＣＡＴ）；Ｌ−７４２７９１；（Ｓ）−シブトラミン；ＭＢＵ−２３；ＹＭ−２６８；ＢＴＳ−７８０５０；ｔｕｂｂｙ様タンパク質遺伝子；ゲノミクス（摂食障害；Ａｌｌｅｌｉｘ／Ｌｉｌｌｙ）；ＭＳ−７０６；ＧＩ−２６４８７９Ａ；ＧＷ−４０９８９０；ＦＲ−７９６２０類似体；肥満療法薬（Ｈｙｂｒｉｇｅｎｉｃｓ ＳＡ）；ＩＣＩ−１９８１５７；ＥＳＰ−Ａ；５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＰＤ−１７０２９２；ＡＩＴ−２０２；ＬＧ−１００６４１；ＧＩ−１８１７７１；抗肥満療法薬（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レプチン修飾物質；ＧＨＲＨ模倣薬；肥満療法薬（山之内製薬株式会社）；ＳＢ−２５１０２３；ＣＰ−３３１６８４；ＢＩＢＯ−３３０４；コレステン−３−オン；ＬＹ−３６２８８４；ＢＲＬ−４８９６２；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；Ａ−７１３７８；ＲＴＭ．ジデスメチルシブトラミン；アミド誘導体；肥満治療薬（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）；肥満治療薬（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＬＹ−２２６９３６；ＮＰＹアンタゴニスト；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＦＰＬ−１４２９４；ＰＤ−１４５９４２；ＺＡ−７１１４；ＣＬ−３１６２４３；ＳＲ−５８８７８；Ｒ−１０６５；ＢＩＢＰ−３２２６；ＨＰ−２２８；タリベグロン；ＦＲ−１６５９１４；ＡＺＭ−００８；ＡＺＭ−０１６；ＡＺＭ−１２０；ＡＺＭ−０９０；ベメロフェリン；ＢＭＳ−１８７２５７；Ｄ−３８００；ＡＺＭ−１３１；遺伝子の発見（Ａｘｙｓ／Ｇｌａｘｏ）；ＢＲＬ−２６８３０Ａ；ＳＸ−０１３；ＥＲＲ修飾物質；アジプシン；ＡＣ−２５３；Ａ−７１６２３；Ａ−６８５５２；ＢＭＳ−２１０２８５；ＴＡＫ−６７７；ＭＰＶ−１７４３；肥満治療薬（Ｍｏｄｅｘ）；ＧＩ−２４８５７３；ＡＺＭ−１３４；ＡＺＭ−１２７；ＡＺＭ−０８３；ＡＺＭ−１３２；ＡＺＭ−１１５；エキソピパム（ｅｘｏｐｉｐａｍ）；ＳＳＲ−１２５１８０；肥満治療薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＢ）；ＢＲＬ−３５１３５；ＳＲ−１４６１３１；Ｐ−５７；ＡＺＭ−１４０；ＣＧＰ−７１５８３Ａ；ＲＦ−１０５１；ＢＭＳ−１９６０８５；マニファキシン；β３アゴニスト；ＤＭＮＪ（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＢＶＴ−５１８２；ＬＹ−２５５５８２；ＳＮＸ−０２４；ガラニンアンタゴニスト；ニューロキニン３アンタゴニスト；デクスフェンフルラミン；マジンドール；ジエチルプロピオン；フェンジメトラジン；ベンゾフェタミン；アムフェブトモン；セルトラリン；メトホルミン；ＡＯＤ−９６０４；ＡＴＬ−０６２；ＢＶＴ−９３３；ＧＴ３８９−２５５；ＳＬＶ３１９；ＨＥ−２５００；ＰＥＧ−アキソカイン；Ｌ−７９６５６８；およびＡＢＴ−２３９を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物と組み合わせて使用するための化合物には、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ＰＹＹ、またはそれらの類似体、ＣＢ−１アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミン、およびエキセンディン類似体が挙げられる。例となる投薬の範囲は、フェンテルミン樹脂（午前中に３０ｍｇ）、塩酸フェンフルラミン（一日に３回２０ｍｇ）、ならびにフェンテルミン樹脂（午前中に１５ｍｇ）および塩酸フェンフルラミン（夕食前の３０ｍｇ）の組合せ、およびシブトラミン（１０〜２０ｍｇ）を含む。Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４４：１１４３−１１４８。
さらなる実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物と組み合わせて使用するための化合物には、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、アナンダミド；ＡＲ−２３１、４５３；ＭＢＸ−２９８２；オレオイルエタノールアミド；ＰＳＮ−３６５，９６３；ＰＳＮ−６３２，４０８；パルミトイルエタノールアミド）、ＧＰＲ１２０アゴニスト（例えば、α−リノレン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、テトラコサヘキサエン酸、およびテトラコサペンタエン酸が含まれるが、これらに限定されないω３脂肪酸）、およびＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、短、中、および長鎖、飽和および不飽和脂肪酸を含む遊離脂肪酸）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、肥満外科手技への補助的療法として使用される。肥満外科手術は、減量のための手技であり、胃腸管の変更に関し、胃緊縛術、スリーブ状胃切除術、ＧＩバイパス手技（例えば、ルーワイ術、胆管十二指腸バイパス術、ループ胃バイパス術）、胃内バルーン、垂直遮断胃形成術、腔内スリーブ、胆膵路転換手術等の手技を含む。ある特定の事例では、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、胃緊縛術の補助的なものである。ある特定の事例では、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、ＧＩバイパス手技の補助的なものである。さらに他の事例では、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、スリーブ状胃切除術の補助的なものである。ある特定の実施形態において、肥満外科手術に対する補助的療法としてのビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、肥満手技の前に投与される。ある特定の実施形態において、肥満外科手術に対する補助的療法としてのビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、肥満手技の後に投与される。ある特定の事例では、補助的療法として使用される場合、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与および量は、必要に応じて、肥満手技に対して調整され得る。例えば、肥満手技の補助治療として投与されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の量は、正常の投与量の半分に、または医療従事者によって指示されるように低下され得る。
併用療法は、例えば、メタボリック症候群を調節する（またはメタボリック症候群、ならびにその関連する症状、合併症、および障害を治療する）ために活用されてもよく、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および／またはそれらのそれぞれの関連する症状、合併症、および障害を調節する、防止する、または治療するために、例えば、上述の活性薬剤と組み合せて効果的に利用され得る。
製剤
本明細書に提供される組成物の製剤には、経口または直腸投与に適したものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に左右され得る。製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって、調製されてもよい。すべての方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤等の分離した単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提示されてもよい。
経口的に使用され得る組成物の調製は、錠剤、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、密封カプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または鋳造によって作られ得る。圧縮された錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または潤滑界面活性もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。鋳造された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を鋳造することによって作られ得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または分割されてもよく、緩徐化された、または制御されたその中の活性成分の放出を提供するように製剤化され得る。錠剤は、任意に、胃以外の腸の一部において放出を提供するために、腸溶コーティングを伴って提供され得る。経口投与用のすべての製剤は、かかる投与に適した投与量でなければならない。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に、安定剤との混合物内に、活性成分を含んでもよい。軟性カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠芯が、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
頬側または舌下投与のため、組成物は、従来の手法にて製剤化される錠剤、薬飴、香錠、またはゲルの形状をとってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガント等の風味付けた基剤中に活性成分を含み得る。そのような組成物は、胃腸系の所望の場所にビグアナイドまたは関連複素環式化合物を送達するように製剤化され得る。
上で特に言及された成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣習的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
本明細書に記載の組成物はまた、経口使用に適した形状で、例えば、錠剤、トローチ、薬飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬性もしくは軟性カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤としてビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含有してもよい。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。
錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸等の顆粒化および崩壊剤、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、薬物の味をマスクする、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術によって、コーティングされていなくてもよく、コーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味をマスキングする物質、またはエチルセルロースもしくは酢酸酪酸セルロース等の時間遅延物質が、必要に応じて用いられ得る。経口使用用の製剤はまた、その中で活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは、その中で活性成分が、ポリエチレングリコールまたは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の水溶性担体と混合される軟性ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。
種々の実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、液体形態である。液体形態には、非限定的な例として、原液、溶液、懸濁液、分散、コロイド、泡剤等が挙げられる。ある特定の事例では、液体形態は、（例えば、ミルク、ヨーグルト、シェイク、またはジュース由来の）栄養成分または基剤もまた含有する。いくつかの態様において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、液体形態中で微粒子化されるか、またはナノ粒子として存在する。ある特定の事例では、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、味物質性質をマスクするためにコーティングされる。他の事例では、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、腸管および結腸への送達を調節するようにコーティングされる。
水溶液または懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、およびアカシアガムであり、分散もしくは湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。水溶液または懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロース、サッカリン、もしくはアスパルテーム等の１つ以上の甘味剤を含有する。ある特定の事例では、香味剤は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物である。
油性懸濁液は、活性成分（複数可）を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油中に、または流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、糊剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。上述のもの等の甘味剤および香味剤は、味の良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはαトコフェロール等の抗酸化体の添加によって保存され得る。
水の添加によって水溶液または懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、香味、および着色剤がまた存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化体の添加によって保存され得る。
組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、自然発生のホスファチド、例えば、大豆レシチンならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および抗酸化剤を含有し得る。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有し得る。
組成物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬もしくは保持浣腸等の直腸内組成物において製剤化され得る。これらの組成物は、阻害剤と、通常の温度では固体だが、直腸内温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。そのような物質には、ココア脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、薬飴、粉末もしくは顆粒、持続放出製剤、溶液、液体、または懸濁液として、経口投与に適した形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の単体投与に適した単位剤形であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分として本発明に従う化合物を含む。加えて、それは、他の薬用または薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含み得る。
好適な担体には、不活性希釈剤もしくは注入剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物は、所望に応じて、香味剤等の追加成分、結合剤、賦形剤等を含み得る。このため、クエン酸等の種々の賦形剤を含有する経口投与用の錠剤は、デンプンもしくは他のセルロース系物質等の種々の崩壊剤、アルギン酸、およびある特定の複合ケイ酸塩と、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアカシア等の結合剤とともに用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑剤はしばしば、打錠目的において有用である。阻害剤、界面活性剤もしくは可溶化剤、可塑剤、安定剤、増粘剤、または被膜剤等の他の試薬がまた、添加され得る。同様のタイプの固形組成物はまた、軟性および硬性充填ゼラチンカプセルにおいて用いられてもよい。材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、種々の甘味もしくは香味剤、着色料もしくは色素、および所望に応じて、乳化剤もしくは懸濁剤と併用され得る。
医療食品組成物を含む食品組成物、および本明細書に記載の本発明の組成物を含有する製剤、ならびに本発明の組成物に組み込まれる栄養または健康補助食品もまた、本発明内で企図される。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物を含む医療食品等の食品は、バー、飴、粉末、ゲル、スナック、スープ、および液体等の食用形態を含む。チューインガムもまた、食品組成物の範囲内であると企図される。医療食品ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）の量およびタイプ、ならびに他の食用の添加剤および成分（例えば、炭水化物、タンパク質、脂肪、注入剤、賦形剤）の含有量を制御するように、製剤化され得る。例となる医療食品組成物には、規定されたおよび／または制限されたビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含むバーが挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物は、一定量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物が予め定義された投与量で存在する供給準備済み、または消費準備済みにパッケージ化され得る。例には、冷凍食品、ヨーグルト、シェイク等が挙げられる。別の態様では、食品組成物は、個々が、香味剤、ソース、エキス等の種々の成分を完成した消費製品、例えば、スープベース、インスタント麺、デザートゼラチンに組み立てる、「半完成」であってもよい。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、食品調製中のビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を混合するか、または完成した調製食品上に散りばめるように適合された、半完成の食品組成物の１つ以上の成分中に存在し得る。
調節放出製剤
種々の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を対象とする方法および組成物は、まとめて「調節放出」製剤として知られる、制御された、持続性または長時間の放出製剤の形態で提供される。組成物は、調節放出手段によって、または当業者に既知の送達デバイスによって投与され得る。例には、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出特性を提供するように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧性系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、小球体、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の調節放出を提供するために使用され得る。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の好適な調節放出製剤は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択され得る。本発明は、このため、制御または持続放出するように適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレット等であるが、これらに限定されない経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
もしあるとすれば、放出の速度が化合物の代謝の速度を凌ぐ、および／または放出の位置が制御される調節放出を得るために、多くの計画が探究され得る。例えば、調節放出は、製剤パラメーターおよび成分（例えば、適切な制御放出組成物およびコーティング）の適切な選択によって得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、小球体、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームを含む。放出機構は、化合物が定期的間隔で放出されるか、放出が同時であり得るか、１つの特定の薬剤を他のものよりも早期放出することが好ましい場合、その組み合わせの薬剤のうちの１つの遅延放出に影響し得るか、または放出の位置が制御されるように、制御され得る。本明細書に記載の異なる送達系はまた、複数の間隔期間の開始で（例えば、経口投与後、約３０分、約１２０分、約１８０分、および約２４０分）もしくは、異なる位置で（例えば、腸管の下部、腸管の上部、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸における放出）、またはそれらの組み合わせで放出するように併用され得る。例えば、ｐＨ依存型系は、所望の放出特性を実現するために持効性放出系または本明細書に記載の任意の他の系と併用され得る。
いくつかの実施形態において、調節放出系は、放出の開始に続いて、約７５分間、約８０分間、約９０分間、約１００分間、約１１０分間、約１２０分間、約１３０分間、約１４０分間、約１５０分間、約１６０分間、約１７０分間、約１８０分間、約１９０分間、約２００分間、約２１０分間、約２２０分間、約２３０分間、約２４０分間、約２５０分間、約２６０分間、約２７０分間、約２８０分間、約２９０分間、約３００分間、約３１０分間、約３２０分間、約３３０分間、約３４０分間、約３５０分間、約３６０分間、約３７０分間、約３８０分間、約３９０分間、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分間の持続時間で化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、調節放出系は、１つを超える持続時間で異なる時点で放出するように製剤化される。
種々の実施形態において、化合物組成物（複数可）は、一体型剤形での即時放出成分と共役される調節放出製剤の形態で提供される。即時放出成分は、調節放出成分または同等物を包む層等の任意の既知の方法によって、製剤化され得る。活性薬剤の調節放出（「ＭＲ」）に対する活性薬剤の即時放出（「ＩＲ」）の例となる比率は、約１０％ＩＲ対約９０％ＭＲ、約１５％ＩＲ対約８５％ＭＲ、約２０％ＩＲ対約８０％ＭＲ、約２５％ＩＲ対約７５％ＭＲ、約３０％ＩＲ対約７０％ＭＲ、約３５％ＩＲ対約６５％ＭＲ、約４０％ＩＲ対約６０％ＭＲ、約４５％ＩＲ対約５５％ＭＲ、または約５０％ＩＲ対約５０％ＭＲである。ある特定の実施形態において、活性薬剤の即時放出対活性薬剤の調節放出は、約２５％ＩＲ対約７５％ＭＲである。ある特定の実施形態において、活性薬剤の即時放出対活性薬剤の調節放出は、約２０％ＩＲ対約８０％ＭＲである。ＩＲおよびＭＲ成分を有する一体型剤形は、二重層錠剤、被覆ペレット等を含む任意の既知の製剤を含む。
持効性放出系
１つの実施形態において、放出機構は、投与に続いてある特定の時点で活性薬剤、例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を放出する「持効性」または経時的放出（「ＴＲ」）系である。持効性放出系は、当該技術分野でよく知られており、好適な持効性放出系には、任意の既知の賦形剤および／またはコーティングを含み得る。例えば、マトリックス、層、またはコーティング中の賦形剤は、環境中への活性薬剤の拡散を遅くすることによって活性薬剤の放出を遅延することができる。好適な持効性放出賦形剤には、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム）、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック、ベントナイト、カルボマー、カラゲニン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、セルロース、結晶セルロース、セラトニア、ツノマタ属、ブドウ糖、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム、グアーガム、ガラクトマンナン、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタムガム（ｘａｎｔｈｕｍ ｇｕｍ）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ａｔｏ）、グリセリルジステアレート（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ２００−４５００）、ポリエチレンオキシド、アジピン酸、トラガントガム、エチルセルロース（例えば、エチルセルロース１００）、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（例えば、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、酢酸セルロース（例えば、酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０ ＮＦ）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酪酸セルロース、硝酸セルロース、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、ポリアンドライド（ｐｏｌｙａｎｄｒｉｄｅ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリル酸塩）、ポリ（メトキシエトキシメタクリル酸塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、もしくはポリ酢酸フタル酸ビニルおよび混合物、コリドンＳＲ、アクリル誘導体（例えば、ポリアクリル酸塩、例えば、架橋ポリアクリル酸塩、メタクリル酸コポリマー）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（ブドウ糖、マルトデキストリン、およびスクラロース）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。持効性放出賦形剤は、活性薬剤とのマトリックス中、コーティングの一部として製剤の別の区画もしくは層の中、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。様々な量の１つ以上の持効性放出賦形剤は、指定された放出時間を実現するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、持効性放出系は、投与に続いて、約７５分、約８０分、約９０分、約１００分、約１１０分、約１２０分、約１３０分、約１４０分、約１５０分、約１６０分、約１７０分、約１８０分、約１９０分、約２００分、約２１０分、約２２０分、約２３０分、約２４０分、約２５０分、約２６０分、約２７０分、約２８０分、約２９０分、約３００分、約３１０分、約３２０分、約３３０分、約３４０分、約３５０分、約３６０分、約３７０分、約３８０分、約３９０分、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分の開始で、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、持効性放出系は、１つを超える時点で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、持効性放出系は、投与後、約１２０分、約１８０分、および約２４０分の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、持効性放出系は、対象への投与後、約５〜約４５分、約１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で放出するように製剤化される。
種々の実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を対象とする方法および組成物は、一体型剤形の即時放出成分と併用された持効性放出製剤の形態で提供される。即時放出成分は、持効性放出成分または同等物を包む層等の任意の既知の方法によって、製剤化され得る。持効性放出成分は、前述の例示的時間で放出するように、製剤化され得る。活性薬剤の持効性放出（「ＴＲ」）に対する活性薬剤の即時放出（「ＩＲ」）の例となる比率は、約１０％ＩＲ対約９０％ＴＲ、約１５％ＩＲ対約８５％ＴＲ、約２０％ＩＲ対約８０％ＴＲ、約２５％ＩＲ対約７５％ＴＲ、約３０％ＩＲ対約７０％ＴＲ、約３５％ＩＲ対約６５％ＴＲ、約４０％ＩＲ対約６０％ＴＲ、約４５％ＩＲ対約５５％ＴＲ、または約５０％ＩＲ対約５０％ＴＲである。ある特定の実施形態において、活性薬剤の即時放出対活性薬剤の持効性放出は、約２５％ＩＲ〜約７５％ＴＲである。ある特定の実施形態において、活性薬剤の即時放出対活性薬剤の持効性放出は、約２０％ＩＲ対約８０％ＴＲである。
腸溶コーティングおよびｐＨ依存性系
製剤はまた、胃等の酸性環境において、活性薬剤、例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を分解から保護し、取り込みのための標的領域、例えば、十二指腸内に遅延放出を可能にする腸溶コーティングで、コーティングされてもよい。
腸溶コーティングは、非限定的な例として、蝋もしくは蝋のような物質、カルナウバ蝋等の、脂肪アルコール、水素化植物油、ゼイン、シェラック、スクロース、アラビアゴム、ゼラチン、デキストリン、オオバコ外皮粉末、ポリメタクリル酸塩、アニオン性ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリル酸塩）の混合物、アクリルおよび／またはメタクリル酸エステル由来のポリマーもしくはコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメリエート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、プロピオン酸セルロースフタレート、酢酸マレイン酸セルロース、ポリビニルアルコールフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）の混合物、エチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、キトサンサクシネート、キトサンサクシネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ポリ酢酸ビニルポリマーカルボキシメチルエチルセルロース、およびそれらの適合性のある混合物であり得る。加えて、不活性の中間膜が、活性薬剤と腸溶コーティングとの相互作用を防止するために、活性薬剤、例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）と腸溶コーティングとの間に提供されてもよい。
腸溶コーティングは、腸内ポリマーの組み合わせを使用して所望のｐＨで、活性薬剤、例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を放出するように製剤化され得る。異なる位置の胃腸管系は、特定のｐＨを有することがよく知られている。例えば、十二指腸は、ｐＨ５．５の環境に相当し得、空腸は、ｐＨ６．０の環境に相当し得る。いくつかの実施形態において、腸溶コーティングは、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）を約ｐＨ５、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６、約ｐＨ６．５、または約ｐＨ７を含むｐＨの開始で、放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、腸溶コーティングは、２つ以上のｐＨ値の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５、６．０、６．５、および７．０の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５、６．０、および６．５の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、十二指腸、空腸、回腸、および腸管の下部で放出するように製剤化される。さらに他の実施形態において、腸溶コーティングは、持効性放出系等の他の放出系と組み合わせて使用される。
さらに他の実施形態において、腸溶コーティングは、即時放出の／調節放出の一体型剤形と組み合わせて使用される。例えば、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）の２０％ＩＲ／８０％ＭＲ成分を有する二重層錠剤等の一体型剤形は、放出が、剤形が６．５のｐＨに達するまで遅らされ、それによりＩＲ成分を即時、およびＭＲ成分をそのＭＲ放出性質に従って放出するように、ｐＨ６．５で放出する、腸溶コーティングでコーティングされ得る。ある特定の事例では、腸溶コーティングは、即時放出の／持効性放出の一体型剤形と組み合わせて使用される。
マイクロカプセル胃保持型系
米国特許第６，０２２，５６２号、同第５，８４６，５６６号、および同第５，６０３，９５７号に記載されるマイクロカプセル胃保持型系は、本明細書に記載の持続放出送達方法において使用され得る。活性薬剤または薬物の微小粒子は、膜形成性ポリマー誘導体の混合物、疎水性可塑剤、機能剤、および窒素含有ポリマーから成る物質を噴霧することによって、コーティングされる。結果として得られるマイクロカプセルは、１０００ミクロン（ｇｍ）未満、もしくは同等の大きさであり、ある特定の事例において、そのようなマイクロカプセルは、１００〜５００ミクロンである。これらのマイクロカプセルは、少なくとも５時間、小腸に残ったままである。
そのようなマイクロカプセルで使用される膜形成性ポリマー誘導体には、エチルセルロース、酢酸セルロース、および非水溶性セルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有ポリマーには、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−ラクタム、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される可塑剤には、グリセロールエステル、フタル酸塩、クエン酸塩、セバシン酸塩、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、およびクチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される界面活性および／もしくは潤滑剤には、例として、脂肪酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等のアニオン性界面活性剤、ステアリン酸および／もしくはオレイン酸、例として、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび／もしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル等の非イオン性界面活性剤、ならびに／またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体；および／または、例として、カルシウム、マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびベヘン酸グリセリル等のステアリン酸塩等の潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他の調節放出／胃保持型系
以下の例となる調節放出および胃保持型系は、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物に有用である。１つの非限定的な例において、キトサンおよびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）との混合物は、Ｉｎｏｕｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １： ２９７−３０５，１９８７に記載されるように、活性成分の持続放出のためのビヒクルとして使用されてきた。これらの化合物と本発明の薬剤の組み合わせとの混合物は、２００ｋｇ／ｃｍ２未満に圧縮される場合、患者への投与時にそこから活性薬剤が緩徐に放出される錠剤を形成する。放出特性は、キトサン、ＣＭＣ−Ｎａ、および活性薬剤（複数可）の比率を変えることによって変更され得る。錠剤はまた、ラクトース、ＣａＨＰＯ４二水和物、スクロース、結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含む、他の添加剤を含有し得る。
別の非限定的な例では、Ｂａｉｃｈｗａｌは、米国特許第６，２４５，３５６号において、非晶質形態の治療的活性薬物の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化ゲル強度増強剤、および不活性希釈剤を含む持続放出の、経口、固形剤形を説明する。ゲル化剤は、キサンタンガムと、ガムが環境流体に曝露されるとき、キサンタンガムと架橋結合することができるローカストビーンガムとの混合物であってもよい。好ましくは、イオン化ゲル増強剤は、キサンタンガムとローカストビーンガムとの間の架橋結合の強度を強化するように作用し、それにより製剤の薬物成分の放出を延長する。キサンタンガムおよびローカストビーンガムに加えて、同じく使用され得る容認されるゲル化剤は、当該技術分野でよく知られたゲル化剤を含む。例には、アルギン酸塩、カラゲニン、ペクチン、グアーガム、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース等の他のセルロース物質もしくはポリマー等の天然または修飾天然ガム、ならびに前述のものの混合物が挙げられる。
本発明の組み合わせに有用な別の非限定的な製剤では、ＢａｉｃｈｗａｌおよびＳｔａｎｉｆｏｒｔｈは、米国特許第５，１３５，７５７号において、ヘテロ多糖類（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体等）および水溶液の存在下でヘテロ多糖類（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくは、ローカストビーンガム等）と架橋結合することができる多糖類物質を含む約２０〜約７０重量パーセント以上の親水性物質、ならびに約３０〜約８０重量パーセントの不活性薬学的注入剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、またはそれらの混合物等）を含む、薬学的賦形剤として使用するための自由流動徐放出造粒を説明する。賦形剤を三環系化合物／コルチコステロイドの組み合わせ、または本発明の組み合わせ剤と混合した後、混合物は、錠剤等の固形剤形に直接圧縮される。このため、形成された錠剤は、摂取され胃液に曝露される際、薬物を徐々に放出する。薬物に対する賦形剤の量を変化させることによって、徐放出特性が達成され得る。
別の非限定的な例では、Ｓｈｅｌｌは、米国特許第５，００７，７９０号において、活性成分の可溶性によって制御された速度で溶液中の活性成分を放出する持続放出経口薬物剤形を説明する。剤形は、投薬寿命にわたってその物理的整合性を維持するが、その後急速に溶解する親水性で水膨張性の架橋ポリマー中に限定された可溶性活性成分の分散の複数の粒子を含む、錠剤もしくはカプセルを含む。いったん摂取されると、粒子は胃保持を促進するように膨張し、固体状態の活性成分よりも胃に有害ではない溶液状態で活性成分が胃に到達することを保証するように、胃液は粒子に浸透し、活性成分を溶解して粒子からそれを浸出できるようにする。ポリマーのプログラムされた最終的な溶解は、ポリマーの性質および架橋の度合いによって左右される ポリマーは、その非架橋状態において非線維性および実質的に水溶性であり、架橋の度合いは、ポリマーが所望の期間、通常少なくとも約４時間〜８時間、最大１２時間（その選択は、組み込まれる活性成分および関係する医学的治療に左右される）において、不溶性のままであることを可能にするのに十分である。本発明において使用され得る好適な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーによって、架橋は、熱もしくは放射線治療によって、またはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオン等の架橋剤の使用を通して実現され得る。
さらなる非限定的な例において、ｐＨ制御された胃腸管薬物送達のためのシリコーン小球体が、Ｃａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １７９：７３−８３，１９９９によって説明されている。小球体は、様々な比率のポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸塩）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）およびシリコーン小球体内にカプセル化された架橋ポリエチレングリコール８０００で作られたｐＨ感受性半相互貫入ポリマーハイドロゲルである。徐放出製剤は、容易に水に溶けないが、水によって攻撃され、徐々に取り除かれるか、またはそこを水が徐々に浸透することができるコーティングを含んでもよい。このため、例えば、本発明の組み合わせは、結合剤の溶液で噴霧コーティングされてもよい。Ｋｉｔａｍｏｒｉらの米国特許第４，０３６，９４８号によって説明されるような持続的に流動化する状態下で、水溶性結合剤の例には、アルファ化デンプン（例えば、アルファ化コーンスターチ、アルファ化ジャガイモデンプン）、アルファ化修飾デンプン、水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアゴムおよびゼラチン、セルロース誘導体等（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース）の有機溶媒可溶性結合剤が挙げられる。
本発明の組み合わせ、または持続放出性質を有するそれらの成分はまた、噴霧乾燥技術によって製剤化され得る。また別の形態の持続放出の組み合わせは、マイクロダイアリシス細胞として作用する膜の組み合わせ剤粒子のマイクロカプセル化によって調製され得る。そのような製剤では、活性薬剤（複数可）を透析で排除できるように、胃液はマイクロカプセル壁に浸透し、マイクロカプセルを膨張する（例えば、Ｔｓｕｅｉらの米国特許第５，５８９，１９４号を参照されたい）。この種類の１つの市販の持続放出系は、アカシアガム／ゼラチン／エチルアルコールの膜を有するマイクロカプセルから成る。この製品は、ＤｉｆｆｕｃａｐｓＴＭの商品名でＥｕｒａｎｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ（フランス）より利用可能である。そのように製剤化されるマイクロカプセルは、従来のゼラチン質カプセルまたは錠剤化され、運搬される。二重層錠剤が、本発明の組み合わせのために製剤化されてもよく、そこでは、異なる慣習の造粒が組み合わせの各薬剤に対して作られ、２つの薬剤が単一の錠剤を形成するために二層プレス上で圧縮される。
所望の場合、製剤は、活性成分を持続または制御放出投与するように適合された腸溶コーティングで調製され得る。本発明の目的において使用され得る制御放出製剤の一般的なタイプは、内部活性成分を含有する層および内層からの活性成分放出を制御する外膜層でコーティングされる、糖スフィア等の不活性芯を含む。胃腸管における化合物の標的化放出のための他の製剤はまた、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載の本発明とともに使用されることが企図される。上部および／または下部の胃腸管への実体の送達を標的化するための例となる系には、ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）系の製剤が挙げられる。この制御放出製剤系は、変化する経時的放出（ＳｙｎｃｒｏＤｏｓｅ（商標））ならびに二相性放出（Ｇｅｍｉｎｅｘ（登録商標））を提供する。（例えば、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ＆Ｂａｉｃｈｗａｌ，ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）：ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，２（３）：５８７−８９（２００５）を参照されたい）。本明細書に記載の本発明のためのものといった製剤を使用して、上部胃腸管、下部胃腸管、またはその両方を標的化し、加えてそれらの位置のいずれかにおける放出を時間的に制御する組成物が作成され得る。
下部ＧＩ送達製剤の１つの非限定的な例には、下部ＧＩ送達用の錠剤を含む。錠剤の内部組成には、重量約０．０１％〜重量約１０．０％の好適な活性成分；重量約５０％〜重量約９８％の高等植物から入手可能な親水コロイドガム；および重量約２％〜重量約５０％の結合剤等の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的組成物の所望の特徴を確立することを補助する他の任意の物質が存在してもよい。これらには、下部ＧＩにおける活性成分の吸収を強化し得る、分解に対して活性成分を保護し得る、溶解を防止し得る等の物質が含まれる。任意に、錠剤の内部組成の周囲は、好ましくは、腸内ポリマー物質のコーティングである。
製剤は、（１）高等植物の上部ＧＩから入手可能な親水コロイドの保護特徴、および（２）下部ＧＩの親水コロイドの崩壊性特徴を活用するように設計される。このため、錠剤の内部組成は、いくつかの設計：（ａ）高いパーセンテージの親水コロイドと、概してより少ない量の他の賦形剤との組み合わせの全体にわたって均一に分散される治療有効量の活性成分のマトリックスであり得る、（ｂ）活性成分を含まず、高いパーセンテージの親水コロイドおよび概してより少ない量の他の賦形剤を有する物質の層で囲まれた活性成分がその中で濃縮される芯を有し得る、（ｃ）錠剤の芯により大きい量が存在し、芯を囲む多層により少ない量があり、外層には活性成分がほとんどないか、もしくは全くないといったように、活性成分の濃度勾配を有し得る、のうちの１つであり得る。錠剤の設計が、上記（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のどれであっても、下部ＧＩへの領域性送達の特異性は、適切な腸溶コーティング物質で錠剤を腸溶性にコーティングすることによって強化される。
親水コロイドは、高等植物から入手可能である。「高等植物」とは、移動力を欠乏し、セルロース細胞壁を有し、無機物の合成によって成長し、種子植物、特に被子植物類のものの維管束植物（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｌａｎｔ）（または維管束植物類（ｔｒａｃｈｅｏｐｈｙｔｅｓ））を含む、植物界の生物体を意味する。ガムは、根、マメ科植物、さや、液果、樹皮等から抽出され得る。高等植物から入手可能な代表的な親水コロイドガムには、グアーガム、トラガントガム、カラヤガム（カダヤガムとも称される）、およびローカストビーンガム（イナゴマメとも称される）が挙げられる。他は、当業者に容易に明らかであり得る。例えば、"Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｍｕｃｉｌａｇｅｓ"ｂｙ Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ ｆｒｏｍ ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｎｏ．１４１，１９５９，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ ｔｈｅ １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘを参照されたい。特に便利で有用な親水コロイドは、中性の多糖類であり、いくつかの側鎖が結合した長いガラクトマンナン分子から成るグアーガムである。患者の発明において使用される親水コロイドは、概して、水和されると高粘度を示し、正常には、線形であり（化合物の重量で少なくとも約５０％は主鎖である）、正常には高分子量を有し、通常は約３ｘ１０ ５ダルトン、より通常的には約ｌｘ１０ ６ダルトンより大きい。一般に、ヒドロコロイドは粉末状のヒドロコロイドゴムとして入手され、中性の水溶液中で１％濃度にし、２４時間後に２５℃の温度で、ブルックフィールド粘度計（モデルＬＤＦ）の３番スピンドルを９０ｒｐｍで用いて測定したとき約７５センチポイズ／秒（ｃｐｓ）の粘度を示し、好ましくは少なくとも１×１０ ３ｃｐｓを示し、最も好ましくは少なくとも約２×１０ ３ｃｐｓを示す。概して、粘度は分子量の増加に伴い増加する。Ｍｅｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、「Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ」を参照されたい。最も有用な親水コロイドガムは、親水コロイドが、化学的にはガラクトマンナンとして指定される多糖類の親水コロイドであるものである。ガラクトマンナンは、ａ−Ｄ−ガラクトピラノーシル（ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）の単ユニットの側鎖が（１−０６）リンケージによって結合した（１−０４）−Ｉ３−Ｄ−マンノピラノーシル（ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ユニットの長鎖からなる多糖類である。ガラクトマンナンは様々な植物において見られるが、分子サイズおよびＤ−ガラクトシル側鎖の数は様々に異なる。本発明において有用なガラクトマンナンは、マメ科の内乳に広く見られる。
ガラクトマンナンは、例えば、一般にグアーと称されるクアスタマメ属テトラゴノロブス属から得られ得る。これは、約６４％のマンノース残基の割合を示すとともに、約３６％のガラクトース残基パーセンテージを示す。商業的に入手可能なグアーガムは、約６６〜８２％がガラクトマンナン多糖類であり、組成物の残りは不純物である。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）標準によれば、グアーガムは、最大１５％ｗの水と、最大１０％ｗのタンパク質と、最大７％ｗの酸性の不溶性材料と、最大約１．５％の灰分を含み得る。商業的に入手可能なグアーガムの販売元は、デラウェア州、ＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎのＡｑｕａｌｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州、ＣｉｎｃｉｎｎａｔｉのＭｅｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、メリーランド州、ＢｅｌｃａｍｐのＳｔｅｉｎ Ｈａｌｌ ＆ ＣｏｍｐａｎｙおよびＴＩＣ Ｇｕｍｓ，Ｉｎｃ．である。
他の親水コロイドが当該技術分野で知られている。例えば、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｓｅｒｉｅｓ，＃１４１，１９５９，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ＩｎｄｅｘからのＳｍｉｔｈおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｍｕｃｉｌａｇｅｓ」を参照されたい。一般に、使用される親水コロイドの量は、組成物がほとんど崩壊することなく上部ＧＩ管を通過し、上部ＧＩ管で活性成分がかなりの量放出されることがないようにする、すなわち、遅延放出特性を提供するような量である。一般に、親水コロイドにの量は、約５０％より多く、約９８％未満である。個々の変化性、患者が食事をしたか食事を抜いているか、およびその他の要因に依存して、錠剤は、胃および上部腸管を約３〜６時間で通過する。この間、本発明の錠剤からはほとんど活性成分が放出されない（２０％未満、好ましくは１０％未満）。いったん錠剤が下部ＧＩに達すると、ガラクトマンナンガムの酵素分解によって活性成分の放出が誘起される。
上部胃腸管送達用製剤の１つの非限定的な例は、ヘテロ多糖類（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体等）および水溶液の存在下でヘテロ多糖類（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくは、ローカストビーンガム等）と架橋結合することができる多糖類物質を含む約２０〜約７０重量パーセント以上の親水性物質、ならびに約３０〜約８０重量パーセントの不活性薬学的注入剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、またはそれらの混合物等）を含む、薬学的賦形剤として使用するための自由流動徐放出造粒を含む。この賦形剤を本発明の化合物と混合した後、混合物が、錠剤等の固形剤形に直接圧縮される。このように形成された錠剤は、摂取され胃液に曝露される際、薬物を徐々に放出する。薬物に対する様々な量の賦形剤によって、徐放出特性が達成され得る。
持続性の胃腸管送達製剤の１つの非限定的な例は、投薬寿命にわたってその物理的整合性を維持するが、その後急速に溶解する、親水性の水膨張性架橋ポリマー中に限定された可溶性活性成分の分散の複数の粒子を含む。いったん摂取されると、粒子は胃保持を促進するように膨張し、固体状態の活性成分よりも胃に有害ではない溶液状態で活性成分が胃に到達することを保証するように、胃液は粒子に浸透し、活性成分を溶解して粒子からそれを浸出できるようにする。ポリマーのプログラムされた最終的な溶解は、ポリマーの性質および架橋の度合いによって左右される ポリマーは、その非架橋状態において非線維性および実質的に水溶性であり、架橋の度合いは、ポリマーが所望の期間において不溶性のままであることを可能にするのに十分である。本発明において使用され得る好適な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーによって、架橋は、熱もしくは放射線治療によって、またはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオン等の架橋剤の使用を通して実現され得る。
別の非限定的な例では、Ｖｉｌｌａらは、米国特許第６，７７３，７２０号において、活性成分が封入（ｉｎｇｌｏｂａｔｅｄ）される内側の親油性マトリックスと、親油性マトリックスが分散される外側の親水性マトリックスとを含有する調節放出系を説明する。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物等の活性成分が、低融点の親油性賦形剤または賦形剤の混合物中に、賦形剤自体を軟化および／または融解するように加熱しながらまず封入され、それにより、単純な分散により活性成分を組み込む。室温に冷ました後、不活性マトリックスが形成され、これは活性成分粒子を含有するマトリックス顆粒を得るようにサイズを減少され得る。不活性マトリックス顆粒は、続いて、１つ以上の親水性の水膨張性賦形剤とともに混合される。この点において、組成物が生体液に接触すると高粘度の膨張層が形成され、それは溶媒分子を配位し、新しい構造の内部の液体自体の浸透に対する障壁として作用する。その障壁は、不活性マトリックス内に封入された活性成分の溶解によって引き起こされる無制限の「バースト効果」を相殺し、それは、次は、親水性マトリックス内部で生じる。このタイプの１つの市販の系は、Ｃｏｓｍｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（イタリア）からの商品名、ＭＭＸ（登録商標）技術である。親油性／親水性マトリックスは、ｐＨ特異的な送達のために、さらに腸溶性にコーティングされてもよい。
上部腸管送達、下部腸管送達、または両方用の製剤は、当該技術分野で既知である。活性成分の腸の種々の領域に対する標的化は、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｂｏｙｌａｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，１９９９，ａｔ ｐｐ．２８７−３０８に記載される。部位特異的な送達および／または特異的な経時的送達（すなわち、遅延、制御、長時間、または持続放出）のための胃腸管送達用の任意の好適な製剤は、本発明とともに使用されてもよく、本明細書に企図される。１つの非限定的な例において、単一組成物は、上部胃腸管への少なくとも１つの化合物の送達用の第１の製剤および下部胃腸管への少なくとも１つの化合物の送達用の第２の製剤を含む。このため、単一組成物は、上部および下部胃腸管への１つ以上のビグアナイドまたは関連複素環式化合物（複数可）の送達を提供する。さらなる非限定的な例には、上部胃腸管への少なくとも１つの化合物の送達用の製剤を有する組成物および下部胃腸管への少なくとも１つの化合物の送達用の製剤を有する組成物を含む。本明細書に記載されるように、化合物の異なる組み合わせが、特定の状態の治療用および腸管内の特定の位置への送達用に製剤化されてもよい。
本明細書に記載の送達系のいずれかは、複数の放出および／または特定の放出特性を実現するために、他のものと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤（複数可）は、投与後、胃腸管の位置で複数の放出を達成する製剤に存在する。ある特定の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、投与後、約１２０分、約１８０分、約２４０分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。ある特定の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、投与後、約７５分、約１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。ある特定の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、投与後、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせにおいて放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、約ｐＨ７．０、またはそれらの組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、投与後、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０の範囲、またはそれらの組み合わせで放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、活性薬剤（複数可）は、即時放出として活性薬剤（複数可）の断片または部分を即時放出として放出し、残りの活性薬剤（複数可）を本明細書に記載の調節様式で放出する、多重放出製剤内に存在する。
賦形剤
本明細書に記載の組成物または製剤のいずれかは、薬剤学において任意に一般的に使用される賦形剤を含み、所望の剤形の活性薬剤（複数可）および放出特性性質との適合性に基づいて選択される。賦形剤には、結合剤、注入剤、流動補助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄ）／滑剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の賦形剤の要旨は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見ることができ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
結合剤は、接着性質を与え、例えば、アルギン酸およびそれらの塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））等のセルロース誘導体；微結晶性ブドウ糖；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース等の糖；アカシア、トラガント、ガティガム等の天然または合成ガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤は、投与後の経口固形剤形の分散または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム；木製品等のセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン；クロスポビドン等の架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩等のアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）等の粘土；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；カチオン交換樹脂等の樹脂；柑橘パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせデンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
潤滑剤は、物質の接着または摩擦を防ぐ、減少させる、または阻害する化合物である。例となる潤滑剤には、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；ステアリン酸フマル酸ナトリウム；鉱物油、水素化ヒマシ油、もしくは水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の水素化植物油等の炭化水素；高脂肪酸ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩；ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、蝋、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ Ａｔｏ）、グリセリンジステラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｓｔｅｒａｔｅ）（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ Ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、ＤＬ−ロイシン等のコロイドシリカ、コーンスターチ等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。
流動補助剤または滑剤は、粉末混合物の流動特徴を改善する。そのような化合物には、例えば、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状二酸化ケイ素；三塩基性リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粒子化アモルファス二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））等が挙げられる。
可塑剤は、経口固形剤形のコーティングを補助する。例となる可塑剤には、クエン酸トリエチル、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、オレイン酸、グリセルモノステアリン酸、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
上述の賦形剤は、例としてのみ与えられ、すべての可能な選択を含むことを意味しない。他の好適な賦形剤分類には、着色剤、造粒剤、保存剤、消泡剤、可溶化剤等を含む。加えて、多くの賦形剤は、１つを超える役割または機能を有し得るか、または１つを超える群に分類され得、その分類は記述的なもののみであり、特定の賦形剤の任意の使用を制限するとは意図されない。
治療を評価するための方法
ホルモンプロファイル
本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物（複数可）の投与は、ホルモン濃度ならびに／またはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、Ｃ−ペプチド、およびウログアニリンを含む、これらに限定されないホルモンの濃度を調節する。ホルモンのサンプリングは、化合物の投与の間、頻繁に実施され得る。試験動物および対象が、ＤＰＰ−ＩＶによって分解され得る関連ホルモンの循環半減期を増大するためのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の全身阻害を用いて、および用いずに研究され得る。
例として、本明細書に記載の方法のある特定の実施形態は、上昇血中グルコースの治療に適しているホルモンプロファイルが、１）基礎濃度の１．５倍を超える循環濃度を有するＧＬＰ−１、２）基礎濃度の１．５倍を超える循環濃度を有するＧＩＰ、および３）基礎濃度の１．５倍を超える循環濃度のＰＹＹ ３−３６から成るが、これらに限定されない、グルコース低下を提供する。
別の例では、本明細書に記載の方法のある特定の実施形態は、減量の治療に適しているホルモンプロファイルが、１）基礎濃度の３倍を超える循環濃度を有するＰＹＹ、２）基礎濃度の２倍を超える循環濃度を有するオキシントモジュリン、３）基礎濃度の３倍を超える循環濃度を有するＧＰＬ−１、および４）基礎濃度の２倍を超える循環濃度を有するＣＣＫから成るが、これらに限定されない、減量を提供する。
別の例では、記載される方法のある特定の実施形態は、ホルモンプロファイルは、１）基礎濃度の３倍を超える循環濃度のＰＹＹ（総量）、および２）基礎濃度の３倍を超える循環濃度のＧＬＰ−１（活性）を含む。
本明細書に記載のある特定の実施形態において、方法は、対象におけるホルモン濃度を調節するために提供され、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物の投与を含み、その組成物は、その化合物をその対象の腸管の１つ以上の領域に送達するように適合される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物（複数可）の投与は、少なくとも１個の、少なくとも２個の、少なくとも３個の、少なくとも４個の、少なくとも５個の、少なくとも６個の、少なくとも７個の、少なくとも８個の、少なくとも９個の、少なくとも１０個の、少なくとも１１個の、少なくとも１２個の、または少なくとも１３個のホルモンの、循環ホルモン濃度を調節する。ある特定の実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物（複数可）の投与は、少なくとも１個の、少なくとも２個の、少なくとも３個の、少なくとも４個の、少なくとも５個の、少なくとも６個の、少なくとも７個の、少なくとも８個の、少なくとも９個の、少なくとも１０個の、少なくとも１１個の、少なくとも１２個の、または少なくとも１３個のホルモンの、循環ホルモン濃度を上昇させる。ある特定の実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物（複数可）の投与は、少なくとも１個の、少なくとも２個の、少なくとも３個の、少なくとも４個の、少なくとも５個の、少なくとも６個の、少なくとも７個のホルモンの、循環ホルモン濃度を減少させる。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ＧＬＰ−１を調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ＧＬＰ−２を調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ＧＩＰを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、オキシントモジュリンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ＰＹＹを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ＣＣＫを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、グリセンチンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、インスリンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、グルカゴンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、グレリンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、アミリンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、インスリンを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、Ｃ−ペプチドを調節する。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物組成物の投与は、ウログアニリンを調節する。
ホルモンアッセイ
実施形態において、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、ウログアニリン、Ｃ−ペプチド、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、本発明の方法に関連して検査されるホルモンのレベルは、本文献に記載される標準方法に従って検出される。例えば、タンパク質は、免疫学的アッセイによって、および転写産物は核酸増幅技術によって測定され得る。当該技術分野で説明される機能アッセイがまた、必要に応じて使用されてもよい。実施形態において、検査される試料は、培養細胞、患者の細胞もしくは組織試料、患者の体液、例えば、血液もしくは血漿等を含む。同様に、本発明の方法に関して検査される分析物（例えば、グルコース、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ａｐｏＢ等）のレベルは、任意の既知の方法に従って検出される。
例えば、免疫蛍光法が、ＧＬＰ−１を分析するために使用され得る。細胞は、３７℃で１２ウェルプレートの単一層でコンフルエントになるようにマトリゲルコーティングされたカバーガラス上で増殖され、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％パラホルムアルデヒドに固定され、ＰＢＳ中０．４％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘで１０分間透過処理し、さらに室温で１時間遮断した後、主要な抗血清（例えば、ウサギ抗αガストデューシン、１：１５０；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、およびウサギ抗ＧＬＰ−１、Ｐｈｏｅｎｉｘ）で、４℃で一晩インキュベートされ得る。遮断緩衝液を用いた３つの洗浄ステップに続いて、適切な二次抗体が室温で１時間適用される（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８ 抗ウサギ免疫グロブリン、１：１０００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）。３つの洗浄ステップの後、細胞は、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ培地および可視化された免疫蛍光法に固定され得る。
細胞から単離されたＧＬＰ−１ ＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを使用して検査され得る。細胞からのＲＴ−ＰＣＲ ＲＮＡ単離は、標準の方法論を使用して実施され得る．ＲＴ−ＰＣＲ反応は、公開された主要な配列（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ペルチェサーマルサイクラー（ＰＴＣ−２２５ ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｔｅｔｒａｄ Ｃｙｃｌｅｒ、ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）中で５０μｌの体積で実施され得る。９５℃で１５分間の最初の活性化ステップの後、逆転写は、５０℃で３０分間実施され得る。ＰＣＲは、９４℃で１分間変性させ、５５℃で１分間アニーリングし、７２℃で１分間拡張することによって、４０サイクル実施されてもよく、７２℃で１０分間の最終拡張ステップが続く。例えば、取り除かれた逆転写酵素または鋳型の代わりに水で置き換えることによって、陰性対照が必要に応じて含まれ得る。対照は、例えば、ラットの舌上皮から単離されたＲＮＡであり得る。ＰＣＲ産物は、臭化エチジウムを用いて２％アガロースゲル中で分離され、ＵＶ光下で可視化され得る。
患者の血液試料中の総ＧＬＰ−１のためのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）は、当該技術分野において、例えば、Ｌａｆｅｒｒｅｒｅらによる、２００７年「Ｉｎｃｒｅｔｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ ａｒｅ Ｍａｒｋｅｄｌｙ Ｅｎｈａｎｃｅｄ １ Ｍｏｎｔｈ ａｆｔｅｒ Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂｙｐａｓｓ Ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３０（７）：１７０９−１７１６において説明されるように、実施され得る（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡから得られる市販の材料を使用する）。著者らは、経口耐糖能検査および同じ血糖の静注グルコース試に応答するインスリン分泌における差異（曲線下面積またはＡＵＣ）を測定することによって、インスリンの分泌におけるＧＩＰおよびＧＬＰ−１の効果の測定を記述する。
ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、グルカゴン、インスリン、Ｃペプチド、膵臓ペプチド、非エステル化脂肪酸、グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、および膵島抗原抗体の血漿濃度の測定は、例えば、Ｔｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎらによる、２００１年「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄ．Ｍｅｔ．８６（８）：３７１７−３７２３に記載される。著者らは、アミド化ＧＬＰ−１−（７−３６）の血漿濃度を測定するために、抗体コード第８９３９０を使用する、ＧＬＰ−１に対するラジオイムノアッセイの使用を記述する。このアッセイは、ＧＬＰ−１−（７−３６）およびその代謝産物ＧＬＰ−１−（９−３６）の合計を測定する。著者らは、ヒトＧＩＰに１００％反応するが８−ｋＤＡ ＧＩＰには反応しない、Ｃ末端に向けられた抗体コード第Ｒ６５（ＲＩＡ）を使用するＧＩＰの測定を記述する。
ＧＬＰ−１およびＰＹＹは、例えば、Ｃｌａｕｓｔｒｅらによって記述されるように、静脈流出液からの上清中で直接検査され得る（１９９９，"Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｉｌｅａｌ Ｌ ｃｅｌｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ α−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１６２：２７１−８）。（同様に、Ｐｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９４，"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１−（７−３６）ａｍｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ"，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５：２３９８−２４０３およびＰｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９５，"Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ ｂｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｇｕｔ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ，ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ"，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３０：５６８-５７４も参照されたい。）この方法では、１９９Ｄ抗ＧＬＰ−１抗体が１：２５００００の希釈で使用される。この抗体は、ＧＬＰ−１−（７−３６）アミドに１００％、ＧＬＰ−１−（１-３６）アミドに８４％、ならびにＧＬＰ−１−（１-３７）、ＧＬＰ−１−（７-３７）、ＧＬＰ−２、およびグルカゴンに０．１％未満反応する。ＰＹＹは、Ａ４Ｄ抗ブタＰＹＹ抗血清を用いて１：８０００００の希釈で検査される。
ＧＬＰ−１およびＧＩＰを分析する方法はまた、当該技術分野の他、例えば、Ｊａｎｇらによる、ＰＮＡＳ、２００７でも記述される。
ＰＹＹはまた、例えば、Ｗｅｉｃｋｅｒｔによる、２００６年「Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｐｒｅｐｒａｎｄｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ （ＰＹＹ），ｂｕｔ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，５：１１に記述されるように、ラジオイムノアッセイを使用して血中で検査され得る。血液は、グルコース、グレリン、およびＰＹＹの分析用の氷冷されたＥＤＴＡ管中で収集される。１６００ｇで１０分間、４℃の遠心分離に続いて、アリコートを検査されるまで、−２０℃で即時凍結した。個々の対象からのすべての試料を同じアッセイにおいて測定した。著者らは、市販のラジオイムノアッセイによって測定された免疫反応性総グレリンの測定を記述した（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）。（Ｗｅｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，２００６，"Ｃｅｒｅａｌ ｆｉｂｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｗｏｍｅｎ"，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２９：７７５−７８０もまた参照されたい）。免疫反応性総ヒトＰＹＹは、二重抗体／ＰＥＧ技術により活性ＰＹＹのレベルを判定するために、トレーサーとして１２５Ｉで標識された生理活性ＰＹＹおよびＰＹＹ抗血清を使用して、市販のラジオイムノアッセイ（ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）によって、測定される。ＰＹＹ抗体は、モルモット中で上昇し、ヒトＰＹＹのＰＹＹ １−３６およびＰＹＹ ３−３６（活性）形態の両方を認識する。
ＳＧＬＴ−１、腸管ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１は、身体へのグルコースの提供に関与するタンパク質である。それは、Ｔ１Ｒ３に関与する経路を通る腸の管腔内の糖に応答して発現されることが報告されている（Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２００７"Ｔ１Ｒ３ ａｎｄ ｇｕｓｔｄｕｃｉｎ ｉｎ ｇｕｔ ｓｅｎｓｅ ｓｕｇａｒｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １"，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１５０７５−１５０８０"）。ＳＧＬＴ−１の発現は、例えば、Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅらによって記述されるように、例えば、当該技術分野で既知の定量的ＰＣＲおよびウエスタンブロット法を使用して、検出され得る。グルコース輸送の測定は、文献、例えば、Ｄｙｅｒらによる、１９９７年、Ｇｕｔ ４１：５６−９、およびＤｙｅｒらによる、２００３年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ２７０：３３７７−８８に記載されている。刷子縁膜小胞におけるグルコース輸送の測定は、例えば、ＢＢＭＶ（１００μｇのタンパク質）への１００ｍＭ ＮａＳＣＮ（もしくはＫＳＣＮ）、１００ｍＭ マンニトール、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ Ｄ−［Ｕ１４Ｃ］グルコースを含有する１００μｌの培養培地の添加により開始されるＤ−グルコース取り込みによって達成され得る。反応は、１５０ｍＭ ＫＳＣＮ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ フロリジンを含有する１ｍｌの氷冷停止緩衝液の添加によって３秒後に停止される。反応混合物の０．９ｍｌの部分を除去し、０．２２μｍ孔の酢酸セルロース／硝酸塩フィルター（ＧＳＴＦ０２５００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を通して、減圧下で濾過する。フィルターを１ｍｌの停止緩衝液で５回洗浄し、フィルター上で保持される放射能を液体シンチレーション計数法で測定する。
糖尿病の治療の評価
糖尿病の態様における本発明のビグアナイドまたは関連複素環式化合物治療の効果は、当該技術分野で既知の、および糖尿病の対象を治療する医師によって一般的に実施される方法に従って、評価され得る。
本明細書に記載の組成物および方法による糖尿病／メタボリック症候群および糖尿病関連状態の治療の有効性は、当該技術分野で既知のアッセイおよび手法を使用して評価され得る。例として、腎機能の定量的アセスメントおよび腎機能障害のパラメーターは、当該技術分野でよく知られている。腎機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、血清クレアチニンレベル；クレアチニンクリアランス速度；シスタチンＣクリアランス速度、２４時間尿クレアチニンクリアランス、２４時間尿タンパク質分泌；糸球体濾過率（ＧＦＲ）；尿アルブミンクレアチニン比率（ＡＣＲ）；アルブミン排泄率（ＡＥＲ）；および腎生検が挙げられる。
膵機能の定量的アセスメントおよび膵臓機能障害または機能不全のパラメーターもまた、当該技術分野でよく知られている。膵臓機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、ランゲルハンス島の大きさ、成長、および／または分泌活性、β細胞の大きさ、成長、および／または分泌活性、インスリン分泌および循環血液レベル、血糖値レベル、膵臓のイメージング、および膵臓生検のアセスメント、経口グルコース負荷によるグルコース取り込み試験、サイトカイン特性のアセスメント、血液ガス分析、組織の血液潅流の程度、ならびに組織内の血管新生等の生物学的および／または生理学的パラメーターを使用して膵機能を評価することが挙げられる。
糖尿病および糖尿病関連状態の治療のためのさらなるアッセイは、当該技術分野で既知であり、本明細書に企図される。
肥満症および摂食障害の治療の評価
肥満症の治療において、対象における体重および／または脂肪が減少されることが望ましい。体重を減少するとは、対象が、一連の治療にわたって全体重の一部を減らすことを意味する（一連の治療は、数日間、数週間、数か月間、または数年間であり得る）。代替として、体重を減少することは、脂肪質量対除脂肪質量の比率における減少として定義され得る（言い換えると、全体重における低下と必ずしも一致せずに、対象は脂肪量を減らし、除脂肪量を維持したか、または増加した）。この実施形態において投与される有効量のビグアナイドまたは関連複素環式化合物治療は、その一連の治療にわたって対照の体重を減少させるのに有効な量、または代替として、その一連の治療にわたって対象の脂肪質量のパーセンテージを低下させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、対象の体重は、一連の治療にわたって、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％減少される。代替として、対象の脂肪質量のパーセンテージは、一連の治療にわたって、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下される。
全体重および脂肪含量は、食事時間の終わりに測定され得る。ラットにおいて、全体脂肪量を判定するために頻繁に使用される方法は、後腹膜脂肪パッド（後腹膜内、後腹壁と後壁側腹膜との間の領域に位置する身体の脂肪）を外科的に取り除き、秤量することである。パッド重量は、動物の体脂肪率に直接関係すると考えられる。ラットにおける体重と体脂肪との関係が線形であるため、肥満の動物は、同様に高い割合の体脂肪および後腹膜脂肪パッド重量を有する。
対象における大食症を治療する、低下する、または防止する方法が提供される実施形態において、大食症は、当該技術分野で既知の、あるいは大食症を研究している人によって作成された質問表を使用することによって、測定され得る。そのような質問表は、好ましくは、対象が大食症を有しない場合は０とし、対象が重篤な大食症を有する場合は１０（１〜１０の尺度上である場合）とするように、大食症のレベルを数値尺度に位置づけるものである。質問表はまた、好ましくは、どのタイプの食物を対象が欲するかに対する質問を含むものである。
過食は、質問表および過食スケール（Ｂｉｎｇｅ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＢＥＳ）を使用して、判定されるか、または測定され得る。過食の重症度は、総ＢＥＳスコア（一つ一つの項目のスコアを合計することによって計算される）に基づいて、３つのカテゴリー（軽度、中度、および重度）に分けられ得る。したがって、方法は、対象のＢＥＳスコアを低下するために提供され、それを必要とする対象に、対象のＢＥＳスコアを低下するのに有効な量でビグアナイドまたは関連複素環式化合物治療を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物治療の投与は、対象のＢＥＳカテゴリーを、例えば、重度から中度へ、重度から軽度へ、または中度から軽度へ変化させる。
患者のホルモンプロファイルの前治療評価
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の方法を使用して、代謝ホルモンの発現を事前に評価される。このため、個人に提供される療法を彼または彼女の特定の必要性に標的化することができる。実施形態において、患者のホルモンプロファイルは事前に評価され、医師が影響することを望む変化に応じて、ある特定のビグアナイドまたは関連複素環式化合物／代謝産物の組み合わせが投与される。評価プロセスは、繰り返されてもよく、治療は、治療の間の、または治療に続く任意の時間に従って調整され得る。
定義
「化学感覚受容体」は、本明細書で使用される場合、例えば、対象の胃腸管で発現されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を含む。化学感覚受容体は、味覚受容体ファミリーを含み、さらにその味覚特徴に従って、分類される。それらには、甘味受容体、旨味受容体（風味受容体としても知られる）、苦味受容体、脂肪受容体、胆汁酸受容体、鹹味受容体、および酸味受容体が含まれる。化学感覚受容体は、例えば、味蕾、胃腸管等に存在する味覚受容体または味覚関連受容体を介する、化学感覚感知または化学感覚リガンド誘発性シグナル伝達と関連のある任意の受容体であり得る。
開示されたリガンド、および、化学感覚受容体を調節する、例えば、甘味、旨味、苦味、脂肪、胆汁酸、酸味、または鹹味受容体の機能的効果または活性といった化学感覚受容体ファミリーメンバーにより媒介されるシグナル伝達を強化する化合物を試験するためのアッセイの文脈における「活性」または「機能的効果」には、特定の化学感覚受容体の間接的または直接的な影響下にある任意のパラメーターの決定が含まれる。これには、リガンド結合、イオン流束の変化、膜電位、電流、転写、Ｇタンパク質結合、ＧＰＣＲのリン酸化または脱リン酸化、シグナル伝達、受容体リガンド相互作用、二次メッセンジャー濃度（例えば、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ＩＰ３、または細胞内Ｃａ２＋）、インビトロ、インビボ、およびエクスビボが非限定的に含まれ、さらに、神経伝達物質またはホルモン放出の増加または減少等の他の生理的効果、およびそのような放出の下流での生理的効果の測定も含まれる。
「機能的効果を決定する」または受容体「活性」という用語は、例えば、機能的、生理的、および化学的な効果といった、化学感覚受容体の間接的または直接的な影響下にあるパラメーターを増大または減少させる化合物に関するアッセイを意味する。そのようなパラメーターにはまた、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、インスリン、グルカゴン、インスリンペプチドＣ、ペプチドＹＹ、およびＣＣＫ等のホルモンの分泌も含まれる。そのような機能的効果は、当業者に既知である任意の手段によって測定され得、これには例えば、分光学的特徴（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）、流体力学的性質（例えば、形状）、クロマトグラフィー性質、または溶解性質の変化、パッチクランプ法、電位感受性色素、ホールセル電流、放射性同位体の流出、誘導マーカー、卵母細胞の化学感覚受容体、例えば、Ｔ１Ｒ遺伝子の発現；組織培養細胞の化学感覚受容体、例えばＴ１Ｒ遺伝子の発現；化学感覚受容体、例えばＴ１Ｒ遺伝子の転写活性化；リガンド結合アッセイ；電位、膜電位、およびコンダクタンスの変化；イオン流束アッセイ；ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびイノシトールリン酸塩（ＩＰ３）等の細胞内二次メッセンジャーの変化；細胞内カルシウムレベルの変化；神経伝達物質の放出等がある。また、ホルモンまたは神経伝達物質の分泌および／または活性の増大または減少を決定するためのアッセイも含まれる。ホルモンまたは神経伝達物質の分泌および／または活性の変化を、ホルモンまたは神経伝達物質の分泌の変化によって引き起こされる生理的効果によって間接的に決定することもできる。機能的効果または受容体活性を決定するために使用され得る機能的および生理的パラメーターには、食欲抑制および減量が挙げられるが、これらに限定されない。
化学感覚受容体リガンドには、エネルギー源として代謝される代謝性化学感覚受容体リガンド、例えば、食物または代謝産物、ならびにエネルギー源として代謝されない非代謝性化学感覚受容体リガンド、例えば、味物質が含まれる。非代謝性化学感覚受容体リガンドという用語は、本明細書で使用される場合、僅かに代謝されるが、実質的には代謝されない化学感覚受容体リガンドを含む。つまり、非代謝性化学感覚受容体リガンドは、僅かなカロリー値を有するリガンドを含む。化学感覚受容体リガンドには、アゴニスト、アンタゴニスト、修飾因子、およびエンハンサー、ならびに化学感覚受容体を調節する他の化合物が含まれる。多くの化学感覚受容体リガンドが、当該技術分野で既知であり、文献において報告されている。
本明細書で使用される場合「味物質」は、対象において、甘味、酸味、鹹味、苦味、旨味、およびその他を含む、風味または味覚を誘発する任意のリガンドを指す。味物質はまた、概して、それらが有意なカロリー値を有しないという意味で、非代謝性である。
本明細書で使用される場合「代謝産物」は、例えば、グルコース、グルタミン酸塩、脂肪酸、および胆汁酸等の、代謝性化学感覚受容体リガンドである。ある特定の態様において、代謝産物は、食料源から引き出され得る。代謝産物は、化学感覚受容体リガンド組成物の一部として、または別々に投与され得る。
アンタゴニスト／阻害剤は、例えば、化学感覚受容体および／または味覚伝達と結合する、その刺激を部分的もしくは完全に遮断する、減少させる、妨げる、活性化を遅らせる、不活性化する、脱感作する、または下方制御する、化合物である。アゴニスト／活性化剤は、例えば、化学感覚受容体シグナル伝達と結合する、それを刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、活性化を強化する、それに感作する、またはそれを上方制御する、化合物である。
修飾物質には、例えば、受容体の活性または受容体のそのリガンド、例えば受容体リガンドとの相互作用を直接的または間接的に変化させる化合物、ビグアナイドまたは関連複素環式化合物、かつ任意に、活性化剤もしくは阻害剤；Ｇタンパク質；キナーゼ（例えば、受容体の不活性化および感受性低下に関与するロドプシンキナーゼおよびβアドレナリン受容体キナーゼの相同体）；と結合または相互作用して、受容体を抑止し、不活性化させ、脱感作もする化合物が含まれる。修飾物質には、例えば、活性が変化した、化学感覚受容体、例えばＴ１Ｒファミリーメンバーの遺伝的改変物、ならびに天然型および合成型のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、小型化学分子等が含まれる。本発明において、これには、甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、脂肪酸リガンド、胆汁受容体リガンド（アゴニストまたはアンタゴニスト）が非限定的に含まれる。修飾因子には、受容体とアロステリックに結合し、受容体活性を変化させる化合物もまた含まれる。修飾因子には、エンハンサーもまた含まれる。構造、機能、および活性性質によって、修飾因子は、他の化学感覚受容体リガンドの生理学的活性を強化、増強、誘発、および／または遮断することができる。
本明細書で使用される場合、エンハンサーは、修飾因子の１つのタイプであり、別の化学感覚受容体リガンドの効果を強化する、増強する、または増加する化学感覚受容体リガンドを指す。例えば、甘味受容体エンハンサーは、甘味受容体リガンド（例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、サッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）、アスパルテーム、スクラロース等の甘味料）と組み合わせて使用される場合、化学感覚受容体リガンド組成物の甘味を上昇または増加することができる。甘味受容体リガンドの不在下で使用される場合、甘味受容体エンハンサーはいくつかの組み合わせにおいて、甘味性質を有し得るか、または有し得ないが、甘味受容体エンハンサーが別の甘味受容体リガンドと組み合わせて使用される場合、甘味受容体増強が生じ、その結果、対象において認知される結果として得られる甘味は、甘味受容体リガンドの存在に起因し得る甘味と、甘味受容体エンハンサー独自の甘味性質（存在する場合）に起因し得るものとの相加効果を上回る。
本明細書で使用される場合「胃腸管」および「腸」という用語は、胃および腸管を指す。「小腸」または「腸管の上部」は、十二指腸、空腸、および回腸を含み、「大腸」または「腸管の下部」は、盲腸、結腸、および直腸を含む。「胃を過ぎて」とは、小腸および腸管の下部を指す。
任意の状態、疾患、または障害の「治療する」または「治療」は、いくつかの実施形態において、その疾患、障害、または状態を回復させることを指す（すなわち、疾患、障害、もしくは状態、または少なくとも１つのそれらの臨床症状の発症を抑止するか、低下させる）。他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、対象によって識別可能であるか、またはそうでなくてもよく、望ましくないが臨床的に有意な生理的パラメーターを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターを回復させることを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化）のいずれか、またはその両方で、疾患、障害、または状態を阻害することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患、障害、または状態の開始を妨げること、または遅らせることを指す。
「治療的に有効な量」または「有効量」は、疾患、障害、または状態を治療するために対象に投与されるときに、疾患、障害、または状態のためのそのような治療の効果に十分である、組成物、化合物、療法、または一連の治療の量を意味する。「治療的に有効な量」は、組成物、化合物、療法、一連の治療、疾患、障害、もしくは状態、およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重等に応じて変動する。
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、ならびに記載される化学構造を有する他の化合物）が、１つ以上のキラル中心を含む場合、そのようなキラル中心の立体化学は、独立して、ＲもしくはＳ立体配置、またはその２つの混合物内に存在し得る。キラル中心は、ＲもしくはＳ、またはＲ，Ｓ、またはｄ，Ｄ、ｌ，Ｌもしくはｄ，ｌ、Ｄ，Ｌとして、さらに指定され得る。それに応じて、アミド、グアニジン、ビグアナイド、および本発明の関連複素環式化合物は、それらが光学的に活性型で存在し得る場合、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で、または実質的に単離され精製された形態の別々のエナンチオマーのいずれかの形態で、または任意の相対的比率のエナンチオマーを含む混合物として、実際に存在することができる。
アミド、グアニジン、ビグアナイド、および本発明の関連複素環式化合物は、それらが、幾何的に異性体型で周囲に存在し得る場合（例えば、グアニド結合（ｇｕａｎｉｄｅ ｂｏｎｄ））、次いでそれらは、任意の相対的比率の異性体を含む幾何異性体の混合物の形態で、または、いくつかの場合において、実質的に単離され精製された形態の別々の幾何異性体のいずれかの形態で、実際に存在することができる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、ならびに記載される化学構造を有する他の化合物）が、１つ以上の単離された、または直線的な共役二重結合を含む場合、そのような二重結合の周りの幾何学は、独立して、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体であってもよい。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例として、炭化水素鎖は、１〜２０個の炭素、１〜１６個の炭素、１〜１４個の炭素、１〜１２個の炭素、１〜１０個の炭素、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有しうる。「低級アルキル」は、例えば、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有するアルキルを指してもよい。ある特定の例において、直鎖アルキルは、１〜６個の炭素原子を有してもよく、分岐鎖アルキルは、３〜６個の炭素原子を有してもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体型を含む）、ペンチル（すべての異性体型を含む）等。「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味する。
「アリール」は、一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えば、６〜２０個または６〜１０個の環原子、例えば、フェニルまたはナフチルを有する。
「アルキルアリール」は、ａ-（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されたアリールである。
「シクロアルキル」は、環式の飽和または部分飽和一価炭化水素ラジカル（または脂環式ラジカル）を意味する。例として、シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、３〜１６個の炭素原子、３〜１４個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜６個の炭素原子等を有してもよく、１つまたは２つの炭素原子は、オキソ基、例えば、アドマンタニル（ａｄｍａｎｔａｎｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル等で置換され得る。
「アルキルシクロアルキル」は、ａ-（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるシクロアルキル；例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または不飽和一価単環式基を意味し、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、（一つの）アリールまたはヘテロアリール環に融合されていてもよい。単環式アリールまたはヘテロアリール環に融合されているヘテロシクリル環はまた、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称される。加えて、ヘテロシクリル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、任意に−ＣＯ−基で置換されてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは１つまたは２つの環二重結合を含有する。ヘテロシクリル基が、少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それはまた、本明細書でヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上で記述されたアリールまたはヘテロアリール環に融合されない場合、それはまた、本明細書で飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、ａ−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるヘテロシクリル環、例えば、テトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等である。
「ヘテロアリール」は、一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１つ以上の、好ましくは１、２、または３つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」または「カルボニル」は、それぞれ、＝（Ｏ）基またはＣ＝Ｏ基を意味する。
「置換される」という用語は、言及される基が、本明細書に記載の基から独立して選択される１つ以上のさらなる基（複数可）で個々に置換されることを意味する。いくつかの実施形態において、任意的置換基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル（直鎖、分岐、および／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＣＯＮ（Ｈもしくはアルキル）２、−ＯＣＯＮ（置換もしくは非置換アルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＮＨＣＯアルキル、−Ｎ（置換もしくは非置換アルキル）ＣＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−ＮＨＣＯＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（置換もしくは非置換アルキル）２、および−Ｃ（ＮＨ２）（置換もしくは非置換アルキル）２から選択される。いくつかの実施形態において、例として、任意的置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ等から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個、２個、または３個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個または２個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個で置換される。さらに、反して記述されない限り、実線のみで示され、楔または破線を伴わない化学結合をもつ式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたはスカレミック混合物等の異性体の混合物を企図する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、ならびに記載される化学構造を有する他の化合物）は、塩として組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、塩は、本開示の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、本開示の化合物を塩基と反応させることによって得られる。他の実施形態において、化合物は、本明細書に記載の組成物の製造において、遊離酸または遊離塩基の形態として使用される。塩のタイプには、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸と；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４'−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の有機酸と；反応させることによって形成される、酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンで置換されるときに、形成される塩、が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書に記載のビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基と反応する。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等のアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ酸」という用語は、２０個の天然アミノ酸のうちのいずれか、または天然アミノ酸のうちのいずれかのＤ型を含む。加えて、「アミノ酸」という用語はまた、天然アミノ酸の機能的同等物であるＤアミノ酸に加えて、他の非天然アミノ酸も含む。そのような非天然アミノ酸には、例えば、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフタレニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ホモＡｒｇ）、ならびに、その両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，"Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３、およびＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，"Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４に記載されるような、ペプチド分野でよく知られた他のものを含む。
アミノ酸およびアミノ酸類似体は、商業的に購入されてもよく（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、または当該技術分野で既知の方法を使用して合成されてもよい。
実施形態の範囲において、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ〜Ｖ化合物等）は、薬学的に許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、非晶相、部分的結晶および結晶形態（すべての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ−酸化物、同位体的に標識されたエピマー、純粋なエピマー、エピマー混合物、単一エナンチオマーおよびエナンチオマーのジアステレオマーを含むが、これらに限定されないエナンチオマー、メソ化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ならびにジアステレオ異性体の混合物等の化合物の形態をさらに含む。１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載の化合物は、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体、および幾何異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基と調和するときに形成される薬学的に許容される塩として調製され得る。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらの溶媒添加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合は、アルコラートが形成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を持ち、各中心は独立して、ＲまたはＳいずれかの立体配置中に存在する。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物上の部位は、種々の代謝反応に影響されやすい。したがって、代謝反応の位置での適切な置換基の取り込みは、代謝経路を減少する、最小化する、または排除する。特定の実施形態において、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させる、または排除するための適切な置換基は、例として、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に標識され、それは本明細書に提示される種々の式および構造中で列挙されるものと同じであるが、実際は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物上の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増大したインビボでの半減期または低下した必要な投与量等、より大きな代謝安定性の結果として起こるある特定の治療利点を与える。本明細書全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。
実施例１
例となるメトホルミン組成物およびその投与
Figure 2015503582
単一の経口固形剤形（例えば、錠剤、丸剤、カプセル等）は、表の成分（複数可）を含む。投与の単回用量は、１組の４ユニットの経口固形剤形である（例えば、４つの錠剤または４つのカプセル）。４ユニットのそれぞれは、同じ活性成分（複数可）を含有するが、しかしながら、個々の単位は、異なるｐＨ：ｐＨ５．５、ｐＨ６．０、またはｐＨ６．５での放出用に製剤化される。１つのユニットは、およそ５．５の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約２時間でその成分の残りの８０％を放出する。別のユニットは、およそ６．０の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約４時間でその成分の残りの８０％を放出する。第３のユニットは、およそ６．５の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約４時間でその成分の残りの８０％を放出する。第４のユニットは、およそ６．０の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約７時間でその成分の残りの８０％を放出する。１日２回の投薬は、食事時間、典型的には、朝食または１日の最初の食事および夕食または１日の３回目の食事時に起こる。
組成物Ａの二重層錠剤
組成物Ａのビグアナイドまたは関連複素環式化合物（メトホルミン）は、以下の表（比例単位で表される）に示されるように、賦形剤を用いて二重層錠剤芯に製剤化される。
Figure 2015503582
上記表のＩＲ列は、約１５〜約６０分間でその内容物を放出する、二重層錠剤の質量の２０％を指す。ＣＲ２、ＣＲ４、およびＣＲ７は、およそ２、４、または７時間にわたって放出する残りの８０％の成分を指す。二重層錠剤芯は、ＩＲ化合物、およびＣＲ、ＣＲ４、またはＣＲ７成分のうちの１つを有する。すべての成分の純度は、９９．８％超であり、すべての成分に対するすべての不純物の濃度は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイダンスにおいて設定された制限を有意に下回る。
二重層錠剤芯は、以下の表（比例単位で表される）において示されるｐＨで放出するように、以下のコーティング組成物でコーティングされる。
Figure 2015503582
実施例２
例となるさらなる化学感覚受容体リガンドと併用されるメトホルミン組成物およびその投与
Figure 2015503582
単一の経口固形剤形（例えば、錠剤、丸剤、カプセル等）は、表の成分を含む。投与の単回用量は、１組の４ユニットの経口固形剤形である（例えば、４つの錠剤または４つのカプセル）。４ユニットのそれぞれは、同じ活性成分を含有するが、しかしながら、個々の単位は、異なるｐＨ：ｐＨ５．５、ｐＨ６．０、またはｐＨ６．５での放出用に製剤化される。１つのユニットは、およそ５．５の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約２時間でその成分の残りの８０％を放出する。別のユニットは、およそ６．０の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約４時間でその成分の残りの８０％を放出する。第３のユニットは、およそ６．５の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約４時間でその成分の残りの８０％を放出する。第４のユニットは、およそ６．０の腸管のｐＨと遭遇した後、約１５〜約６０分でその成分のおよそ２０％を放出し、約７時間でその成分の残りの８０％を放出する。１日２回の投薬は、食事時間、典型的には、朝食または１日の最初の食事および夕食または１日の３回目の食事時に起こる。
組成物Ｂの二重層錠剤
組成物Ｂの化学感覚受容体リガンド（レバウディオサイドＡ、ステビオシド、スクラロース、メトホルミンＨＣｌ、およびＬ−グルタミン）は、以下の表（比例単位で表される）に示されるように、賦形剤を用いて二重層錠剤芯に製剤化される。
Figure 2015503582
上記表のＩＲ列は、約１５〜約６０分間でその内容物を放出する、二重層錠剤の質量の２０％を指す。ＣＲ２、ＣＲ４、およびＣＲ７は、およそ２、４、または７時間にわたって放出する残りの８０％の成分を指す。二重層錠剤芯は、ＩＲ化合物、およびＣＲ、ＣＲ４、またはＣＲ７成分のうちの１つを有する。ステビオシド（純度９０超）を例外として、すべての成分の純度は、９９．８％超であり、すべての成分に対するすべての不純物の濃度は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイダンスにおいて設定された制限を有意に下回る。
二重層錠剤芯は、以下の表（比例単位で表される）において示されるｐＨで放出するように、以下のコーティング組成物でコーティングされる。
Figure 2015503582
実施例３
例となるメトホルミン二重層錠剤組成物およびその投与
Figure 2015503582
組成物Ｃのビグアナイドまたは関連複素環式化合物（メトホルミン）は、以下の表（比例単位で表される）に示されるように、賦形剤を用いて二重層錠剤芯に製剤化される。
Figure 2015503582
上記表のＩＲ列は、約１５〜約６０分間でその内容物（２０％メトホルミン）を放出する二重層錠剤の即時放出成分である。ＣＲ４は、およそ４時間にわたって放出する残りの８０％のメトホルミンを指す。すべての成分の純度は、９９．８％超であり、すべての成分に対するすべての不純物の濃度は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイダンスにおいて設定された制限を有意に下回る。
即時放出および長時間放出両方の二重層錠剤の錠剤芯は、以下の表（比例単位で表される）において示されるｐＨで放出するように、以下のコーティング組成物のうちの１つでコーティングされる。
Figure 2015503582
実施例４
メトホルミンの血漿吸収は、ＰＹＹ、ＧＬＰ−１Ａ、およびＧＬＰ−１Ｔの腸内分泌産生ならびにグルコースおよびインスリンの低下に不要である
実施例４．１ 材料および方法
母集団：２５．０〜３５．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する１８〜６５歳のおよそ１８人の適格な男性および女性対象を本研究において無作為化した。適格であるためには、各対象はまた、以下の基準も満たした：（ａ）授乳中ではない；（ｂ）陰性妊娠検査結果（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、βサブユニット）を有する；（ｃ）外科的に無菌である、閉経後である、または出産可能性がある場合、試験の全期間中、適切な受胎調節を実施する；（ｄ）身体検査を行い、以下の状態に臨床的に有意な異常がなかった：（ｉ）肝臓疾患；（ｉｉ）腎臓疾患；（ｉｉｉ）胃腸管疾患；（ｉｖ）糖尿病を含む、内分泌障害；（ｖ）心血管疾患；（ｖｉ）発作性障害；（ｖｉｉ）臓器移植；および（ｖｉｉｉ）慢性感染を含むが、これらに限定されない；ならびに（ｅ）プロトコル要求を理解する能力およびそれを支持する意志。
製剤
血漿吸収をもたらすメトホルミン製剤であるＥＦＢ００２６（５００ｍｇ メトホルミン、コーティングなし；図において「メトホルミン」と表示される）および血漿吸収を最小化するメトホルミン製剤であるＥＦＢ００２７（ｐＨ６．５腸溶コーティングされた５００ｍｇ メトホルミン；図において「Ｒｅ−メトホルミン」と表示される）を、容器番号およびロット番号が表示されたスクリューキャップ容器内にパッケージ化されるバルク錠剤として部位に供給した。すべての試験薬をラベル上で示されるように涼しく乾燥した状態で保管し、研究職員によって指示されるようにのみ使用した。
投与
来院２および４で、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。来院２および４の終わりに、その次の試験来院（来院３または５）に戻るまでの、割り当てられた試験薬および自己投与の指示書を持たせて、対象を診療所から退院させた。
試験薬は、無傷の錠剤（噛まれず、または砕かれずに、丸ごと嚥下される）として経口的に水とともに投与された。各治療期間に対する試験薬の最初の用量および最後２回の用量は、認定された研究施設職員によって対象に投与された（来院２および４において最初の用量、ならびに来院３および５において最後２回の用量）。対象は、その次の試験来院（来院３または５）に戻るまで、指示書に従って、割り当てられた試験薬を自己投与した。
研究施設職員は、直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価するため、各治療期間の投薬の２日目に電話で対象に連絡した。対象が有意な胃腸管症状を経験していた場合、研究者の裁量において、対象は用量を増大しないことを指示された。試験薬の自己投与の指示書は、以下の通りであった：
・今夜就寝前に１錠、翌朝に１錠、明晩就寝前に１錠、水で口から服用する
・研究施設職員は、次の日（３日目）は午前中に２錠および就寝前に２錠に、翌日（４日目）は、次の来院のためその日の遅い時間に戻る前の朝に２錠に、用量を増加することを確認するため、翌日（２日目）あなたに電話をする
・錠剤を服用する際は、水とともに口から丸ごと嚥下し、錠剤を砕いたり、噛んだりしない。
試験中実施される手順は、以下の３つの表に記載される。
（表１）試験計画（プロトコルＬＣＰＯＣ６）
Figure 2015503582
［１］直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価し、対象に用量を増加することを確認するための電話
［２］対象が子宮摘出術を受けたことがある、または閉経後である場合を除き、すべての女性対象において必要とされる妊娠検査
［３］来院２および４においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリド；来院３および５においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、トリグリセリド、およびメトホルミン
来院２および来院４における食事負荷の後。来院３および来院５における４日目の午後の用量および５日目の午前の用量。
（表２）来院２および来院４における標準化された朝食および血液採取特性のスケジュール
Figure 2015503582
［１］ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点あたり６ｍＬの総血液量
［２］対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。
（表３）来院３および来院５における投薬、標準化された朝食、および血液採取特性の５日目のスケジュール
Figure 2015503582
［１］ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点あたり６ｍＬの総血液量
［２］対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。
［３］メトホルミンのアセスメントのための採取時点あたり２ｍＬの総血液量
試験手順
来院１ スクリーニング手順
来院１において、対象は、少なくとも８時間の一晩の絶食後診療所に到着し、以下の手順を実施した：
・署名された同意説明文書（Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｃｏｎｓｅｎｔ Ｆｏｒｍ）を得た
・組み入れおよび除外基準に基づいて対象の適格性を評価した
・閉経状態（女性）を含む、全医療歴を取った
・併用薬を概説した
・身体検査を実施した
・体重および身長を測定した
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）を測定した
・臨床化学および血液学用の血液試料（空腹時試料）を収集した。
・尿検査用の尿を収集した
・出産可能性のある女性対象に対して、血清または尿妊娠検査を実施した
任意の臨床検査の結果が、異常であり、研究者またはメディカルモニターによって臨床的に有意であると判断される場合、個人を不適格とみなした。異常な検査を有する個人は、検査を一度繰り返し、研究者およびメディカルモニター（または指名者）によって判断される許容可能な結果を有することで、試験登録のためにスクリーニングの２週間以内に再評価され得た。
スクリーニング結果のすべてが入手可能である場合、電話または他の手段で個人にその適格性の状態を通知した。適格とみなされた者は、来院２において登録および無作為化されるため、スクリーニングの開始から１４日以内に臨床研究施設に戻る。
来院２（治療期間１のベースライン）：登録および無作為化
対象は、標準化された食事負荷の前の午後に診療所に到着した。以下の手順を実施した：
・試験適格性を確認した
・適格な対象に対する治療順序を無作為化した
・併用薬および有害事象を確認した
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）および体重を測定した
・ｔ＝０分に、対象は、約１０００キロカロリーの標準化された朝食の消費を開始し、それは２０分間以内に完全に消費された
・ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、インスリン、およびトリグリセリド（表２を参照）のため、標準化された朝食の適用に対して以下の時点で、１４個の６ｍＬ血液試料を採取した：ｔ＝−１５、−５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、および３３０分
・３３０分での最後の採血に続き、施設職員によって、無作為化試験薬の最初の用量（１錠）を投与した。
・対象は、その次の診療所来院まで割り当てられた試験薬を自己投与するために、割り当てられた試験薬および指示書を分配された
・来院３のための治療期間の４日目に、対象はその試験薬の残りを持って研究施設に戻った
任意の質問に対処し、試験薬を評価し、対象に治療の３日目に用量を増大することを確認するため、治療期間の２日目に研究施設職員は予定された電話をかけた。
来院３（治療期間１の終わり）
対象は、第１の治療期間の４日目の午後の投薬の前に、標準化された食事負荷の前の午後に診療所に到着した。来院３において以下の手順を実施した：
・併用薬および有害事象を確認した
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）および体重を測定した
・第１の治療期間の４日目の夕食を研究施設で対象に提供した
・治療期間の４日目の午後の投薬を研究施設での夕食後に投与した
・すべての未使用の試験薬を午後の投薬後に対象から収集した
・翌朝ｔ＝−２４０分に、対象は、割り当てられた試験薬の第１の治療期間の最後の投薬を投与された
・ｔ＝０分に、対象は、２０分間以内に完全に消費されなければならない約１０００キロカロリーの標準化された朝食の消費を開始した
・メトホルミン、ならびにＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、インスリン、およびトリグリセリド（詳細は表３を参照）のため、標準化された朝食の適用に対して、ｔ＝−２４５、−１２０、−１５、−５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、３６０、４２０、および４８０分に、血液を採取した
・３６０分の採血の後、対象に昼食が提供され得た
・来院３の手順の完了後、対象は施設から退院し、治療期間２のベースラインアセスメントのため、少なくとも７日間であるが１４日間を超えない休薬期間の後、来院４のために施設に戻った
来院４（治療期間２のベースライン）
対象は、標準化された食事負荷の前の午後に診療所に到着した。以下の手順を実施した：
・併用薬および有害事象を確認した
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）および体重を測定した
・ｔ＝０分に、対象は、約１０００キロカロリーの標準化された朝食の消費を開始し、それは２０分間以内に完全に消費された。
・ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、インスリン、およびトリグリセリド（表２を参照）のため、標準化された朝食の適用に対して以下の時点で、１４個の６ｍＬ血液試料を採取した：ｔ＝−１５、−５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、および３３０分
・３３０分での最後の採血に続き、施設職員によって、第２の治療期間における無作為化試験薬の最初の用量（１錠）を投与した。
・対象は、その次の診療所来院まで試験薬を自己投与するために、第２の治療期間用の割り当てられた試験薬および指示書を分配された
・来院５のための第２の治療期間の４日目に、対象はその試験薬の残りを持って研究施設に戻った
任意の質問に対処し、試験薬を評価し、対象に治療の３日目に用量を増大することを確認するため、治療期間の２日目に研究施設職員は予定された電話をかけた。
来院５（治療期間２の終わり）：試験終了
対象は、第２の治療期間の４日目の午後の投薬前に診療所に到着した。来院５において以下の手順を実施した：
・併用薬および有害事象を確認した
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）および体重を測定した
・第２の治療期間の４日目の夕食を研究施設で対象に提供した
・第２の治療期間の４日目の午後の投薬を研究施設での夕食後に投与した
・すべての未使用の試験薬を午後の投薬後に対象から収集した
・臨床化学、血液学、および血清妊娠検査（出産可能性のある女性）のための血液試料を収集した
・尿検査用の尿を収集した
・翌朝ｔ＝−２４０分に、対象は、割り当てられた試験薬の第２の治療期間の最後の用量を投与された
・ｔ＝０分に、対象は、約１０００キロカロリーの標準化された朝食の消費を開始し、それは２０分間以内に完全に消費された
・メトホルミン、ならびにＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、インスリン、およびトリグリセリド（詳細は添付物３を参照）のため、標準化された朝食の適用に対して、ｔ＝−２４５、−１２０、−１５、−５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、３６０、４２０、および４８０分に、血液を収集した
・３６０分の採血の後、昼食が提供され得た
来院５においてすべての試験手順を完了した対象を試験完了者と見なした。
早期終了
来院５の完了前に試験を中止した対象は、以下のように、時間通りに早期終了手順を完了した：
・有害事象（ＡＥ）および併用薬の確認
・体重の測定
・バイタルサイン（座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温）の測定
・使用済み、および未使用の試験薬の収集
・臨床化学、血液学、および血清妊娠検査（出産可能性のある女性）のための血液試料の収集
・尿検査のための尿試料の収集
薬動力学アセスメント
表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように、血液試料を収集した。分析方法によって、空腹時および食後の腸ホルモンＧＬＰ−１およびＰＹＹの血漿濃度、ならびに血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドの濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、その後のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。
薬物動態アセスメント
表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように、血液試料を収集した。分析方法によって血漿メトホルミン濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、その後のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。
臨床検査評価
前節の表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、試料を収集した。
化学
化学アセスメントは、尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ、γグルタミルトランスペプチダーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、リン、乳酸塩、およびカルシウム（または提供者により承認された他の通例の化学パネル）を含んだ。
血液学
血液学アセスメントは、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、白血球数、血小板、微分計数、平均細胞容積、平均赤血球ヘモグロビン量、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（または提供者により承認された他の通例の血液学アセスメント）を含んだ。
尿検査
尿検査アセスメントは、ｐＨ、比重、グルコース、血液、ケトン、およびタンパク質（または提供者により承認された他の通例の尿検査）を含んだ。
妊娠検査
出産の状態を問わず、すべての女性対象（対象が、閉経期後であるか、または子宮摘出術を受けたことがある場合を除く）は、妊娠検査のための血液または尿を提供した。陰性結果が得られない限り、試験薬を投与しなかった。
バイタルサインおよび他の安全性に関する観察
バイタルサインおよび他の安全性に関する観察における臨床的に有意な異常を、根本的な原因が診断されるか、または回復が生じるまで研究者によって経過観察し、必要に応じてさらなる検査で評価した。
バイタルサイン
バイタルサイン測定は、座位の収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温を含んだ。対象がおよそ５分間の休憩をした後、座位の対象において、バイタルサインを測定した。少なくとも３０秒後血圧測定を繰り返し、２つの読み取りの平均を記録した。
実施例４．２：結果
試験設計および事象タイムラインは、図１〜２に示される。結果として得られる対象の処置および母集団（表４）ならびに１８の対象の人口統計学的およびベースライン特徴（表５）が、以下の表４および５において示される。
（表４）対象の処置および母集団
Figure 2015503582
・２人の対象を評価可能母集団から除外した；１人は中止し、および１人は治療期間２の終わりにおいて、試験食事を完了できなかった
（表５）人口統計学的およびベースライン特徴（ｎ＝１８）
Figure 2015503582
図３は、メトホルミンと比較して、Ｒｅ−メトホルミンの摂取が、血漿内でのメトホルミンの吸収を最小化することを示す。Ｒｅ−メトホルミンおよびメトホルミンの曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘ値が、以下の表６に提供される。
メトホルミン血漿薬物動態
Figure 2015503582
Ｒｅ−メトホルミンによる治療は、メトホルミンと比較してメトホルミンの全身性レベルを最小化したが（図３）、図４Ａ〜Ｃは、メトホルミンのものと比較可能なＲｅ−メトホルミンの治療後の１６人の対象における食事で強化された腸ホルモンの増大を示す。加えて、図５Ａ〜Ｂは、メトホルミンのものと比較可能なＲｅ−メトホルミンの治療後の１６人の対象における食事で強化されたグルコースおよびインスリンの減少を示す。図６は、Ｒｅ−メトホルミンによる治療が、メトホルミンと同様のＰＹＹ反応をもたらすが、低い全身曝露を有することを示す。図７Ａ〜Ｂは、メトホルミンＰＫ／ＰＤ関係が、少なくとも１人の患者において、分離できたことを示す。
実施例５
不十分な吸収を伴うことがあり得るものを含む、腸管の下部で放出するために製剤化された化合物の有効性を評価する。
行われた主要な測定には、１６Ｓ ＲＮＡ塩基配列またはチップ分析によって測定される、試験化合物の血漿濃度、ＧＬＰ−１レベルへの影響、ＰＹＹレベルへの影響、急性耐糖能検査からのグルコースレベル、およびインスリンレベルにおける差異、ならびに腸管微生物叢の組成物中の差異が挙げられる。
材料および方法（出典：Ｄａｏ Ｔ−Ｍ Ａ，Ｗａｇｅｔ Ａ，Ｋｌｏｐｐ Ｐ，Ｓｅｒｉｎｏ Ｍ，Ｖａｃｈｏｕｘ Ｃ，Ｐｅｃｈｅｒｅ Ｌ，Ｄｒｕｃｋｅｒ Ｄ Ｊ，Ｃｈａｍｐｉｏｎ Ｓ，Ｂａｒｔｈeｌｅｍｙ Ｓ，Ｂａｒｒａ Ｙ，Ｂｕｒｃｅｌｉｎ Ｒ，Ｓeｒeｅ Ｅ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ＧＬＰ−１ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ：Ａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｗｈｉｃｈ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１；６（６）：ｅ２０７００）
代表的な試験化合物製剤および投与量
２つの型の代表的な試験化合物、すなわち、２００ミクロン粒子径の固形物質である通常型、および２００ミクロン粒子径の、ｐＨ６．５で腸管の下部において物質を放出するように設計されたコーティング型が、調製され得る。それぞれは、適切な担体（ポリソルベート２０およびポリグリセリル−３−ジオレエートを含むが、これらに限定されない）を用いて製剤化される。いくつかの実験において、１ｍｇ／Ｋｇ／日〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、代表的な試験化合物を動物実験用の食餌と混合する。他の実験において、経口胃管栄養法によって送達するために、溶液中に、または微粒子の均一懸濁液としてのいずれかで、１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を製剤化した。
加えて、標準のコーティングされていないＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ（メトホルミン塩酸塩）長時間放出錠剤と比較して、腸管の下部における放出のために、ｐＨ６．５で標的６％腸溶コーティングを有する５００ｍｇ ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ（メトホルミン塩酸塩）長時間放出錠剤を評価する。
動物および治療
一般的方法
８週齢の雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ野生型マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）が、特定の無病原体状態下で、１２／１２時間の明（午後１０時）／暗（午前１０時）サイクル、ならびに水および食物に自由にアクセスできる状態の個々が換気されるケージ内で収容される。マウスを５週間、正常な食事（エネルギー含量：１２％の脂肪、２８％のタンパク質、および６０％の炭水化物）、または高脂肪食（エネルギー含量：トウモロコシ油およびラードを含む、およそ７２％の脂肪、２８％のタンパク質、ならびに１％の炭水化物）で維持した。この食事が、肥満の開始の前に糖尿病を誘発する（Ｃａｎｉ ＰＤ，Ａｍａｒ Ｊ，Ｉｇｌｅｓｉａｓ ＭＡ，Ｐｏｇｇｉ Ｍ，Ｋｎａｕｆ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２００７）「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ｉｎｉｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．」 Ｄｉａｂｅｔｅｓ５６：１７６１−１７７２；Ｃａｎｉ ＰＤ，Ｂｉｂｉｌｏｎｉ Ｒ，Ｋｎａｕｆ Ｃ，Ｗａｇｅｔ Ａ，Ｎｅｙｒｉｎｃｋ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．（２００８）「Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．」Ｄｉａｂｅｔｅｓ５７：１４７０−１４８１；Ｋｎａｕｆ Ｃ，Ｃａｎｉ ＰＤ，Ａｉｔ−Ｂｅｌｇｎａｏｕｉ Ａ，Ｂｅｎａｎｉ Ａ，Ｄｒａｙ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２００８）「Ｂｒａｉｎ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｈｉｇｈ−ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４９：４７６８−４７７７；Ｃａｎｉ ＰＤ，Ｎｅｙｒｉｎｃｋ ＡＭ，Ｆａｖａ Ｆ，Ｋｎａｕｆ Ｃ，Ｂｕｒｃｅｌｉｎ ＲＧ，ｅｔ ａｌ．（２００７）「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｏｆ ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ ｉｍｐｒｏｖｅ ｈｉｇｈ−ｆａｔ−ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ．」Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ５０：２３７４−２３８３を参照されたい）。先に記載されたような標準方法によって、摂食、体重、および耐糖能を測定する（Ｒｉａｎｔ Ｅ，Ｗａｇｅｔ Ａ，Ｃｏｇｏ Ｈ，Ａｒｎａｌ Ｊ，Ｂｕｒｃｅｌｉｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．（２００９）「Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｉｇｈ−ｆａｔ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１５０：２１０９−２１１７）。すべての動物実験手順は、ＡＡＡＬＡＣに認定された設備で実施され、地域の動物倫理委員会によってさらに承認される。統計的有意性は、典型的に対照を含んで、各試験の各群においてｎ＝６以上を有することによって実現される。
急性実験
急性実験において、代表的な試験化合物は、上述のように経口胃管栄養用に製剤化され、２４〜４８時間の期間にわたって１日に２回投与される。
慢性実験
慢性実験において、代表的な試験化合物は、上述のように食事の中に製剤化され、２８日間にわたって毎日２回食事とともに投与される。腸管微生物叢の分析がプロトコルの一部である場合、１日目の終わり、２８日目の終わりにすべての試験群の各マウスから糞便を収集し、−８０℃での瞬間冷凍によって後の分析／輸送のために保存する。加えて、実験の終わりに、各マウスから盲腸を解剖し、収集し、−８０℃での瞬間冷凍によって後の分析／輸送のために保存する。
経口耐糖能検査およびインスリンアッセイ
急性または慢性治療後６時間事前に絶食したマウスにおいて、経口耐糖能検査（ＯＧＴＴ、２ｇ／ｋｇのグルコース）を実施する。先に記載されるように、標準的な携帯血糖測定器（Ｌｉｆｅ ＳｃａｎのＯｎｅｔｏｕｃｈ、または同等物）を用いて、経口グルコース投与後、−３０、０、３０、６０、９０、および１２０分に尾静脈の先端から血中グルコース濃度を監視する。曲線下面積（ＡＵＣ）（３０−９０）は、マウスの各グループに対して計算される。正常な食事およびＨＦＤの代表的な試験物で治療されたマウスからの１０μｌの血漿を使用して、ＥＬＩＳＡ（例えば、Ｍｅｒｃｏｄｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて血漿インスリン濃度を判定する。
門脈血液試料からの血漿中のＧＬＰ−１測定
血漿門脈ＧＬＰ−１定量化において、塩化ナトリウム（０．９％；２：１：７ ｖ／ｖ／ｖ）中のケタミン（Ｖｉｂｒａｃ）およびキシラジン塩酸塩２％ ＲｏｍｐｕｎＨ（Ｂａｙｅｒ）の腹膜内注射（０．１ ｍｌ／体重１０ｍｇ）によって、（給餌状態の）マウスに急速麻酔をかけ、解剖し、ＤＰＰ−４阻害剤（Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含む酵素阻害剤の混液を含有するＥＤＴＡチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に門脈血液試料を収集する。ＥＬＩＳＡ法（グルカゴン様ペプチド−１ 活性ＥＬＩＳＡキット、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドの濃度を判定する。
ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるＰＫ測定
ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ４０００、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ５０００（三連四重極タンデム質量分光計）またはＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱイオントラップ質量分光計のいずれかを使用して、血漿または全血のいずれかにおける、代表的な試験化合物のそれぞれに対して、適切な高感度アッセイが確立される。試験１日目（慢性および急性の両方）および試験２８日目（慢性のみ）に規定間隔で、血液試料を各マウスの尾静脈から収集し、ＥＤＴＡと酵素阻害剤との混液と混合し、次いで直接分析する（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）。
ＲＮＡ抽出およびリアルタイムＰＣＲ
Ｔｒｉｚｏｌ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、全ＲＮＡを組織から単離し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（ＮａｎｏＤｒｏｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）で定量化した。モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および４２℃で１時間ランダムプライマーを使用して、全ＲＮＡ（１μｇ）を逆転写した。Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｍｘ ３００５ｐを使用して、標的遺伝子の発現を判定した。標的遺伝子のｍＲＮＡ濃度をβ２−アクチンｍＲＮＡのレベルに正規化し、その結果を関連発現レベル（ＲＥＬ）として表した。２−ＤＤＣｔの方法によって、データを定量化した。
腸内細菌叢特性評価
Ｔｒｉｚｏｌ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して盲腸から全ＤＮＡを単離し、ＰＣＲによって増幅し、ユニバーサル細菌プライマーＨＤＡ１−ＧＣおよびＨＤＡ２（表１）を使用して、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子のＶ３領域を標的化する。各反応混合物（２５μｌ）は、５０ｎｇ／μｌに希釈された４μｌのＤＮＡ、２００ｍＭの濃度のデオキシヌクレオシド三リン酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．３μＭの各プライマー、および０．０７μｌのＴａｑポリメラーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する。以下の増幅プログラムを使用する：９４℃で５分間、３０サイクル（９４℃で３０秒、５５℃で４５秒、および７２℃で６０秒から成る）、ならびに７２℃で３０分。変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を、次いで、ＤＧＧＥ２４０１系（ＣＢＳ＆Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．）ならびに３５〜５５％の尿素勾配（９９．０〜１００．５％−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の８％ポリアクリルアミドゲルおよびホルムアミド（９９＋％−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、実施し、それは電気泳動の方向において増大する。電気泳動走行は、６０Ｖおよび６０℃で１８時間、トリス−酢酸塩−ＥＤＴＡ緩衝液（４０ｍｍｏｌ／ｌ トリス、２０ｍｍｏｌ／ｌ 酢酸、および１ｍｍｏｌ／ｌ ＥＤＴＡ）中である。ゲルをＳＹＢＲ Ｓａｆｅ １６（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で３０分間染色し、脱イオン水で濯ぎ、次いで、Ｔｙｐｈｏｏｎ ９４００ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｍｏｄｅ Ｉｍａｇｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、走査および分析した。Ｐｅｒｍｕｔｍａｔｒｉｘ１．９．３．０を使用して、階層的クラスタリングを実施する（Ｃａｒａｕｘ Ｇ，Ｐｉｎｌｏｃｈｅ Ｓ（２００５）「ＰｅｒｍｕｔＭａｔｒｉｘ：ａ ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｔｏ ａｒｒａｎｇｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｏｐｔｉｍａｌ ｌｉｎｅａｒ ｏｒｄｅｒ」Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ２１：１２８０−１２８１）。
減量
治療された、および治療されていない動物は、対照群と比較して治療された動物の体重増加または減少を測定するために、定期的に秤量される。
統計分析
結果を平均値±ＳＥＭで表す。ウィンドウズ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して、統計解析を実施する。有意性のレベルは、ｐ＜０．０５に設定される。
以下のような式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶに代表される例となる試験化合物が、上記アッセイにおいて試験される。例えば：
ビグアナイド：式（Ｉ）
Figure 2015503582
トリアゾール：式（ＩＡ）
Figure 2015503582
トリアジン：式（ＩＩ）
Figure 2015503582
ジヒドロトリアジン：式（ＩＩＩ）
Figure 2015503582
７環式ビグアナイド：式（ＩＶ）
Figure 2015503582
。
実施例５
２型糖尿病を有する対象における１日２回のＥＦＢ００２７の投与の安全性および有効性を判定するための、１２週無作為化二重盲検プラセボ対照並行群多施設試験
実施例５に記載される実験は、（１）朝および夜の食事前に１日２回（ＢＩＤ）投与されるＥＦＢ００２７のＨｂＡ１ｃで評価される血糖コントロール上の効果について、２型糖尿病の対象における１２週間のプラセボと比較する、（２）２型糖尿病の対象において１２週間ＢＩＤで投与されるＥＦＢ００２７の用量の範囲の安全性および耐容性を評価する、（３）２型糖尿病の対象において１２週間ＢＩＤで投与されるＥＦＢ００２７のＨｂＡ１ｃ上の効果の用量依存性を評価する、ならびに（４）以下について、ＥＦＢ００２７、ＥＦＢ００２６、ＥＦＢ００２６およびＥＦＢ００２７の組み合わせ、および２型糖尿病の対象において１２週間ＢＩＤで投与されるプラセボを比較する：
− メトホルミン薬物動態（ＰＫ）
− 経時的なＨｂＡ１ｃにおけるベースラインからの変化
− １２週間で７％未満のＨｂＡ１ｃを実現した対象の割合
− 体重
− 空腹時の血漿グルコース、インスリン、トリグリセリド、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、およびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）における経時的なベースラインからの変化
実施例５．１：材料および方法
実施例５．１．１：試験設計：
８回の試験来院がある；１回のスクリーニングの来院（来院１）、続いて２回の導入安定化期間の来院（来院２および３）、ならびに５回の無作為化治療期間の来院（来院４〜８）。
単盲検６週間導入安定化期間に、ＥＦＢ００２６ ５００ｍｇ ＢＩＤ（１０００ｍｇ／日）を２週間、続いて１０００ｍｇ ＢＩＤ（２０００ｍｇ／日）を４週間対象に投与する。
来院４において、およそ２５０対象のうちのそれぞれを１：１：１：１：１の比率で５つの治療群のうちの１つに無作為化する。無作為化は、来院３（１週目）のＨｂＡ１ｃによって層別化される。
Figure 2015503582
*EFB0026=メトホルミンHCl錠剤(非腸溶コーティング);EFB0027=pH6.5腸溶コーティングされたメトホルミンHCl錠剤(腸溶コーティング)
盲検を維持するため、治療群BおよびCは用量あたり２つのプラセボ錠剤を含み、治療群DおよびEは用量あたり1つのプラセボ錠剤を含む。
導入安定化期間および無作為化治療期間における来院（来院２、３、４、５、６、７、および８）：
・対象は、少なくとも１０時間の一晩の絶食をした後、研究診療所に到着する
・対象は、来院日は、空腹時採血が完了する後まで、研究製品（ＩＰ）の午前の用量を服用しないように指示される。午前の用量は、来院日（来院２〜７のみ）に研究施設で投与される
・スクリーニング、１日目、および１２週（来院１、３、および７）で脂質パネルを収集する
・すべての試験来院に血漿メトホルミン、グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、およびＰＹＹの測定のため、空腹時血液試料（１つの６ｍＬ試料および１つの２ｍＬ試料）を収集する。全脂質パネルが予定されていない来院時（来院２、３、５、６、および７）には、トリグリセリドもまた評価する
・スクリーニング、−６週目、−１週目、１日目、ならびに４、８、および１２週（来院１、２、３、４、６、７、および８）でＨｂＡ１ｃを測定する
対象の根底にある糖尿病が、無作為化治療において不適切に制御され、対象がベースライン状態から著しく悪化した（１０％以上のＨｂＡ１ｃ値によって、または来院３の値から１．０％を超えて上昇することにより示される）高血糖症を経験する場合、対象は、試験を中止し、適切な代替治療が投与される。
実施例５．１．２：来院構成
試験は、１回のスクリーニング来院（来院１）、２回の導入安定化期間の来院（来院２および３）、ならびに５回の無作為化治療期間の来院（来院４、５、６、７、および８）の８回の試験来院から成る。来院１手順は、１日を超えて行われ得る。来院１手順の開始と来院２を分ける間隔は、２８日間以下である。来院２および３（−６および−１週）は、来院４（１日目）に対して、−６週±３日間および−１週±３日間に予定される。来院５、６、７、および８は、来院４（１日目）に対して、２、４、８、および１２週±３日間に予定される。各来院の手順が完了した後、対象は診療所から退院させられ得る。対象は、来院８手順を終了した後、試験を完了する。
実施例５．１．３：試験期間
合計試験期間は、試験来院の間の介在日数に応じて、１３２〜１６３日間である。
実施例５．１．３：試験対象集団
試験の各対象は、以下の基準を満たす：
１．スクリーニング（来院１）において、１８〜６５歳である。
２．２型糖尿病を有すると診断され、食事制限および運動単独、メトホルミン単独、ＤＰＰ−４阻害剤単独、またはメトホルミンとＤＰＰ−４阻害剤との組み合わせレジメン（来院１時点で最低２か月間安定したレジメン）で治療される。
３．来院１および来院３において、ＨｂＡ１ｃ ６．５〜９．０％（境界値も含む）を有する。
４．来院１において、Ｃｒｏｃｋｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ式（ＣｒＣｌ＝［（１４０−年齢）×体重（ｋｇ）］／（血清クレアチニン×７２）×（０．８５（女性の場合））を使用して、正常上限を下回る血清クレアチニン、および８０を上回る推定クレアチニンクリアランスを有する。
５．来院１において、２５．０ｋｇ／ｍ２〜４５．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ（境界値も含む）を有する。
６．研究者によって実証される、来院１前、少なくとも６か月安定した、すなわち１０％を超えて変動しない体重を有する。
７．男性であるか、または女性であり、以下の基準のすべてを満たす：
ａ．授乳中ではない
ｂ．来院１（スクリーニング）において陰性妊娠検査結果（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、βサブユニット）
ｃ．外科的に無菌である、閉経後である、または出産可能性がある場合、試験の全期間中、適切な受胎調節を必ず実施し、および継続する意思がある
８．身体検査を行い、研究者によって判断される臨床的に有意な異常がない。
９．来院１において、２４０ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコース濃度を有する。
１０．来院１（スクリーニング）の前、最低３か月間以下の薬物療法のうちのいずれかによって治療されていない、またはそれによる安定した治療レジメン上にあったかのいずれかである：
ａ．ホルモン補充療法（女性対象）
ｂ．経口避妊薬（女性対象）
ｃ．抗高血圧薬
ｄ．脂質低下薬
ｅ．甲状腺補充療法
ｆ．抗鬱薬
１１．以下の試験手順を行う意思があり、それが可能である。
１２．同意説明文書（Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｃｏｎｓｅｎｔ Ｆｏｒｍ）（ＩＣＦ）および保護された健康情報の使用および開示に対する委任書Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｄｉｓｃｌｏｓｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒｍ（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ ｏｆ １９９６ ［ＨＩＰＡＡ］法と一貫する）を読み、理解し、署名することができる、研究に関する質問に回答することができる、研究者とコミュニケーションをとることができる、ならびにプロトコル要求を理解し、それに応じることができる。
以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は、除外される：
１．以下の状態が挙げられるが、これらに限定されない、研究者によって判断される試験参加および／または個人の健康に影響する可能性があり得る臨床的に有意な医学的状態を有する：
ａ．肝臓疾患
ｂ．腎臓疾患
ｃ．胃腸管疾患
ｄ．糖尿病以外の内分泌障害
ｅ．心血管疾患
ｆ．発作性障害
ｇ．臓器移植
ｈ．慢性感染（例えば、結核、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、またはＣ型肝炎ウイルス）
２．過去９０日間において調整された薬物を必要とする任意の慢性疾患を有する（対象は、必要に応じて、Ｔｙｌｅｎｏｌ等の急性間欠性の店頭薬を服用し得る）。
３．来院１（スクリーニング）の２日間以内に、ＲｏｌａｉｄｓもしくはＰｅｐｃｉｄ等の任意の制酸薬または薬物を含む胃のｐＨに影響する任意の薬物治療（処方箋薬または店頭薬）を有する。
４．腎疾患または腎機能障害を有する（例えば、１．５ｍｇ／ｄＬ以上［男性］、１．４ｍｇ／ｄＬ以上［女性］の血清クレアチニンレベル、または異常なクレアチニンクリアランスによって示唆される）。
５．メトホルミン塩酸塩または試験治療の任意の成分に対する既知の過敏症またはアレルギーを有する。
６．糖尿病を有する対象において予期されるもの以外、および来院１（スクリーニング）において研究者によって臨床的に有意であると判断される、臨床検査試験（臨床化学、血液学、または尿検査）異常を有する。
７．研究者の所見において、対象を試験に不適とし得る身体的、心理的、および歴史的発見を有する。
８．現在、薬物またはアルコールを乱用しているか、または研究者の所見において、個人を試験手順に不従順にさせ得る乱用の経歴を有する。
９．来院１（スクリーニング）の２か月以内に献血をしたか、または試験中に献血を予定している。
１０．来院１（スクリーニング）の３か月以内にインスリンを使用した。
１１．来院１（スクリーニング）の６か月以内にＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび／またはチアゾリジンジオン治療を受けた。
１２．来院１（スクリーニング）の６か月以内にフロセミド、ニフェジピン、チアジドもしくは他の利尿剤、コルチコステロイド、カチオン性薬物、または甲状腺生成物を受けた。
１３．来院１（スクリーニング）の６か月以内に大きな手術または輸血を受けた。
１４．来院１（スクリーニング）の１か月以内に（または研究薬物の５半減期、いずれか大きい方）に任意の研究薬物を受けた。
１５．臨床研究施設における試験に直接関わっている者の近親者（配偶者、両親、子供、または兄弟姉妹；血縁または法的に養子にされた者）であるか、または臨床研究施設における試験に直接関わっている者である。
１６．Ｅｌｃｅｌｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ（Ｅｌｃｅｌｙｘ）によって雇用されている（つまり、従事者、一時的な契約労働者、または研究の指揮の責任を負う被指名者）。
いったん選別され、登録に認定されると、対象は以下のことを指示される：
各来院前、少なくとも１０時間絶食をする（食料および水以外の飲料を摂らない）
研究者（相談のため、提供者と連絡を取ることができる者）の事前の承認を得ずに、新たな処方箋薬物または店頭調整物を服用しない。
試験中、研究製品以外の抗糖尿病薬を服用しない。任意のＤＰＰ−４阻害剤または登録（来院２）の前に処方されたメトホルミンの使用の中断
試験来院の前（少なくとも１０時間）またはその間、カフェインを摂らない
試験来院日には、来院前に自宅で研究製品の用量を服用しない
各来院に、すべての事前に分配された研究製品の空の、一部使用した、または未使用の容器を持ってくる
試験中、食事制限または減量プログラムを開始しない
各予定された来院の前２４時間は、激しい運動およびアルコールを避ける。
試験来院中は喫煙を控える（すなわち、すべての来院手順が完了するまで喫煙しない）
実施例５．１．４：研究製品
・プラセボ
・ＥＦＢ００２６：５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤（非腸溶コーティング）
・ＥＦＢ００２７：ｐＨ６．５腸溶コーティングされた５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤（腸溶コーティング）
実施例５．１．５：試験方法
導入安定化期間に、ＥＦＢ００２６ ５００ｍｇ ＢＩＤ（１０００ｍｇ／日）を２週間、続いて１０００ｍｇ ＢＩＤ（２０００ｍｇ／日）を４週間投与する。無作為化治療を１２週間にわたってＢＩＤで投与する。予定された時点で、ＨｂＡ１ｃ、メトホルミン ＰＫ、空腹時グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、脂質、および体重を収集する。有効性アセスメントは、ＨｂＡ１ｃおよび体重のものであり、薬物動態アセスメントは、血漿メトホルミンのものであり、ならびに薬動力学アセスメントは、空腹時グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、および脂質のものである。有害事象の監視を通して、心電図によって、および臨床化学で安全性を評価する。
実施例５．１．６：統計的考察
分析母集団を選択し、統計分析計画に記載する。
試験のエンドポイントには、ＨｂＡ１ｃ、メトホルミン ＰＫ、空腹時グルコース、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、脂質、および体重が含まれる。
人口統計学的およびベースライン特徴は、記述的に要約される。
本発明のある特定の実施形態が、本明細書に示され、説明されたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。ここで、当業者は、多数の変化形、変更、および置換を本発明から逸脱することなく想定するであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明の実施において採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造、ならびにそれらの等価物が、それにより包含されることが意図される。

Claims (60)

  1. 構造式Ｉ
    Figure 2015503582
    のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、
    Ｈ、ＯＨ、
    Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
    置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
    置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
    前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の１つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  2. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
    Ｒ１は、
    Ｈ、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
    Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
    Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
    フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
    アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
    すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造から選択される、請求項１に記載の組成物：
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    。
  4. 構造式ＩＡ
    Figure 2015503582
    のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
    Ｈ、ＯＨ、
    Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
    置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
    置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
    前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸の１つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  5. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、かつ
    Ｒ１は、
    Ｈ、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
    Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
    Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
    フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
    アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
    すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記式ＩＡの化合物が、以下の構造から選択される、請求項４に記載の組成物：
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    。
  7. 構造式ＩＩ
    Figure 2015503582
    のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して、
    Ｈ、ＯＨ、
    Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
    置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
    置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
    Ｒ８は、
    Ｈ；置換されていてもよいアルキニル；シクロアキリル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；置換されていてもよいヘテロアリール；置換されていてもよいアルキルヘテロアリール；および−ＮＲａＲｂから選択され、
    ＲａおよびＲｂは独立して、
    Ｈ；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクラルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリ（ａｌｋｙｌａｒｙ）、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、
    前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の１つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  8. Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２から選択され、
    Ｒ１は、
    Ｈ、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
    Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
    Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
    フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
    アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
    すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記式ＩＩの化合物が、以下の構造から選択される、請求項７に記載の組成物：
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    。
  10. 構造式ＩＩＩ
    Figure 2015503582
    のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、
    Ｈ、ＯＨ、
    Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
    置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
    置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得、
    前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の１つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  11. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、Ｒ１は、
    Ｈ、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
    Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
    Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
    アリール、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
    アルキルアリール、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
    すべてが置換されていてもよい、ヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
    すべてが置換されていてもよい、アルキルヘテロアリール、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記式ＩＩＩの化合物が、以下の構造から選択される、請求項１０に記載の組成物：
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    。
  13. 構造式ＩＶ
    Figure 2015503582
    のビグアナイドまたは関連複素環式化合物を含む組成物であって、式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、
    Ｈ；置換されていてもよいアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；
    置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
    前記組成物が、前記化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の１つ以上の領域に治療有効量の前記化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  14. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈまたはメチルから選択され、かつ
    Ｒ１は、
    Ｈ、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルケニル、
    酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されていてもよく、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む）、
    Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、
    Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキル（ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｎが、前記複素環式環中に存在し、窒素原子が、アミド、カルバメート、または尿素の形態であり得る）、
    フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
    アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル、
    すべてが置換されていてもよい、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｌｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルから選択される、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記式ＩＶの化合物が、以下の構造から選択される、請求項１３に記載の組成物：
    Figure 2015503582
    Figure 2015503582
    。
  16. メトホルミンまたはその塩を含む組成物であって、該化合物の平均生物学的利用能を低下させるか、対象の腸管の１つ以上の領域に治療有効量の該化合物を放出するか、またはそれらの組み合わせになるように適合されている、組成物。
  17. 前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物が、不斉中心を含み、そのラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物を形成する、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  18. 前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、１つ以上の二重結合を含み、前記化合物は、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体である、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  19. 前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩から選択される塩である、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  20. 前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物が、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む組成物として製剤化され、
    Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
    Ｂは、酸のジアニオンであり、
    Ｃは、前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のいずれかのプロトン化形態である、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  21. Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、およびシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
    Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される酸のジアニオンであり、
    Ｃは、前記ビグアナイドまたは関連複素環式化合物のプロトン化形態である、請求項２０に記載の組成物。
  22. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  23. 抗肥満または抗糖尿病薬をさらに含む、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  24. 甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンド、および胆汁酸受容体リガンドからなる群から選択される、化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  25. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、対象における喜び、幸せ、または満足の感情を誘発する方法。
  26. 対象におけるメタボリック症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない大食症、食物依存、摂食を減らす、または減量する、または減量を維持するという願望、健常な体重を維持するという願望、正常な血糖代謝を維持するという願望、食欲不振、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、食後高血糖、胃排出加速、ダンピング症候群、胃排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨喪失障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋肉消耗疾患、筋肉変性障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪肝疾病（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腸の免疫不全、セリアック病、腸の不規則性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、短腸症候群、末梢神経障害、および糖尿病性神経障害から選択される状態を治療する方法であって、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  27. 悲しみ、緊張、悲嘆、不安、不安障害（例えば、全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害もしくは社会不安障害、または気分障害（例えば、鬱病、双極性障害、気分変調性障害、および気分循環性障害）から選択される状態を治療する方法であって、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  28. 前記状態が糖尿病である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記状態が肥満症である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記対象が肥満外科手術を受けたことがある、請求項２７に記載の方法。
  31. 糖尿病または肥満症のための薬物の投与をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  32. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、対象におけるエネルギー恒常性の欠損を治療する方法。
  33. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の体重過多を治療する方法。
  34. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の肥満症を治療する方法。
  35. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の摂食を減少させる方法。
  36. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象のＩＩ型糖尿病を治療する方法。
  37. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の健常な体重を維持する方法。
  38. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の糖尿病前症を治療する方法。
  39. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の循環ＧＬＰ−１濃度を上昇させる方法。
  40. 請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することによって、前記対象の循環ＰＹＹ濃度を上昇させる方法。
  41. （ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ６．５腸溶コーティングされた即時放出成分と、
    ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ６．５腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、
    両方の成分からのメトホルミンを合わせた量は、４００ｍｇ未満であり、前記メトホルミンは、治療量未満の血漿ＡＵＣおよび治療量未満の血漿Ｃｍａｘを有する、薬学的剤形。
  42. 前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩の前記長時間放出成分中の前記メトホルミン塩酸塩に対する比率は、約２０／８０、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、または５０／５０である、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  43. 経口投与から６０分後にメトホルミン塩酸塩の８０〜１００％量の溶解放出特性を示す、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  44. 前記剤形の投与の結果として生じる前記治療量未満の血漿ＡＵＣおよび治療量未満の血漿Ｃｍａｘが、単回用量のＧＬＵＭＥＴＺＡ ５００ｍｇの投与の結果として生じる血漿ＡＵＣおよびＣｍａｘの５０％以下である、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  45. （ａ）、（ｂ）、または両方にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  46. 抗糖尿病または抗肥満症薬をさらに含む、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  47. （ｃ）メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  48. 前記（ｃ）即時放出成分がｐＨ５．０腸溶コーティングを有する、請求項４８に記載の薬学的剤形。
  49. 成分（ａ）〜（ｃ）からのメトホルミンを合わせた量が６００ｍｇ未満である、請求項４８に記載の薬学的剤形。
  50. 二重層錠剤である、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  51. 封入小型錠剤として前記２つの成分を有するカプセルである、請求項４２に記載の薬学的剤形。
  52. （ａ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ６．５腸溶コーティングされた即時放出成分と、
    ｂ）メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、ｐＨ６．５腸溶コーティングされた長時間放出成分と、を含み、
    前記メトホルミン塩酸塩が、低減された平均生物学的利用能を有する、薬学的剤形。
  53. 前記平均全身性生物学的利用能が、等量のメトホルミンを有する即時放出のメトホルミン製剤の平均全身性生物学的利用能未満である、請求項５３に記載の薬学的剤形。
  54. 前記平均生物学的利用能が１５％未満である、請求項５３に記載の薬学的剤形。
  55. 前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩の前記長時間放出成分中の前記メトホルミン塩酸塩に対する比率が、約２０／８０、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、または５０／５０である、請求項５３に記載の薬学的剤形。
  56. （ａ）、（ｂ）、もしくは両方にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をさらに含む、請求項５３に記載の薬学的剤形。
  57. （ｃ）メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、請求項５３に記載の薬学的剤形。
  58. 前記メトホルミン塩酸塩の合わせた量が４００ｍｇ未満である、請求項５８に記載の薬学的剤形。
  59. 循環血漿濃度が、約５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、または０．２５μｇ／ｍＬを下回るように最小化するように適合されている、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
  60. 同じ量の前記化合物を有する即時放出組成物と比較して、前記化合物の６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％少ない相対的生物学的利用能を提供するように適合されている、請求項１、４、７、１０、１３、および１６のうちのいずれか１項に記載の組成物。
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