CN105051026A

CN105051026A - 抗病毒化合物

Info

Publication number: CN105051026A
Application number: CN201480012399.3A
Authority: CN
Inventors: Q·丁; N·姜; R·J·韦克特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2013-03-05
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2015-11-11
Also published as: US20160002180A1; WO2014135472A1; CA2900826A1; BR112015021001A2; MX2015010892A; KR20150123917A; JP2016510050A; RU2015136816A; EP2964626A1

Abstract

本发明公开了式(I)的化合物，其中式(I)中的变量如本文所述定义。还公开了含所述化合物的药物组合物，及在预防或治疗HCV感染中使用式(I)的化合物的方法。

Description

抗病毒化合物

本发明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂、用作HCV感染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。

丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个主要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿人，在美国影响3-4百万人(Armstrong,G.L.等人,Ann.Intern.Med.2006,144:705-714；Lauer,G.M.等人,N.Eng.J.Med.2001,345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与慢性HCV感染相关的肝硬化和肝细胞癌也是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林及两种最新批准的HCVNS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者(最难治疗的患者群)的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于最适度以下的持续的病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此对于具有更好的功效、安全性和抗性性质的的改善的抗病毒药有明确的需求。

HCV对人肝细胞的感染、也称为HCV进入(HCVentry)，是由病毒-编码的包膜糖蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用介导的，随后是受体-介导的胞吞过程。该HCV进入步骤是治疗性介入的普遍认为的靶点。若干病毒-编码酶也是治疗性介入的普遍认为的靶点，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3、氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白质(NS5A)和RNA-相关的RNA聚合酶(NS5B)。

已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的系统。已经开发了其中E1和E2糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化系统(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642；Hsu,M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些系统产生HCV假颗粒，其据信以类似于天然病毒的方式结合于和进入宿主细胞，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴别阻止该过程的抑制剂的方便的工具。

对于开发有效的治疗HCV感染的治疗剂有明确的和长期的需求。特别是，有开发选择性抑制HCV病毒进入和复制并可用于治疗HCV-感染患者和保护肝脏移植患者免于HCV再感染的化合物的需求。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公开的化合物提供了药物应用的优点，例如，在它们的作用机制、结合、感染的预防、抑制功效和靶点选择性方面。

发明概述

本申请提供了式I的化合物

其中:

R¹是H、卤素、低级烷基、苯基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代低级烷基；

R²和R³各自独立是H、卤素、氨基或卤代低级烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是不存在、H或苄基；

X是CX’或N；且

X’是H、卤素或氰基；

或其可药用盐。

本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。

本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。

本申请提供了包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。

发明详述

定义

本文所用的单数形式(“a”或“an”)的实体是指一个或多个该实体；例如，化合物(acompound)是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语的单数形式(“a”或“an”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。

如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包含/包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。

除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“两者择一”的“排他性”含义进行应用的。

本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳并且另一个是氮。

当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每一其它出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

在键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：

MeC(＝O)OR⁴其中或

画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。

本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示该任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。

如果取代基被指定为“不存在”，则没有该取代基。

本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界由所给出的数值向上和和向下扩展来对该范围进行修改。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修改所述的数值。

某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质的形式存在。质子转移互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包含化合物的所有互变异构形式。

除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHillCompaniesInc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。

可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的那样，术语“羟基烷基”用来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。

本文所用的术语“羰基”或“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。

本文所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是本文所定义的低级烷基。

本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的、无支链或有支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C_1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。

当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该苯基烷基的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有类似解释，只是R'是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有类似解释，只是R'任选地是芳基或杂芳基。

术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。

除非特别说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如，(CH₂)_n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH₂CH(i-Pr)CH₂-)。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不连接在同一个原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

本文所用的术语“烷氧基”意指其中烷基如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C_1-10烷氧基”是指其中烷基是C_1-10的-O-烷基。

术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。

本文所用的术语“羟基烷基”表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟基替代的如本文所定义的烷基。

本文所用的术语“亚磺酰基”表示-SO-基团。

本文所用的术语“磺酰基”表示-SO₂-基团。

本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“杂烷基磺酰基”表示其中R是本文所定义的“杂烷基”的式-S(＝O)₂R的基团。

本文所用的术语“低级烷基氨基磺酰基”是指式-S(＝O)₂NR₂的基团，其中R各自独立地是氢或C_1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。

本文所用的术语“三氟甲基磺酰基”是指式-S(＝O)₂CF₃的基团。

本文所用的术语“三氟甲基亚磺酰基”是指式-S(＝O)CF₃的基团。

本文所用的术语“三氟甲基硫烷基”是指式-SCF₃的基团。

本文所用的术语“硝基”是指式–N⁺(＝O)O^-的基团。

本文所用的术语“羧基”是指式-C(＝O)R₂的基团，其中R各自独立地是氢或C_1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。

术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价的饱和的单环或二环烃基。在具体的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价的饱和的单环烃基。二环意指由共有一个或多个碳原子的两个饱和的碳环组成。具体的环烷基为单环的。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。

本文所用的术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”是指其中R’和R”均是氢的基团。术语“仲氨基”是指其中R’是氢且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”是指其中R’和R”均不是氢的基团。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。

本文所用的术语“酰氨基”表示式–C(＝O)NR’R”或–NR’C(＝O)R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价的芳族的杂环的单-或二环环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。

术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的一价的饱和的或部分不饱和的单-或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在具体的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价的饱和的单环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例是吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

HCV进入的抑制剂

本申请提供了式I的化合物

其中：

R²和R³各自独立地是H、卤素、氨基或卤代低级烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是不存在、H或苄基；

X是CX’或N；且

X’是H、卤素或氰基；

或其药学上可接受的盐。

本申请提供了式I的化合物，其中R⁴是不存在。

本申请提供了以上的式I的化合物，其中R⁵是H。

本申请提供了以上的式I的化合物，其中R²和R³是Cl。

本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中X是N。

本申请可选择地提供以上的式I的化合物的任何一种，其中X是CX’且X’是H。

本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中X是CX’且X’是卤素或氰基。

本申请提供了以上的式I的化合物中的任何一种，其中R¹是H、卤素、低级烷基、苯基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代低级烷基。

本申请提供了式I的化合物，其中R⁵是苄基。

本申请提供了式I的化合物，其中R⁴是不存在，R⁵是苄基。

本申请提供了以上的式I的化合物，其中R²是氨基或Cl，R³是H或Cl，且X是CX’且X’是H或F。

本申请提供了式I的化合物，其中R⁴是苄基。

本申请提供了式I的化合物，其中R⁵是不存在且R⁴是苄基。

本申请提供了选自以下的化合物:

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-氨基甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-氟-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-溴-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

4-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺

N³-(3,5-二氯-苯基)-N⁵,N⁵-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

N³-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-N⁵,N⁵-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；

(2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,4,5-三氯-苯基)-胺；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

N³-(3,5-二氯-苯基)-N⁵-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；

2,6-二氯-4-(2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈；

4-(5-甲基氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈；

(3,5-二氯-苯基)-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺；

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺；

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

N-(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯-1,3-二胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(5-吗啉-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丁基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；和

(5-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺。

本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。

本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用抑制HCV的复制的抗病毒剂的组合。

本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。

本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。

本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂或其任何组合。

本申请提供了式I的化合物在制备用于预防HCV的药物中的用途。

本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗HCV的药物中的用途。

本申请提供了如本文所述的任何化合物、组合物、方法或用途。

化合物

在下表中提供了本发明所包括的并在本发明范围内的代表性化合物的实例。以下所提供的这些实施例和制备例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的说明性和代表性的实例。

本申请所用的命名法通常是基于AUTONOMTM4.0版，一种用于生成IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机化系统。如果所画的结构和对结构给出的命名存在不一致时，以所画的结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指明时，结构或结构的一部分应理解为包括其所有的立体异构体。

表I描述了通式I的化合物的一些实例。

表I.

合成

通用流程

以下流程描述了获得式I的化合物的通用方法。

方案1

R＝H,Cl,Br,OMe,CH₂OMe,NMe₂,SO₂Me

方案2

方案3

方案4

剂量和施用:

本发明化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、糖衣剂(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆或混悬剂形式的。本发明化合物在通过其它施用途径施用时也是有效的，包括连续(静脉内滴注)、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可以含有渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂施用，以及其他施用途径。优选的施用方式通常是采用方便的日施用方案的口服方式，其可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应来调节。

本发明化合物以及它们的药学上可接受的盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有任何适宜的与所采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。该药物组合物可以以如下形式应用：用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂，或液体，例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员可以理解，根据靶器官或组织和所需的剂量以及药代动力学参数，活性成分可以存在于不同的制剂中。

本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂或载体一起施用。

“药学上可接受的”是指可以用于制备药用组合物的，通常是安全、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽用和人类药用可接受的。

活性成分的“药学上可接受的盐”形式还可以最初赋予活性成分其非盐形式所不存在的所需药代动力学性质，并且甚至可以就其体内治疗活性而言积极地影响活性成分的药效学。措辞化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的、并且具备母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或者当与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。

固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为微粉化的固体，其是与微粉化的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合并被压制成所需的形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式的制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、含水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水混悬剂可以通过将微粉化的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。

本发明化合物可以被配制用于胃肠外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型存在。该组合物可以采取诸如位于油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如位于含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂用物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得的、用于在临用前用适宜的溶媒如无菌无热原的水进行重构的粉末形式。

本发明化合物可以配制成局部施用于表皮的形式如软膏剂、霜剂或洗剂或者经皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用加有适当的增稠剂和/或凝胶剂的水性或油性基质配制。洗剂可以采用水性或油性基质制备，并且通常还包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于在口腔内局部施用的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中含有活性成分的漱口剂。

本发明的化合物还可被制备成以栓剂形式进行施用。首先，将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。

本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明化合物可以制成鼻腔施用的形式。溶液剂或混悬剂可以通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾的形式。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在滴管或吸管的情况下，可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾剂的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是应用于呼吸道，包括鼻腔内施用。该化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小的粒度。该粒度可以用本领域已知的方法获得，例如用微粉化获得。活性成分可以在含有适当抛射剂的加压容器中提供，所述抛射剂如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以用计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如所述化合物在适当的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如位于例如明胶胶囊或药筒或者泡罩包装中，粉末可以从其中通过吸入器进行施用。

当需要时，可以采用适用于活性成分缓释或控释施用的肠包衣材料制备制剂。例如，可以将本发明化合物配制到经皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物并且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。也可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂例如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。

在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995.E.W.Martin编辑,MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania中对适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂进行了描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，从而提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。

为了使本发明化合物在水或其它溶媒中具有更大的溶解性而对其进行的修饰例如可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。

本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。该剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、施用途径和形式以及参与的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将为约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或者分剂量(通常每天1至5次剂量)形式进行施用。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。

药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是被包装的制剂、包含离散量制剂的包装，如被包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的包装形式的这些制剂中的任何一种。

适应症和治疗方法

适应症

组合治疗

本发明的化合物及其异构形式和药学上可接受的盐可单独或者与靶向于病毒或HCV生命周期中涉及的细胞元件或功能的其它化合物组合用于治疗和预防HCV感染。可用于本发明中的化合物类别非限制性地包括HCV抗病毒剂的所有类别。

对于组合治疗而言，可用于与本发明化合物组合使用的活性剂的机理类别包括例如HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、NS5A抑制剂和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药学活性剂以及抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCVRNA翻译、HCVRNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其它药物。这些类别中的可用于本发明的具体化合物非限制性地包括大环、杂环和线型HCV蛋白酶抑制剂如特拉普韦(telaprevir)(VX-950)、波西普韦(boceprevir)(SCH-503034)、纳拉普韦(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁普韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCVNS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同源物)和VBY-376；可用于本发明的核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2'-C-甲基修饰的核苷(酸)、4'-氮杂修饰的核苷(酸)和7'-去氮杂修饰的核苷(酸)形式衍生出来的那些。可用于本发明的非核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。

此外，本发明化合物还可以与下列物质组合：环菲林(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于，DEBIO化合物、NM-811以及环孢菌素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白(例如，HSP90和HSP70)抑制剂、其它免疫调节剂，非限制性地包括干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成的)如IntronA、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-β、Feron等；聚乙二醇衍生的(PEG化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntron)、PEG化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物如白蛋白-融合的干扰素、Albuferon、Locteron等；使用各类受控递送系统的干扰素(例如，ITCA-638，由DUROS皮下递送系统递送的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，如瑞喹莫德(resiquimod)等；白介素类；增强1型辅助T细胞响应的化合物，如SCV-07等；TOLL-样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、isotorabine、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗(propagermanium)；tetrachlorodecaoxide；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体,如civacir、XTL-6865等以及预防和治疗性疫苗如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。此外，可通过施用有效量TNF-α拮抗剂来增强涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的上述方法中的任何一种。适用于该类组合治疗的非限制的TNF-α拮抗剂的例子包括ENBREL、REMICADE和HUMIRA。

此外，本发明化合物也可与抗原虫药和认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂、例如但不限于前药硝唑尼特联用。硝唑尼特可以以与本发明公开的化合物组合的活性剂以及与用于治疗HCV感染的其它活性剂如聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林组合的活性剂的形式进行应用。

本发明化合物还可以与下列物质一起使用：干扰素和PEG化干扰素的其它形式、利巴韦林或其类似物(例如，tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如，SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝脏保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂。HCV生命周期的其它靶点的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂,如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发卡RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑制剂如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括在下面公开物中公开的那些化合物:US专利号5,807,876；6,498,178；6,344,465和6,054,472；PCT专利申请公开号WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331,WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529；WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679,WO00/056331；WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216、WO05/073195和WO08/021927。

此外，例如利巴韦林和干扰素的组合可以以与至少一种本发明化合物一起使用的多重组合治疗的形式进行施用。本发明并不限于上述类别的化合物，而且考虑已知的和新的化合物、以及生物活性剂的组合。本发明的组合治疗还包括本发明化合物与本发明其它化合物或除本发明化合物外的其它化合物的任何化学可相容的组合，只要该组合不会消除本发明化合物的抗病毒活性或该药物组合物本身的抗病毒活性即可。

组合治疗可以是顺序进行的，即首先用一种活性剂来进行治疗，然后使用第二种活性剂来进行治疗(例如，在各治疗包含不同本发明化合物的情况中，或者在一种治疗包含本发明化合物而另一种治疗包含一种或多种生物学活性剂的情况中)，或者，可以同时用两种活性剂来进行治疗(同时的)。顺序治疗在第一种治疗结束后、第二种治疗开始前，可以包括一段合理的时间。用两种活性剂同时进行治疗可以以相同的日剂量或分开的剂量进行。组合治疗不限于两种活性剂，可以包括三种或更多种活性剂。用于同时或顺序组合治疗的剂量都将取决于组合治疗组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还将根据所缓解疾患的严重程度来变化。应进一步理解的是，对于任何特定个体而言，可以根据个体的需要和施用该组合治疗或监督该组合治疗的施用的本领域技术人员的判断，随着时间的进行调整具体的剂量方案和时间表。

实施例

缩写

常用的缩写包括:乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC₂O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基氨基硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、氢化二-异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et₂O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅烷胺(HMDS)、液相色谱-质谱(LCMS)、六甲基二硅烷胺化锂(LiHMDS)、间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO₂-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)、吡啶重铬酸盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔丁基二甲基硅基或t-BuMe₂Si(TBDMS)、氟化四正丁基铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et₃N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF₃SO₂-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅基或Me₃Si(TMS)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。当与烷基一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,有机化学命名法(NomenclatureinOrganicChemistry),IUPAC1979PergamonPress,牛津大学)。

通用条件

本发明化合物可以用下面实施例部分所述的说明性合成反应中所述的多种方法来进行制备。

在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂通常可容易地从供应商如AldrichChemicalCo.获得，或者按照文献中所述的操作用本领域技术人员已知的方法来进行制备，所述文献如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons:纽约,1991,第1-15卷；Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1-5卷和增刊；和OrganicReactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。应当意识到，在实施例部分所示的合成反应流程仅是可由其合成本发明化合物的一些方法的示例，可以对这些合成反应流程进行各种修改，参阅本申请包含的公开内容的本领域技术人员将能意识到这些修改。

如果需要，可以用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段对该类物质进行鉴定。

除非特别作出相反说明，否则本文所述的反应通常是在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃，通常约0℃至约125℃，更通常和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下进行的。

本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中、被加入到任何一种中间体上或者在终产物形成后用已知的取代方法或转化反应加入。如果取代基本身有反应性，则可以用本领域已知的技术对取代基本身进行保护。各种保护基团是现有技术中已知的，且都可以被使用。在“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，Green等,JohnWiley和Sons,1999中可以找到许多可能基团的实例。例如，可以通过硝化来引入硝基，并且硝基可被转换成其它基团，例如通过还原被转换成氨基，通过氨基的重氮化和用卤素替代重氮基来引入卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化来引入酰基。然后，可以用各种方法将酰基转换成相应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。可以将氨基烷基化从而形成单-和二-烷基氨基；可以将巯基和羟基烷基化，从而形成相应的醚。可以用本领域已知的氧化剂对伯醇进行氧化从而形成羧酸或醛，并且可以将仲醇氧化形成酮。因此，可以用取代或变更反应来在包括分离产物在内的起始材料、中间体或终产物分子中提供各种取代基。

制备实施例

实施例1

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物1)

N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)乙酰胺

向硫氰酸铵(587mg,7.72mmol,Eq:1.25)的丙酮(5mL)溶液中，加入乙酰氯(607mg,550μl,7.74mmol,Eq:1.25)。将反应混合物搅拌1hr,并将固体滤出。将滤液加入到3,5-二氯苯胺(1g,6.17mmol,Eq:1.00)的丙酮(5mL)溶液中并在回流下加热6hr，然后冷却至室温并搅拌o/n。将得到的混悬液浓缩并色谱分离(40gAnalogix,100己烷至10％乙酸乙酯/己烷)得到1.128g(70％)的期望产物，为白色固体。

(Z)-1-(2-(3,5-二氯苯基亚氨基)-1,3-硫氮杂环丁-3-基)乙酮

将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)乙酰胺(300mg,1.14mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(916mg,276μl,3.42mmol,Eq:3)和三乙胺(346mg,477μl,3.42mmol,Eq:3)的丙酮(5mL)溶液在回流下加热过夜。将得到的混悬液过滤。将滤液浓缩并色谱分离(25gThomson,100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷)得到159mg(51％)的期望产物，为白色固体,含有～1.7:1比例的起始原料和产物，其作为混合物用于下一步骤。

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物1)

将(Z)-1-(2-(3,5-二氯苯基亚氨基)-1,3-硫氮杂环丁-3-基)乙酮(159mg,578μmol,Eq:0.956)和肼(194mg,190μL,6.04mmol,Eq:10)的乙腈(5mL)溶液在回流下加热。将反应混合物浓缩并色谱分离(11gSupelco100％CH₂Cl₂至5％甲醇/CH₂Cl₂)得到40mg含有期望产物和其它杂质的固体。通过制备板色谱法进一步纯化获得20mg(14％)的期望产物，为类白色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.04(s,1H),9.56(s,1H),7.57(d,J＝2Hz,2H),6.90(t,J＝2Hz,1H)ppm

实施例2

(3,5-二氯-苯基)-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物2)

N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺

向苯甲酰基异硫氰酸酯(1.01g,6.17mmol,Eq:1.00)的丙酮(15mL)溶液中，加入3,5-二氯苯胺(1g,6.17mmol,Eq:1.00)。将反应混合物在40℃下加热3hr。TLC显示有起始原料。将反应加热至50℃过夜。将反应冷却至室温,并小心地倾入冰水(pH5)。将得到的固体过滤，用水洗涤，并干燥得到1.85g(92％)的期望产物，为类白色固体。

(Z)-N-(3-(3,5-二氯苯基)-1,3-硫氮杂环丁-2-亚基)苯甲酰胺

将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(1g,3.07mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(2.49g,750μl,9.3mmol,Eq:3.02)和三乙胺(944mg,1.3ml,9.33mmol,Eq:3.03)的丙酮(15mL)溶液在回流下加热过夜。将得到的混悬液过滤并将滤液浓缩并色谱分离(40gAnalogix100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷)得到255mg(25％)的期望产物，为白色固体。

(3,5-二氯-苯基)-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物2)

将(Z)-N-(3-(3,5-二氯苯基)-1,3-硫氮杂环丁-2-亚基)苯甲酰胺(318mg,943μmol,Eq:1.00)和肼(302mg,296μL,9.43mmol,Eq:10)的乙腈(10mL)溶液在70°下加热o/n。将反应混合物浓缩并色谱分离(23gSupelco,0至3％甲醇/CH₂Cl₂)得到81mg(28％)的期望产物，为类白色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.90(s,1H),9.81(s,1H),7.95(m,2H),7.64(d,J＝2Hz,2H),7.53(m,3H),6.93(t,J＝2Hz,1H)ppm

实施例3

(5-氨基甲基-2H-[1,2,4]-三唑-3-基)-(3,5-二氯苯基)-胺(化合物3)

N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺

将硫氰酸铵(705mg,9.26mmol,Eq:1.25)和3,5-二氯苯胺(1.2g,7.41mmol,Eq:1.00)溶解在丙酮(5ml)中。加入2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯(2.12g,9.11mmol,Eq:1.23)的丙酮(8ml)溶液。将混悬液搅拌50min。将反应混合物在真空下浓缩获得3.5g的期望产物，为类白色固体。

MS+m/z:409.8(M+1)

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δppm4.58(s,2H)7.49(t,J＝1.89Hz,1H)7.73(d,J＝1.89Hz,2H)7.86-7.96(m,4H)11.95(s,1H)12.05(s,1H)

2-(2-{2-[3,5-二氯-苯基亚氨基]-[1,3]硫氮杂环丁-3-基}-2-氧代-乙基)-异吲哚-1,3-二酮

将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺(500mg,1.1mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(886mg,267μl,3.31mmol,Eq:3)和三乙胺(335mg,461μl,3.31mmol,Eq:3)溶解在丙酮(8ml)中。将反应混合物在80℃下加热17hrs。将反应过滤并将滤液真空下浓缩获得512mg(55％)的期望产物，为淡棕色固体(512mg)，其不需要进一步纯化使用。

MS+m/z:421.8(M+1)

(5-氨基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物3)

将2-(2-{2-[3,5-二氯-苯基亚氨基]-[1,3]硫氮杂环丁-3-基}-2-氧代-乙基)-异吲哚-1,3-二酮(512mg,609μmol,Eq:1.00)混悬在乙腈(4ml)中。加入肼(452mg,14.1mmol,Eq:23.2)并将反应混合物在90℃下搅拌90min。将混合物过滤并将固体用乙腈(20ml)洗涤。得到的滤饼(419mg)含有副产物2,3-二氢-酞嗪-1,4-二酮。将粗物质通过制备HPLC(0.1％TFA的水/0.1％TFA的AcCN)95％至10％历经16分钟纯化，得到9mg(6％)的期望产物，为白色固体。

MS+m/z:258.0/260.0.(M+1)

¹HNMR(300MHz,MeOD)δppm3.32(dt,J＝3.30,1.56Hz,2H)4.18(s,2H)5.51(s,1H)6.94-7.01(m,1H)7.58(d,J＝1.89Hz,2H)

实施例4

(3,5-二氯-苯基)-(5-氟-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物4)

5-溴-3-氟-1H-[1,2,4]三唑

在25mL的圆底烧瓶中，将1-苄基-3-溴-5-氟-1H-1,2,4-三唑(940mg,3.67mmol,Eq:1.00)和N-溴琥珀酰亚胺(784mg,4.4mmol,Eq:1.20)与CCl₄(15ml)合并得到白色混悬液。将反应在搅拌下加热回流并用250W灯光照。6小时后，(通过FNMR密切监控反应)将混合物冷却，过滤并浓缩。将残留物立即溶解在THF(9mL)中，加入水(3mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用Et₂O(20mL)稀释并用2.5NNaOH(10mLx3)萃取。将合并的水相用浓HCl溶液酸化至PH约3，并用EtOAc(3x20mL)萃取，将EtOAc提取物用盐水洗涤并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩获得产物550mg(90％)FNMR(DMSO)114.8。

5-溴-3-氟-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑

在50mL圆底烧瓶中，将氢化钠(133mg,3.31mmol,Eq:1.00)与DMF(10mL)合并得到白色混悬液。在0℃下滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(675mg,4.31mmol,Eq:1.3)的DMF(5ML)。加入后，将反应在0℃下搅拌30min。滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(675mg,4.31mmol,Eq:1.3)的DMF(5mL)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液加入EtOAc(50mL)中，用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层用MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。通过柱色谱法分离化合物(己烷/EtOAc＝80/20)，得到油状物300mg(32％)。

(3,5-二氯-苯基)-[5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶，将5-溴-3-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,699μmol,Eq:1.00)与DMF(5.00ml)合并得到无色溶液。加入2-甲基丙-2-醇钠(134mg,1.4mmol,Eq:2.00)和3,5-二氯苯胺(136mg,839μmol,Eq:1.20)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入EtOAc(30x2mL)萃取产物，用无水Na₂SO₄干燥有机层，浓缩溶液，通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝70/30)纯化化合物，得到50mg化合物(20％)。

(3,5-二氯-苯基)-(5-氟-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物4)

在10mL圆形瓶中，将(3,5-二氯-苯基)-[5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(50mg,136μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，并用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和的NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离得到类白色固体12mg(36％)。MH+247.1

实施例5

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物5)

(3,5-二氯-苯基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(250mg,801μmol,Eq:1.00)与DMF(5.00ml)合并得到无色溶液。加入3,5-二氯苯胺(156mg,961μmol,Eq:1.20)和2-甲基丙-2-醇钠(154mg,1.6mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，用无水Na₂SO₄干燥有机层，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，得到化合物30mg(9.5％)。MH+393.0

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物5)

在10mL圆形瓶中，将(3,5-二氯-苯基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(30mg,76.3μmol,Eq:1.00)与TFA(2.5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层通过无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体17mg(82％)。MH+273.0

实施例6

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物6)

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(400mg,1.28mmol,Eq:1.00)与DMF(8.00ml)合并得到无色溶液。加入2,6-二氯吡啶-4-胺(251mg,1.54mmol,Eq:1.20)和2-甲基丙-2-醇钠(246mg,2.56mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物,将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物60mg(12％).MH+394.0

在10mL圆形瓶中，将(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(60mg,152μmol,Eq:1.00)与TFA(2.5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体28mg(67％)。MH+274.0

实施例7

(5-溴-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物7)

[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,5-二氯-苯基)-胺

在25mL圆形瓶中，将3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(1g,2.88mmol,Eq:1.00)与DMF(8.00ml)合并得到无色溶液。加入3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(1g,2.88mmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(554mg,5.76mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物380mg(31％)。MH+428.8

(5-溴-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物7)

在10mL圆形瓶中，将[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,5-二氯-苯基)-胺(380mg,888μmol,Eq:1.00)与TFA(2.5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体230mg(84％)。MH+308.8

实施例8

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物8)

5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑

在100mL圆底烧瓶中，将3-溴-5-甲氧基-1H-1,2,4-三唑(650mg,2.19mmol,Eq:1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(343mg,2.19mmol,Eq:1)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(566mg,4.38mmol,Eq:2)与乙腈(101ml)合并得到淡黄色溶液。加入碘化钾(182mg,1.1mmol,Eq:0.5)。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却并倾入水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩获得粗产物。通过柱色谱法纯化化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，获得油状物0.13g(20％)。

(3,5-二氯-苯基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(130mg,436μmol,Eq:1.00)与DMF(2.5mL)合并得到无色溶液。加入3,5-二氯苯胺(84.8mg,523μmol,Eq:1.20)和2-甲基丙-2-醇钠(83.8mg,872μmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物50mg(30％)。MH+378.9

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物8)

在10mL圆形瓶中，将3,5-二氯-苯基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(50mg,132μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体18mg(53％)。MH+259.0

实施例9

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物9)

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(170mg,570μmol,Eq:1.00)与DMF(2.5mL)合并得到无色溶液。加入2,6-二氯-吡啶-4-基胺(93mg,570μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(110mg,1.14mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物120mg(55％)。MH+380.0

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物9)

在10mL圆形瓶中，将(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(120mg,316μmol,Eq:1.00)与TFA(5.0mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体42mg(51％)。MH+259.8

实施例10

4-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(化合物10)

4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-2-三氟甲基-苄腈

在25mL圆形瓶中，将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(170mg,570μmol,Eq:1.00)与DMF(2.95ml)合并得到无色溶液。加入4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(106mg,570μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(110mg,1.14mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物100mg(44％)。MH+404.1

4-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(化合物10)

在10mL圆形瓶中，将4-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-2-三氟甲基-苄腈(100mg,248μmol,Eq:1.00)与TFA(5.0mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体32mg(46％)。MH+283.9

实施例11

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物11)

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(170mg,570μmol,Eq:1.00)与DMF(2.95ml)合并得到无色溶液。加入4-溴-3,5-二氯苯胺(137mg,570μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(110mg,1.14mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物90mg(35％)。MH+459.0

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物11)

在10mL圆形瓶中，将(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(90mg,196μmol,Eq:1.00)与TFA(5.0mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体35mg(53％)。MH+338.8

实施例12

(5-氯-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物12)

[5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,5-二氯-苯基)-胺

在25mL圆形瓶中，将3,5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(300mg,1.16mmol,Eq:1.00)与DMF(2.6ml)合并得到无色溶液。加入3,5-二氯苯胺(188mg,1.16mmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(223mg,2.32mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水MgSO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物360mg(81％)。MH+384.0

(5-氯-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物12)

在10mL圆形瓶中，将[5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,5-二氯-苯基)-胺(360mg,938μmol,Eq:1.00)与TFA(5.0mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体183mg(74％)。MH+264.8

实施例13

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物13)

5-溴-3-甲磺酰基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑

在100mL圆底烧瓶中，将3-氯-5-(甲基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑(1g,5.51mmol,Eq:1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(862mg,5.51mmol,Eq:1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.42g,11.0mmol,Eq:2)和乙腈(50mL)合并得到淡黄色溶液。加入碘化钾(457mg,2.75mmol,Eq:0.5)。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却并倾入水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO4干燥，浓缩获得粗产物。通过柱色谱法纯化化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，获得油状物0.98g(59％)。

(3,5-二氯-苯基)-[5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,663μmol,Eq:1.00)与DMF(2.6ml)合并得到无色溶液。加入3,5-二氯苯胺(107mg,663μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(127mg,1.33mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物150mg(53％)。MH+427.0

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物13)

在10mL圆形瓶中，将(3,5-二氯-苯基)-[5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(150mg,351μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体25mg(23％)。MH+306.9

实施例14

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物14)

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在25mL圆形瓶中，将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,663μmol,Eq:1.00)与DMF(3mL)合并得到无色溶液。加入4-溴-3,5-二氯苯胺(160mg,663μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(127mg,1.33mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物180mg(54％)。MH+507.0

在10mL圆形瓶中，将(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[5-甲磺酰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(180mg,356μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体80mg(58％)。MH+386.8

实施例15

N*3*-(3,5-二氯-苯基)-N*5*,N*5*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物15)

[5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-二甲基-胺

在100mL圆底烧瓶中，将3-溴-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.5g,7.85mmol,Eq:1)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.23g,7.85mmol,Eq:1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.03g,15.7mmol,Eq:2)与乙腈(50mL)合并得到淡黄色溶液。加入碘化钾(652mg,3.93mmol,Eq:0.5)。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却并倾入水中(50mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO4干燥，浓缩获得粗产物。通过柱色谱法纯化化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，获得油状物2.0g(82％)。MH+312.9

N*5*-(3,5-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-N*3*,N*3*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(1g,3.21mmol,Eq:1.00)与DMF(18.4ml)合并得到无色溶液。加入3,5-二氯苯胺(521mg,3.21mmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(618mg,6.43mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物40mg(3％)。MH+392.1

在10mL圆形瓶中，将N*5*-(3,5-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-N*3*,N*3*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(52mg,133μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体23mg(64％)。MH+273.8

实施例16

N*3*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-N*5*,N*5*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物16)

N*5*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-N*3*,N*3*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(1g,3.21mmol,Eq:1.00)与DMF(18.4ml)合并得到无色溶液。加入4-溴-3,5-二氯苯胺(774mg,3.21mmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(618mg,6.43mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入EtOAc(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30),获得化合物40mg(3％)。MH+472.0

在10mL圆形瓶中，将N*5*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-N*3*,N*3*-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(55mg,117μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离,得到类白色固体15mg(37％)。MH+351.9

实施例17

(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,4,5-三氯-苯基)-胺(化合物17)

5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑

在100mL圆底烧瓶中，将3-溴-1H-1,2,4-三唑(3g,20.3mmol,Eq:1.00),1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.18g,20.3mmol,Eq:1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.24g,40.6mmol,Eq:2)与乙腈(101ml)合并得到淡黄色溶液。加入碘化钾(1.68g,10.1mmol,Eq:0.5)。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却并倾入水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩获得粗产物。通过柱色谱法纯化化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，获得油状物1.1g(20％)。

[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,4,5-三氯-苯基)-胺

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,746μmol,Eq:1.00)与DMF(9.18ml)合并得到无色溶液。加入3,4,5-三氯苯胺(147mg,746μmol,Eq:1.00)和2-甲基丙-2-醇钠(143mg,1.49mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物60mg(21％)。MH+385.0

(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,4,5-三氯-苯基)-胺(化合物17)

在10mL圆形瓶中，将[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-(3,4,5-三氯-苯基)-胺(60mg,156μmol,Eq:1.00)与TFA(5mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体18mg(44％)。MH+264.8

实施例18

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物18)

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在10mL圆底烧瓶中，将2-甲基丙-2-醇钠(108mg,1.12mmol,Eq:1.5)、3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,746μmol,Eq:1.00)和4-溴-3,5-二氯苯胺(180mg,746μmol,Eq:1.00)与DMF(3ml)合并得到深棕色混悬液。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物58mg(18％)。MH+429.0

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物18)

在10mL圆形瓶中，将(4-溴-3,5-二氯-苯基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(58mg,135μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体15mg(36％)。MH+308.8

实施例19

N*3*-(3,5-二氯-苯基)-N*5*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)

(4-甲氧基-苄基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-甲基-

胺

在10mL密闭管中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(1g,3.19mmol,Eq:1.00)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(966mg,6.39mmol,Eq:2.00)合并，将混合物加热至150℃过夜。冷却反应，加入CH₂Cl₂(50mL)用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物获得粗产物1.15g(94％粗品)。MH+490.3

1,N*5*-双-(4-甲氧基-苄基)-N*5*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

在100mL圆形瓶中，将N,1-双(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-硝基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1100mg,2.87mmol,Eq:1.00)和锌(938mg,14.3mmol,Eq:5.00)与饱和的NH₄Cl水溶液/THF(1:1)(60.0ml)溶液合并，将混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体，用CH₂Cl₂(50mLx2)萃取混合物，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。通过柱色谱法分离化合物，得到淡黄色固体0.95g(94％).MH+354.1

N*3*-(3,5-二氯-苯基)-1,N*5*-双-(4-甲氧基-苄基)-N*5*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

在25mL密闭管中，将叔丁醇钠(97.9mg,1.02mmol,Eq:1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(48.8mg,84.9μmol,Eq:0.1)和2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(36.0mg,84.9μmol,Eq:0.1)与甲苯(5mL)合并得到深棕色混悬液。加入N5,1-双(4-甲氧基苄基)-N5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(300mg,849μmol,Eq:1.00)和1-溴-3,5-二氯苯(230mg,1.02mmol,Eq:1.20)。将反应混合物用氩气脱气15min，然后加热至110℃反应3小时。将反应混合物冷却并用EtOAc(50mL)稀释，用H₂O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物得到油状物，通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝70/30)从其分离得到化合物，为类白色固体140mg(33％)。MH+498.2

N*3*-(3,5-二氯-苯基)-N*5*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)

在10mL圆形瓶中，将N*3*-(3,5-二氯-苯基)-1,N*5*-双-(4-甲氧基-苄基)-N*5*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(140mg,281μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体30mg(41％)。MH+257.8

实施例20

2,6-二氯-4-(1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈(化合物20)

2,6-二氯-4-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苄腈

在25mL圆形瓶中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(250mg,932μmol,Eq:1.00)与DMF(5mL)合并得到无色溶液。加入2-甲基丙-2-醇钠(179mg,1.86mmol,Eq:2.00)和4-氨基-2,6-二氯苄腈(349mg,1.86mmol,Eq:2.00)。将反应用氮气脱气5min。在氮气下，将得到的溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却并用20mLH₂O稀释，加入乙醚(30x2mL)萃取产物，将有机层通过无水Na₂SO₄干燥，浓缩溶液，将化合物通过柱纯化(己烷/EtOAc＝70/30)，获得化合物70mg(20％)。MH+374.0

2,6-二氯-4-(1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈(化合物20)

在10mL圆形瓶中，将2,6-二氯-4-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苄腈(70mg,187μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体35mg(74％)。MH+253.8

实施例21

4-(5-甲基氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈(化合物21)

4-{1-(4-甲氧基-苄基)-5-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基}-2-三氟甲基-苄腈

在25mL密闭管中，将2-甲基丙-2-醇钠(81.6mg,849μmol,Eq:1.00)、双(二亚苄基丙酮)钯(48.8mg,84.9μmol,Eq:0.1)2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(36.0mg,84.9μmol,Eq:0.1)与甲苯(5.00ml)合并得到深棕色混悬液。加入N5,1-双(4-甲氧基苄基)-N5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(300mg,849μmol,Eq:1.00)和4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(212mg,849μmol,Eq:1.00)。将反应混合物用氩气脱气15min，然后加热至110℃反应3小时。将反应混合物冷却并用EtOAc(50mL)稀释，用H₂O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物得到油状物，通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝70/30)从其分离得到化合物，为类白色固体110mg(25％).MH+523.1

在10mL圆形瓶中，将4-{1-(4-甲氧基-苄基)-5-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基}-2-三氟甲基-苄腈(110mg,211μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)合并得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃反应3小时；将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃洗涤，将有机层用无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下除去挥发物。将化合物通过制备TLC分离，得到类白色固体45mg(76％)。MH+282.9

实施例22

(3,5-二氯-苯基)-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物22)

1-(3,5-二氯-苯基)-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-硫脲

在0℃下，向1-(3,5-二氯苯基)硫脲(1g,4.52mmol,Eq:1.00)的二氯甲烷(13.2g,10.0ml,155mmol,Eq:34.4)溶液中，加入三氟乙酸酐(9.37g,6.3ml,44.6mmol,Eq:9.86)。将溶液逐渐升温至室温并搅拌o/n。将反应混合物浓缩并色谱分离(80gAnalogix,100％hex至10％EtOAc/hex)得到952mg(64％)的期望产物，为淡棕色油状物。

N-[3-(3,5-二氯-苯基)-[1,3]硫氮杂环丁-(2Z)-亚基]-2,2,2-三氟-乙酰胺

将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)-2,2,2-三氟乙酰胺(399mg,1.26mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(996mg,300μl,3.72mmol,Eq:2.96)和三乙胺(381mg,525μl,3.77mmol,Eq:2.99)的丙酮溶液在回流下加热过夜。将得到的混悬液过滤，并将滤液浓缩和色谱分离(40gAnalogix100％hex至10％EtOAc/hex)得到55mg(13％)的期望产物，为白色固体。

(3,5-二氯-苯基)-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物22)

将(Z)-N-(3-(3,5-二氯苯基)-1,3-硫氮杂环丁-2-亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺(135mg,410μmol,Eq:1.00)和肼(131mg,129μL,4.1mmol,Eq:10)的乙腈(3.93g,5mL,95.7mmol,Eq:233)溶液在70加热o/n。将反应混合物浓缩并将粗残留物通过制备TLC(5％MeOH/DCM)纯化，得到44mg(36％)期望产物为淡黄色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.80(s,1H),10.15(s,1H),7.56(d,J＝2Hz,2H),7.10(m,1H)ppm

实施例23

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物23)

1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基胺,三氟乙酸盐；2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基胺,三氟乙酸盐

向甲醇盐溶液[在MeOH中](24.0ml,12.0mmol,Eq:1.01)中，加入1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.002g,11.9mmol,Eq:1.00)。将反应混合物搅拌直至三唑全部溶解。将反应浓缩得到橙色油状物，将其再次溶解在DMF(13mL)中并向该溶液中加入(溴甲基)苯(2.04g,1.42ml,11.9mmol,Eq:1.00)。在氩气气氛下在室温中搅拌3hr。将残留物(固体/油状物)用热CHCl3研磨并过滤。在氮气气流下浓缩并通过快速色谱法(反相,5％至100％乙腈的水溶液(各自含有0.1％TFA))以多运行(runs)纯化。合并从各运行洗脱的含有主要组分的流分。在氮气气流下浓缩以40:60比例得到0.987g的期望产物。

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物23)

在2-5mL的微波管中，将1-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐(异构体的混合物)(292mg,1.01mmol,Eq:1.24)、1-溴-3,5-二氯苯(185mg,819μmol,Eq:1.00)、叔丁醇钠(341mg,3.55mmol,Eq:4.33)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.7mg,20.5μmol,eq:0.025)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(34.8mg,81.9μmol,Eq:0.10)的混合物。密闭该管。该体系抽空并再用氮气装载(2x)。加入甲苯并在油浴中110℃下加热过夜。

将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF40-80g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2主要产物。较大极性的流分为期望产物116mg,将其用甲醇研磨，过滤并用乙醚冲洗，得到42mg(16％)的期望产物，为白色固体。较小极性流分被确定为异构体产物(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺。

MSm/z319[M+H]

实施例24

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物24)

在2-5mL微波管中，1-苄基-1H-1,2,4-三唑-5-胺2,2,2-三氟乙酸盐(异构体的混合物)(292mg,1.01mmol,Eq:1.24)、1-溴-3,5-二氯苯(185mg,819μmol,Eq:1.00)、叔丁醇钠(341mg,3.55mmol,Eq:4.33)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.7mg,20.5μmol,eq:0.025)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(34.8mg,81.9μmol,Eq:0.10)的混合物。密闭该管。该体系抽空并再用氮气装载(2x)。加入甲苯并在油浴中110℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)并在硅藻土上浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,SF40-80g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)，得到2主要产物。较小极性流分是期望的产物，42mg(16％)，为无色油状物(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺。较大极性流分为异构体产物，(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺。

MSm/z319[M+H]

实施例25

(3,5-二氯-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物25)

在200mL的圆底烧瓶中，将1-苄基-N-(3,5-二氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺化合物23(0.208g,652μmol,Eq:1.00)与MeOH(30mL)合并得到浅黄色混悬液。加入氯化氢(在二氧六环中)(6.5mL,26.0mmol,Eq:39.9)。固体快速进入溶液得到淡黄色溶液。

将体系抽空并再用氮气装载(2x)。加入钯碳(340mg,319μmol,Eq:0.490)。将体系抽空并再用氮气装载，然后抽空并再用氢气装载(2x)。在室温、氢气气氛下搅拌过夜。LCMS表明16hr后完全转化。加入另外的催化剂(0.215g)并再用氢气装载并搅拌过夜。38hr总反应时间后LCMS显示转化几乎完全。通过硅藻土层过滤整个反应混合物并用甲醇洗涤。浓缩滤液。将残留物在EtOAc和水中分配并用饱和的NaHCO₃中和。将有机相用盐水洗涤并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,50％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到55mg的有少量杂质的期望产物。然后将色谱分离的物质用乙醚/己烷研磨。将固体收集并在房屋真空(housevacuum)下加热干燥，得到43mg(29％)的期望产物，为类白色固体。

MSm/z229[M+H]

实施例26

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺(化合物26)

1-苄基-5-溴-1H-[1,2,4]三唑

在50mL圆底烧瓶中，将5-溴-1H-1,2,4-三唑(0.685g,4.63mmol,Eq:1.00)与0.5M甲醇钠的MeOH溶液(9.26ml,4.63mmol,Eq:1.00)合并得到淡黄色溶液。将该溶液搅拌5-10分钟然后浓缩。将固体残留物溶解在DMF(5.00ml)中并加入(溴甲基)苯(792mg,550μl,4.63mmol,Eq:1.00)。在室温氮气气氛下搅拌6小时。将反应用EtOAc稀释并用水(2x)和盐水(1x)洗涤。各水相再用EtOAc洗涤。将两个有机萃取液合并并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2主要成分。较小极性流分被鉴定为期望产物，1-苄基-5-溴-1H-1,2,4-三唑(0.197g,827μmol,17.9％产率)。较大极性流分被鉴定为异构体，1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑(0.612g,2.57mmol,55.5％产率)，描述在对于化合物27的操作中。

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺(化合物26)

在10-20mL的微波管形瓶中，将1-苄基-5-溴-1H-1,2,4-三唑(170mg,714μmol,Eq:1.00)、3,5-二氯-4-氟苯胺(154mg,857μmol,Eq:1.20)、叔丁醇钠(230mg,2.39mmol,Eq:3.35)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.8mg,18.3μmol,Eq:0.0257)和二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(32.9mg,77.5μmol,Eq:0.109)合并。将该体系抽空并再用氮气装载。加入甲苯(2.0ml)得到暗红色的混合物。将反应混合物加热至110℃并搅拌18h。冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相除去，用盐水洗涤并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-24g,20％至50％EtOAc的己烷溶液，历经9分钟)纯化，得到棕色油状残留物(47mg)，其含有期望产物和杂质。然后将该物质用快速色谱法(硅胶,SunfirePrepC18OBD[5uM；30x100mm],40％至95％乙腈的水溶液(各自含有0.1％甲酸))以多运行再纯化。将来自各运行的含有产物的流分合并，浓缩然后冻干。将冻干物质溶解在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠(确保中和)然后用水萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残留物溶解在乙腈-水中并冻干，得到37mg(15％)的期望产物，为类白色固体。

MSm/z337[M+H]

实施例27

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺(化合物27)

1-苄基-3-溴-1H-[1,2,4]三唑

在50mL圆底烧瓶中，将5-溴-1H-1,2,4-三唑(0.685g,4.63mmol,Eq:1.00)与0.5M甲醇钠的MeOH溶液(9.26ml,4.63mmol,Eq:1.00)合并得到淡黄色溶液。将溶液搅拌5-10分钟，然后浓缩。将固体残留物溶解在DMF(5.00ml)中，并加入(溴甲基)苯(792mg,550μl,4.63mmol,Eq:1.00)。在室温、氮气气氛下搅拌6小时。将反应用EtOAc稀释并用水(2x)和盐水(1x)洗涤。各水相再用EtOAc洗涤。将两份有机萃取物合并并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2主要组分。较大极性流分被鉴定为期望产物，1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑(0.612g,2.57mmol,55.5％产率)。较小极性流分被鉴定为异构体产物，1-苄基-5-溴-1H-1,2,4-三唑，如对于化合物26的操作所述那样。

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺(化合物27)

在10-20mL的微波管形瓶中，将1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑(217mg,911μmol,Eq:1.00)、3,5-二氯-4-氟苯胺(228mg,1.27mmol,Eq:1.39)、叔丁醇钠(308.6mg,3.21mmol,Eq:3.52)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.1mg,23.0μmol,Eq:0.0253)和二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(39.4mg,92.8μmol,Eq:0.102)合并。将该体系抽空并用氮气装载(2x)。然后加入甲苯(2.6ml)。将反应混合物加热至110℃并搅拌19h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，并将流分合并，浓缩并研磨得到55mg(18％)的期望产物。第二份固体从滤液中沉淀出来，得到28mg(9％)含有杂质的期望产物。将母液合并并通过快速色谱法以多运行纯化(反相,SunfirePrepC18OBD[5uM；30x100mm],50％至95％乙腈的水溶液(各自含有0.1％TFA))。将来自各运行的含有产物的流分合并并浓缩。将残留物溶解在EtOAc中并用饱和的NaHCO₃洗涤以确保中和TFA。将有机相干燥并浓缩。将固体残留物用乙醚研磨并将固体过滤并干燥，得到21mg(7％)的期望产物。

MSm/z337[M+H]

实施例28

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物28)

将100mL的圆底烧瓶中装载1-苄基-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺化合物27(113mg,335μmol,Eq:1.00)。加入甲醇(15.0ml)，得到混悬液。加入氯化氢(在二氧六环中)(3.35ml,13.4mmol,Eq:40)溶液，固体迅速进入溶液中。将该溶液抽空并再用氮气装载(2x)。加入钯碳(187mg,176μmol,Eq:0.524)。将混合物抽空并再用氮气然后用氢气装载。将混合物在大气压氢气下搅拌过夜。LCMS表明不完全转化。加入另外的催化剂(83mg)。将混合物抽空并再用氢气装载并搅拌过夜。LCMS表明进一步转化出产物，但不完全反应。再用氢气装载并搅拌另外12小时。LCMS显示反应完全。通过硅藻土层过滤全部反应混合物。将滤液浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，然后用饱和的碳酸氢钠中和。将有机相移出，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-24g,50％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化。将纯化的产物溶解在乙腈-水中并冻干，得到26mg(32％)的期望产物，为类白色产物。

MSm/z247[M+H]

实施例29

N-(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯-1,3-二胺(化合物29)

1-苄基-3-溴-1H-[1,2,4]三唑

在25mL的圆底烧瓶中，将5-溴-1H-1,2,4-三唑(0.207g,1.4mmol,Eq:1.00)与甲醇钠的MeOH溶液(2.8mL,1.4mmol,Eq:1.00)合并得到淡黄色溶液。搅拌5分钟并浓缩。将固体残留物溶解在DMF(1.51mL)中，加入(溴甲基)苯(239mg,166μL,1.4mmol,Eq:1.00)。在室温、氮气气氛下搅拌。～10小时后，用EtOAc稀释反应。将有机相用水(2x)和盐水(1x)洗涤然后通过硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-24g,25％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到209mg(63％)的期望产物。

[3-(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

在10-20mL的微波管形瓶中，将1-苄基-3-溴-1H-1,2,4-三唑(145.7mg,612μmol,Eq:1.00)、3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(157.8mg,758μmol,Eq:1.24)、叔丁醇钠(176.5mg,1.84mmol,Eq:3.00)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.0mg,15.3μmol,Eq:0.0250)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(26.7mg,62.8μmol,Eq:0.103)与甲苯(1.75ml)合并，得到红色混合物。将混合物在油浴中110℃下加热并迅速地变为棕色然并变稠。15小时后，将反应冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离层。用另外的EtOAc(2x)洗涤水相。各有机相再用盐水(1x)洗涤。将有机相合并并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,30％至100％EtOAc的己烷溶液，历经12分钟)纯化，得到48mg的期望产物。

N-(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯-1,3-二胺(化合物29)

在10mL梨形烧瓶中，将3-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(75.6mg,207μmol,Eq:1.00)与二氧六环(2.0ml)合并得到浅棕色溶液。加入氯化氢(在二氧六环中)(2.0ml,8.00mmol,Eq:38.7)并将溶液在室温、氮气气氛下搅拌。反应最初是澄清溶液，然后固体开始析出溶液。4小时后，该反应看似接近完全并将其在氮气气流下浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配，然后用饱和的碳酸氢钠中和。将水相除去并用EtOAc(2x)萃取。各有机相用盐水洗涤。然后将该三种有机相合并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-12g,30％至100％EtOAc的己烷溶液，历经7分钟)纯化，得到42mg的期望产物，含有杂质。将该物质通过反相色谱法二次纯化。将含有产物的流分合并，浓缩并冻干。将残留物溶解在EtOAc中，用碳酸氢钠然后用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。然后将残留物溶解在乙腈-水中并冻干，得到10mg(18％)的期望产物，为类白色固体。

MSm/z266[M+H]

实施例30

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物30)

3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑

在10-20mL的微波管形瓶中，将5-溴-1H-1,2,4-三唑(0.734g,4.96mmol,Eq:1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.15g,1.00mL,7.37mmol,Eq:1.49)和N,N-二异丙基乙基胺(1.29g,1.74mL,9.96mmol,Eq:2.01)与乙腈(14.0mL)合并得到无色溶液。加入碘化钾(424mg,2.55mmol,Eq:0.515)。将反应在油浴中80℃下加热。反应变为黄色然后变暗为棕色。另外的固体从溶液中沉淀。～3小时后冷却至室温。通过色谱法纯化得到575mg(43％)的期望产物，较大极性组分被NOE确定。较小极性组分(267mg,20％)被确定为区域异构体，5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑。

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在2-5mL的微波管形瓶中，将2,6-二氯吡啶-4-胺(121mg,742μmol,Eq:1.24)、叔丁醇钠(172mg,1.79mmol,Eq:3.00)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.4mg,35.4μmol,Eq:0.0593)和二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(62.2mg,146μmol,Eq:0.245)合并。将该体系抽空并用氮气装载(2x)。然后加入3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(160mg,597μmol,Eq:1.00)的甲苯(1.66ml)溶液。将混合物在室温下搅拌5分钟然后在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且用硅藻土在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-12g,20％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到杂质流分。将含有产物的流分合并并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷-甲醇中并将溶液在室温开口放置在空气下。随着溶剂慢慢蒸发，固体开始沉淀出来。将固体收集，显示其为被少量杂质污染的期望产物。将母液经硅藻土浓缩并通过快速色谱法(硅胶,SF15-24g,2％至5％MeOH的DCM溶液)二次纯化，得到150mg(72％)的期望产物，为淡黄色固体。

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物30)

在10-20mL的微波管形瓶中，将2,6-二氯-N-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺(145mg,414μmol,Eq:1.00)与TFA(8mL)合并得到黄色溶液。将反应混合物在微波中、120℃下加热1h。将反应浓缩。将残留物溶取在EtOAc中并用饱和的NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并经硅藻土浓缩。将粗物质通过正相快速色谱法首次色谱分离，然后通过反相HPLC分离，得到2,6-二氯-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺(50mg,217μmol,52.5％产率)。

将该物质与另一批次相似制备的产物合并。将合并的批料溶取在EtOAc中并用碳酸氢盐(确保除去TFA)然后用水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残留物溶解在热的EtOAc中并冷却接近室温。同时将仍旧温热的溶液通过棉塞过滤除去任何不溶颗粒。将滤液不断地冷却并且固体开始从溶液中结晶出来。将混合物浓缩至小体积并用己烷稀释。将固体通过过滤收集并用EtOAc-己烷(～1:1)洗涤。在真空80℃下干燥过夜，得到58mg(60％)的期望产物，为白色固体。

MSm/z230,232[M+H]

实施例31

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(5-吗啉-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物31)

3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-[1,2,4]三唑

在500mL的圆底烧瓶中，将5-溴-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(4.00g,20.7mmol,Eq:1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.25g,2.81ml,20.7mmol,Eq:1.00)和N,N-二异丙基乙基胺(5.36g,7.24ml,41.5mmol,Eq:2.00)与乙腈(207ml)合并得到黄色溶液。加入碘化钾(1.72g,10.4mmol,Eq:0.50)。将反应混合物加热至85℃并搅拌3h。冷却至室温并浓缩。将残留物溶取在EtOAc(200mL)中并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并用硅藻土在真空下浓缩。

将粗物质通过快速色谱法(硅胶,Silicycle330g,0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1.61g(25％)的为较小极性流分的期望异构体，和3.26g(50％)为较大极性流分的异构体产物(5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-[1,2,4]三唑)。

4-[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-吗啉

在2-5mL的微波管形瓶中，将3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-1,2,4-三唑(199.1mg,636μmol,Eq:1.00)和吗啉(111mg,110μl,1.27mmol,Eq:2.00)与THF(1.2ml)合并得到黄色混悬液。在油浴中85℃下加热2-3小时。冷却至室温。用EtOAc稀释反应溶液。用水(1x)和盐水(3x)洗涤。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF15-12g,20％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到120mg(53％)的期望产物。

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-吗啉-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺

在2-5mL微波管形瓶中，将4-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉(133.5mg,378μmol,Eq:1.00)、3,5-二氯-4-氟苯胺(81.6mg,454μmol,Eq:1.20)、叔丁醇钠(109mg,1.13mmol,Eq:3.00)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20.8mg,22.7μmol,Eq:0.06)和二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(38.5mg,90.7μmol,Eq:0.24)合并。将该体系抽空并用氮气装载(2x)。然后加入甲苯(1.08ml)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在85℃下加热15h。冷却至室温，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层移出，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并经硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶,SF15-24g,20％至100％EtOAc的己烷溶液)，得到90mg(53％)的期望产物。

在10mL圆底烧瓶中，将N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-吗啉代-1H-1,2,4-三唑-3-胺(85.1mg,188μmol,Eq:1.00)和TFA(1.50ml)合并得到浅棕色溶液。将反应混合物加热至65℃并搅拌2h。冷却至室温后，将粗反应混合物通过快速色谱法(硅胶,SunfirePrepC18OBD[5uM；30x100mm]5％至95％乙腈的水溶液(各自含有0.1％TFA))直接纯化。将含有产物的流分合并，浓缩并冻干过夜。将冻干物质溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO₃(确保形成游离碱)然后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩成膜状物。加入乙醚，烧瓶壁上的膜状物快速固化。将固体收集并在真空80℃下干燥10小时。NMR显示完整摩尔的乙醚仍旧存在。将固体再溶解在乙腈-水中并冻干，得到24mg(38％)的期望产物，为类白色固体。

MSm/z332,334[M+H]

实施例32

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物32)

1-(3,5-二氯-苯基)-3-异丁酰基-硫脲

在25mL的圆底烧瓶中，将硫氰酸铵(587mg,7.72mmol,Eq:1.25)和丙酮(5mL)合并得到无色溶液。加入异丁酰氯(822mg,815μL,7.72mmol,Eq:1.25)。白色固体立即开始从溶液中析出并且该混合物变得非常稠。在氮气、室温下搅拌1小时。

过滤除去固体并用丙酮(2mL)洗涤。将黄色滤液加入到3,5-二氯苯胺(1.00g,6.17mmol,Eq:1.00)的丙酮(3mL)无色溶液中。得到的溶液为淡黄色并轻微地浑浊。加热回流6.5小时。冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，然后通过硅藻土浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,0％至20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到不纯的产物，使用13％EtOAc的己烷溶液等度系统将其进一步纯化。将来自各色谱法的纯产物流分合并，并浓缩为1.53g(85％)的期望产物，为白色固体。

1-{2-[(Z)-3,5-二氯-苯基亚氨基]-[1,3]硫氮杂环丁-3-基}-2-甲基-丙烷-1-酮

在25mL的圆底烧瓶中，将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)异丁酰胺(0.512g,1.76mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(1.41g,426μL,5.27mmol,Eq:3.00)和三乙胺(534mg,735μL,5.27mmol,Eq:3.00)和丙酮(7.5mL)合并得到无色溶液。加热回流并在N₂气氛下搅拌过夜。将反应冷却至室温并过滤除去不溶的Et3N.HI盐。将滤液浓缩并通过快速色谱法(硅胶,SF25-40g,10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到193mg(36％)的期望产物。

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物32)

在10-20mL的微波管形瓶中，将(Z)-1-(2-(3,5-二氯苯基亚氨基)-1,3-硫氮杂环丁-3-基)-2-甲基丙-1-酮(190mg,627μmol,Eq:1.00)与乙腈(5.0mL)合并得到无色混悬液。将管形瓶盖上并装载氮气。加入肼(204mg,200μL,6.37mmol,Eq:10.2)并在室温下搅拌5分钟。大部分的固体进入溶液。在油浴中85-90℃下加热过夜。将反应混合物浓缩。将粗物质最初通过快速色谱法(硅胶,SF15-24g,MeOH的DCM溶液)纯化，但是纯化并不成功。然后通过HPLC(反相,SunfirePrepC18OBD[5uM；30x100mm],5％至95％乙腈的水溶液(各自含有0.1％TFA))以多运行进行第二次色谱分离。将含有产物的流分合并并冻干。将冻干的物质溶解并用饱和NaHCO₃洗涤来中和任何的TFA并确保游离碱的形成。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将残留物研磨，将固体收集并干燥得到69mg(40％)的期望产物，为白色固体。

MSm/z271,273[M+H]

实施例33

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丁基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物33)

1-(3,5-二氯-苯基)-3-(3-甲基-丁酰)-硫脲

在25mL的圆底烧瓶中，将硫氰酸铵(587mg,7.72mmol,Eq:1.25)与丙酮(5mL)合并得到无色溶液。加入3-甲基丁酰氯(930mg,940μL,7.71mmol,Eq:1.25)。白色固体立即开始从溶液中沉淀。1小时后，将混悬液过滤除去固体并用丙酮(2mL)洗涤。将滤液加入到3,5-二氯苯胺(1.0g,6.17mmol,Eq:1.00)的丙酮(5mL)溶液中。加热回流(油浴温度为70℃)6小时。冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,SF25-40g,10％EtOAc的己烷溶液)得到杂质流分。快速色谱法进一步纯化(40g；12％EtOAc的己烷溶液)，得到1.392g(74％)的期望产物，为白色固体。

1-{2-[(Z)-3,5-二氯-苯基亚氨基]-[1,3]硫氮杂环丁-3-基}-3-甲基-丁-1-酮

在10-20mL的微波管形瓶中，将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)-3-甲基丁酰胺(0.500g,1.64mmol,Eq:1.00)、二碘甲烷(1.31g,395μl,4.9mmol,Eq:2.99)和三乙胺(497mg,685μl,4.91mmol,Eq:3.00)与丙酮(7.1ml)合并得到无色溶液。将反应混合物加热至65-70℃并搅拌18h。将反应冷却至室温并过滤除去Et3N.HI。将滤液浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶,SF25-40g,15％EtOAc的己烷溶液)，得到235mg(45％)的期望产物，为白色固体。

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丁基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(化合物33)

在10-20mL的微波管形瓶中，将(Z)-1-(2-(3,5-二氯苯基亚氨基)-1,3-硫氮杂环丁-3-基)-3-甲基丁-1-酮(0.324g,1.02mmol,Eq:1.00)与乙腈(8.0mL)合并得到混悬液。加入肼(327mg,320μL,10.2mmol,Eq:9.98)。将管形瓶盖上并用氮气装载该管。固体进入溶液中。将反应混合物加热至85-90℃并搅拌18h。颜色从无色到绿色并再到无色。冷却至室温，白色固体从溶液中析出。将固体收集，用乙腈洗涤，并干燥得到228mg(78％)的期望产物，为白色固体。

MSm/z285,287[M+H]

实施例34

(5-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物34)

1-(3,5-二氯-苯基)-3-苯基乙酰基-硫脲

在25mL的圆底烧瓶中，将硫氰酸铵(587mg,7.72mmol,Eq:1.25)和丙酮(5mL)合并得到无色溶液。加入2-苯基乙酰氯(1.17g,1.0ml,7.56mmol,Eq:1.23)。白色固体立即开始从溶液中沉淀。将反应混合物在室温下搅拌50分钟。将混悬液过滤除去固体并用3mL丙酮洗涤固体。将滤液和洗涤液加入到3,5-二氯苯胺(1.00g,6.17mmol,Eq:1.00)的丙酮(2mL)溶液中。将管形瓶盖上。将反应混合物在70℃下加热6h,然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并色谱分离，得到不纯的流分。通过快速色谱法进一步纯化，得到1.608g(77％)的期望产物，为淡黄色固体。

1-{2-[(Z)-3,5-二氯-苯基亚氨基]-[1,3]硫氮杂环丁-3-基}-2-苯基-乙酮

在10-20mL的微波管形瓶中，将N-(3,5-二氯苯基硫代氨基甲酰基)-2-苯基乙酰胺(0.500g,1.47mmol,Eq:1.00)和二碘甲烷(1.2g,360μL,4.46mmol,Eq:3.03)与丙酮(6.4mL)合并得到无色溶液。加入三乙胺(450mg,620μL,4.45mmol,Eq:3.02)。将橙色反应混合物加热至70℃并搅拌16h。溶液变浅至浅黄色然后固体开始从溶液中沉淀。冷却至室温并过滤除去Et3N.HI盐。将滤液浓缩并通过快速色谱法纯化。将产物浓缩并用乙醚研磨。将得到的固体过滤并在抽吸下空气干燥，得到154mg(30％)的期望产物，为白色固体。

(5-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺(化合物34)

在10-20mL的微波管形瓶中，将(Z)-1-(2-(3,5-二氯苯基亚氨基)-1,3-硫氮杂环丁-3-基)-2-苯基乙酮(152mg,433μmol,Eq:1.00)和肼(139mg,136μL,4.33mmol,Eq:10.0)与乙腈(3.3mL)合并。将混合物在油浴中90℃下加热过夜。将得到的混悬液冷却至室温并过滤。然后将固体和母液通过反相HPLC以运行来纯化。将来自各运行的含有产物的流分合并并冻干。

将得到的固体，最大可能的TFA盐溶解在EtOAc中并用NaHCO3水溶液洗涤来中和TFA。然后将有机相用水(3x)洗涤来中和pH，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将固体残留物用乙腈研磨。将固体收集并在真空干燥箱中100℃下干燥4小时，得到84mg(60％)的期望产物，为白色固体。

MSm/z319,321[M+H]

生物学实施例

使用假型HCV颗粒(HCVpp)报道分子试验测定化合物的HCVGT1b和GT1a进入抑制活性。

用于假型病毒颗粒的生成的哺乳动物表达质粒。

通过将编码HCV核心蛋白的最后60个氨基酸和HCVE1和E2蛋白所有氨基酸的核酸克隆至pcDNA3.1(+)载体中，构建表达GT1aH77株(ProcNatlAcadSciUSA199794:8738-43)或GT1bCon1株(Science1999285:110-3)的HCVE1和E2包膜蛋白的质粒。表达水疱性口炎病毒的糖蛋白G(VSVG)的质粒pVSV-G来自Clontech(目录号631530)。基于包膜缺陷的pNL.4.3.Luc-R^-.E^-载体(Virology1995206:935-44)通过进一步删除HIV包膜蛋白的部分来修饰表达荧火虫荧光素酶报道分子基因的HIV包装构建体。

在瞬时转染的HEK-293T细胞中假型病毒颗粒的生成。

从瞬时转染的HEK-293T细胞(ATCC目录号CRL-573)生成假型HCVGT1a和GT1b颗粒(HCVpp)和假型VSVG颗粒(VSVpp)。为生成HCVpp，用等量的表达HCV包膜蛋白的质粒和HIV包装基因组通过使用聚乙烯亚胺(Polysciences目录号23966)作为转染试剂将HEK-293T细胞转染。为生成VSVpp，用等量的表达VSVG的质粒和HIV包装基因组通过使用聚乙烯亚胺将HEK-293T细胞转染。转染24小时后，用补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen目录号25030-081)的新鲜的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-Glutamax^TM-I；Invitrogen目录号10569-010)替换含转染混合物的细胞培养基。转染后48小时收集上清液，并经无菌的0.45μm过滤器过滤。将上清液的等分试样冷冻，并在-80℃存储直至使用。

使用FITC-标记的CD81抗体JS-81(BDBiosciences目录号561956)通过流式细胞仪分选来富集具有高CD81表达水平的Huh7-高CD81细胞以允许更有效的HCV进入。将Huh7-高CD81细胞在杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-Glutamax^TM-I；Invitrogen目录号10569-010)中培养。该培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)。将细胞保持在37℃、潮湿的5％CO₂气氛下。

在Huh7-高CD81细胞中化合物的HCVpp进入抑制活性的测定。

将Huh7-高CD81细胞以8000细胞/孔的细胞密度接种于96孔板中(PerkinElmer,目录号6005660)。将细胞铺于100μl补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-Glutamax^TM-I,Invitrogen目录号10569-010)中。使细胞在37℃和5％CO2平衡24小时，在这时加入化合物和假型病毒。在试验当天，将HCVpp等分试样在37℃水浴中解冻，并保持在4℃直至使用。将化合物(或作为对照的介质)在具有2％DMSO和2％青霉素/链霉素的DMEM-Glutamax^TM-I中以3倍系列稀释进行稀释。将每个培养孔中的100μl铺板培养基除去，随后加入50μl化合物稀释液和50μl解冻的HCVpp。在化合物和HCVpp添加72小时后根据生厂商说明使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为，与没有化合物的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。

在Huh7-高CD81细胞中化合物选择性的测定。

以与HCVpp检测中的相同的模式，设置Huh7hCD81细胞检测板和化合物稀释液。细胞接种24小时后，将解冻的VSVpp在补充有10％胎牛血清的DMEM-Glutamax^TM-I中稀释800倍。在从培养孔中除去细胞铺板培养基后，将50μl化合物稀释液和50μl稀释的VSVpp加入各孔中。在化合物和VSVpp添加72小时后使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为与没有化合物的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。如果最大抑制百分比低于90％且高于70％，则EC50是近似值。

在下面的表II中可以找到代表性的试验数据:

表II

出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。

因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当由随后所附的权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围来确定。

本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物都被全部引入本文作为参考用于所有的目的，其程度如同每一篇专利、专利申请或出版物被单独指明引入本文作为参考一样。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R²和R³各自独立地是H、卤素、氨基或卤代低级烷基；

R⁴和R⁵各自独立地是不存在、H或苄基；

X是CX’或N；且

X’是H、卤素或氰基。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴是不存在。

3.权利要求2的化合物，其中R⁵是H。

4.权利要求3的化合物，其中R²和R³是Cl。

5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中X是N。

6.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中X是CX^’且X^’是H。

7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中X是CX^’且X^’是卤素或氰基。

8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R¹是H、卤素、低级烷基、苯基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、杂环烷基、苄基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代低级烷基。

9.权利要求2的化合物，其中R⁵是苄基。

10.权利要求1的化合物，其中R⁵是不存在且R⁴是苄基。

11.权利要求9或10中任一项的化合物，其中R²是氨基或Cl，R³是H或Cl且X是CX’且X’是H或F。

12.选自以下的化合物：

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-氨基甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-氟-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-溴-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

4-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲氧基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(5-氯-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(5-甲磺酰基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺

N³-(3,5-二氯-苯基)-N⁵,N⁵-二甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺

(2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,4,5-三氯-苯基)-胺；

(4-溴-3,5-二氯-苯基)-(2H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

N³-(3,5-二氯-苯基)-N⁵-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；

2,6-二氯-4-(2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈；

4-(5-甲基氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲基-苄腈；

(3,5-二氯-苯基)-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(2-苄基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺；

(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-胺；

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

N-(1-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯-1,3-二胺；

(2,6-二氯-吡啶-4-基)-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-4-氟-苯基)-(5-吗啉-4-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丙基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；

(3,5-二氯-苯基)-(5-异丁基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺；和

(5-苄基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-胺。

13.预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物。

14.权利要求13的方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。

15.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物。

16.权利要求13-15中任意一项的方法，其还包括施用抑制HCV的复制的抗病毒剂的组合。

17.权利要求13-16中任意一项的方法，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或者其组合。

18.权利要求17的方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。

19.权利要求17的方法，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂或其任何组合。

20.组合物，其包含权利要求1-12中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。