MX2013000824A - Forma de dosificacion diaria unica para la prevencion y tratamiento del sindrome metabolico. - Google Patents

Abstract

La presente invención pertenece a los campos de la medicina, farmacéutica, nutracéutica, endocrinología y cardiología. La invención proporciona composiciones que comprenden una estatina, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, un compuesto antiplaquetario y un compuesto hiperglucémico para su uso en el tratamiento y/o prevención de los factores de riesgo cardiometabólicos del Síndrome Metabólico y en el tratamiento y/o prevención del Síndrome Metabólico. La presente invención hace referencia al uso de tales composiciones en la fabricación de productos para el tratamiento y/o prevención de Síndrome Metabólico. La metformina biguanida de la composición podría estar presente en forma de liberación prolongada, lo cual permitiría su uso junto con los otros fármacos en una forma de dosis única y a dosis bajas. Esta combinación de fármacos en una forma de dosificación única diaria mejora en gran medida el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento y su apego al tratamiento, lo cual constituye un factor esencial en el tratamiento de pacientes con Síndrome Metabólico.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN DIARIA UNICA PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABOLICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención pertenece a los campos de la medicina, farmacéutica, nutracéutica, endocrinología y cardiología. La invención proporciona composiciones que comprenden una estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un compuesto antiplaquetario y un compuesto antihiperglucémico para su uso en el tratamiento y/o prevención de factores de riesgo cardiometabólicos del Síndrome . Metabolico, así como en el tratamiento y/o prevención del Síndrome Metabolico.

TÉCNICA RELACIONADA Enfermedad Cardiovascular El Síndrome Metabolico, en el pasado conocido como Síndrome X, es un estado intermedio entre un metabolismo normal y diabetes mellitus de tipo 2. Se trata de una epidemia que está emergiendo y que se ha identificado como una amplia gama de factores de riesgo metabólicos que predisponen a las personas a padecer arteriopatía coronaria y enfermedad renal crónica. Esta gama de factores incluye obesidad abdominal, dislipidemia aterogénica, hipertensión y estados proinflamatorios y protrombóticos , con o sin intolerancia a la glucosa. Cada una de estas características es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de disfunciones vasculares y enfermedad cardiovascular. Los sistemas del organismo afectados en el Síndrome Metabólico abarcan el sistema circulatorio, corazón, tejido adiposo, hígado y sistema músculo esquelético.

Si bien los mecanismos subyacentes del Síndrome Metabólico no se han descubierto por completo, se sabe que la resistencia a la acción de la insulina a nivel celular es un componente cardinal, tal como se pone en evidencia por la presencia de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina en la obesidad, hipertensión, diabetes mellitus de tipo 2 y dislipidemia .

La obesidad abdominal u obesidad visceral específicamente se refiere a la acumulación de tejido adiposo en las visceras abdominales, condición que puede visualizarse por medio de diversas técnicas de imaginología . Los índices antropométricos como la circunferencia de la cintura, reflejan de manera indirecta la grasa abdominal, aún si no distinguen entre una ubicación subcutánea o visceral. Por lo general, la presencia de cantidades relativamente elevadas de tejido adiposo corresponden a un riesgo relativamente alto de cambios metabolicos como resistencia a la insulina, dislipidemia y alta presión arterial, lo cual representa un riesgo elevado de diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular .

La hipertensión es uno de los componentes cardinales del Síndrome Metabólico. La hipertensión por sí misma es un factor de riesgo cardiovascular importante e independiente. Los pacientes con hipertensión tienen mayores probabilidades de volverse resistentes a la insulina, y en tales pacientes, la hipertensión tiende a combinarse con otros factores de riesgo metabolicos.

La dislipidemia en pacientes con Síndrome Metabólico es más compleja que una simple alteración cuantitativa de ciertas partículas de lipoproteínas . Normalmente, esta afección consiste en niveles elevados de triglicéridos (Tg) y apolipoproteína B (ApoB) , partículas pequeñas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) y bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) , lo cual eventualmente pone en riesgo la integridad de las paredes arteriales. El colesterol LDL es el objetivo primario de la terapia para Síndrome Metabólico.

La resistencia a la insulina se caracteriza como un estado en el que una cantidad típica de insulina generada por el páncreas y que reside en el torrente sanguíneo deja de interactuar de manera normal con las células, lo cual dificulta el paso de la glucosa del torrente sanguíneo a las células musculares, hepáticas y de tejido adiposo. Algunas veces, las personas con resistencia a la insulina tienen niveles altos de glucosa en ayunas o de intolerancia a la glucosa. Tanto la hiperinsulinemia como la resistencia a la insulina están implicadas en la patogénesis de hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2 y ateroesclerosis .

No todos los factores de riesgo necesitan estar presentes en una persona para que se le diagnostique con Síndrome Metabólico. Normalmente, el Síndrome Metabólico se diagnostica cuando una persona manifiesta tres o más de los criterios siguientes: a) Obesidad abdominal: circunferencia de la cintura >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres b) Hipertrigliceridemia: >150 mg/dL, c) Bajos niveles de colesterol HDL: <40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres, d) Presión arterial elevada: >130/85 mmHg, o e) Altos niveles de glucosa en ayunas: >110 mg/dL .

Además, los estados protrombóticos y proinflamatorios están relacionados con el Síndrome Metabólico. Con frecuencia, los pacientes con Síndrome Metabolico tienen biomarcadores protrombóticos elevados, como fibrinógeno e inhibidor-1 del activador de plasminógeno . De igual forma, también están elevadas las citocinas, como el factor de necrosis tumoral- (TNF-a) y la interleucina-6 (IL-6) y los reactivos de fase aguda, como la proteína C reactiva. No obstante, en la actualidad, ninguna definición ha incluido el estado proinflamatorio como un componente del Síndrome Metabolico.

Tratamiento del Síndrome Metabolico Los principales métodos para controlar a los individuos con Síndrome Metabolico consisten en reducir las causas subyacentes y tratar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiometabólicos , así como en reducir la resistencia al a insulina. El tratamiento del Síndrome Metabolico comprende cambios en el estilo de vida junto con terapia farmacológica.

Bajar de peso es la primera línea de intervención en el caso de personas obesas que padecen Síndrome Metabolico. Las pautas de la obesidad ponen énfasis en bajar de peso mediante cambios de conductas a fin de disminuir el consumo de calorías y aumentar la actividad física. El primer objetivo de bajar de peso es lograr una reducción de alrededor de 7% a 10% con respecto al valor inicial de peso corporal total en un periodo de 6 a 12 meses. Para esto es necesario reducir el consumo de calorías en 500 a 1000 calorías diarias. Bajar de peso tiene un efecto sinérgico en la reducción del colesterol LDL al tiempo que ayuda a disminuir todos los factores de riesgo del Síndrome Metabólico.

Más allá del control del peso y la disminución de las calorías totales, la dieta debe ser baja en grasas saturadas, grasas trans , colesterol, sodio y azúcares simples. Asimismo, debe aumentar la ingesta de frutas, verduras y granos enteros .

Más allá de reducir las causas subyacentes, es necesario prestar atención a los factores de riesgo metabólicos, como la dislipidemia aterogénica, hipertensión y niveles elevados de glucosa en ayunas, entre otros.

Dislipidemia aterogénica: el colesterol LDL es el blanco principal de la terapia de reducción de lípidos en personas con Síndrome Metabólico. Las estatinas son sustancias que inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA) y así, reducen el colesterol LDL. Otros agentes reductores de LDL son la ezetimiba y los secuestradores del ácido biliar.

El blanco secundario de la terapia reductora de lípidos es el colesterol no HDL (niveles elevados de ApoB) en pacientes con niveles elevados de triglicéridos . Un tercer objetivo en los pacientes con dislipidemia aterogénica es incrementar el colesterol HDL cuando está en niveles bajos. Existen dos opciones de terapia farmacológica para alcanzar los objetivos secundarios y terciarios. La primera opción es intensificar la terapia con estatina y la segunda opción consiste en añadir ácido nicotinico o los fibratos . No obstante, cuando se utilizan fibratos en combinación con estatina, se debe tener precaución, ya que existe un alto riesgo de miopatia aguda, especialmente cuando se administran dosis elevadas de estatina.

Niveles altos de glucosa en ayunas: En el diagnóstico del Síndrome Metabólico, los niveles elevados de glucosa en ayunas incluyen tanto la glucosa en ayunas alterada como la tolerancia a la glucosa alterada. La Asociación Americana de la Diabetes (American Diabetes Association, o ADA) recomienda que se considere la metformina como terapia farmacológica para individuos con glucosa en ayunas alterada y/o tolerancia a la glucosa alterada.

Hipertensión: Con frecuencia, una elevación ligera de la presión arterial puede controlarse de manera eficaz con terapias relacionadas con el estilo de vida: control de peso, mayor actividad física, reducción de sodio y mayor ingesta de frutas y verduras frescas y productos lácteos bajos en grasa. Si la hipertensión no puede controlarse de manera adecuada con terapias del estilo de vida, entonces es necesario recurrir a fármacos antihipertensivos a fin de prevenir los efectos secundarios a largo plazo. Los inhibidores de las enzimas convertidoras de angiotensina constituyen la primera línea de terapia para la hipertensión en el Síndrome Metabolico.

Estado protrombótico y proinflamatorio : Actualmente no existe una terapia específica que actúe sobre el estado protrombótico o proinflamatorio . La aspirina a bajas dosis puede ser una opción para pacientes con arteriopatía coronaria, diabetes o perfil de alto riesgo para desarrollar Síndrome Metabolico. La proteína C reactiva puede aprovecharse para monitorear el estado proinflamatorio de las personas . Una concentración elevada de proteína C reactiva mayor a 3 mg/dL en sangre puede utilizarse como una línea de corte que indique una inflamación de mayor riesgo relacionada con el Síndrome Metabolico. Los medicamentos como las estatinas, ácido nicotínico, fibratos, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y tiazolidinedionas también pueden reducir la concentración de proteína C reactiva.

El Síndrome Metabolico consiste en una amplia gama de factores de riesgo endógenos que incrementan el riesgo de desarrollar tanto enfermedades vasculares como diabetes mellitus de tipo 2; por consiguiente, no existe un tratamiento específico exclusivo para el síndrome.

Aquellas personas que padecen Síndrome Metabólico, generalmente reciben tratamiento con una serie de agentes diferentes, en particular agentes hipoglucémicos , medicamentos para la presión arterial y fármacos para reducir el colesterol. Con frecuencia, será necesario recurrir a combinaciones de fármacos a fin de manejar los distintos factores de riesgo. Se han propuesto varias combinaciones de fármacos, las cuales se mencionan en la revisión de patentes que se muestra más adelante, y la mayoría de ellas están relacionadas con el tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular que surge como consecuencia del Síndrome Metabólico.

McGovern et al, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,140,012, revelan el uso de la pravastatina sola o en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, a fin de prevenir la aparición de la estenosis recurrente que sucede a la angioplastia . Esta divulgación está limitada a un solo inhibidor de HMGCoA, pravastatina, y no incluye un agente antiplaquetario como el ácido acetilsalicílico .

Liang et al, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,576,256, revelan una combinación de un agente reductor de colesterol, un inhibidor del sistema de renina angiotensina y el agente antiplaquetario aspirina. Esta invención no incluye un agente hipoglucémico .

Las Patentes de los Estados Unidos Núms . 5,461,039 y 5,593,971 revelan el uso de un fármaco reductor de colesterol, solo o en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, a fin de reducir la hipertensión en personas normotensas con resistencia a la insulina. Los métodos divulgados están limitados a su uso en personas normotensas con resistencia a la insulina.

Bortolini et al, en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2007/0275996, revelan el uso de una composición farmacéutica que consiste en una estatina para la prevención o tratamiento de Síndrome Metabolico. Una composición que consiste únicamente de un agente reductor de lípidos no es adecuada para el tratamiento de Síndrome Metabolico, ya que el Síndrome Metabolico consiste de múltiples componentes que requieren de un tratamiento específico para cada una de estas comorbilidades .

Oloktun et al, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,622,985, revelan que, cuando los inhibidores de HMGCoA, en particular la pravastatina, se utilizan solos o en combinación con un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE) , disminuyen el riesgo de sufrir un segundo infarto de miocardio en pacientes que presentan niveles sustancialmente normales de colesterol .

Cornett et al, en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2006/0154959, reivindican el uso de una fórmula que comprende una cicloetanina (un fármaco diurético que se utiliza comúnmente en el tratamiento de la hipertensión) y un segundo agente para el tratamiento de al menos una de las siguientes: diabetes, Síndrome Metabólico, dislipidemia o complicaciones relacionadas con las anteriores. Dicha patente no especifica cuál es el agente secundario más adecuado y está restringida al uso de un solo agente además de las composiciones de cicloetanina.

La Patente mexicana Núm. MX218975, titulada "Composición Farmacéutica que contiene Estatina y Aspirina" , revela el uso de una estatina en combinación con ácido acetilsalicílico para reducir tanto la hipercolesterolemia como el riesgo de sufrir un infarto de miocardio . Álvarez-Ochoa et al, en la solicitud de Patente mexicana Núm. PA/A/2005/014063 , revela el uso de una composición farmacéutica que comprende un antihipertensivo y un compuesto reductor de colesterol. El agente hipolipidémico y el agente antihipertensivo que se seleccionaron fueron la simvastatina y la amlodipina, respectivamente. Esta descripción está limitada al uso de la amlodipina como el agente antihipertensivo.

Tal como se menciona anteriormente, estas combinaciones no incluyen un agente hipoglucémico , o bien, incluyen agentes hipoglucémicos que no son adecuados para el tratamiento del Síndrome Metabólico (por ejemplo, sulfonilureas o glitazonas, que se ha demostrado que contribuyen a subir de peso) . La metformina biguanida es el agente hipoglucémico más adecuado para usar en una polipíldora diseñada para el tratamiento y la prevención del Síndrome Metabólico, ya que además de su efecto antihiperglucémico, ha demostrado tener un efecto importante en la reducción del perfil de lípidos, además de contribuir a la reducción del estado inflamatorio y a bajar de peso.

Sólo una solicitud de patente (la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos Núm. 2007/0015839) describió el uso de una metformina en combinación con otros fármacos como un método eficaz en el tratamiento de la diabetes y del Síndrome Metabólico. Sin embargo, dicha solicitud de patente comprende una fórmula que contiene dos dosis de agente hipoglucémico (metformina) que debe tomarse en dos momentos diferentes y una pastilla que contiene metformina, simvastatina y un inhibidor del sistema renina angiotensina . La desventaja de esta solicitud de patente consiste en que los pacientes sigan el régimen de tratamiento al pie de la letra, ya que las personas que deben tomar varias pastillas tienden a incumplir con las dosis. Además, el uso de un agente antiplaquetario es opcional. En contraste, el agente reductor de lipidos al que se refiere la presente invención es más potente y tiene más efectos pleiotrópicos que la simvastatina de la solicitud de patente de los Estados Unidos Núm. 2007/0015839, lo cual da como resultado un esquema de tratamiento más seguro y eficaz . Los métodos principales para el tratamiento de personas con Síndrome Metabólico consisten en reducir la mayoría de las causas subyacentes y tratar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiometabólicos de forma individual, como la hiperglucemia y dislipidemia . Por lo tanto, es posible que las personas con Síndrome Metabólico necesiten consumir cinco o seis pastillas diferentes, cada una para una enfermedad específica, ya sea al mismo tiempo o en diferentes momentos del día. Un problema crucial en el tratamiento adecuado del Síndrome Metabólico es que los pacientes cumplan con el régimen de tratamiento. Por consiguiente, la combinación de fármacos a dosis más bajas en una sola dosificación mejoraría de manera significativa el cumplimiento del paciente con el tratamiento, así como la eficacia y seguridad del mismo.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento del Síndrome Metabolico en mamíferos, incluidos los humanos, que comprende una cantidad terapéutica eficaz de cada uno de los siguientes : al menos un agente reductor de colesterol (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pravastatina) , al menos un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril), al menos un agente antiplaquetario (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) y un agente ipoglucémico biguanida (por ejemplo, metformina) . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ramipril, atorvastatina, metformina y un agente antiplaquetario. En otras modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ramipril, atorvastatina, metformina y ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la invención comprende metformina en una forma de liberación prolongada. En ciertas composiciones farmacéuticas, la presente invención puede comprender desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 80 mg, desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 60 mg, o alrededor de 5 mg de ramipril. En ciertas composiciones f rmacéuticas, la presente invención puede comprender desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 140 mg, desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 80 mg, o alrededor de 20 mg de atorvastatina . En ciertas composiciones farmacéuticas, la presente invención puede comprender desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg, desde alrededor de 35 mg hasta alrededor de 350 mg, desde alrededor de 35 mg hasta alrededor de 100 mg, o alrededor de 81 mg de ácido acetilsalicílico . En ciertas composiciones farmacéuticas, la presente invención puede comprender desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 10000 mg, desde alrededor de 500 mg hasta alrededor de 5000 mg, alrededor de 850 mg o alrededor de 500 mg de metformina. Las composiciones pueden ser ya sea en forma de solución acuosa o sólida y pueden administrarse vía oral (por ejemplo, en cápsulas, tabletas o polvo) , parenteral o tópica, como una dosis única una vez al día. Esta combinación de fármacos en una sola dosis diaria mejora de manera importante el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento y resulta más eficaz en el tratamiento del Síndrome Metabólico.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación y a partir de las reivindicaciones. Los materiales, métodos y ejemplos que se describen a continuación son únicamente con fines ilustrativos y no pretenden tener un carácter limitativo. Las personas con experiencia en la técnica notarán que pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente a fin de poner en práctica la invención.

A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en el presente documento tendrán los significados que habitualmente conocen las personas con experiencia en la técnica relevante a esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias que se mencionan en el presente documento se incorporan íntegramente al mismo por su mera mención. En caso de conflicto, regirán la presente especificación y las definiciones en ella comprendidas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en el presente documento tendrán los significados que habitualmente conocen las personas con experiencia en la técnica relevante a esta invención. A continuación se describen los métodos y materiales preferidos para esta invención, aunque en la práctica o en las pruebas que se hagan de la presente invención, pueden usarse otros métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos a continuación .

DEFINICIONES Alrededor de: Tal como se usa en el presente documento en referencia a cualquier valor numérico, los términos "alrededor de" significan un valor de +10% del valor que se indica (por ejemplo, "alrededor de 50aC" abarca un rango de temperaturas desde 45 SC hasta 559C, incluido éste último valor; de igual manera, "alrededor de 100 mM" abarca un rango de concentraciones desde 90 mM hasta 110 mM, incluido este último valor) .

Enfermedad, trastorno, condición: Tal como se usan en el presente documento, los términos "enfermedad" o "trastorno" se refieren a cualquier situación adversa que padece un ser humano o animal, incluso tumores, tipos de cáncer, alergias, adicciones, autoinmunidad, infección, envenenamiento o alteración de las funciones óptimas mentales o corporales. Tal como se usa en el presente documento, el término "condición" incluye enfermedades y trastornos, pero también se refiere a estados fisiológicos. Por ejemplo, la fertilidad es un estado fisiológico, mas no una enfermedad o trastorno; por lo tanto, las composiciones adecuadas para prevenir el embarazo mediante la reducción de la fertilidad se describirían en este documento como el tratamiento para una condición (fertilidad), mas no como el tratamiento para una enfermedad o trastorno. Las personas con experiencia en el campo técnico de la presente invención identificarán otras situaciones contempladas en la definición de este término.

Cantidad eficaz: Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto determinado o una composición determinada que es necesaria o suficiente para alcanzar un efecto biológico deseado. De acuerdo con los métodos de la presente invención, la cantidad eficaz de un compuesto determinado o de una composición determinada sería la cantidad con la que se alcanza dicho resultado deseado, y dicha cantidad puede ser determinada de manera rutinaria por una persona con experiencia en el campo técnico, con el uso de análisis conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento, sin tener que conducir experimentos innecesarios. Por ejemplo, la cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular podría ser la cantidad necesaria para prevenir el desarrollo y/o el avance de los síntomas y/o de las causas fisiológicas de la enfermedad cardiovascular, tales como hipercolesterolemia e hipertensión. Este término también es sinónimo de "cantidad suficiente" y de "cantidad terapéutica eficaz". La cantidad eficaz de cualquier aplicación particular varía dependiendo de factores como la enfermedad, trastorno o condición que se está tratando, así como de la composición particular que se administra, la vía de administración, la talla del sujeto y/o la severidad de la enfermedad o condición. Una persona con experiencia en el campo técnico puede determinar de forma empírica la cantidad eficaz de un compuesto particular o una composición determinada de la presente invención, de acuerdo con las pautas que se muestran en el presente documento, sin tener que conducir experimentos innecesarios . ün uno, una: Cuando los términos "un", "uno" o "una" aparezcan en esta descripción, significarán "al menos uno(a)" o "uno(a) o más", excepto si se indica otra cosa. De este modo, en el presente documento pueden usarse como sinónimos los términos "un", "una" (o "uno"), "uno o más" y "al menos uno", con sus respectivos femeninos.

Tratamiento: Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "tratado(a)" y sus derivados, se refieren a profilaxis y/o terapia, en particular cuando el objetivo es prevenir o desacelerar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, como el desarrollo y/o avance de una enfermedad cardiovascular. Los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de los síntomas, disminución del alcance de la enfermedad, estabilización (es decir, estado de no empeoramiento) de la enfermedad, retraso o desaceleración del avance de la enfermedad, mejora o tratamiento paliativo de la enfermedad y remisión (parcial o total) , ya sea detectable o indetectable . El término "tratamiento" también puede significar la prolongación de la sobrevivencia y/o la mejora de la calidad de vida en comparación con la esperanza de vida y/o calidad de vida que se tendría sin recibir el tratamiento. Las personas que necesitan el tratamiento abarcan a aquellas que ya padecen la condición o trastorno (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular) y aquellas que son propensas a padecer la enfermedad o trastorno, al igual que aquellas personas en quienes se necesita prevenir la aparición de la condición o trastorno. Con "sujeto", "persona", "animal", "paciente" o "mamífero", se hace referencia a cualquier individuo, particularmente un mamífero, para el que se desea obtener un diagnóstico, pronóstico o terapia. Los mamíferos incluyen humanos y otros primates, animales domésticos, animales de granja y zoológico, animales deportivos o mascotas, tales como perros, gatos, conejillos de Indias, conejos, ratas, ratones, caballos, burros, muías, burdéganos, ganado, vacas y demás criaturas similares.

DESCRIPCIÓN GENERAL La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para superar las limitaciones de los tratamientos y métodos reportados con anterioridad para el tratamiento del Síndrome Metabólico. Más aún, las composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles para manejar a las personas con Síndrome Metabólico al reducir las causas subyacentes y tratar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiometabólicos relacionados con el Síndrome Metabólico.

Todos los componentes del Síndrome Metabólico tienen efectos adversos en el endotelio, de manera que la disfunción endotelial podría ser más prevalente en pacientes con Síndrome Metabólico y podría estar involucrada en el aumento del riesgo de padecer enfermedades vasculares y diabetes mellitus tipo 2 en dicha población.

Dado que el Síndrome Metabólico aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, mediado a su vez por la disfunción endotelial, la composición y los métodos de la presente invención fueron diseñados para generar un efecto deseable en la función vascular y en la vasodilatación dependiente del endotelio, por medio de la modulación de lipoproteína, oxidación de lipoproteína, fisiología de la angiotensina, reducción del estrés oxidativo vascular y reducción de la resistencia a la insulina, reduciendo así los factores de riesgo cardiometabólicos y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (CVD) .

La atorvastatina, ramipril, metformina y ácido acetilsalicílico, que se usan combinadas en las composiciones ilustrativas descritas en la presente invención, tienen mecanismos de acción diferentes pero complementarios que afectan los factores de riesgo cardiometabólicos .

Las composiciones y métodos proporcionados por la presente invención pueden usarse no sólo para reducir las causas subyacentes, sino también para tratar los factores de riesgo cardiometabólico del Síndrome Metabólico.

La dislipidemia aterogénica es un factor de riesgo metabólico clave del Síndrome Metabólico. Esta condición consiste en niveles anormales de colesterol LDL, triglicéridos y apolipoproteína B (ApoB) y niveles bajos de colesterol HDL. Sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que uno de los componentes de ciertas composiciones ilustrativas de la presente invención, la atorvastatina, tiene la función de reducir la síntesis de colesterol en las presentes composiciones y métodos, por medio de la inhibición de la reductasa HMG-CoA. Se sabe que la inhibición de la reductasa HMG-CoA reduce la síntesis de colesterol y mejora el vasomovimiento endotelial en tratamientos a corto plazo. Más aún, se piensa que los tratamientos reductores de lípidos regulan al receptor de angiotensina II tipo I y disminuyen la liberación de radicales libres. De este modo, el tratamiento con atorvastatina protege el endotelio vascular contra daños oxidativos y revierte la presión arterial elevada, reduciendo así el avance de la ateroesclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

También se piensa que uno de los componentes de las composiciones de la presente invención, la atorvastatina, también tiene un efecto inhibidor de la generación de superoxidos vasculares y aumenta la actividad de la paraoxonasa humana (una enzima protectora contra la oxidación del colesterol LDL) . Esto se suma a su contribución en la reducción del colesterol LDL y concuerda con el mejoramiento de la bioactividad del óxido nítrico (NO) . De este modo, ambos mecanismos de acción de la atorvastatina protegen contra la oxidación del colesterol LDL. Por otra parte, la atorvastatina podría tener efectos anti-ateroescleróticos independientes de la reducción del colesterol LDL; por ejemplo, el tratamiento con atorvastatina puede generar un pequeño incremento en los niveles de colesterol HDL anti-ateroesclerótico . De este modo, la atorvastatina tendría efectos pleiotrópicos en la arquitectura endotelial vascular: inhibición de la proliferación de células de músculo liso, reducción de la expresión de las metaloproteínas de matriz y estimulación del sistema antitrombótico.

Dado que el riesgo cardiovascular es elevado en pacientes hipertensos que padecen Síndrome Metabólico, es recomendable controlar de manera rigurosa la presión arterial, a fin de reducirla a valores menores que los elevados, los cuales son un componente común del síndrome, varios factores patofisiológicos están involucrados en la relación entre la hipertensión y los demás componentes del Síndrome Metabólico, incluida la activación inadecuada del sistema renina-angiotensina-aldoesterona, estrés oxidativo e inflamación.

Asimismo, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que otro de los componentes de ciertas composiciones ilustrativas de la presente invención, el ramipril, tiene la función de reducir la formación de angiotensina II en las presentes composiciones y métodos, por medio de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina II. Se sabe que el ramipril reduce la degradación de la bradiquinina y disminuye la producción intracelular de los aniones superóxidos, protegiendo así al colesterol LDL contra la oxidación y mejorando la función endotelial. Una reducción en la degradación de bradiquinina provoca el aumento de la bioactividad del NO (óxido nítrico) , con la activación de los receptores endoteliales de B2 quinina y la estimulación de la actividad de la síntesis de NO. Las propiedades de vasodilatación del NO contribuyen al efecto antihipertensivo del ramipril. La inhibición de ACE también disminuye la producción intracelular de aniones superoxidos mediante la reducción de la actividad de las oxidasas dependientes de angiotensina II en el endotelio y el músculo liso vascular. De esta forma, el NO queda protegido contra la degradación oxidativa en moléculas inertes o tóxicas . La inhibición de la producción de aniones superoxidos también limita la oxidación del colesterol LDL, contribuyendo así al incremento de la bioactividad del NO mediante el mejoramiento de la síntesis de NO y limitando la degradación oxidativa del NO. De este modo, el ramipril previene la oxidación del colesterol LDL y atenúa la ateroesclerosis . De esta manera, se piensa que el ramipril fomenta la disminución de la producción intracelular de los aniones superoxidos, protegiendo así al colesterol LDL contra la oxidación y reduciendo la degradación de las bradiquininas , con lo cual se mejora la función endotelial vascular en general. Además de los beneficios de disminuir la presión arterial y atenuar la ateroesclerosis, el ramipril también disminuye la presión intraglomerular y la permeabilidad de la membrana glomerular a la albúmina, lo cual contribuye a reducir los niveles de microalbuminuria, otro de los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular. De igual forma, el ramipril mejora la sensibilidad a la insulina y el control glucémico, lo cual contribuye a una menor incidencia de aparición de diabetes tipo 2.

Los pacientes con Síndrome Metabólico presentan una actividad plaquetaria más elevada, lo que podría reflejar una relación patofisiologica entre las plaquetas y los eventos trombóticos adversos. Los fármacos antiplaquetarios constituyen una herramienta farmacológica importante en el tratamiento y prevención del Síndrome Metabólico, así como una terapia concomitante para dichos pacientes .

De igual manera, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que uno de los componentes de ciertas composiciones ilustrativas de la presente invención, el ácido acetilsalicílico , tiene la función de reducir la activación y aglomeración de plaquetas, por medio de la inhibición de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y la formación de tromboxano . De este modo, se piensa que el ácido acetilsalicílico reduce la liberación de citocinas inflamatorias en el sitio de la lesión endotelial vascular, atenuando así los eventos vasculares más importantes .

La resistencia a la insulina es una característica esencial del Síndrome Metabólico y tiene un papel importante en la patogénesis de la disfunción endotelial. Tanto la hiperinsulinemia como la resistencia a la insulina están relacionadas con una liberación alterada de NO en las células endoteliales , así como con una función endotelial disminuida. Por lo tanto, se piensa que uno de los componentes de ciertas composiciones ilustrativas de la presente invención, la metformina (una biguanida sensibilizante a la insulina) no sólo mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y los músculos, lo cual constituye su mecanismo de acción antihiperglucémico primordial, sino que también induce efectos benéficos adicionales en diversas anormalidades metabolicas asociadas al Síndrome Metabólico, lo cual redunda en beneficio de la función endotelial al permitir bajar de peso y reducir la concentración lipídica en sangre.

Asimismo, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que la combinación de ciertos componentes de las composiciones ilustrativas de la presente invención, ácido acetilsalicílico y atorvastatina, tiene un efecto positivo adicional en el desarrollo y evolución de la enfermedad cardiovascular mediante la reducción del estrés oxidativo vascular. Se piensa que el ácido acetilsalicílico inhibe la expresión del receptor tipo lectina LOX-1, la cual es inducida por lipoproteínas de baja densidad oxidadas en células endoteliales. Esta inhibición está asociada a la reducción de la expresión de la metaloproteinasa I de matriz. El efecto inhibidor del ácido acetilsalicilico en la expresión del receptor tipo lectina y de la metaloproteinasa I de matriz mejora la biodisponibilidad endotelial de NO, protegiendo así a las células endoteliales contra el estrés oxidativo vascular. Tal como se describe en el presente documento, una reducción en la biodisponibilidad de NO aumenta el estrés oxidativo vascular, fomentando así el proceso ateroesclerótico . Es bien sabido que el tratamiento a base de estatinas, como la atorvastatina, reduce la aglomeración de plaquetas, posiblemente mediante la reducción de la producción de tromboxano A2 y el contenido de colesterol de las membranas plaquetarias , y también se sabe que reduce la probabilidad de trombogénesis mediante un efecto en el factor tisular (la tromboquinasa o CD142, también llamada factor tisular plaquetario o factor III, es una proteína presente en el tejido subendotelial , plaquetas y leucocitos y es necesaria para el inicio de la formación de trombina a partir de la proenzima protrombina) . De este modo, la combinación de ácido acetilsalicilico y atorvastatina tiene un efecto sinérgico en la reducción del riesgo de aterotrombosis .

Se han identificado la hipercolesterolemia, un aumento en la oxidación de colesterol LDL y un aumento en la degradación de angiotensina II como algunos de los promotores más importantes del daño endotelial vascular. Por lo tanto, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que la combinación de ciertos componentes de la presente invención, ramipril y atorvastatina, tiene un efecto positivo adicional en la función endotelial. El ramipril tiene la función de reducir la formación de angiotensina II en las presentes composiciones y métodos, por medio de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y la reducción de la producción intracelular de aniones superóxidos, protegiendo así al colesterol LDL contra la oxidación y mejorando la función endotelial. La atorvastatina tiene la función de inhibir la reductasa HMG-CoA en las presentes composiciones. Se sabe que la inhibición de la reductasa HMG-CoA disminuye la síntesis de colesterol y mejora el vasomovimiento endotelial en tratamientos a corto plazo. Más aún, se piensa que los tratamientos reductores de lípidos regulan el receptor de angiotensina II tipo 1 y reducen la liberación de radicales libres. De este modo, tanto la atorvastatina como el ramipril protegen el endotelio vascular contra daños oxidativos y revierten la presión arterial elevada, reduciendo así el avance de la ateroesclerosis y el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Además de la dislipidemia, hipertensión e hiperglucemia, las personas con Síndrome Metabólico tienen otras características fisiológicas como inflamación sistémica crónica. La proteína C reactiva y las interleucinas son los marcadores inflamatorios más estudiados. Por lo tanto, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que la combinación de atorvastatina y metformina tiene un efecto positivo adicional en los marcadores inflamatorios, además de sus efectos conocidos en la glucosa y lipidos metabolicos.

Asimismo, sin limitación a alguna teoría en particular, se piensa que la combinación de ciertos componentes de las composiciones ilustrativas de la presente invención, metformina y ramipril, tiene un efecto positivo adicional en el desarrollo de enfermedad cardiovascular mediante la reducción de la resistencia a la insulina y la mejora de la función endotelial. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la pérdida de peso, reduce los niveles de glucosa en plasma y las concentraciones de lipidos en plasma, mientras que el ramipril no sólo mejora la presión arterial, sino que también tiene un impacto benéfico en la inflamación, el estrés oxidativo, sensibilidad a la insulina y homeóstasis de glucosa, complementando así el efecto de la metformina.

La combinación de metformina, ramipril, atorvastatina y ácido acetilsalicílico es particularmente eficaz en el tratamiento del Síndrome Metabólico; la combinación es complementaria y tiene una acción sinérgica para brindar un beneficio aún mayor a los pacientes con Síndrome Metabólico. La metformina biguanida normalmente se administra en dosis altas, dos o tres veces al día. De este modo, puede ser complicado administrar una dosis diaria en combinación con otros fármacos en una pastilla. Esta complicación se ha resuelto al añadir el enlace biguanida a un polímero que produce una forma de liberación prolongada de la metformina, lo cual permite su uso junto con los demás fármacos de la composición en una forma de dosis única a dosis bajas. Esta combinación de fármacos en una dosis diaria única, además de resultar más eficaz, también mejora el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento, lo cual constituye un factor esencial para lograr un tratamiento exitoso en pacientes con Síndrome Metabólico .

Composiciones En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar a personas con Síndrome Metabólico, al reducir las causas subyacentes y tratar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiometabólicos .

Las composiciones farmacéuticas ilustrativas de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden una cantidad terapéutica eficaz de cada uno de los siguientes: al menos un agente reductor de colesterol, al menos un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, al menos un agente anti-hiperglucémico y al menos un agente antiplaquetario . La expresión "al menos un" junto al nombre del agente significa . que uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, etc.) de cada uno de dichos agentes puede estar presente en forma combinada en la composición de la presente invención, pero al menos una de las clases respectivas de agentes debe estar presente en la misma composición.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento del Síndrome Metabólico y sus factores de riesgo cardiometabólicos , y comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina. Entre los ejemplos de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención se encuentran, entre otros: captopril, enalapril, lisinopril, benazapril, fosinopril, quinapril, ramipril, espirapril, imidapril y moexipril. Las personas con experiencia en este campo técnico identificarán otros inhibidores de enzima convertidora de angiotensina adecuados que pueden aprovecharse en las composiciones de la presente invención. En algunas composiciones particulares, el inhibidor de enzima convertidora de angiotensina es el ramipril.

En ciertas modalidades de la presente invención, un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina está presente en las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 80 mg de un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina. En otras modalidades, el inhibidor de enzima convertidora de angiotensina está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 60 mg. En algunas modalidades específicas, el ramipril está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor 5 mg.

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento del Síndrome Metabólico y sus factores de riesgo cardiometabólicos , y comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un bloqueador del receptor de angiotensina. Los bloqueadores de receptores de la angiotensina pueden seleccionarse a partir del grupo que comprende losartán, irbesartán y valsartán, entre otros.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de Síndrome Metabólico y sus factores de riesgo cardiometabólicos, y comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un agente reductor de colesterol. Entre los ejemplos de agentes reductores de colesterol adecuados para su uso en composiciones de la presente invención se encuentran, entre otros, las estatinas, fibratos, niacinas y sus derivados y secuestradores de ácido biliar. Las personas con experiencia en este campo técnico identificarán otros agentes reductores de colesterol adecuados que pueden aprovecharse en las composiciones de la presente invención. En algunos métodos particulares, el agente reductor de colesterol es la atorvastatina . En tales modalidades, el agente reductor de colesterol está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 140 mg. En otras modalidades, el agente reductor de colesterol está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 80 mg. En ciertas modalidades específicas, la atorvastatina está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 20 mg.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento del Síndrome Metabólico y sus factores de riesgo cardiometabólicos , y comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un agente antiplaquetario . Entre los ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en las composiciones de la invención se encuentran, entre otros, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores del receptor de adenosina difosfato, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de glucoproteína e inhibidores de recaptación de adenosina. Las personas con experiencia en este campo técnico identificarán otros agentes antiplaquetarios adecuados que pueden aprovecharse en las composiciones de la presente invención. El agente antiplaquetario se selecciona a partir del grupo que comprende ácido acetilsalicílico, warfarina, ticlopidina, clopidogrel y dipiridamol, entre otros. En algunas composiciones particulares, el agente antiplaquetario es ácido acetilsalicílico. En tales modalidades, un agente antiplaquetario está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg. En otras modalidades, el agente antiplaquetario está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 35 mg hasta 350 mg. En otras modalidades, el agente antiplaquetario está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 35 hasta alrededor de 100 mg. En algunas modalidades específicas, el ácido acetilsalicílico está presente en las composiciones en una cantidad de alrededor de 81 mg.

En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de Síndrome Metabólico y sus factores de riesgo cardiometabólicos , y comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un agente anti-hiperglucémico . Entre los ejemplos de agente anti-hiperglucémico adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención se encuentran, entre otros, la metformina, pioglitazona, glimepirida, rosiglitazona, glibenclamida y acarbosa. Las personas con experiencia en este campo técnico identificarán otros agentes anti-hiperglucémicos adecuados que pueden aprovecharse en las composiciones de la presente invención. En algunos métodos particulares, el agente anti-hiperglucémico es la metformina biguanida. En tales modalidades, la metformina biguanida está presente en la composición farmacéutica en una forma de liberación prolongada. En tales modalidades, el agente anti-hiperglucémico metformina está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 100 mg hasta alrededor de 10000 mg. En otras modalidades, el agente anti-hiperglucémico metformina está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 500 mg hasta alrededor de 5000 mg. En ciertas modalidades específicas, la metformina está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 850 mg. En ciertas modalidades específicas, la metformina está presente en las composiciones farmacéuticas en una cantidad de alrededor de 500 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por rutas que permitan alcanzar el objetivo deseado. Por ejemplo, la administración de las composiciones farmacéuticas puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal , transdérmica, bucal, sublingual, intratecal, intracraneal, intranasal, oftálmica, pulmonar (por ejemplo, por inhalación) o tópica. De manera alternativa o simultánea, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del sujeto, del tipo de tratamiento concomitante (si lo hubiera) , frecuencia del tratamiento y naturaleza del efecto deseado.

Las composiciones farmacéuticas orales adecuadas de la presente invención se fabrican siguiendo un proceso bien conocido en el campo técnico, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulado, grageado, disolución o liofilización. De este modo, las preparaciones farmacéuticas sólidas para administración oral pueden obtenerse con la combinación de una composición farmacéutica de la invención y, de manera opcional, uno o más ingredientes activos adicionales con uno o más excipientes sólidos, pulverizando de manera opcional la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados (si fuera deseable o necesario), a fin de obtener núcleos de tabletas o grageas.

Los excipientes adecuados son, en particular, cargas como sacáridos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructuosa y similares; alcoholes de azúcares como manitol, sorbitol o xilitol y similares; preparaciones a base de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio; y también pueden ser aglutinantes, como pasta de almidón, que utilicen, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, como los almidones mencionados anteriormente, al igual que carboximetil almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o alguna sal del mismo, como alginato sódico. Los auxiliares son, principalmente, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o poli (etilenglicol ) . Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, los cuales, si así se desea, pueden ser resistentes a los jugos gástricos. Para esta finalidad pueden usarse soluciones sacáridas concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, poli (etilenglicol ) y/o dióxido de titanio, soluciones a base de laca y disolventes orgánicos adecuados, o mezclas de disolventes. A fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, pueden usarse soluciones de preparaciones a base de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropil metilcelulosa. Pueden agregarse agentes de tinción o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de las grageas, por ejemplo, con fines de identificación o para distinguir las combinaciones de ingredientes activos o sus dosis .

Otras preparaciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía oral comprenden cápsulas de dos piezas hechas de gelatina, así como cápsulas suaves y selladas hechas de gelatina y un agente plastificante, como glicerol o sorbitol . En ciertas modalidades, las cápsulas de dos piezas pueden comprender una composición farmacéutica de la invención en forma de gránulos que pueden mezclarse con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, de manera opcional, también pueden mezclarse con estabilizadores. En el caso de las cápsulas suaves, es preferible disolver o suspender uno o más ingredientes farmacéuticos (por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención y, de manera opcional, uno o más ingredientes activos adicionales) en líquidos adecuados, como aceites grasos o parafina líquida. Además, también pueden añadirse agentes estabilizadores.

Las preparaciones farmacéuticas adecuadas que pueden administrarse por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que comprenden una combinación de una composición farmacéutica de la invención con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos parafínicos . Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, poli (etilenglicoles ) o hidrocarburos parafínicos.

Además de las formas de dosificaci'ón sólidas que se describen en este documento, la presente invención también proporciona fórmulas orales masticables. En tales modalidades, las fórmulas comprenderán (o esencialmente consistirán en) una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención junto con excipientes adecuados que permitan que el paciente mastique la fórmula. Las personas con experiencia en este campo técnico podrán determinar la cantidad de una composición farmacéutica de la invención, otros agentes activos opcionales y agentes edulcorantes (por ejemplo, la sucralosa) para las fórmulas masticables de la presente invención, mismas que incluyen las cantidades y combinaciones que se describen en esta descripción. Por ejemplo, las fórmulas masticables de la presente invención comprenden (o esencialmente consisten en) una composición farmacéutica de la invención y alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa. Tales fórmulas masticables son especialmente útiles en poblaciones de pacientes que tienen más problemas para cumplir con el régimen de tratamiento, por ejemplo, niños, adultos mayores y pacientes con dificultades para tragar o para usar fórmulas en aerosol/inhalables .

Las fórmulas también pueden contener colorantes para mejora la apariencia de la presentación masticable, en especial porque un color atractivo logrado con un colorante podría mejorar el cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento. Las cantidades relativas de los colorantes seleccionados variarán dependiendo de las tonalidades particulares de los colorantes individuales y del color resultante deseado.

Cualquier excipiente estándar farmacéuticamente aceptable puede utilizarse en las fórmulas de tabletas masticables siempre que proporcione la compresión adecuada, tales como agentes diluyentes (por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, lactosa, sacarosa y azúcares comprimibles, como DiPac (sacarosa dextrinizada), disponible por parte de Austin Products Inc. [Holmdel, Nueva Jersey, EE.UU.]), aglutinantes, desintegrantes, agentes de escisión o expansores (por ejemplo, polivinilpirrolidona, croscarmelosa sódica [por ejemplo, Ac-Di-Sol, disponible por parte de FMC BioPolymer, Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.]), almidones y sus derivados, celulosa y sus derivados, celulosas microcristalinas , como Avicel™ PH 101 o Avicel™ CE-15 (una celulosa microcristalina modificada con goma guar) , ambos disponibles por parte de FMC BioPolymer (Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y agentes controladores de flujo (por ejemplo, dióxido de silicona coloidal, como Cab-O-Sil M5®, disponible por parte de Cabot Corporation, okomo, Indiana, EE.UU.

Las personas con experiencia en este campo técnico conocerán y podrán determinar con facilidad las cantidades adecuadas de edulcorante (por ejemplo, sucralosa) que pueden utilizarse en las fórmulas masticables . En ciertas modalidades, el edulcorante está presente en una cantidad de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% (por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.1%; alrededor de 0.125%, alrededor de 0.15%, alrededor de 0.2%, alrededor de 0.3%, alrededor de 0.4%, alrededor de 0.5%, alrededor de 0.6%, alrededor de 0.7%, alrededor de 0.8%, alrededor de 0.9%, alrededor de 1%, alrededor de 1.25%, alrededor de 1.5%, alrededor de 1.75%, alrededor de 2%, alrededor de 2.25%, alrededor de 2.5%, alrededor de 2.75%, alrededor de 3%, alrededor de 3.25%, alrededor de 3.5%, alrededor de 3.75%, alrededor de 4%, alrededor de 4.25%, alrededor de 4.5%, alrededor de 4.75% o alrededor de 5%) . Las personas con experiencia en este campo técnico notarán que la cantidad de edulcorante podría variar dependiendo de la fuerza del edulcorante particular que se utilice y de los niveles aprobados por las autoridades regulatorias para el uso de tales sustancias en productos farmacéuticos.

Las ciclodextrinas adecuadas para su uso en las fórmulas masticables de la presente invención incluyen , ß o y ciclodextrinas, o derivados alquilados o idroxialquilados de las mismas, tales como heptakis (2,6-di-o-metil ) -ß-ciclodextrina (DIMEB) , ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RA EB) e hidroxipropil ß-ciclodextrina (??ß??) . Una ciclodextrina adecuada es la ß-ciclodextrina (disponible por parte de Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana, EE.UU. , o por parte de Roquette America, Inc, Keokuk, Iowa, EE.UU., bajo el nombre comercial de Kleptose™) . Si se desea, el complejo de la sustancia activa con ciclodextrina puede ser preparado por adelantado, por ejemplo, mediante malaxación o granulado de una composición farmacéutica de la presente invención y cualquier o cualesquier sustancias activas adicionales y la ciclodextrina en presencia de agua, o mediante la preparación de una solución acuosa que contenga una composición farmacéutica de la presente invención y cualquier o cualesquier sustancias activas adicionales y la ciclodextrina en la proporción molar deseada. De manera alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención y cualquier o cualesquier sustancias activas adicionales y la ciclodextrina simplemente pueden mezclarse con otros excipientes o adyuvantes .

Un proceso típico de fabricación para producir ya. sea una tableta masticable de una capa o de múltiples capas implica la combinación de los ingredientes deseados para formar una distribución uniforme de la composición farmacéutica de la invención (y cualquier o cualesquier otros agentes activos, excipientes (por ejemplo, colorantes y agentes saborizantes , entre otros). Si se desea, puede formarse un complejo incluyente de una composición farmacéutica de la presente invención y cualquier o cualesquier otros agentes activos y ciclodextrina (por ejemplo, ß-ciclodextrina) antes de combinar en la mezcla mediante la malaxación de una composición farmacéutica de la presente invención y cualquier o cualesquier otros agentes activos y ciclodextrina en la presencia de agua en un mezclador planetario por alrededor de 20 minutos. Después, la mezcla se seca en un horno de secado. Después de secar, el complejo se mezcla con cualquier otra mezcla de color/saborizante . Posteriormente, la mezcla se comprime en una tableta de una sola capa o de múltiples capas por medio de métodos estándar que conocen bien las personas con experiencia en este campo técnico (por ejemplo, prensa de tabletas Kilian T-100 o prensa bicapa giratoria Courtoy 292/43). Los agentes colorantes y saborizantes pueden añadirse a ambas capas para formar una presentación uniforme de la tableta. Los métodos para preparar tabletas masticables y otros componentes diversos para su uso en las tabletas pueden encontrarse en la sección de descripción detallada, así como en los ejemplos de la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 2003/0215503, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia para todos los propósitos correspondientes. Otras tabletas masticables/que se disuelven en la boca y métodos para fabricarlas se describen en la Publicación de Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/0265372 y en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,270,790, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia para todos los propósitos correspondientes.

En otra modalidad, la presente invención proporciona tabletas desintegrables/dispersables en la boca, como las descritas en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,723,348, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia para todos los propósitos correspondientes. Las tabletas orales que se desintegran/dispersan en la boca, convenientemente se desintegran en la cavidad bucal al contacto con la saliva, formando así una suspensión fácil de tragar. Dichas tabletas comprenden una composición farmacéutica de la invención y, de manera opcional, uno o más agentes activos adicionales (como los descritos en el presente documento) , en forma de gránulos recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprenden al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y, de manera opcional, un agente expansor, un agente antiestático (flujo de fluido), un agente permeabilizante, edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes.

En otras modalidades adecuadas, las partículas/gránulos de las composiciones de la presente invención (y cualesquier otros agentes activos opcionales) tienen un tamaño de partícula tal que alrededor del 100% de las partículas tienen un tamaño promedio de menos de alrededor de 50 um. En tales modalidades adecuadas, está presente una composición farmacéutica de la presente invención (y de cualesquier otros agentes activos opcionales) en forma de gránulos recubiertos.

En una modalidad, las tabletas desintegrables de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden gránulos recubiertos de composiciones de la invención y una mezcla de excipientes, la proporción adecuada de la mezcla de excipientes contra gránulos recubiertos es de alrededor de 0.4:1 hasta alrededor de 9:1, más adecuado sería de alrededor de 1.5:1 hasta alrededor de 5:1, o alrededor de 2 a 3 partes por peso; la mezcla de excipientes adecuada comprende: al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y de manera opcional, un agente permeabilizante, un agente expansor, un agente antiestático, agentes saborizantes y uno o más agentes colorantes.

En modalidades adecuadas, el agente desintegrante se selecciona a partir del grupo de consiste en croscarmelosa (disponible por ejemplo, como Ac-di-sol™) , crospovidona (disponible como Kollidon CL™, glicolato almidón sódico y mezclas de lo anterior.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el diluyente soluble es un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y que puede estar ya sea en forma de un producto directamente comprimible con un tamaño de partícula promedio de alrededor de 100 hasta 500 um, o en forma de un polvo con un tamaño de partícula promedio de menos de alrededor de 100 um; lo adecuado es que este poliol se seleccione a partir del grupo que consiste en manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. La proporción de agente desintegrante adecuada es alrededor de 3 hasta alrededor de 15% por peso, por ejemplo, alrededor de 5 hasta alrededor de 15% por peso, y en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante está presente entre alrededor de 1 y alrededor de 10% por peso, por ejemplo, alrededor de 5 hasta alrededor de 10% por peso, y la proporción de agente diluyente soluble es de alrededor de 30 hasta alrededor de 90% por peso, por ejemplo, alrededor de 40 hasta alrededor de 60% por peso, con base en cada caso del peso de la tableta .

Los lubricantes adecuados para su uso en las tabletas desintegrables incluyen, entre otras, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado) , leucina, benzoato de sodio y mezclas de lo anterior. Por lo general, la cantidad de lubricante es de alrededor de 0 hasta alrededor de 3%, por ejemplo, de alrededor de 1 hasta alrededor de 2% por peso, con base en el peso de la tableta. El lubricante puede dispersarse dentro de la mezcla de excipientes o, de acuerdo con una modalidad, rociarse sobre la superficie externa de la tableta. De este modo, de acuerdo con una modalidad de las tabletas desintegrables de esta invención, el lubricante se presenta en forma de polvo y, al menos en parte, está distribuido sobre la superficie de las tabletas .

El agente permeabilizante permite la creación de una red hidrofílica que facilita la penetración de saliva y, por lo tanto, ayuda a la desintegración de la tableta. Los agentes permeabilizantes adecuados incluyen, entre otros, sílice con alta afinidad a disolventes acuosos, como sílice coloidal (Aerosil™) , sílice precipitado (Syloid™ FP 244), maltodextrinas , ß-ciclodextrinas y mezclas de lo anterior. La cantidad adecuada de agente permeabilizante se encuentra entre alrededor de 0 y alrededor de 5%, por ejemplo, de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 2% por peso, con base en el peso de la tableta.

Un agente de expansión puede incorporarse en la mezcla de excipientes. Los agentes de expansión adecuados incluyen, entre otros, almidón, almidón modificado o celulosa microcristalina .

También puede incorporarse un agente antiestático como auxiliar de flujo. Los agentes antiestáticos incluyen, entre otros, talco micronizado o no micronizado, sílice ahumado (Aerosil™ R972), sílice coloidal (Aerosil™ 200) , sílice precipitada (Syloid™ FP 244) y mezclas de lo anterior.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, los gránulos de las composiciones de la presente invención se caracterizan en que los gránulos están recubiertos y comprenden microcristales de una o más composiciones de la presente invención, al menos un aglutinante y, de manera opcional, un agente diluyente, un agente antiestático y un agente colorante. Más aún, los excipientes de la granulación también pueden incluir agentes desintegrantes y/o tensoactivos .

Los aglutinantes adecuados incluyen, entre otros: polímeros de celulosa, como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa polímeros acrílieos, como copolímero de acrilato amonio metacrilato, poliacrilato o copolímero polimetacrílico; povidonas, copovidonas, alcoholes de polivinilo, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, poli (etilenglicol) por ejemplo, un polímero acrílico, como Eudragit™ E100 y mezclas de lo anterior.

De manera opcional, a fin de mejorar la granulación de la composición o composiciones de la presente invención, puede usarse un agente diluyente. Los agentes diluyentes adecuados incluyen, entre otros: celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato dicálcico, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 átomos de carbono, como el manitol, xilitol, sorbítol, maltitol, aminoácidos farmacéuticamente aceptables, como la glicina y sus mezclas.

En una modalidad de la presente invención, un gránulo de una o más de las composiciones de la presente invención puede estar en forma de un núcleo de microcristales granulados de una o más composiciones de la presente invención, recubierto con al menos una capa que comprende una composición de la presente invención. Dicho núcleo recubierto está caracterizado porque el núcleo y la capa comprenden, cada uno, de 70% a 95%, de preferencia de 80% a 95% por peso de una o más composiciones de la presente invención; el porcentaje restante para alcanzar el 100% lo constituye al menos un aglutinante y, de manera opcional, sucralosa, y lo más adecuado es que el núcleo recubierto sea una esfera. A manera de ejemplo, ver la solicitud de patente francesa FR 00 14803, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia.

Los gránulos también pueden estar recubiertos con una composición de recubrimiento que comprende al menos un polímero de recubrimiento seleccionado a partir del grupo que comprende polímeros de celulosa, polímeros acrílieos y mezclas de lo anterior. Entre los polímeros de celulosa, pueden usarse etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) . Entre los polímeros acrílieos, pueden usarse copolímero insoluble de acrilato de amonio metacrilato (Eudragit™ RL100 o RS100 o Eudragit™ RL30D o RS30D), poliacrilato (Eudragit™ NE30D) o copolímeros metacrílieos (por ejemplo, Eudragit™ L100-55, Eudragit™ L30D, Eudragit™ El00 y Eudragit™ EPO) ; todos ellos pueden usarse solos o en combinación, o en una mezcla con polímeros pH-dependientes . Sería adecuado utilizar Eudragit™ El00 o una mezcla de Eudragit™ EPO y Eudragit™ NE30D. En una modalidad de la presente invención, el aglutinante y el polímero de recubrimiento son el mismo polímero .

De manera opcional, los agentes permeabilizantes , plastificantes , agentes solubles, agentes desintegrantes y tensoactivos pueden añadirse como aditivos de recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, entre otros: triacetina, acetato de trietilo, citrato de trietilo (Eudraflex™) etilftalato o mezclas de lo anterior. El plastificante se utiliza en proporciones máximas de alrededor de 30%, de preferencia 10% por peso de los polímeros de recubrimiento. Los agentes solubles adecuados incluyen polioles con menos de 13 átomos de carbono. Los tensoactivos pueden ser aniónicos, no iónicos, catiónicos, zwitteriónicos o anfotéricos. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen, entre otros, croscarmelosa, disponible por ejemplo como Ac-di-sol™, crospovidona, disponible por ejemplo como Kollidon CL y mezclas de lo anterior.

Lo más adecuado es que los gránulos recubiertos de acuerdo con la presente invención tengan una distribución de tamaño de partícula entre alrededor de 150 um y alrededor de 500 um, de preferencia entre alrededor de 150 um y alrededor de 425 um, de manera que al menos 50% (de preferencia, al menos 70%) de los gránulos tengan un tamaño de partícula entre alrededor de 150 um y alrededor de 425 um, y que menos del 15% de los gránulos tengan un tamaño de partícula de menos de 150 um.

En una modalidad, los gránulos recubiertos de acuerdo con la presente invención comprenden: de alrededor de 10% hasta alrededor de 95% (de preferencia de alrededor de 40% hasta alrededor de 75%) de gránulos de una composición de la presente invención y, de manera opcional, uno o más agentes activos adicionales opcionales, como los descritos en el presente documento; sucralosa de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5%, de alrededor de 5% hasta alrededor de 90%, más adecuado sería de alrededor de 10% hasta alrededor de 70% y aún más adecuado sería de alrededor de 25% hasta alrededor de 55% de un polímero de recubrimiento, como Eudragit™ E100 (los porcentajes anteriores se expresan por peso con respecto al peso de los gránulos de una composición de la presente invención) ; de alrededor de 0% hasta alrededor de 10% de un agente permeabilizante , como sílice coloidal (los porcentajes anteriores se expresan por peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento) .

En otra modalidad, la presente invención proporciona formas de dosificación sólidas, efervescentes y de rápida disolución, tales como las descritas en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,245,353, cuya descripción se incorpora al presente documento en su totalidad a manera de referencia. Las formas de dosificación efervescentes y de rápida disolución comprenden una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tales formas de dosificación efervescentes también pueden comprender: (a) una base efervescente que comprenda al menos uno de los siguientes : (i) al menos uno de entre (1) un ácido orgánico comestible y (2) una sal de dicho ácido orgánico comestible, (ii) al menos uno de entre un metal alcalino y un carbonato y bicarbonato de metal alcalino térreo. En algunas otras modalidades, la forma de dosificación efervescente de la presente invención también puede comprender un ingrediente auxiliar farmacéuticamente aceptable.

En el uso de tales formas de dosificación efervescentes de la presente invención, un solución o suspensión de una composición de la invención se forma al agregar agua a las tabletas efervescentes solubles o dispersables o a los gránulos solubles, con la respectiva liberación de gas C02. La suspensión o solución efervescente resultante es muy fácil de consumir, incluso para pacientes con dificultades para tragar. La tableta de rápida desintegración también puede administrarse de manera que se desintegre directamente en la boca. En este sentido, resulta particularmente importante una liberación rápida de las composiciones o ingredientes activos, a fin de garantizar una activación rápida de la acción.

Los agentes efervescentes capaces de liberar C02 que pueden aprovecharse en la presente invención incluyen carbonatos de metal alcalino o bicarbonatos de metal alcalino, como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Los agentes que inducen la liberación de C02 que pueden emplearse de manera adecuada son ácidos orgánicos comestibles o sus sales acídicas, que están presentes en forma sólida y que pueden formularse con una o más composiciones de la invención y con los otros ingredientes auxiliares (así como con otros agentes activos) para obtener gránulos o tabletas sin la liberación prematura de C02. Los ácidos orgánicos comestibles que pueden usarse incluyen, por ejemplo, ácido tartáricos, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido cítrico. Las sales acídicas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de ácidos polibásicos que están presentes en estado sólido y en los que al menos una función acídica aún está presente, tales como fosfato de diácido de sodio o monoácido disódico o citrato monosódico o disódico.

En una de las modalidades, la presente invención proporciona fórmulas efervescentes de una o más composiciones de la invención, que incluyen las fórmulas y composiciones descritas en el presente documento y que tienen una base efervescente que comprende: (a) una mezcla de carbonato de calcio con un ácido orgánico comestible; (b) una mezcla de carbonato de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y un ácido orgánico comestible; o (c) una mezcla de bicarbonatos de sodio, carbonato de sodio y un ácido orgánico comestible.

Los ejemplos de tabletas efervescentes solubles o dispersables adecuadas comprenden una o más composiciones de la invención, una cantidad adecuada de una base efervescente y excipientes . Las cantidades adecuadas de base efervescente comprenden de alrededor de 100 mg hasta alrededor de 500 mg de iones de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio) y de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 1500 mg de ácido cítrico y/o sus sales. En otra modalidad, la base efervescente comprende de alrededor de 50 mg hasta alrededor de 2000 mg de bicarbonato de sodio, de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 200 mg de carbonato de sodio y de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 1500 mg de ácido cítrico y/o de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg de ácido tartárico. Una composición adecuada adicional de la base efervescente comprende de alrededor de 50 mg hasta alrededor de 500 mg de bicarbonato de sodio, de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 100 mg de carbonato de sodio y de alrededor de 50 mg hasta alrededor de 750 mg de carbonato de calcio y de alrededor de 100 mg hasta alrededor de 1500 mg de ácido cítrico.

Las tabletas solubles /dispersables pueden prepararse con procesos conocidos para la elaboración de bases efervescentes, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,245,353, cuya descripción se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

Otra modalidad de la presente invención proporciona una película fisiológicamente aceptable que está particularmente bien adaptada para disolverse en la cavidad bucal de un animal de sangre caliente, incluidos los seres humanos, y adherirse a la mucosa de la cavidad bucal, a fin de permitir la administración de una composición farmacéutica de la invención. Tales películas fisiológicamente aceptables para su uso de acuerdo con este aspecto de la presente invención se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/0247648, cuya descripción se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

En una modalidad de la presente invención, una película de consumo/disolución oral comprende un almidón modificado, una composición farmacéutica de la invención y, de manera opcional, al menos un polímero soluble en agua. Las personas con experiencia en este campo técnico podrán determinar fácilmente la cantidad de una composición farmacéutica de la invención presente en tales fórmulas, y podrán incluir las cantidades y combinaciones que se describen en este documento.

Las películas comestibles de acuerdo con este aspecto de la invención pueden comprender uno o más de estos ingredientes: agua, agentes antimicrobianos, agentes formadores de películas adicionales o polímeros solubles en agua, agentes plastificantes , saborizantes , agentes precipitadores de azufre, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrigerantes, tensoactivos , agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, triglicéridos , óxidos de poli (etileno) , glicoles de propileno, edulcorantes, fragancias, conservadores y similares, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,596,298, cuya descripción se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia.

En una de tales modalidades, las películas comestibles de la presente invención incluyen un almidón modificado. Los almidones modificados utilizados de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante la modificación de almidones no adulterados por medios mecánicos, químicos o térmicos. Por ejemplo, los almidones modificados podrían prepararse mediante el tratamiento químico de almidón para producir, por ejemplo, almidones con tratamiento ácido, almidones con tratamiento enzimático, almidones oxidados, almidones entrecruzados y otros derivados de almidón. Los almidones adecuados para su modificación a fin de producir almidones modificados pueden obtenerse a partir de productos naturales como el maíz, papas, tapioca, y de formas genéticamente modificadas de los anteriores, como el maíz rico en amilosa y maíz ceroso, al igual que de algunas variedades de sorgo.

Los ejemplos de almidones modificados para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, entre otros, almidón de maíz modificado, almidón de tapioca modificada, maíz ácido e hidrolizado por enzimas y/o almidón de papa, almidón oxidado con hipoclorito, almidón reducido por ácido, almidón etilado, almidón entrecruzado, almidón de tapioca hidroxipropilada, almidón de maíz hidroxipropilada, almidón pregelatinizado modificado y similares. Los almidones modificados preferidos se seleccionan a partir de almidones de maíz modificado pregelatinizados y almidones de tapioca modificada pregelatinizados .

Los ejemplos representativos de almidones modificados disponibles en el mercado y que son útiles para la presente invención incluyen almidones modificados PURE-COTE™ como PURE-COTE™ B793 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado) y PURE-COTE™ B795 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado) , disponibles por ejemplo por parte de Grain Processing Corporation 1600, Oregon Street, Muscatine, Iowa 52761-1494 EE.UU.

En una modalidad de la presente invención, el almidón modificado está presente en cantidades que varían de alrededor de 1% hasta alrededor de 90% por peso; en otra modalidad, las cantidades varían de alrededor de 10% hasta alrededor de 90% por peso y en otra modalidad más, van de alrededor de 35% hasta alrededor de 80% por peso de la película .

El almidón modificado puede incluirse en la película ya sea solo o en combinación con otros polímeros que forman películas solubles en agua, tales como los que pueden seleccionarse a partir de, por ejemplo, pululano, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol de polivinilo, alginato de sodio, poli (etilenglicol) , goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, ácido poliacr lico, copolímeros de metilmetacrilato, polímeros de carboxivinilo, amilosa, almidón rico en amilosa, almidón hidroxipropilado rico en amilosa, pectina, dextrina, quitina, quitosán, leván, elsinán, colágeno, gelatina, zeína, gluten, aislado proteico de soya, aislado proteico de suero de leche, caseína y combinaciones de los anteriores. Un polímero soluble en agua preferido es el pululano. La cantidad de polímero soluble en agua típicamente es de hasta alrededor de 99% por peso, idealmente hasta alrededor de 80% por peso, más idealmente hasta alrededor de 50% por peso y lo más ideal, hasta alrededor de 40% por peso de la película.

Las fórmulas adecuadas para administración oral y/o parenteral incluyen soluciones acuosas de una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención, en forma soluble en agua, por ejemplo, sales y soluciones alcalinas solubles en agua. Además, pueden administrarse suspensiones del ingrediente o los ingredientes activos en forma de suspensiones aceitosas para inyección adecuadas. Los vehículos o disolventes lipofílicos incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o poli ( etilenglicol ) -400. De manera opcional, las suspensiones para inyección acuosa también comprenden sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, lo cual incluye, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano . De manera opcional, la suspensión también puede contener uno o más estabilizadores, uno o más conservadores (por ejemplo, edetato de sodio, cloruro de benzalconio y similares) y/u otros componentes que son de uso común en la elaboración de composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas tópicas adecuadas de la presente invención se formulan principalmente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares, para lo cual deben seleccionarse los portadores adecuados . Por lo tanto, los ejemplos de composiciones de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden una o más composiciones farmacéuticas de la invención, y uno o más portadores adecuados para su uso en la preparación de tales composiciones farmacéuticas de administración tópica. Dichos portadores adecuados incluyen aceites de origen vegetal o mineral, petrolato blanco (parafina suave blanca) , aceites o grasas de cadena ramificada, grasas de origen animal y alcohol de alto peso molecular (mayor que C12) . Los portadores preferidos son aquellos en donde el ingrediente o los ingredientes farmacéuticos activos son solubles. Si se desea, también pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia. Además, pueden emplearse uno o más mejoradores de penetración transdérmica en estas fórmulas tópicas. Algunos ejemplos no limitativos de tales mejoradores adecuados se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms . 3,989,816 y 4,444,762, cuyas descripciones se incorporan al presente documento en su totalidad como referencia.

De preferencia, las cremas se formulan a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja auto-emulsionante y agua; el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de algún aceite como el aceite de almendras, se añade a esta mezcla. Un ejemplo típico de este tipo de cremas es una que incluye alrededor de 40 partes de agua, alrededor de 20 partes de cera de abeja, alrededor de 40 partes de aceite mineral y alrededor de 1 parte de aceite de almendra.

Los ungüentos pueden formularse mediante la mezcla de una solución de una o más composiciones de la presente invención en un aceite vegetal, como aceite de almendra, con parafina suave y tibia, y dejando que esta mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de un ungüento de este tipo es aquél que incluye alrededor de 30% de aceite de almendra y alrededor de 70% de parafina suave blanca por peso.

Las lociones pueden prepararse de manera conveniente mediante la disolución de una o más de las composiciones de la presente invención en un alcohol de alto peso molecular adecuado, como propilenglicol o poli (etilenglicol) .

Las formas de dosificación l quidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de una o más de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, las formas de administración oral pueden contener diluyentes inertes y/o disolventes de uso común en este campo técnico. El agua es el disolvente preferido para las fórmulas de la presente invención; no obstante, también resultaría satisfactorio utilizar combinaciones de agua con otros disolventes fisiológicamente aceptables. Otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes adecuados para su uso en lugar del agua o además del agua, incluyen, entre otros: alcoholes saturados alifáticos monovalentes y polivalentes que contengan de 2 a 6 átomos de carbono (incluidos, entre otros, etanol, 1 , 2-propilenglicol , sorbitol y glicerina) , poliglicoles como poli ( etilenglicol ) y tensoactivos/ emulsionantes como los ésteres de ácido graso del sorbitán y mezclas de lo anterior. También pueden añadirse a la composición diferentes aceites, en particular aceites de semilla de algodón, cacahuate (maní) o maíz. De preferencia, la combinación de disolventes adicionales en la solución acuosa no debe rebasar alrededor del 15% (p/v) de la composición total. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humidificantes , agentes emulsionantes y agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa, carbopol y similares), tensoactivos , agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, incluidos aquellos que se describen en detalle más adelante en el presente documento. Las formas de dosificación líquida que proporcionan las composiciones o ingredientes activos de la invención en suspensión pueden comprender, además de una composición farmacéutica de la invención, uno o más agentes de suspensión, como celulosa microcristalina, silicato de aluminio magnesio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, carbopol/carbómero, pectina, acacia, tragacanto o mezclas de los anteriores.

Ciertas composiciones líquidas de la invención pueden comprender, además, uno o más conservadores y/o uno o más estabilizadores. Los conservadores que son adecuados para su uso en las composiciones de la invención incluyen, entre otros, ácido edético y sus sales alcalinas, como EDTA disódico (también conocido como "edetato disódico" o "sal disódica de ácido edético") y EDTA de calcio (también conocido como "edetato de calcio"), alcohol benzilo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol , alcohol fenilet lico, cloruro de benzalconio, timerosal, propilenglicol , ácido sórbico y derivados de ácido benzoico. Los conservadores deben utilizarse en concentraciones de alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) en la composición final. La combinación de cloruro de benzalconio que se utiliza a una concentración de alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5%, o de preferencia de alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.1% (p/v) , y ácido edético (como una sal disódica) , el cual se utiliza a una concentración de alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.1% (p/v), son combinaciones adecuadas de conservadores/estabilizadores para su uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Ciertas composiciones de la presente invención pueden comprender además, uno o más agentes para mejorar la solubilidad, los cuales se aprovechan para mejorar la solubilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o la solubilidad de los ingredientes activos contenidos en dichas composiciones farmacéuticas. Los agentes para mejorar la solubilidad que son adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, entre otros, polivinilpirrolidona (de preferencia de grados 25, 30, 60 ó 90), poloxámero, polisorbato 80, monooleato de sorbitán 80 y poli (etilenglicol ) (pesos moleculares de 200 a 600) .

Ciertas composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además, uno o más agentes que se utilizan para hacer que la composición se vuelva isotónica, particularmente en el caso de las composiciones para las que se usa agua como disolvente. Dichos agentes son particularmente útiles en composiciones formuladas para administración nasal u oftálmica, ya que se ajustan a la presión osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica que las secreciones nasales u oculares. Los agentes adecuados para este uso en las composiciones de la presente invención incluyen, entre otros: cloruro de sodio, sorbitol, propilenglicol , dextrosa, sacarosa y glicerina, así como otros agentes isotónicos conocidos en este campo técnico (por ejemplo, consultar Reich et al., "Capítulo 18: Tonicidad, Osmoticidad, Osmolalidad y Osmolaridad" , Remington: The Science and Practice of Phar acy, 20a edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA, Estados Unidos, 2000) .

Con frecuencia resulta deseable que las composiciones de la presente invención que se administrarán en forma líquida (incluidas las fórmulas de administración oral) tengan un pH de alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4, y de preferencia de alrededor de 5.5 hasta 7.1, por razones fisiológicas. Por consiguiente, en modalidades adicionales, las composiciones de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes amortiguadores o combinaciones de éstos, los cuales se utilizan para a ustar y/o mantener las composiciones dentro del rango deseado de pH. El ajuste del pH o de los agentes amortiguadores que son adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, entre otros, ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio (forma dibásica, heptahidratada) y ácido bórico o tampones convencionales equivalentes, o combinaciones de éstos. Las personas con experiencia en este campo técnico podrán determinar las cantidades adecuadas de tampones y de agentes amortiguadores, o combinaciones de éstos, que se utilizarán en las composiciones de la presente invención, sin tener que realizar experimentos innecesarios, particularmente a la luz de la orientación que se proporciona en el presente documento y de los formularios estandarizados como la Farmacopea de los Estados Unidos, Remington: The Science and Practice of Pharmacy y similares, cuyas descripciones se incorporan al presente documento en su totalidad como referencia.

En ciertas modalidades, las fórmulas líquidas de la presente invención, en particular aquellas que pueden administrarse vía oral, comprenden además uno o más agentes para ocultar sabores, uno o más agentes saborizantes y/o uno o más agentes edulcorantes, o una combinación de dichos agentes. Entre los ejemplos no limitativos de dichas sustancias se encuentran: sucralosa (alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1%), sacarosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), sacarina (incluida las formas de sal: sodio, calcio, etc.) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2·%), fructosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), dextrosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), jarabe de maíz (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%) aspartame (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), acesulfamo-K (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), xilitol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), sorbitol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), eritritol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), glicirricinato de amonio (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 4%), taumatina (Talin™) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), neotame (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), manitol (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 5%), mentol (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), aceite de eucalipto (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), alcanfor (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), sabores naturales y/o artificiales como sabor artificial a natilla Núm. 36184 de International Flavors and Fragances , Inc. (Nueva York, NY, EE.UU.) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 1.0%) y similares. La sucralosa, un edulcorante intenso comercializado para su uso en alimentos y bebidas como Splenda®, de McNeil Nutrítionals LLP (Fort Washington, PA, EE.UU.) resulta especialmente eficaz como edulcorante y agente para ocultar sabores en las composiciones de la presente invención, particularmente cuando se utiliza en concentraciones de alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1%, de preferencia en concentraciones de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.5% y aún mejor, a concentraciones de alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.2%, y aún mejor, de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% de la composición total (por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.06%, alrededor de 0.07%, alrededor de 0.08%, alrededor de 0.09%, alrededor de 0.10%, alrededor de 0.11%, alrededor de 0.12%, alrededor de 0.13%, alrededor de 0.14% o alrededor de 0.15%). Se ha demostrado que la sucralosa resulta útil como un agente modificador de sabor en la administración oral de ciertas composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en productos en aerosol para garganta irritada (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,319,513), suspensiones orales (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,658,919 y Núm. 5,621,005), formas de dosificación sólida ( ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,149,941), formas de dosificación que se derriten rápidamente (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,165,512) y formas de administración en mucosa (ver la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,552,024) . Dichas composiciones adicionales de la presente invención pueden comprender uno o más agentes adicionales para ocultar el sabor o saborizantes , por ejemplo, mentol, a una concentración de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, de preferencia de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.1%.

En ciertas modalidades de la invención descritas en el presente documento, uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en las presentes composiciones farmacéuticas están presentes en una forma de liberación inmediata. En otras modalidades adicionales de la invención, uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en las presentes composiciones y, de preferencia, la metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ésta (por ejemplo, clorhidrato de metformina) , está presente en tales fórmulas en una forma de liberación sostenida o prolongada. En la práctica, las expresiones "liberación inmediata", "liberación sostenida" y "liberación prolongada" son términos empleados en el campo técnico y sus definiciones serán conocidas para las personas con experiencia en este campo técnico, a la luz del conocimiento general en este y otros campos técnicos, particularmente la medicina, formulación farmacéutica y farmacología. Lo óptimo sería que las modalidades adecuadas comprendan una cantidad o dosis terapéutica eficaz de uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos, de preferencia la metformina u otra sal o éster farmacéuticamente aceptable de ésta, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables que proporcionen una liberación sostenida o prolongada del ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos a lo largo de cierto periodo posterior a la administración en el paciente. En tales modalidades, el ingrediente o los ingredientes farmacéuticos activos, de preferencia la metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ésta: 1) está recubierta con uno o más componentes de liberación sostenida; 2) está unido a un intercambiador de cationes; 3) reacciona con una o más sustancias osmóticamente activas y está recubierto con una membrana semipermeable, con un orificio abierto en dicha membrana; o 4) está incorporado o unido a una o más sustancias de las seleccionadas a partir del grupo de consiste en grasas digeribles, grasas no digeribles, polímeros y agentes expansores . En dichas modalidades, la metformina de la presente invención se encontrará ya sea en un núcleo interior recubierto con una capa que contiene la estatina, el inhibidor del sistema renina-angiotensina y el agente antiplaquetario , o bien, en una segunda capa por separado de la capa que contiene la estatina, el inhibidor del sistema renina-angiotensina y el agente antiplaquetario.

Los métodos para preparar tabletas, cápsulas, comprimidos, gránulos y similares, así como los excipientes que pueden usarse en las fórmulas de liberación sostenida de la presente invención, son elementos bien conocidos en el campo técnico y pueden encontrarse, por ejemplo, en la sección de descripción detallada y en la sección de ejemplos de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,271,946, cuya descripción se incorpora al presente documento en su totalidad como referencia para todos los fines .

Tal como se explica en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,271,946, las fórmulas de liberación sostenida de la presente invención pueden obtenerse de la siguiente manera : 1. Por medio de la unión a intercambiadores de cationes fisiológicamente aceptables de uno o más de los ingredientes activos contenidos en las presentes composiciones, de preferencia metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de ésta (por ejemplo, HCl metformina) y de manera opcional, uno o más agentes activos adicionales como los descritos en el presente documento. Los siguientes son ejemplos de sustancias que pueden usarse como intercambiadores de cationes: resinas de acrílico y metacr lico con protones intercambiables, grupos ácidos: C00- (por ejemplo, Amberlite™ IRP-64) , resinas de poliestireno con Na+ intercambiable, grupos ácidos: S03-(por ejemplo, Amberlite™ IRP-69) . 2. El recubrimiento de las partículas, granulado o gránulos de ingrediente activo o de las tabletas que contienen ingrediente activo con recubrimiento hecho de las siguientes sustancias o combinaciones de las mismas: acetato succinato o ftalato de hidroxipropil metilcelulosa; ftalato de acetato de celulosa, almidón y/o polivinilo; carboximetilcelulosa; hipromelosa; acetato de almidón de carbopol; acetato de celulosa; acetato de polivinilo; ftalato de metilcelulosa; succinato de metilcelulosa; succinato de ftalato de metilcelulosa y/o medio éster de ácido ftálico de metilcelulosa; zeína; etilcelulosa y succinato ' de etilcelulosa; goma laca; gluten; etilcarboxietilcelulosa; copolímero de anhídrido de ácido maleico etacrilato; copolímero de anhídrido de ácido maleico y vinil metil éter; copolimerizado de ácido maleico esterol; anhídrido de ácido maleico 2-etilhexilacrilato; copolímero de ácido crotónico de acetato de vinilo; copolímero de ácido glutamínico/éster de ácido glutamínico; mono-octanato de glicerina de carboximetilcelulosa; succinato de acetato de celulosa; poliarginina; grasas, aceites, ceras, alcoholes grasos; polimerizados aniónicos de ácido metacrílico y ásteres de ácido metacr lico (Eudragit™L, Eudragit™S) ; copolimerizados de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico con un contenido bajo de grupo amoniaco (Eudragit™RS) , así como copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico y copolimerizados de metacrilato trimetilamonio (Eudragit™RL) de ácido acrílico etil éster y ácido metacrílico metil éster 70:30 (Eudragit™NE 30 D) , copolimerizados de ácido acrílico, ácido metacrílico y sus ésteres (la proporción de grupos carboxilo libres contra grupos éster puede ser de, por ejemplo, 1:1) (Eudragit™L 30 D) .

Estas fórmulas de liberación sostenida también pueden contener ablandadores convencionales (por ejemplo, sebacato dibutilo, ésteres de ácido cítrico y tartárico, glicerina y ésteres de glicerina, ésteres de ácido ftálico y sustancias similares) . También es posible añadir sustancias solubles en agua como glicoles de polietileno, polivinilpirrolidona, copolimerizados de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa . También es posible agregar sólidos como talco y/o estearato de magnesio al recubrimiento.

De igual manera, es posible incorporar ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ascórbico) en los granulados , gránulos o tabletas . 3. El recubrimiento de discos comprimidos, tabletas, granulados que contiene el o los ingredientes activos, de preferencia metformina y/o alguna de sus sales o ásteres, y de manera opcional, uno o más agentes activos adicionales como los descritos en el presente documento, y una o más sustancias osmóticamente activas (por ejemplo, manitol, sorbitol y similares), con una membrana semipermeable (por ejemplo, de 70 a 90% de peso del acetato de celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa (de 30 a 10% de peso) .

Otras sustancias osmóticamente activas que pueden aprovecharse incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos o sustancias solubles que generan un gradiente de presión osmótica en comparación con el líquido exterior a través de la pared semipermeable. Los agentes osmóticamente activos o compuestos osmóticamente activos incluyen: sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfato ácido de potasio, urea, sacarosa y similares. Otros agentes osmóticamente activos se mencionan en las Patentes de los Estados Unidos Núms . 3,854,770, 4,007,407 y 4,235,236, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia.

Los materiales semipermeables que pueden usarse como polímeros para osmosis y osmosis inversa son, por ejemplo: acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de ß glucano, dimetilacetato de acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, ftalato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de acetato de celulosa, cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanato de celulosa, valearato de acetato de celulosa, sulfonato de acetato-p-tolueno de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, polímeros selectivamente permeables que se forman con la unión de un precipitado de un policatión y un polianión, tal como se divulga en las Patentes de los Estados Unidos Núms . 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 y 3,546,142, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia. Los recubrimientos de este tipo en membranas semipermeables también pueden obtenerse, por ejemplo, de conformidad con las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4,455,143 y 4,449,983, cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia.

La proporción de sustancia osmóticamente activa puede ir de alrededor de 10 hasta alrededor de 800 partes por peso, de preferencia de alrededor de 20 hasta alrededor de 600 y aún mejor, de alrededor de 50 hasta alrededor de 400 partes por peso, con base en 1 parte por peso de ingrediente activo que se liberará de manera sostenida o prolongada. La cantidad de sustancias de recubrimiento que se apliquen será tal que la membrana semipermeable tendrá un grosor de alrededor de 50 hasta alrededor de 500 um, de preferencia de alrededor de 100 hasta alrededor de 300 pm. 4. Incrustación o ligado de uno o más ingredientes en las presentes composiciones, de preferencia metformina (o una de sus sales/ésteres) , y/o de cualesquier otros agentes activos opcionales a las sustancias siguientes o sus combinaciones: Grasas digeribles, como triglicéridos de ácidos grasos saturados C8H1602 a Ci8H3602, y mezclas de éstos; aceite de cacahuate (maní) y aceite hidratado de cacahuate (maní) , aceite de ricino ' y aceite hidratado de ricino, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón y aceite hidratado de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de hígado de bacalao, combinaciones de mono-, di-, y triésteres de ácido palmítico y esteárico con glicerina, triolato de glicerina, estearato de diglicol y ácido esteárico.

Grasas indigeribles o sustancias similares a las grasas, por ejemplo esteres de ácidos grasos saturados o insaturados alifáticos (2 a 22 átomos de carbono, en particular de 10 a 18 átomos de carbono) con alcoholes alifáticos monovalentes (1 a 20 átomos de carbono) , cera de carnauba, cera de abejas, alcoholes grasos (cadena simple o ramificada) de cadena larga, de CsHi7OH a C3oH6iOH, en particular de C12H25OH a C24H49OH.

Los polímeros como el alcohol de polivinilo, cloruro de polivinilo y ácido poliacrílico (Carbopol™) ; polimerizados aniónicos de ácido metacrílico y esteres de ácido metacrílico (Eudragit™L, Eudragit™S) , copolimerizados de éster de ácido acrílico y metacrílico con trimetilmetacrilato de amonio (Eudragit™RL, Eudragit™RS) .

Copolimerizados de etil acrilatos y metil metacrilatos (Eudragit™NE 30 D) , así como ácido acrílico, ácido metacrílico y sus ésteres (proporción de grupos carboxilo libres contra grupos éster 1:1) (Eudragit™L 30 D) , polietileno, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (fabricante: Boehringer Ingelheim) , copolímeros de ácido láctico y óxido de etileno, copolímeros de ácido glicólico y óxido de etileno, copolímeros de ácido láctico y ácido hidroxibutírico , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de almidón al igual que ftalato de acetato; carboximetilcelulosa; ftalato, succinato o succinato ftalato de metilcelulosa; medio éster de ácido ftalático de metilcelulosa; zeína; etilcelulosa; goma laca, gluten; etil carboxietil celulosa; copolímero de anhídrido de ácido maleico etacrilato; copolímero de ácido maleico y vinil metil éter; copolímero de ácido maleico y estireno; anhídrido de ácido maleico y 2-etilhexil acrilato; copolímero de ácido crotónico y acetato de vinilo; copolímero de ácido glutamínico/éster de ácido glutamínico ; mono-octanoato de glicerina de carboximetilcelulosa; succinato de acetato de celulosa;' poliarginina; alginato entrecruzado; gelatina entrecruzada.

Los agentes expansores como la metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel E [éter de propilenglicol de metilcelulosa]), ácido algínico y sus sales (Na-, sal de Ca- y mezclas de alginato de sodio y sales de calcio como CaHPÜ4) , almidón, carboximetil almidón, carboximetil celulosa y sus sales (por ejemplo, sales Na-) , galactomanano, goma arábiga, goma karaya, goma ghatti, agar-agar, carragenina, xantano, goma de guar y sus derivados; harina de algarrobo, alginato de propilenglicol, pectina y tragacanto.

En las fórmulas de la presente invención, las cantidades del o los ingredientes activos, principalmente metformina y/o sus sales/ésteres y, de manera opcional, uno o más agentes activos adicionales como los descritos en el presente documento, son las mismas que las descritas en otras partes de este documento referentes a formas de dosificación distintas a la liberación sostenida (es decir, "liberación inmediata" o "retardada") de los componentes de la invención.

Algunos ejemplos de componentes adecuados para liberación sostenida son: (a) Intercambiadores de cationes: poli ( estireno , divinilbenzeno) sulfonato de sodio (por ejemplo, Amberlite™ IRP 69) . Por ejemplo, lo adecuado sería utilizar de 3 a 10 partes de Amberlite™ IRP 69 por cada parte de ingrediente farmacéutico activo. (b) Sustancias de recubrimiento: Ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, de preferencia se utilizan de 1.5 a 3 partes de ftalato 55 de hidroxipropil metil celulosa por 1 parte de ingrediente activo, por ejemplo, uno o más sensibilizantes de insulina, una o más sulfonilureas y/o una o más biguanídas . Se utiliza etil celulosa, de preferencia 0.1 a 1 parte de etil celulosa, se por 1 parte de ingrediente activo. Resinas Eudragit, por ejemplo Eudragit RS 0.01 a 0.1 parte de Eudragit RS por 1 parte de ingrediente farmacéutico activo. (c) Capas semipermeables con sustancia activa con acción osmótica que contengan aberturas de núcleo y de salida: Recubrimiento con una capa de 100 a 300 um de grosor de acetato de celulosa (82%) e hidroxipropil metilcelulosa (18%) . (d) Sustancias incrustantes: hidrocoloides , por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa: 2 a 10 partes de hidrocoloide por 1 parte de ingrediente activo. Eudragit™ RS: 10 a 15 partes de Eudragit™ RS por 1 parte de ingrediente activo. Estearato de glicerina ditripalmitato (por ejemplo, Precirol Ato 5) 1 a 10 partes de Precirol Ato 5 por 1 parte de ingrediente farmacéutico activo.

La liberación requerida de uno o más ingredientes farmacéuticos activos incluidos en las presentes formulaciones (por ejemplo, uno o más sensibilizantes de insulina, una o más sulfonilureas y una o más biguanidas, por ejemplo, metformina, de preferencia HC1 metformina, y de manera opcional cualesquier agentes activos adicionales) de 0.5 a 200 mg por hora ocurre de manera conveniente dentro del intervalo deseado a los parámetros descritos en el presente documento. Si fuera deseable alcanzar una velocidad de liberación específica dentro de este rango, por ejemplo, sería posible proceder de la siguiente manera: 1. Preparación del recubrimiento o la incrustación de la sustancia activa en la forma deseada. 2. Pruebas de la liberación de la sustancia activa en la forma de dosificación utilizando 0.1 N HCl (2 horas) y (posteriormente) amortiguador de fosfato con pH de 6.8 como medio de liberación. 3. (a) Si se libera demasiada sustancia: incrementar la proporción del componente de liberación sostenida y/o reducir la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. Reducción de la proporción de sustancia osmóticamente activa. (b) Si se libera muy poca sustancia: reducir la proporción del componente de liberación sostenida y/o incrementar la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. Aumento de la proporción de sustancia osmóticamente activa.

En una modalidad de la presente invención, puede lograrse una velocidad de liberación de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 200 mg de HCl metformina por hora, lo cual permite el uso de HCl metformina a dosis tan bajas como 500 mg/día, pero también a dosis tan elevadas como 5000 mg/día, si esto fuera deseable.

Por lo general, los excipientes que pueden usarse con las composiciones farmacéuticas de la invención, se seleccionan entre excipientes que tienen buenas cualidades humidificantes en el sentido de que la sustancia no afectará de manera adversa la dosis de partícula fina del agente activo durante toda la vida de anaquel del producto, independientemente de que ocurran cambios normales en las condiciones ambientales durante el almacenamiento. Los excipientes "secos" adecuados son bien conocidos en este campo técnico y entre ellos se encuentran los descritos en el presente documento. Por ejemplo, puede elegirse lactosa como un excipiente seco, o puede usarse monohidrato de lactosa en una fórmula con una composición farmacéutica de la presente invención (y, de manera opcional, con uno o más agentes activos adicionales como los descritos anteriormente en este documento) . La lactosa tiene la característica inherente de tener un isotermo de adsorción de agua bajo y constante. También pueden usarse excipientes que tengan un isotermo de adsorción similar o menor .

Tal como se explica en este documento, en otro aspecto de la presente invención, pueden combinarse o formularse una o más composiciones f rmacéuticas conforme a la invención, con uno o más agentes activos adicionales, tales como los descritos en la presente, ya sea en forma de polvo seco o en otras presentaciones. Esta invención también abarca el uso de una o más composiciones farmacéuticas de la invención, por ejemplo, en donde una combinación de una o más de las composiciones farmacéuticas de esta invención con uno o más agentes adicionales, tales como los descritos en este documento, constituye una fórmula a partir de la cual se producen dosis medidas, se llenan y se sellan en contenedores secos, a prueba de humedad y con sellos de seguridad, diseñados para insertarse en un inhalador para su administración conforme a un régimen de dosis particular o según lo necesite el usuario .

Un contenedor seco, a prueba de humedad y con sellos de seguridad puede ser cargado con una presentación en polvo de una composición farmacéutica conforme a la presente invención, en forma de blíster, y puede comprender una cama de dosis plana o una cavidad formada en una hoja de aluminio o una cavidad formada en un material polimérico, con el uso de una hoja de recubrimiento de seguridad para impedir el ingreso de humedad, por ejemplo, hecha de aluminio o de una combinación de aluminio y materiales poliméricos . El contenedor seco, a prueba de humedad y con sellos de seguridad puede formar parte de un dispositivo inhalador o de un dispositivo por separado, diseñado para insertarse en un inhalador para la administración de dosis previamente medidas.

Métodos de uso Además de las modalidades de la presente invención, se proporcionan métodos para dar tratamiento a mamíferos que padecen de ciertas afecciones, en particular enfermedades cardiovasculares y otros trastornos relacionados (descritos en otras partes del presente documento) que resultarán familiares para las personas con experiencia en este campo técnico, con el uso de las composiciones de la presente invención. En modalidades relacionadas, la invención proporciona métodos de tratamiento o de prevención por medio de la administración, en dicho mamífero, de una cantidad de composición farmacéutica que sirva para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares, y dicha composición farmacéutica comprende ramipril, atorvastatina, un agente antiplaquetario como el ácido acetilsalicílico y licopeno.

En modalidades relacionadas, la presente invención proporciona métodos para reducir o prevenir el avance de una enfermedad cardiovascular hacia una etapa más avanzada en un paciente; dichos métodos comprenden: administrar, en el paciente que padece enfermedad cardiovascular, una cantidad terapéutica eficaz de una o más de las composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención. Algunos de dichos métodos de la invención comprenden administrar al paciente una o más composiciones de la presente invención, así como uno o más agentes activos adicionales .

De conformidad con algunos de dichos métodos de la invención, una o más composiciones de la presente invención se administran en pacientes tales como aquellos que padecen o tienen predisposición a enfermedades cardiovasculares, para lo cual se utiliza alguno de los métodos de administración adecuados, como los descritos anteriormente en este documento.

En ciertos métodos particulares, las composiciones se administran en el mamífero mediante administración oral. Los métodos de administración oral pueden obtenerse en forma líquida o sólida y, en particular, en formas sólidas como en tableta o cápsula, utilizando procedimientos y mecanismos descritos anteriormente en este documento, al igual que otras formas que resultarán familiares para las personas con experiencia en el campo técnico .

Las dosis adecuadas (es decir, cantidades, volúmenes, etc.) de las composiciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de las presentes descripciones, incluidos los ejemplos que se mencionan a continuación. De este modo, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluidas las causas subyacentes, pero sin limitarse a hipercolesterolemia e hipertensión. Entre los ejemplo de composiciones farmacéuticas que pueden usarse en métodos conforme a este aspecto de la invención se encuentran uno o más agentes reductores de colesterol, uno o más inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y uno o más agentes antiplaquetarios . En tales modalidades, los métodos de la invención referentes a la composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad cardiovascular en mamíferos comprenden ramipril, atorvastatina, al menos un agente antiplaquetario como el ácido acetilsalicílico y licopeno. Las cantidades adecuadas de cada uno de los ingredientes activos presentes en las composiciones que pueden aprovecharse de manera conveniente en este aspecto de la invención resultarán aparentes a partir de la presente descripción y de los ejemplos en ella contenidos.

En tales métodos particulares, las composiciones de la invención se administran al paciente en una sola dosis que comprende una cantidad terapéutica eficaz de cada uno de los siguientes: uno o más agentes reductores de colesterol, uno o más inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y uno o más agentes antiplaquetarios, y de manera opcional, uno o más ingredientes activos adicionales. Las composiciones adecuadas para usarse en tales métodos ilustrativos de la presente invención incluyen aquellas composiciones descritas en el presente documento, las cuales comprenden atorvastatina, ramipril, ácido acetilsalicílico y metformina, cada una de estas sustancias en una cantidad terapéutica eficaz (es decir, una cantidad suficiente para tratar o prevenir Síndrome Metabólico) .

En tales métodos particulares, las composiciones de la invención se administran al paciente en una forma de dosis diaria única, una vez al día. En tales métodos alternativos de la presente invención, las composiciones se administran al paciente dos o más veces al día (es decir, dos, tres, cuatro, o más veces al día) , o según sea necesario dependiendo del régimen de tratamiento particular que determine el médico del paciente.

La cantidad de las composiciones de la presente invención que se administra a lo largo del tratamiento puede ser la misma cada vez; de manera alternativa, la cantidad que se administra a lo largo del tratamiento puede ser diferente cada vez (por ejemplo, la cantidad que se administra en un momento determinado puede ser mayor o inferior que la cantidad que se administró anteriormente) . Por ejemplo, las dosis que se aplican durante la terapia de mantenimiento pueden ser menores que las cantidades aplicadas durante la fase aguda del tratamiento. Los programas de dosificación adecuados dependen de las circunstancias específicas y resultarán evidentes para las personas con experiencia en este campo técnico.

Para las personas con experiencia en este campo técnico, resultará evidente gue existen otras modificaciones y adaptaciones adecuadas para los métodos y aplicaciones aquí descritos y que pueden realizarse tales variaciones sin que por ello se rebase el rango de la presente invención o de sus modalidades. De esta manera, habiendo concluido la descripción detallada de la presente invención, ésta resultará más claramente comprensible si se toman como referencia los ejemplos siguientes, los cuales se incorporan al presente documento únicamente con fines ilustrativos y sin la intención de que constituyan limitaciones o restricciones a la presente invención.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1: Análisis de estabilidad y compatibilidad de las microtabletas .

Se analizó la compatibilidad de uno de los ingredientes activos (metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico) con diferentes excipientes. Cada uno de los ingredientes activos se mezcló con el o los excipientes. Se evaluó tanto la distribución del tamaño de partícula como las propiedades de flujo de cada combinación de ingrediente activo con excipiente (s ) . Después de mezclar, el polvo resultante se utilizó para preparar una microtableta . Las microtabletas se formaron por medio de compresión directa, granulación en seco, granulación húmeda y/o combinaciones o modificaciones de lo anterior. Las microtabletas de cada ingrediente activo tuvieron un diámetro de alrededor de 3 mm o menos . Se prepararon microtabletas adicionales que tuvieron un diámetro de menos de 2.5 mm. Se evaluaron la estabilidad y las características de liberación de cada una de las microtabletas que contenían ingrediente activo. Todas las microtabletas con ingrediente activo tienen propiedades diferentes entre sí. El o los excipientes que se observó que eran compatibles con cada uno de los ingredientes activos se utilizaron en la preparación de microtabletas que se describe en el Ejemplo 2.

EJEMPLO 2: Cápsula tipo polipíldora que comprende metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico .

Se preparó de la siguiente manera una cápsula tipo polipíldora que contenía 500 mg de metformina, 20 mg de atorvastatina, 5 mg de ramipril y 81 mg de ácido acetilsalicílico (Tabla 1) .

Tabla 1. Ejemplo de presentación en cápsula que comprende metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico .

Métodos Proceso de mezclado La metformina se hizo pasar a través de una malla y se recolectó en un contenedor limpio de polietileno. A continuación, se mezcló con el o los excipientes que arrojaron la estabilidad máxima y las características de liberación deseadas para la microtableta de metformina, según se señala en el Ejemplo 1.

La atorvastatina se hizo pasar a través de una malla y se recolectó en un contenedor limpio de polietileno. A continuación, se mezcló con el o los excipientes que arrojaron la estabilidad máxima y las características de liberación deseadas para la microtableta de atorvastatina, según se señala en el Ejemplo 1.

El ramipril se hizo pasar a través de una malla y se recolectó en un contenedor limpio de polietileno. A continuación, se mezcló con el o los excipientes que arrojaron la estabilidad máxima y las características de liberación deseadas para la microtableta de ramipril, según se señala en el Ejemplo 1.

El ácido acetilsalicílico se hizo pasar a través de una malla y se recolectó en un contenedor limpio de polietileno. A continuación, se mezcló con el o los excipientes que arrojaron la estabilidad máxima y las características de liberación deseadas para la microtableta de ácido acetilsalicílico, según se señala en el Ejemplo 1.

Formación de tabletas Después de mezclar, el polvo resultante de cada una de las combinaciones de ingrediente activo / excipiente se comprimió de manera individual en una compresora de tabletas, para formar una microtableta de ingrediente activo con un diámetro de menos de 2.5 mm.

Formación de la cápsula tipo polipíldora Se entremezclaron cantidades equivalentes de metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico y se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado a fin de obtener el producto final.

EJEMPLO 3 : Cápsula tipo polipíldora que comprende metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico .

Se preparó de la siguiente manera una cápsula tipo polipíldora que contenía 850 mg de metformina, 20 mg de atorvastatina, 5 mg de ramipril y 81 mg de ácido acetilsalicílico (Tabla 2).

Tabla 2. Ejemplo de presentación en cápsula que comprende metformina, atorvastatina, ramipril y ácido Las cápsulas tipo polipíldora se prepararon tal como se describe en el Ejemplo 2 anterior.

EJEMPLO 4: Evaluación de metformina, atorvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico en el tratamiento de Síndrome Metabólico.

Una mujer de 40 años de edad que se presentó con molestias en el pecho y que más tarde fue diagnosticada con Síndrome Metabólico. La exploración física demostró que se trataba de una mujer obesa con un peso corporal de 82 kg, estatura de 162 cm, IMC de 32 kg/m2. La presión arterial era de 160/110 mmHg, nivel de azúcar en sangre en ayunas de 150 mg/dL, triglicéridos 215 mg/dL colesterol total 320 mg/dL, colesterol LDL 212 mg/dL, colesterol HDL 37 mg/dL y HbAlc 8.46%. Recibió tratamiento con la cápsula tipo polip ldora que se describe en el Ejemplo 3 anterior, la cual contiene metformina 850 mg, atorvastatina 20 mg, ramipril 5 mg y ácido acetilsalicílico 81 mg una vez al día durante los siguientes 6 meses. Se le dio seguimiento periódico a fin de valorar si se mantenía apegada a la terapia, darle seguimiento de rutina y detectar los posibles efectos secundarios. Tras ese periodo de intervención, los resultados de los análisis bioquímicos en ayunas demostraron nivel de azúcar en sangre en ayunas de 115 mg/dL, HbAlc 6.69%, colesterol total 235 mg/dL, colesterol LDL 123.7 mg/dL, colesterol HDL 40 mg/dL, triglicéridos 119 mg/dL y bajó de peso hasta alcanzar los 74 kg. De igual manera, tanto el nivel de 11-deshidro tromboxano B2 como la aglomeración plaquetaria disminuyeron en un 75% y en un 90%, respectivamente, en comparación con los niveles iniciales. El apego de la paciente a la terapia fue al 100%. Con esta intervención, la paciente alcanzó una modificación favorable considerable en cuanto a los factores de riesgo del Síndrome Metabolico.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente que se mencionan en la presente especificación son indicativas del grado de experiencia de las personas con experiencia en el campo técnico correspondiente y se incorporan a este documento como referencia en la misma medida en que cada publicación, patente o solicitud de patente se indicaría si cada una se incorporara como referencia a la presente descripción.

Claims (25)

REIVINDICACIONES t

1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente reductor de colesterol, al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina, al menos un agente antihiperglicémico y al menos un agente antiplaquetario .

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente reductor de colesterol comprende estatinas, fibratos, niacinas y derivados de los mismos, o secuestrantes de ácido biliar.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde dicho agente reductor de colesterol, de preferencia, es atorvastatina .

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 140 mg de atorvastatina, de preferencia de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 80 mg de atorvastatina.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende alrededor de 20 mg de atorvastatina.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, que comprende captopril, enalapril, lisinopril, benazapril, fosinopril, quinapril, ramipril, espirapril, imidapril o moexipril.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde dicho inhibidor de enzima convertidora de angiotensina es ramipril.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde dicha composición comprende de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 80 mg de ramipril, de preferencia de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 60 mg de ramipril.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde dicha composición comprende alrededor de 5 mg de ramipril.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor del sistema renina-angiotensina es un bloqueador del receptor de angiotensina que comprende losartán, irbesartán o valsartán.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho agente antiplaquetario es ácido acetilsalicílico .

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde dicha composición comprende de alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg de ácido acetilsalicílico, de preferencia de alrededor de 35 mg hasta alrededor de 350 mg d ácido acetilsalicílico, y aún mejor de alrededor de 35 mg hasta alrededor de 100 mg de ácido acetilsalicílico .

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde dicha composición comprende alrededor de 81 mg de ácido acetilsalicílico.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho agente antihiperglicémico es metformina.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende de alrededor de 100 mg hasta alrededor de 10000 mg de metformina, de preferencia de alrededor de 500 hasta alrededor de 5000 mg de metformina.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende alrededor de 850 mg de metformina.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde dicha composición comprende alrededor de 500 mg de metformina.

18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en donde dicha composición contiene metformina en una forma de liberación sostenida o prolongada.

19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde dicha composición comprende atorvastatina, ramipril, metformina y ácido acetilsalicílico .

20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde dicha composición se administra en una sola dosis una vez al día.

21. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde dicha composición se administra en forma de tableta, cápsula, jarabe o solución.

22. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde dichos atorvastatina, ramipril, metformina y ácido acetilsalicílico se encuentran cada uno en forma de microtableta .

23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22, en donde dichas microtabletas de atorvastatina, ramipril, metformina y ácido acetilsalicílico están entremezcladas y encapsuladas en una cápsula de gelatina dura.

24. Un kit para usar en el tratamiento o prevención de Síndrome Metabólico, el cual comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y una etiqueta con instrucciones para administrar la composición farmacéutica una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día en pacientes que lo necesiten.

25. Un método para el tratamiento o prevención de Síndrome Metabólico en un paciente, en donde dicho método comprende administrar, en un paciente que lo necesite, la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-23.