CN104428289A - 作为抗病毒剂的三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的化合物，其中式I中的变量如本文所述定义。还公开了含所述化合物的药物组合物，及在预防或治疗HCV感染中使用式I的化合物的方法。

Description

作为抗病毒剂的三唑化合物
发明领域
本发明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂、用作HCV感染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个主要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿人，在美国影响3-4百万人(Armstrong,G.L.等人,Ann.Intern.Med.2006,144:705-714；Lauer,G.M.等人,N.Eng.J.Med.2001,345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与肝硬化和肝细胞癌相关的慢性HCV感染也是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林及两种最新批准的HCV NS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者(最难治疗的患者群)的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于最适度以下的持续的病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此对于具有更好的功效、安全性和抗性性质的的改善的抗病毒药有明确的需求。
HCV对人肝细胞的感染、也称为HCV进入(HCV entry)，是由病毒-编码包膜糖蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用介导的，随后是受体-介导的细胞吞噬过程。该HCV进入步骤是治疗性介入的普遍认为的靶点。若干病毒-编码酶也是治疗性介入的普遍认为的靶点，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3、氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白质(NS5A)和RNA-相关的RNA聚合酶(NS5B)。
已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的系统。已经开发了其中E1和E2糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化系统(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642；Hsu,M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些系统产生HCV假颗粒，其据信以类似于天然病毒的方式结合于和进入宿主系统，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴别阻止该过程的抑制剂的方便的工具。
对于开发有效的治疗HCV感染的治疗法有明确的和长期的需求。特别是，有开发选择性抑制HCV病毒进入和复制的和可用于治疗HCV-感染患者的和防止肝脏移植患者HCV再感染的化合物的需求。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公开的化合物提供了药物应用的优点，例如，在它们的作用机制、结合、感染的预防、抑制功效和靶点选择性方面。
发明概述
本申请提供了式I的化合物
其中:
R1是H、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷基低级烷基、三氟甲基磺酰基、低级烷基、烷氧基、硝基、羧基、低级烷基磺酰氨基、三氟甲基亚磺酰基、环烷基、SF5或–NHNH2；
R2是H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基磺酰基、低级卤代烷基、苯基乙炔基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、苄基氧基、环烷基、杂环烷基磺酰基、芳基羰基、低级烷基脲、低级烷基酯、苯基酰氨基、杂环烷基羰基、低级烷基磺酰基苯基酰氨基、低级烷基氰基、氰基低级烷基或四唑基低级烷基；
R3是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、氰基、低级卤代烷基氧基、氰基环烷基、低级卤代烷基低级烷基、SF5或三氟甲基硫烷基；
或R2和R3一起形成芳基环系统；
R4是H、低级烷基、氰基低级烷基或苯基低级烷基；
R5不存在，或是H、低级烷基或环烷基；
R6是H或卤素；
R7不存在，或是H、低级烷基羰基或低级卤代烷基苯基磺酰基；
条件是当R5不存在时，R7并非不存在；且
条件是当R7不存在时，R5并非不存在；
或其可药用盐。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。
发明详述
定义
本文所用的单数形式的实体是指一个或多个该实体；例如，化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语的单数形式、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。
如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有一种开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包含/包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。
除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“两者择一”的“排他性”含义进行应用的。
本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳且另一个是氮。
当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其每次在其它时候出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
在键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。
本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它们不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示该任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。
如果取代基被称为“不存在”，则该取代基没有出现。
本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界值由所给出的数值向上和或向下扩展来对该范围进行修饰。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修饰所述的数值。
某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或多种可相互转化的物质的形式存在。质子移变互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包含化合物的所有互变异构形式。
如本文在式I中使用的环系统内的符号
表示在环系统的多个原子间可以有双键或单键。例如，当R7定义为不存在时，R5必须不是不存在，且式I为式I’:
例如，当R7没有定义为不存在时，R5必须不存在，且式I是式I”:
除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw HillCompanies Inc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。
可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的那样，用术语“羟基烷基”来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基两者之一。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基两者之一。
本文所用的术语“羰基”或“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的、无支链或有支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该苯基烷基的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有类似解释，只是R'是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有类似解释，只是R'任选地是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。
除非特别说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示一种1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如，(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不连接在同一个原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”意指其中烷基如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
本文所用的术语“羟基烷基”表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟基替代的如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“亚磺酰基”表示-SO-基团。
本文所用的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“杂烷基磺酰基”表示其中R是本文所定义的“杂烷基”的式-S(＝O)2R的基团。
本文所用的术语“低级烷基氨基磺酰基”是指式-S(＝O)2NR2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。
本文所用的术语“三氟甲基磺酰基”是指式-S(＝O)2CF3的基团。
本文所用的术语“三氟甲基亚磺酰基”是指式-S(＝O)CF3的基团。
本文所用的术语“三氟甲基硫烷基”是指式-SCF3的基团。
本文所用的术语“硝基”是指式–N+(＝O)O-的基团。
本文所用的术语“羧基”是指式-C(＝O)R2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价的饱和的单环或二环烃基。在具体的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价的饱和的单环烃基。二环意指由两个共有一个或多个碳原子的饱和的碳环组成。具体的环烷基为单环。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。
本文所用的术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”是指其中R’和R”均是氢的基团。术语“仲氨基”是指其中R’是氢且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”是指其中R’和R”均不是氢的基团。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文所用的术语“酰氨基”表示式–C(＝O)NR’R”或–NR’C(＝O)R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价的芳族的杂环的单-或二环环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的一价的饱和的或部分不饱和的单-或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在具体的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价的饱和的单环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例是吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
HCV进入的抑制剂
本申请提供了式I的化合物
其中:
R1是H、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷基低级烷基、三氟甲基磺酰基、低级烷基、烷氧基、硝基、羧基、低级烷基磺酰氨基、三氟甲基亚磺酰基、环烷基、SF5或–NHNH2；
R2是H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基磺酰基、低级卤代烷基、苯基乙炔基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、苄基氧基、环烷基、杂环烷基磺酰基、芳基羰基、低级烷基脲、低级烷基酯、苯基酰氨基、杂环烷基羰基、低级烷基磺酰基苯基酰氨基、低级烷基氰基、氰基低级烷基或四唑基低级烷基；
R3是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、氰基、低级卤代烷基氧基、氰基环烷基、低级卤代烷基低级烷基、SF5或三氟甲基硫烷基；
或R2和R3一起形成芳基环系统；
R4是H、低级烷基、氰基低级烷基或苯基低级烷基；
R5不存在，或是H、低级烷基或环烷基；
R6是H或卤素；
R7不存在，或是H、低级烷基羰基或低级卤代烷基苯基磺酰基；
条件是当R5不存在时，R7并非不存在；且
条件是当R7不存在时，R5并非不存在；
或其可药用盐。
本申请提供了式I的化合物，其中R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R4是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R4是H，且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R6是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R6是H，R4是H，且R5是H。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中R1是卤素。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中R2是卤素。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中R3是卤素。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中R3是低级卤代烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R1是H，R6是H，R4是H，且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R2是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R2是H，R6是H，R4是H，且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R3是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R3是H，R6是H，R4是H，且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R7不存在，且R5是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R7不存在，且R5是低级烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中R7不存在，且R5是环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中R5不存在，且R7是H。
本申请提供了式I的化合物，其中R5不存在，且R7是低级烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中R5不存在，且R7是羰基。
本申请提供了式I的化合物，其中R5不存在，且R7是低级卤代烷基苯基磺酰基。
本申请提供了式I的化合物，其中
本申请提供了选自以下的化合物:
N3-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈；
N3-(3,5-二氯-4-碘-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苄腈；
N3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-溴-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-叔丁基-苄腈；
N3-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-萘-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
N3-甲基-N3-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-苯基)-N3-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-苄基-N3-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-氨基]-乙腈；
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯甲酸；
N3-(3-三氟甲亚磺酰基-5-三氟甲基硫烷基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲磺酰基-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-环丙基-苄腈；
N3-(3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
N3-(3,5-二氯-4-环丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
N3-(4-溴-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-溴-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苄腈；
N3-[3,5-二氯-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N5-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈；
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-5-氯-苄腈；
N3-(2,3-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-异丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-苯基-甲酮；
1-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-环丙腈；
N3-(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
1-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苯基]-3-甲基-脲；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯甲酸甲酯；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-苯基-苯甲酰胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；
N3-(3,5-二氯-4-乙烯基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-三氟甲基-苄腈；
N3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氟-苄腈；
N*3*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
1-甲基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
环己基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*5*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
N3-[3,5-二氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(3-溴-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-溴-3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯基]-乙腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-五氟硫-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-五氟硫-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-肼基-6-五氟硫-苄腈；
4-(1-乙酰基-5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈；
4-[5-氨基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-2,6-二氯-苄腈；和
N3-[3-氯-4-(1H-四唑-5-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用抑制HCV的复制的抗病毒剂的组合。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。
本申请提供了式I的化合物在制备用于预防HCV的药物中的应用。
本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗HCV的药物中的应用。
本申请提供了如本文所述的任何化合物、组合物、方法或应用。
化合物
在下表中提供了本发明所包括的和在本发明范围内的代表性化合物的实例。以下所提供的这些实施例和制备例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的说明性和代表性的实例。
本申请所用的命名法通常是基于AUTONOMTM 4.0版，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。如果所画的结构和对结构给出的命名存在不一致时，以所画的结构为准。此外，如果结构式或结构式的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指明时，结构式或结构式的一部分应理解为包括其所有的立体异构体。
表I描述了通式I的化合物的一些实例。
表I
合成
通用流程
以下流程描述了获得式I的化合物的通用方法。
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
在以上方法1-5中，R可以是R1、R2、R3或R6，其中R1可以是H、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷基低级烷基、三氟甲基磺酰基、低级烷基、烷氧基、硝基、羧基、低级烷基磺酰氨基、三氟甲基亚磺酰基、环烷基、SF5和–NHNH2；R2可以是H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基磺酰基、低级卤代烷基、苯基乙炔基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰氨基、吗啉基甲酮、氨基磺酰基、苄基氧基、环烷基、吗啉基磺酰基、苯基甲酮、低级烷基脲、低级烷基酯、苯基酰氨基、吡咯烷基甲酮、低级烷基磺酰基苯基酰氨基、乙烯基、低级烷基氰基、氰基低级烷基、四唑基低级烷基和四氢嘧啶基；R3可以是H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、低级卤代烷基氧基、氰基环烷基、低级卤代烷基低级烷基、SF5或三氟甲基硫烷基；或R2和R3一起可以形成芳基环系统；且R6可以是H或卤素。
剂量和施用:
本发明化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式。本发明化合物在通过其它施用途径给药时也是有效的，包括连续(静脉内滴注)、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可以含有渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂给药，以及其他施用途径。优选的施用方式通常是采用方便的日施用方案的口服方式，其可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明化合物以及它们的可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有任何适宜的与所采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。该药物组合物可以以如下形式应用：用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂，或液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者供直肠或阴道施用的栓剂；或者供胃肠外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员可以理解，根据靶器官或组织和所需的剂量以及药代动力学参数，活性成分可以存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂或载体一起施用。
“可药用的”是指可以用于制备药用组合物的物质，它们通常是安全、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽用和人类药用可接受的物质。
活性成分的“可药用盐”形式还可以赋予活性成分其非盐形式所不存在的所需药代动力学性质，并且甚至可以就其体内治疗活性而言积极地影响活性成分的药效学。措辞化合物的“可药用盐”表示可药用的、并且具备母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或者当与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为细分的固体，其是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合并被压制成所需的形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式的制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、含水混悬液。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。含水混悬液可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明化合物可以被制成胃肠外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂型存在。该组合物可以采取诸如位于油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如位于含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂用物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得的、用于在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行复溶的粉末形式。
本发明化合物可以制备成局部施用于表皮的形式如软膏剂、霜剂或洗剂或者经皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用加有适当的增稠剂和/或凝胶剂的水性或油性基质配制。洗剂可以采用水性或油性基质制备，并且通常还包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于在口腔内局部施用的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可被制备成以栓剂形式进行施用。首先，将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明化合物可以制成鼻腔施用的形式。溶液剂或混悬液可以通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾的形式。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在滴管或吸管的情况下，可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明化合物可以制备为气雾剂施用的形式，特别是应用于呼吸道，包括鼻腔内施用。该化合物通常具有较小的粒度，例如5微米或更小的粒度。该粒度可以用本领域已知的方法获得，例如用微粉化获得。活性成分可以在含有适当抛射剂的加压容器中提供，所述抛射剂如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以用计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适当的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如位于例如明胶胶囊或药筒或者泡罩包装中，粉末可以从其中通过吸入器进行施用。
当需要时，可以采用适用于活性成分缓释或控释施用的肠包衣材料制备制剂。例如，可以将本发明化合物配制到经皮或皮下药物传递装置中。当需要缓释化合物并且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些传递系统是有利的。经皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。也可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂例如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释传递系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中对适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂进行了描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，从而提供大量用于特定施用途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使本发明化合物在水或其它载体中具有更大的溶解性而对其进行的修饰例如可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。该剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、施用途径和形式以及参与的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将为约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或者分剂量形式进行施用，通常每天1至5次剂量。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂、包含离散数量制剂的包装，如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的包装形式的这些形式中的任何一种。
适应症和治疗方法
适应症
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
组合治疗
本发明的化合物及其异构形式和可药用盐可单独或者与靶向于HCV生命周期中涉及的病毒或细胞要素或功能的其它化合物组合用于治疗和预防HCV感染。可用于本发明中的化合物类别非限制性地包括所有类别的HCV抗病毒剂。
对于组合治疗而言，可用于与本发明化合物组合使用的活性剂的机理类型包括例如HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、NS5A抑制剂和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药学活性剂以及抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其它药物。这些类别中的可用于本发明的具体化合物非限制性地包括大环、杂环和线型HCV蛋白酶抑制剂如特拉普韦(VX-950)、波西普韦(SCH-503034)、纳拉普韦(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁普韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同类物质)和VBY-376；可用于本发明的核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2'-C-甲基修饰的核苷(酸)、4'-氮杂修饰的核苷(酸)和7'-去氮杂修饰的核苷(酸)形式衍生出来的那些物质。可用于本发明的非核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明化合物还可以与下列物质组合：环菲林(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于，DEBIO化合物、NM-811以及环孢菌素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂(例如，HSP90和HSP70)、其它免疫调节剂，非限制性地包括干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成的)如Intron A、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-β、Feron等；聚乙二醇衍生的(PEG化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntron)、PEG化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物如白蛋白-融合的干扰素、Albuferon、Locteron等；使用各类受控传递系统的干扰素(例如，ITCA-638，由DUROS皮下传递系统传递的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，如雷西莫特等；白介素类；增强1型辅助T细胞响应的化合物，如SCV-07等；TOLL-样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、isotorabine、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗(propagermanium)；Tetrachlorodecaoxide；安普利近；IMP-321；KRN-7000；抗体,如civacir、XTL-6865等以及预防和治疗性疫苗如InnoVac C、HCVE1E2/MF59等。此外，可通过施用有效量TNF-α拮抗剂来增强涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的上述方法中的任何一种。适用于该类组合治疗的非限制的TNF-α拮抗剂的例子包括ENBREL、REMICADE和HUMIRA。
此外，本发明化合物也可与抗原虫药和认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂、例如但不限于前药硝唑尼特联用。硝唑尼特可以以与本发明化合物组合的活性剂以及与用于治疗HCV感染的其它活性剂如peg干扰素α-2a和利巴韦林组合的活性剂的形式进行应用。
本发明化合物还可以与下列物质一起使用：干扰素和PEG化干扰素的其它形式、利巴韦林或其类似物(例如，tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如，SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝脏保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂。HCV生命周期的其它靶点的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂,如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发卡RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑制剂如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括在下面公开物中公开的那些化合物:US专利号5,807,876；6,498,178；6,344,465和6,054,472；PCT专利申请公开号WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331,WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529；WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679,WO00/056331；WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216、WO05/073195和WO08/021927。
此外，例如利巴韦林和干扰素的组合可以以与至少一种本发明化合物一起使用的多重组合治疗的形式进行施用。本发明并不限于上述类型的化合物，而且考虑已知的和新化合物、以及生物活性剂的组合。本发明的组合治疗还包括本发明化合物与本发明其它化合物或除本发明化合物外的其它化合物的任何化学可相容的组合，只要该组合不会消除本发明化合物的抗病毒活性或该药物组合物本身的抗病毒活性即可。
组合治疗可以是顺序进行的，即首先用一种活性剂来进行治疗，然后使用第二种活性剂来进行治疗(例如，在各治疗包含不同本发明化合物的情况中，或者在一种治疗包含本发明化合物而另一种治疗包含一种或多种生物学活性剂的情况中)，或者，可以同时用两种活性剂来进行治疗(同时的)。顺序治疗在第一种治疗结束后、第二种治疗开始前，可以包括一段合理的时间。用两种活性剂同时进行治疗可以以相同的日剂量或分开的剂量进行。组合治疗不限于两种活性剂，可以包括三种或更多种活性剂。用于同时或顺序组合治疗的剂量都将取决于组合治疗组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还将根据所缓解情况的严重程度来变化。应进一步理解的是，对于任何特定个体而言，可以根据个体的需要和施用该组合治疗或监督该组合治疗的施用的本领域技术人员的判断，随着时间的进行调整具体的剂量方案和时间表。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
实施例
缩写
常用的缩写包括:乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔-丁氧基羰基(Boc)、二-叔-丁基焦碳酸酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基氨基硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、氢化二-异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐醋酸(HATU)、醋酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅烷胺(HMDS)、液相色谱-质谱(LCMS)、六甲基二硅烷胺化锂(LiHMDS)、间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正-丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、吡啶重铬酸盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异-丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔-丁基二甲基硅基或叔-BuMe2Si(TBDMS)、氟化四正丁基铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)、三氟醋酸(TFA)、1,1'-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅基或Me3Si(TMS)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。当与烷基一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,有机化学命名法(Nomenclature in OrganicChemistry),IUPAC 1979Pergamon Press,牛津大学)。
通用条件
本发明化合物可以用下面实施例部分所述的说明性合成反应中所述的多种方法来进行制备。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂通常可容易地从供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者按照文献中所述的操作用本领域技术人员已知的方法来进行制备，所述文献如Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis；Wiley&Sons:纽约,1991,第1-15卷；Rodd'sChemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。应当意识到，在实施例部分所示的合成反应流程仅是可由其合成本发明化合物的一些方法的示例，可以对这些合成反应流程进行各种修改，参阅本申请包含的公开内容的本领域技术人员将能意识到这些修改。
如果需要，可以用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段对该类物质进行定性。
除非特别作出相反说明，否则本文所述的反应通常是在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃，通常约0℃至约125℃，更通常和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下进行的。
本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中、被加入到任何一种中间体上或者在终产物形成后用已知的取代方法或转化反应加入。如果取代基本身有反应性，则可以用本领域已知的技术对取代基本身进行保护。各种保护基团是现有技术中已知的，且都可以被使用。在“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，Green等,JohnWiley和Sons,1999中可以找到许多可能基团的实例。例如，可以通过硝化来引入硝基，并且硝基可被转换成其它基团，例如通过还原被转换成氨基，通过氨基的重氮化和用卤素替代重氮基来引入卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化来引入酰基。然后，可以用各种方法将酰基转换成相应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。可以将氨基烷基化从而形成单-和二-烷基氨基；可以将巯基和羟基烷基化，从而形成相应的醚。可以用本领域已知的氧化剂对伯醇进行氧化从而形成羧酸或醛，并且可以将仲醇氧化形成酮。因此，可以用取代或变更反应来在包括分离产物在内的起始材料、中间体或终产物分子中提供各种取代基。
制备实施例
实施例1
N*3*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物1)
(Z)-N-4-溴-3,5-二氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠的溶液(2.6ml，1.3mmol，当量：1.23)加入氨腈(50mg，1.19mmol，当量：1.12)中，并在室温搅拌15分钟。将2-溴-1,3-二氯-5-异硫氰酸基苯(300mg，1.06mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(331mg，146μl，2.33mmol，当量：2.2)，并将该浅黄色溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并风干，得到154mg(43％)的所需产物，为浅棕色固体。
N*3*-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物1)
将(Z)-N-4-溴-3,5-二氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(154mg，454μmol，当量：1.00)和肼(153mg，150μl，4.78mmol，当量：10.5)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热。3小时后，LCMS很好，没有原料。冷却至室温，并将溶液搅整个周末。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11gSupelco，0至10％MeOH/CH2Cl2)，得到80mg(55％)的所需产物，为类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.35(s,1H),9.33(s,1H),7.75(s,2H),6.05(s,2H)ppm
实施例2
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈(化合物2)
2,6-二氯-4-硝基苄腈
将氰化铜(i)(2.6g，29.0mmol，当量：2)在DMSO(5mL)中的溶液在60℃加热1小时。加入亚硝酸叔丁酯(5.98g，6.9ml，58.0mmol，当量：4.00)和2,6-二氯-4-硝基苯胺(3g，14.5mmol，当量：1.00)在DMSO(5mL)中的溶液，并将该反应混合液搅拌3小时。将该反应混合液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3x。将该有机萃取物用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(200g Analogix，100％己烷至5％EtOAc/己烷)，得到515mg(16％)的所需产物，为浅棕色固体。
4-氨基-2,6-二氯苄腈
将2,6-二氯-4-硝基苄腈(2.46g，11.3mmol，当量：1.00)、铁(3.17g，56.7mmol，当量：5)和氯化铵(6.06g，113mmol，当量：10)在甲醇(30mL)/水(10mL)中的溶液在回流下加热过夜。TLC显示反应不完全。在100度继续加热6小时，然后在60度加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤。将滤液混悬于乙酸乙酯中，得到不溶性固体。将该浆液浓缩至干燥，在水中混悬，过滤，并用水冲洗。将该固体转移至圆底烧瓶中，在苯中混悬，并浓缩。加入另外部分的苯，并再次浓缩，得到1.37g(65％)的所需产物，为浅棕色固体。
2,6-二氯-4-异硫氰酸基苄腈
将4-氨基-2,6-二氯苄腈(500mg，2.67mmol，当量：1.00)、硫光气(1.35g，900μl，11.7mmol，当量：4.39)、三乙胺(875mg，1.2ml，8.64mmol，当量：3.23)在苯(30ml)中的混悬液在回流下过加热夜。将该棕色的反应混悬液浓缩，并色谱分离(80g Analogix，0至5％乙酸乙酯/己烷)，得到436mg(71％)的所需产物，为浅棕色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-氰基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(5.7ml，2.85mmol，当量：1.22)加入氨腈(108mg，2.58mmol，当量：1.1)中。15分钟后，将该溶液加入2,6-二氯-4-异硫氰酸基苄腈(537mg，2.34mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(704mg，310μl，4.96mmol，当量：2.11)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并干燥，得到43mg所需产物，为灰色固体。将该滤液浓缩，并色谱分离(40g Analogix，50％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)，得到191mg所需产物，为黄色固体。将固体合并，得到234mg(35％)的所需产物。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈(化合物2)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-氰基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(234mg，821μmol，当量：1.00)和肼(263mg，258μl，8.21mmol，当量：10)在乙醇(10mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(23Supelco，100％DCM至5％至10％MeOH/DCM，得到156mg(71％)的所需产物，为类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.55(s,1H),9.99(s,1H),7.74(s,2H),6.14(s,2H)ppm
实施例3
N*3*-(3,5-二氯-4-碘-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物3)
3,5-二氯-4-碘苯胺
将1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1g，3.15mmol，当量：1.00)、铁(878mg，15.7mmol，当量：5)和氯化铵(1.68g，31.5mmol，当量：10)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在回流下加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3x，经硫酸钠干燥，并色谱分离(60g Analogix，100％己烷至20％EtOAc/己烷)，得到255mg(28％)的所需产物，为白色固体。
1,3-二氯-2-碘-5-异硫氰酸基苯
在0℃向碳酸钙(318mg，3.18mmol，当量：2.5)和硫光气(165mg，110μl，1.44mmol，当量：1.13)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入3,5-二氯-4-碘苯胺(366mg，1.27mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入3mL 1N HCl。分离有机层，经硫酸钠干燥，并色谱处理(25g Analogix，100％己烷至10％EtOAc/己烷)，得到271mg(65％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-碘苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(2ml，1.00mmol，当量：1.22)加入氨腈(40mg，951μmol，当量：1.16)中。15分钟后，将该溶液加入1,3-二氯-2-碘-5-异硫氰酸基苯(271mg，821μmol，当量：1.00)在甲醇(3mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(250mg，110μl，1.76mmol，当量：2.14)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24g Analogix，20％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)，得到121mg(38％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3,5-二氯-4-碘-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物3)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-碘苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(121mg，313μmol，当量：1.00)和肼(102mg，100μl，3.19mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11gSupelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到43mg(37％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.30(s,1H),9.23(s,1H),7.71(s,2H),5.98(s,2H)ppm
实施例4
N*3*-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物4)
1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基磺酰基)苯
在0℃向碳酸钙(1.1g，11.0mmol，当量：2.5)和硫光气(563mg，375μl，4.89mmol，当量：1.11)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入3-(三氟甲基磺酰基)苯胺(.99g，4.4mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入15mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到1.068g(91％)的所需产物，为浅棕色油状物。
(Z)-N'-氰基-N-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠的溶液(2.69ml，1.35mmol，当量：1.2)加入氨腈(51.9mg，1.23mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基磺酰基)苯(300mg，1.12mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(319mg，140μl，2.25mmol，当量：2)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24gAnalogix，25至40％EtOAc/己烷)151mg(42％)的所需产物，为黄色固体。
N*3*-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物4)
将(Z)-N'-氰基-N-(3-(三氟甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(151mg，467μmol，当量：1.00)和肼(153mg，150μl，4.78mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的混悬液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤，并用冷的MeOH冲洗，得到58mg(94％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.41(s,1H),9.49(s,1H),8.48(m,1H),7.90(dd,J＝9Hz,2Hz,1H),7.62(t,J＝8Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),6.04(s,2H)ppm
实施例5
N*3*-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物5,中间体5)
4-溴-3-氯-5-氟苯胺
将N-(4-溴-3-氯-5-氟苯基)乙酰胺(参见实施例24，来自联芳基专利)(2.93g，11.0mmol，当量：1.00)和HCl(44.4g，37ml，222mmol，当量：20.2))在乙醇(35ml)中的溶液在回流下加热过夜。将该反应混合液浓缩，溶于EtOAc中，用NaOH溶液(8.8g，在20mL H2O中)洗涤，并经硫酸钠干燥，得到2.37g(96％)的所需产物，为浅黄色固体。
2-溴-1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基苯
在0℃向碳酸钙(2.64g，26.4mmol，当量：2.5)和硫光气(1.46g，975μl，12.7mmol，当量：1.2)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入4-溴-3-氯-5-氟苯胺(2.37g，10.6mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入26mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到2.46g(87％)的所需产物，为浅黄色固体。
N-((4-溴-3-氯-5-氟苯基氨基)(甲硫基)甲基)氨腈
向2-溴-1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基苯(2.46g，9.23mmol，当量：1.00)在MeOH(20mL)中的溶液中加入氰胺一钠(sodium hydrogen cyanamide)(627mg，9.79mmol，当量：1.06)。30分钟后，加入碘代甲烷(2.62g，1.15ml，18.5mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤固体，并用室内真空干燥。2.19g(74％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物5)
向N-((4-溴-3-氯-5-氟苯基氨基)(甲硫基)甲基)氨腈(2.19g，6.75mmol，当量：1.00)在乙醇(30mL)中的溶液中加入肼(2.16g，2.12ml，67.5mmol，当量：10)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液浓缩，混悬于Et2O中，并过滤，得到1.03g所需产物，为白色固体。该滤液放置后发生沉淀，并过滤，得到919mg所需产物，为白色固体。将固体合并，得到1.95g(94％)总产物。
MS m/z 306,308[M+H]
实施例6
N*3*-(3-叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物6)
(Z)-N-3-叔丁基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(3.76ml，1.88mmol，当量：1.2)的溶液加入氨腈(72.5mg，1.73mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将1-叔丁基-3-异硫氰酸基苯(300mg，1.57mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(499mg，220μl，3.52mmol，当量：2.24)，并将该黄色溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24g Analogix，20至30％EtOAc/己烷)，得到241mg(62％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3-叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物6)
将(Z)-N-3-叔丁基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(241mg，974μmol，当量：1.00)和肼(317mg，310μl，9.88mmol，当量：10.1)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(0至10％MeOH/CH2Cl2，11g Supelco)，得到103mg(46％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.10(s,1H),8.45(s,1H),7.52(s,1H),7.33(dd,J＝8Hz,1Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),6.76-6.73(m,1H),5.83(s,2H),1.25(s 9H)ppm
实施例7
N*3*-(3-氯-4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物7)
N-(3-氯-4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺
在0℃向3-氯-4-(三氟甲硫基)苯胺(1.5g，6.59mmol，当量：1.00)和三乙胺(1.00g，1.38mL，9.88mmol，当量：1.5)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入乙酰基氯(569mg，515μL，7.25mmol，当量：1.1)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。TLC显示一些原料保留。加入515μL乙酰基氯和1.4mL三乙胺，并搅拌8小时。用CH2Cl2稀释，用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并色谱分离(80g Analogix，100％己烷至20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到1.51g(65％)的所需产物，为淡黄色固体。
N-(3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
在0℃向N-(3-氯-4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺(.75g，2.78mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入mCPBA(1.88g，8.39mmol，当量：3.02)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用NaHCO3溶液淬灭，并分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并色谱分离(80g Analogix，20至40％EtOAc/己烷)，得到623mg(74％)的所需产物，为白色固体。
3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯胺
将N-(3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(501mg，1.66mmol，当量：1.00)和浓HCl(2.00ml)和水(2mL)的溶液加热在回流下。将该反应混合液冷却至0℃，并用NaOH(10mL 2N)小心地中和。将得到的混悬液浓缩至干燥，并色谱分离(40g Thomson，100％己烷至20％EtOAc/己烷)，得到384mg(89％)的所需产物，为白色固体。
2-氯-4-异硫氰酸基-1-(三氟甲基磺酰基)苯
在0℃向碳酸钙(370mg，3.7mmol，当量：2.5)和硫光气(187mg，125μl，1.63mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯胺(384mg，1.48mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入12mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到319mg(72％)的所需产物，为橙色油状物。
(Z)-N-3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(2.54ml，1.27mmol，当量：1.2)加入氨腈(48.9mg，1.16mmol，当量：1.1)中。15分钟后，加入2-氯-4-异硫氰酸基-1-(三氟甲基磺酰基)苯(319mg，1.06mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液。1小时后，加入碘代甲烷(300mg，132μl，2.11mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24g Analogix，20％EtOAc/己烷至75％EtOAc/己烷)，得到144mg(38％)的所需产物，为浅黄色油状物。
N*3*-(3-氯-4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物7)
将(Z)-N-3-氯-4-(三氟甲基磺酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(144mg，403μmol，当量：1.00)和肼(153mg，150μl，4.78mmol，当量：11.9)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(0至10％MeOH/CH2Cl2，Supelco 11g)，得到25mg(18％)的所需产物，为类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),9.71(s,1H),7.94(d,J＝2Hz,1H),7.73-7.61(m,2H),6.03(s,2H)ppm
实施例8
N*3*-(3-氯-4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物8)
2-氯-4-异硫氰酸基-1-硝基苯
在0度向碳酸钙(1.45g，14.5mmol，当量：2.5)和硫光气(735mg，490μl，6.39mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入3-氯-4-硝基苯胺(1g，5.79mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入15mL 1N HCl。分离有机层，经硫酸钠干燥，并色谱分离(40g Analogix，100％己烷至5％乙酸乙酯/己烷)，得到1.004g(81％)的所需产物，为淡黄色油状物。
(Z)-N-3-氯-4-硝基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(3.35ml，1.68mmol，当量：1.2)的溶液加入氨腈(64.6mg，1.54mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将2-氯-4-异硫氰酸基-1-硝基苯(300mg，1.4mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(397mg，175μl，2.8mmol，当量：2)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将得到的黄色混悬液过滤，得到120mg(32％)的所需产物，为黄色固体
N*3*-(3-氯-4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物8)
将(Z)-N-3-氯-4-硝基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(120mg，443μmol，当量：1.00)和肼(143mg，140μl，4.46mmol，当量：10.1)在乙醇(5mL)中的混悬液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤固体，得到91mg(81％)的所需产物，为红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.53(s,1H),9.92(s,1H),8.07(d,J＝9Hz,1H),7.93(d,J＝2Hz,1H),7.45(d d,J＝9Hz,3Hz,1H),6.12(s,2H)ppm
实施例9
N*3*-(3-氯-4-乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物9)
((2-氯-4-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷
将2-氯-1-碘-4-硝基苯(2g，7.06mmol，当量：1.00)、三甲基硅基乙炔(840mg，1.2ml，8.55mmol，当量：1.21)、碘化铜(I)(254mg，1.33mmol，当量：0.189)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(500mg，712μmol，当量：0.101)置于圆底烧瓶中。将THF/二异丙胺(20mL/4mL)加入烧瓶中，并将该反应混合液在60加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(150gAnalogix，100％己烷至3％EtOAc/己烷)，得到1.167g(65％)的所需产物，为棕色固体。
3-氯-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯胺
将((2-氯-4-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(865mg，3.41mmol，当量：1.00)、铁(966mg，17.3mmol，当量：5.07)和氯化铵(1.82g，34.1mmol，当量：10)在甲醇/水(30mL/15mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3x，并经硫酸钠干燥，得到644mg(84％)的所需产物，为橙色油状物。
(2-氯-4-异硫氰酸基苯基)乙炔基)三甲基硅烷
在0℃向碳酸钙(968mg，9.67mmol，当量：2.5)和硫光气(495mg，330μl，4.31mmol，当量：1.11)在二氯甲烷(10.0ml)/水(10.0ml)中的混悬液中加入3-氯-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯胺(866mg，3.87mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入10mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥。色谱分离(120g Analogix，100％己烷)，得到含～3.5:1的产物和脱硅基化产物的混合物的584mg(57％)无色油状物。将该混合液用于下一个步骤。
(Z)-N-3-氯-4-乙炔基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(3ml，1.5mmol，当量：1.33)加入氨腈(57mg，1.36mmol，当量：1.2)中。15分钟后，将((2-氯-4-异硫氰酸基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(300mg，1.13mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液加入该反应混合液中。1小时后，加入碘代甲烷(340mg，150μl，2.4mmol，当量：2.13)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，得到57mg所需产物，为白色固体。将该滤液浓缩，并色谱分离(40gAnalogix，20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到另外的103mg所需产物，为白色固体。将产物合并，总计160mg(57％)
N*3*-(3-氯-4-乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物9)
将(Z)-N-3-氯-4-乙炔基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(160mg，641μmol，当量：1.00)和肼(204mg，200μl，6.37mmol，当量：9.95)在乙醇(5mL)中的溶液在700℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到108mg含所需产物和杂质的白色固体。经制备型薄层色谱法进一步纯化(10％MeOH/DCM)，得到71mg带有杂质的产物。经SFC进一步纯化，得到48mg(32％)的所需产物，为白色固体
MS m/z 234[M+H]
实施例10
N*3*-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物10)
2-氯-4-异硫氰酸基-1-(三氟甲基)苯
在0℃向碳酸钙(1.04g，10.4mmol，当量：2.03)和硫光气(645mg，430μl，5.61mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(1g，5.11mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入10mL 1N HCl。分离有机层，经硫酸钠干燥，并色谱分离(60g Analogix，100％己烷)，得到962mg(79％)的所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-3-氯-4-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(4.1ml，2.05mmol，当量：1.22)加入氨腈(78mg，1.86mmol，当量：1.1)中。15分钟后，将该溶液加入2-氯-4-异硫氰酸基-1-(三氟甲基)苯(400mg，1.68mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(478mg，211μl，3.37mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(40g Analogix，20至40％EtOAc/己烷)，得到294mg(60％)的所需产物，为类白色固体。
N*3*-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物10)
将(Z)-N-3-氯-4-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(294mg，1.00mmol，当量：1.00)和肼(332mg，325μl，10.4mmol，当量：10.3)在乙醇(10mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(23g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到187mg(67％)的所需产物，为白色固体。MS m/z 278[M+H]
实施例11
N*3*-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物11)
1,2,3-三氯-5-异硫氰酸基苯
在0℃向碳酸钙(1.27g，12.7mmol，当量：2.5)和硫光气(750mg，500μl，6.52mmol，当量：1.28)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入3,4,5-三氯苯胺(1g，5.09mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入13mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到1.12g(92％)的所需产物，为类白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3,4,5-三氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(3.1ml，1.55mmol，当量：1.23)加入氨腈(60mg，1.43mmol，当量：1.13)中。15分钟后，将该溶液加入1,2,3-三氯-5-异硫氰酸基苯(300mg，1.26mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(357mg，157μl，2.52mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的灰色混悬液过滤，得到110mg所需产物，为类白色固体。NMR很好(Juno 4367-72cr)。浓缩滤液，并色谱分离(40g Analogix，25％至50％EtOAc/己烷)，得到另外的107mg所需产物，为白色固体。将固体合并，得到总计217mg(59％)产物。
N*3*-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物11)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,4,5-三氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(110mg，373μmol，当量：1.00)和肼(123mg，120μl，3.82mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液浓缩至干燥。在甲醇/DCM中研磨，并过滤，得到25mg(24％)的所需产物，为类白色固体。
MS m/z 278,280[M+H]
实施例12
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苄腈(化合物12)
2-氯-4-异硫氰酸基苄腈
2/1210:50a.m。在0℃向碳酸钙(1.65g，16.5mmol，当量：2.52)和硫光气(900mg，600μL，7.83mmol，当量：1.19)在二氯甲烷(13.2g，10mL，155mmol，当量：23.7)/水(10.0g，10mL，555mmol，当量：84.7)中的混悬液中加入4-氨基-2-氯苄腈(1g，6.55mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温。缓慢加入1N HCl。分离有机层，经硫酸钠干燥，并色谱分离(40g Analogix，5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到851mg(67％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N-3-氯-4-氰基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(2.5ml，1.25mmol，当量：1.22)加入氨腈(48mg，1.14mmol，当量：1.11)中，并在室温搅拌15分钟。将2-氯-4-异硫氰酸基苄腈(200mg，1.03mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(318mg，140μl，2.24mmol，当量：2.18)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该白色浆液过滤，得到109mg(42％)的所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苄腈(化合物12)
将(Z)-N-3-氯-4-氰基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲基酯(109mg，435μmol，当量：1.00)和肼(143mg，140μL，4.46mmol，当量：10.3)在乙醇(3mL)中的溶液在65℃加热2小时。将该反应混合液冷却至室温，并过滤，得到75mg(75％)的所需产物，为白色固体。
MS m/z 235[M+H]
实施例13
N*3*-(4-氯-3-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物13)
(Z)-N-4-氯-3-硝基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(3.4ml，1.7mmol，当量：1.22)加入氨腈(65mg，1.55mmol，当量：1.11)中，并在室温搅拌15分钟。将1-氯-4-异硫氰酸基-2-硝基苯(300mg，1.4mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(436mg，192μl，3.08mmol，当量：2.2)，并将该黄色溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，得到163mg(43％)的所需产物，为浅棕色固体。
N*3*-(4-氯-3-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物13)
将(Z)-N-4-氯-3-硝基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(163mg，602μmol，当量：1.00)和肼(194mg，190μl，6.05mmol，当量：10.1)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热。3h后，LCMS很好。冷却至室温，并将该黄色浆液搅拌整个周末。将该混悬液过滤，并用冷的甲醇冲洗，得到89mg(58％)的所需产物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.38(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,J＝3Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),6.04(s,2H)ppm
实施例14
N*3*-(3-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物14)
2-氯-4-硝基-1-(苯基乙炔基)苯
将溴-2-氯-4-硝基苯(2g，8.46mmol，当量：1.00)、乙炔基苯(1.86g，2ml，18.2mmol，当量：2.15)、碘化铜(I)(332mg，1.74mmol，当量：0.206)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(602mg，858μmol、当量：0.101)置于圆底烧瓶中。将THF(20mL)/二异丙胺(4mL)加入烧瓶中，并将该反应混合液加热在60过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(150Analogix，100％己烷至3％EtOAc/己烷)，得到1.24g(57％)的所需产物，为棕色固体。
3-氯-4-(苯基乙炔基)苯胺
将2-氯-4-硝基-1-(苯基乙炔基)苯(2.133g，8.28mmol，当量：1.00)、铁(2.31g，41.4mmol，当量：5)和氯化铵(4.43g，82.8mmol，当量：10)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在回流下加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3x，经硫酸钠干燥，并色谱分离(150g Analogix，20％EtOAc/己烷至24％EtOAc/己烷)，得到1.72g(91％)的所需产物，为棕色固体。
2-氯-4-异硫氰酸基-1-(苯基乙炔基)苯
在0℃向碳酸钙(1.4g，14.0mmol，当量：2.17)和硫光气(780mg，520μl，6.78mmol，当量：1.05)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入3-氯-4-(苯基乙炔基)苯胺(1.47g，6.46mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入14mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥。色谱分离(120g Analogix，100％己烷)，得到1.41g(81％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N-3-氯-4-(苯基乙炔基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(2.8ml，1.4mmol，当量：1.26)加入氨腈(51.4mg，1.22mmol，当量：1.1)中。15分钟后，将该溶液加入2-氯-4-异硫氰酸基-1-(苯基乙炔基)苯(300mg，1.11mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(318mg，140μl，2.24mmol，当量：2.01)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，得到133mg(37％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物14)
将(Z)-N-3-氯-4-(苯基乙炔基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(133mg，408μmol，当量：1.00)和肼(133mg，130μl，4.14mmol，当量：10.1)在乙醇(5mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到89mg含所需产物和杂质的白色固体。将该固体用甲醇研磨，并过滤，得到25mg(20％)的所需产物，为白色固体。
MS m/z 310[M+H]
实施例15
N*3*-(3-溴-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物15)
(Z)-N-3-溴苯基-N'-氰基氨基甲亚氨酸苯酯
将3-溴苯胺(198mg，125μl，1.15mmol，当量：1.00)和氰基羰亚氨酸二苯基酯(277mg，1.16mmol，当量：1.01)在乙腈(5mL)中的溶液加热在50℃过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(40g Analogix，100％己烷至30％EtOAc/己烷)，得到119mg(33％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3-溴-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物15)
将(Z)-N-3-溴苯基-N'-氰基氨基甲亚氨酸苯酯(119mg，376μmol，当量：1.00)和肼(123mg，120μl，3.82mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到82mg(86％)的所需产物，为白色固体。
MS m/z 254,256[M+H]
实施例16
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-叔丁基-苄腈(化合物16)
2-叔丁基-4-硝基苄腈
将氰化铜(i)(677mg，7.56mmol，当量：2)在DMSO(5mL)中的溶液在60℃加热1小时。加入亚硝酸叔丁酯(1.56g，1.8ml，15.1mmol，当量：4)和2-叔丁基-4-硝基苯胺(734mg，3.78mmol，当量：1.00)在DMSO(8mL)中的溶液，并将该反应混合液搅拌3小时。将该反应混合液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3x。将该有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并色谱分离(40g Analogix，100％己烷至10％EtOAc/己烷)，得到331mg(43％)含所需产物和杂质的橙色固体。
4-氨基-2-叔丁基苄腈
将2-叔丁基-4-硝基苄腈(803mg，3.93mmol，当量：1.00)、铁(1.38g，24.7mmol，当量：6.28)和氯化铵(2.65g，49.5mmol，当量：12.6)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在60℃加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3x，经硫酸钠干燥，得到739mg所需产物，为棕色油状物。
2-叔丁基-4-异硫氰酸基苄腈
在0℃向碳酸钙(1.06g，10.6mmol，当量：2.5)和硫光气(540mg，360μl，4.7mmol，当量：1.11)在二氯甲烷(15mL)/水(15mL)中的混悬液中加入4-氨基-2-叔丁基苄腈(739mg，4.24mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入10mL 1N HCl。分离有机层，经硫酸钠干燥，并色谱分离(40g Analogix，100％己烷至10％EtOAc/己烷)，得到663mg(72％)的所需产物，为浅黄色油状物。
(Z)-N-3-叔丁基-4-氰基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(7.4ml，3.7mmol，当量：1.21)加入氨腈(148mg，3.52mmol，当量：1.15)中。15分钟后，将该溶液加入2-叔丁基-4-异硫氰酸基苄腈(663mg，3.07mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(885mg，390μl，6.24mmol，当量：2.03)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(40g Analogix，10％EtOAc/己烷至25％至50％EtOAc/己烷)，得到274mg(33％)的所需产物，为淡黄色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-叔丁基-苄腈(化合物16)
将(Z)-N-3-叔丁基-4-氰基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(274mg，1.01mmol，当量：1.00)和肼(327mg，320μl，10.2mmol，当量：10.1)在乙醇(10mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(23Supelco，100％DCM至5％至10％MeOH/DCM，得到124mg(48％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.21(s,1H),8.98(s,1H),8.01(d,J＝2Hz,1H),7.55(dd,J＝9Hz,3Hz,1H),7.33(d,J＝9Hz,1H),5.93(s,2H),1.40(s,9H)ppm
实施例17
N*3*-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物17)
1-异硫氰酸基-4-(三氟甲基磺酰基)苯
在0℃向碳酸钙(940mg，9.39mmol，当量：2.52)和硫光气(480mg，320μl，4.17mmol，当量：1.12)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：41.7)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：149)中的混悬液中加入4-(三氟甲基磺酰基)苯胺(840mg，3.73mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。分离有机层，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40g Analogix，0至10％乙酸乙酯/己烷)，得到698mg(70％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(2.7ml，1.35mmol，当量：1.2)加入氨腈(55mg，1.31mmol，当量：1.17)中，并在室温搅拌15分钟。将1-异硫氰酸基-4-(三氟甲基磺酰基)苯(300mg，1.12mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(363mg，160μl，2.56mmol，当量：2.28)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24gAnalogix，20至50％EtOAc/己烷)，得到223mg(61％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物17)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(223mg，690μmol，当量：1.00)和肼(225mg，220μl，7.01mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(0至10％MeOH/CH2Cl2，Supelco 11g)，得到169mg(80％)的所需产物，为淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.50(bs,1H),10.00(s,1H),7.82(dd,J＝22Hz,9Hz,4H),6.09(s,2H)ppm
实施例18
N*3*-萘-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物18)
(Z)-N'-氰基-N-(萘-2-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(425mg，450μl,1.97mmol，当量：1.22)加入在MeOH(3mL)中的氨腈(74.9mg，1.78mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将2-异硫氰酸基萘(300mg，1.62mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(460mg，203μl，3.24mmol，当量：2)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将得到的白色混悬液过滤，并干燥，得到232mg(59％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-萘-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物18)
将(Z)-N'-氰基-N-(萘-2-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(232mg，961μmol，当量：1.00)和肼(308mg，302μl，9.61mmol，当量：10)在乙醇(10mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(0至10％MeOH/CH2Cl2，Supelco 11g)，得到162mg(75％)的所需产物，为类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.17(s,1H),8.85(s,1H),8.11(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.47(dd,J＝9Hz,2Hz,1H),7.36(m,1H),7.21(m,1H),5.87(s,2H)ppm
实施例19
N*3*-(3,5-二叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)
1,3-二叔丁基-5-异硫氰酸基苯
在0℃向碳酸钙(1.22g，12.2mmol，当量：2.5)和硫光气(616mg，411μl，5.36mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入3,5-二叔丁基苯胺(1g，4.87mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入12mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥。1.014g(84％)的所需产物，为淡黄色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二叔丁基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(2.91ml，1.46mmol，当量：1.2)中的溶液加入氨腈(56.1mg，1.33mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将1,3-二叔丁基-5-异硫氰酸基苯(300mg，1.21mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(344mg，152μl，2.43mmol，当量：2)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤。将该滤液浓缩，并色谱分离(24g Analogix，10至15％EtOAc/己烷)，得到169mg(46％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3,5-二叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物19)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二叔丁基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(255mg，840μmol，当量：1.00)和肼(269mg，264μl，8.4mmol，当量：10)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(0至10％MeOH/CH2Cl2，Supelco 11g)，得到35mg(15％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ：11.04(s,1H),8.25(s,1H),7.38(d,J＝1Hz,2H),5.76(s,2H),1.24(s,18H)ppm
实施例20
N*3*-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物20)
1-异硫氰酸基-4-(甲基磺酰基)苯
在0℃向4-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(1.36g，6.55mmol，当量：1.00)在DCM/水中的混悬液中加入碳酸钙(1.97g，19.6mmol，当量：3)。5分钟后，加入硫光气(840mg，560μl，7.31mmol，当量：1.12)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到1.24g(89％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(3.5ml，1.75mmol，当量：1.24)加入氨腈(67mg，1.59mmol，当量：1.13)中，并在室温搅拌15分钟。将1-异硫氰酸基-4-(甲基磺酰基)苯(300mg，1.41mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(454mg，200μl，3.2mmol，当量：2.27)，并将该浅黄色溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并风干，得到193mg(51％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物20)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(193mg，717μmol，当量：1.00)和肼(230mg，225μl，7.17mmol，当量：10)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤，并用冷的甲醇冲洗，得到165mg(91％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.36(s,1H),9.40(s,1H),7.67(m,4H),6.00(s,2H),3.09(s,3H)ppm
实施例21
N*3*-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物21)
1-异硫氰酸基-3-(甲基磺酰基)苯
在0℃向3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(1.36g，6.55mmol，当量：1.00)在DCM/水中的混悬液中加入碳酸钙(1.97g，19.6mmol，当量：3)。5分钟后，加入硫光气(825mg，550μl，7.18mmol，当量：1.1)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到1.265g(91％)的所需产物，为淡黄色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(3.5ml，1.75mmol，当量：1.24)加入氨腈(67.0mg，1.59mmol，当量：1.13)中，并在室温搅拌15分钟。将1-异硫氰酸基-3-(甲基磺酰基)苯(300mg，1.41mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(454mg，200μl，3.2mmol，当量：2.27)，并将该浅黄色溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并风干，得到94mg(25％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物21)
将(Z)-N'-氰基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(94mg，349μmol，当量：1.00)和肼(112mg，110μl，3.49mmol，当量：10)在乙醇(3mL)中的溶液在65℃加热。将得到的混悬液过滤，并用冷的甲醇冲洗，得到73mg(83％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.29(s,1H),9.17(s,1H),8.18(m,1H),7.71(m,1H),7.43(t,J＝8Hz,1H),7.24(m,1H),5.96(s,2H),3.13(s,3H)ppm
实施例22
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(化合物22)
4-异硫氰酸基-N-甲基苯磺酰胺
在0℃向碳酸钙(1.34g，13.4mmol，当量：2.5)和硫光气(679mg，453μl，5.91mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：28.9)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：103)中的混悬液中加入4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(1g，5.37mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温。缓慢加入1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到1.064g(87％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(2.63ml，1.31mmol，当量：1)加入氨腈(55.2mg，1.31mmol，当量：1)中，并在室温搅拌15分钟。将4-异硫氰酸基-N-甲基苯磺酰胺(300mg，1.31mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(188mg，83μl，1.33mmol，当量：1.01)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并风干，得到238mg(64％)的所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(化合物22)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(238mg，837μmol，当量：1.00)和肼(276mg，270μl，8.6mmol，当量：10.3)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热3小时。将该反应混合液冷却至室温，并搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，得到固体137mg(61％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.33(s,1H),9.27(s,1H),7.58(dd,J＝20Hz,11Hz,4H),7.08(q,J＝5Hz,1H),5.97(s,2H),2.50(d,J＝2Hz,3H)ppm
实施例23
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(化合物23)
(4-异硫氰酸基苯基)(吗啉代)甲酮
在0℃向碳酸钙(1.21g，12.1mmol，当量：2.5)和硫光气(615mg，410μL，5.35mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(13.2g，10mL，155mmol，当量：32.1)/水(10.0g，10mL，555mmol，当量：114)中的混悬液中加入(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(1g，4.85mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。分离有机层，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40gAnalogix，50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.014g(84％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(2.9ml，1.45mmol，当量：1.2)加入氨腈(57mg，1.36mmol，当量：1.12)中，并在室温搅拌15分钟。将(4-异硫氰酸基苯基)(吗啉代)甲酮(300mg，1.21mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(386mg，170μl，2.72mmol，当量：2.25)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并干燥，得到201mg(55％)的所需产物，为白色固体。
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(化合物23)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(201mg，660μmol，当量：1.00)和肼(214mg，210μl，6.69mmol，当量：10.1)在乙醇(10mL)中的混悬液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤，得到164mg(86％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.23(s,1H),8.96(s,1H),7.39(dd,J＝80Hz,9Hz,4H),5.91(s,2H),3.58-3.49(m,8H)ppm
实施例24
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(化合物24)
4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯甲酰胺
在0℃向碳酸钙(1.53g，15.3mmol，当量：2.49)和硫光气(787mg，525μl，6.85mmol，当量：1.11)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(1.01g，6.15mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入15mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40g Analogix，50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.125g(89％)的所需产物，为无色油状物。
(Z)-N'-氰基-N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(3.5ml，1.75mmol，当量：1.2)加入氨腈(67mg，1.59mmol，当量：1.1)中，并在室温搅拌15分钟。将4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯甲酰胺(300mg，1.45mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(420mg，185μl，2.96mmol，当量：2.03)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液浓缩，并色谱分离(50％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，得到179mg(47％)的所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(化合物24)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(179mg，682μmol，当量：1.00)和肼(225mg，220μl，7.01mmol，当量：10.3)在乙醇(5mL)中的混悬液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤，得到108mg(64％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.22(s,1H),8.93(s,1H),7.38(dd,J＝75Hz,8Hz,4H),5.91(s,2H),2.95(s,6H)ppm
实施例25
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺(化合物25)
4-异硫氰酸基苯磺酰胺
在0℃向碳酸钙(1.45g，14.5mmol，当量：2.5)和硫光气(734mg，490μl，6.39mmol，当量：1.1)在二氯甲烷(13.2g，10ml，155mmol，当量：26.8)/水(10.0g，10ml，555mmol，当量：95.6)中的混悬液中加入4-氨基苯磺酰胺(1g，5.81mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入15mL 1N HCl。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.084g(87％)的所需产物，为白色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(4-氨磺酰基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠溶液(2.8ml，1.4mmol，当量：1.00)加入氨腈(59mg，1.4mmol，当量：1.00)中，并在室温搅拌15分钟。将4-异硫氰酸基苯磺酰胺(300mg，1.4mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(204mg，90μl，1.44mmol，当量：1.03)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并风干，得到252mg(67％)的所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺(化合物25)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-氨磺酰基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(252mg，932μmol，当量：1.00)和肼(306mg，300μl，9.56mmol，当量：10.3)在乙醇(7mL)中的混悬液在65℃加热过夜。将得到的混悬液过滤固体，得到192mg(81％)的所需产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ：11.32(s,1H),9.21(s,1H),7.61(m,4H),7.04(bs,1H),5.95(s,2H)ppm
实施例26
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺(化合物26)
4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯磺酰胺
在0℃向碳酸钙(960mg，9.59mmol，当量：2.5)和硫光气(488mg，325μl，4.24mmol，当量：1.11)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(767mg，3.83mmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。缓慢加入9mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到807mg(87％)的所需产物，为类白色固体。
N'-氰基-N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸酯
将甲氧基钠溶液(3ml，1.5mmol，当量：1.21)加入氨腈(58mg，1.38mmol，当量：1.11)中，并在室温搅拌15分钟。将4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯磺酰胺(300mg，1.24mmol，当量：1.00)加入该反应混合液中，并搅拌1小时。加入碘代甲烷(363mg，160μl，2.56mmol，当量：2.07)，并将该混悬液在室温搅拌过夜。过滤该白色混悬液，并干燥，得到113mg(31％)的所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺(化合物26)
将(Z)-N'-氰基-N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(113mg，379μmol，当量：1.00)和肼(121mg，119μl，3.79mmol，当量：10)在乙醇(5mL)中的溶液在65℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，用二氯甲烷研磨，并过滤，得到94mg(88％)的所需产物，为类白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.31(s,1H),9.31(s,1H),7.59(dd,J＝41Hz,9Hz,4H),5.92(s,2H),2.53(s,6H)ppm
实施例27
N*3*-甲基-N*3*-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物27)
(Z)-N'-氰基-N-甲基-N-(3,4,5-三氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在0℃向(Z)-N'-氰基-N-(3,4,5-三氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(107mg，363μmol，当量：1.00)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％29mg，0.725mmol，当量：2.00)。15分钟后，加入碘代甲烷(114mg，50μL，800μmol，当量：2.2)，并将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液用EtOAc稀释，用1N HCl、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(24g Analogix，10至20％EtOAc/己烷)，得到38mg(34％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-甲基-N*3*-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物27)
将(Z)-N'-氰基-N-甲基-N-(3,4,5-三氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(38mg，123μmol，当量：1.00)和肼(40.8mg，40μl，1.27mmol，当量：10.4)在乙醇(3mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到26mg(72％)的所需产物，为白色固体。MS m/z 292,294[M+H]
实施例28
N*3*-(3,5-二氯-苯基)-N*3*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物28)
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(23.5ml，11.8mmol，当量：1.2)加入氨腈(459mg，10.9mmol，当量：1.11)中。15分钟后，将该溶液加入1,3-二氯-5-异硫氰酸基苯(2g，9.8mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(2.78g，1.23ml，19.6mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混悬液过滤，并干燥，得到1.193g所需产物，为白色固体。将该滤液浓缩，并色谱分离(115g Analogix，20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到另外的512mg所需产物，为白色固体。将固体合并，得到总计1.705g(67％)的所需产物。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)-N-甲基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在0℃向(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(249mg，957μmol，当量：1.00)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％,80mg，2.00mmol，当量：2.09)。15分钟后，加入碘代甲烷(272mg，120μl，1.91mmol，当量：2)，并将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水(两次)洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40g Analogix，10至20％EtOAc/己烷)，得到93mg(35％)的所需产物，为白色固体。
N*3*-(3,5-二氯-苯基)-N*3*-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物28)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)-N-甲基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(93mg，339μmol，当量：1.00)和肼(112mg，110μl，3.5mmol，当量：10.3)在乙醇(5mL)中的溶液在65°加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到66mg(75％)的所需产物，为白色固体。
MS m/z 258,260[M+H]
实施例29
N*3*-苄基-N*3*-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物29)
(Z)-N-苄基-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在0℃向(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(250mg，961μmol，当量：1.00)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％,77mg，1.93mmol，当量：2.00)。15分钟后，加入(溴甲基)苯(331mg，230μl，1.94mmol，当量：2.02)，并将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液用EtOAc稀释，用1N HCl、水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40g Analogix，5至20％EtOAc/己烷)，得到120mg(36％)的所需产物，为无色油状物。
N*3*-苄基-N*3*-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物29)
将(Z)-N-苄基-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(120mg，343μmol，当量：1.00)和肼(112mg，110μl，3.5mmol，当量：10.2)在乙醇(5mL)中的溶液在65°加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到82mg(72％)的所需产物，为类白色固体。
MS m/z 334,336[M+H]
实施例30
[(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-氨基]-乙腈(化合物30)
(Z)-N'-氰基-N-(氰基甲基)-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在0℃向(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(250mg，961μmol，当量：1.00)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％82mg，2.05mmol，当量：2.13)。15分钟后，加入2-溴乙腈(232mg，135μl，1.94mmol，当量：2.02)，并将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液用EtOAc稀释，用1N HCl、盐水x 2洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(40g Analogix，10至20％EtOAc/己烷)，得到32mg(11％)的所需产物，为无色油状物。
[(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-氨基]-乙腈(化合物30)
将(Z)-N'-氰基-N-(氰基甲基)-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(32mg，107μmol，当量：1.00)和肼(4.08mg，4μl，127μmol，当量：1.19)在乙醇(3mL)中的溶液在65°加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，100％DCM至10％MeOH/DCM)，得到61mg(33％)的所需产物，为白色固体。
MS m/z 283,285[M+H]
实施例31
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯甲酸(化合物31)
3-(3-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)苯甲酸甲酯
在0℃向3-异硫氰酸基苯甲酸甲酯(300mg，1.55mmol，当量：1.00)和3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒硝酸盐(321mg，1.6mmol，当量：1.03)在DMF(5mL)中的混悬液中加入粉碎的氢氧化钾(100mg，1.78mmol，当量：1.15)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。色谱处理(60g Analogix，40至60％EtOAc/己烷)，得到312mg(61％)的所需产物，为淡黄色固体。
3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯甲酸甲酯
向3-(3-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(亚氨基)甲基)硫脲基)苯甲酸甲酯(312mg，941μmol，当量：1.00)在甲醇(10mL)中的溶液中加入肼(306mg，300μL，9.56mmol，当量：10.2)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(23Supelco,10％MeOH/DCM)，得到131mg(60％)的所需产物，为白色泡沫状固体。
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯甲酸(化合物31)
向3-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯甲酸甲酯(131mg，562μmol，当量：1.00)在甲醇/THF/水(1:1:1,6mL)中的溶液中加入氢氧化锂(45mg，1.88mmol，当量：3.35)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液浓缩至干燥。加入2mL 1N HCl，得到灰色混悬液，将其过滤，得到106mg(86％)的所需产物，为灰色固体。
MS m/z 220[M+H]
实施例32
N*3*-[3-叔丁基硫烷基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物32)
1-叔丁基硫烷基-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-5-硝基-苯
在0℃向通过Synthesis(1975),(11),721-723制备的(5-硝基-1,3-亚苯基)双((三氟甲基)硫烷)(912mg，2.82mmol，当量：1.00)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(1.9g，8.46mmol，当量：3)。将该橙色反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。用DCM稀释，用1N NaOH溶液洗涤，经硫酸钠干燥有机萃取物，并色谱分离(80g Analogix 100％己烷至10％EtOAc/己烷)，得到250mg(26％)的所需产物，为淡黄色固体。
3-叔丁基硫烷基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯胺
将1-叔丁基硫烷基-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-5-硝基-苯(250mg，737μmol，当量：1.00)、铁(180mg，3.23mmol，当量：4.4)和氯化铵(351mg，6.56mmol，当量：8.9)在甲醇(10mL)/水(5mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3x，并经硫酸钠干燥，得到235mg所需产物，为橙色油状物。
1-叔丁基硫烷基-3-异硫氰酸基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯
10/186:45p.m。在0℃向碳酸钙(165mg，1.64mmol，当量：2.16)和硫光气(105mg，70μl，913μmol，当量：1.20)在二氯甲烷(13.2g，10.0ml，155mmol，当量：25.3)/水(10.0g，10.0ml，555mmol，当量：90.2)中的混悬液中加入3-叔丁基硫烷基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯胺(235mg，761μmol，当量：1.00)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。加入2mL 1N HCl。分离有机层，并经硫酸钠干燥，得到223mg(83％)的所需产物，为浅黄色油状物。
(Z)-N'-氰基-N-(氰基甲基)-N-(3-叔丁基硫烷基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(1.5ml，750μmol，当量：1.34)加入氨腈(28mg，666μmol，当量：1.19)中。15分钟后，将该溶液加入1-叔丁基硫烷基-3-异硫氰酸基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯(223mg，635μmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(170mg，75μl，1.2mmol，当量：1.89)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24g Analogix，10至25％EtOAc/己烷)，得到108mg(42％)的所需产物，为类白色固体。
N*3*-[3-叔丁基硫烷基-5-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物32)
向[反应物](108mg,0.264mmol，当量：1.0)在甲醇(5mL)中的溶液中加入肼(81.7mg，80μl，2.55mmol，当量：9.6)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，并倾入冰水中。用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl、盐水洗涤。经硫酸钠干燥，并色谱分离(60g Analogix，40至60％EtOAc/己烷)，得到103mg(88％)的所需产物，为类白色泡沫状固体。
MS m/z 392[M+H]
实施例33
N-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(化合物33)
N-(3-硝基苯基)甲磺酰胺
在0℃向3-硝基苯胺(2g，14.5mmol，当量：1.00)和吡啶(1.76g，1.8mL，22.3mmol，当量：1.54)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入甲磺酰基氯(1.91g，1.3mL，16.7mmol，当量：1.15)。将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液用DCM稀释。加入1N HCl，得到类白色沉淀。将有机层分离并弃去。将水层用酸乙酯萃取，并经硫酸钠干燥，得到2.6g(83％)的所需产物，为类白色固体。
N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺
将N-(3-硝基苯基)甲磺酰胺(2.6g，12.0mmol，当量：1.00)、铁(3.38g，60.5mmol，当量：5.03)和氯化铵(6.48g，121mmol，当量：10.1)在甲醇(40mL)/水(20mL)中的溶液在70℃加热过夜。将该反应混合液经Celite过滤。将滤液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水2x洗涤，经硫酸钠干燥，并色谱分离(115g Analogix，20至40％EtOAc/己烷)，得到1.55g(69％)的所需产物，为橙色固体。
N-(3-异硫氰酸基苯基)甲磺酰胺
在0℃向N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺(.5g，2.68mmol，当量：1.00)在DCM(10mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(574mg，3.22mmol，当量：1.2)。将该反应混合液逐渐温至室温过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(40g Analogix，10％至30％EtOAc/己烷)，得到557mg(91％)的所需产物，为白色固体。
N-(3-(氰氨基(甲硫基)甲基氨基)苯基)甲磺酰胺
将甲氧基钠(0.5M在甲醇中)(3ml，1.5mmol，当量：1.24)加入氨腈(55.9mg，1.33mmol，当量：1.1)中。15分钟后，将该溶液加入N-(3-异硫氰酸基苯基)甲磺酰胺(276mg，1.21mmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中。1小时后，加入碘代甲烷(182mg，80μl，1.28mmol，当量：1.06)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(40gAnalogix，50至75％EtOAc/己烷)，得到197mg(57％)的所需产物，为浅黄色油状物。
N-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(化合物33)
向N-(3-(氰氨基(甲硫基)甲基氨基)苯基)甲磺酰胺(197mg，688μmol，当量：1.00)在甲醇(5mL)中的溶液中加入肼(225mg，220μl，7.01mmol，当量：10.2)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，10％MeOH/DCM)，得到95mg(52％)的所需产物，为类白色固体。MS m/z 269[M+H]
实施例34
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲磺酰基-苄腈(化合物34)
4-溴-3-三氟甲磺酰基-苯胺；2-溴-3-三氟甲磺酰基-苯胺
向3-(三氟甲基磺酰基)苯胺(2g，8.88mmol，当量：1.00)在DMF(40mL)中的溶液中加入NBS(1.72g，9.66mmol，当量：1.09)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤3x。将有机萃取物经硫酸钠干燥，并色谱分离(80g Redisep，10至30％EtOAc/己烷)，得到1.963g(73％)橙色固体，其包含1:1的区域异构的苯胺产物的混合物。将该混合液用于下一个步骤。
N-(4-溴-3-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
向含在EtOH(10mL)中的4-溴-3-三氟甲磺酰基-苯胺和2-溴-3-(三氟甲基磺酰基)苯胺的1:1的混合物(1.96g，6.45mmol，当量：1)的溶液中加入Ac2O(812mg，750μl，7.95mmol，当量：1.23)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(120Silicycle,10至40％EtOAc/己烷)，得到1.08g(48％)的黄色固体状的所需产物，和763mg未反应的区域异构的苯胺原料。
N-(4-氰基-3-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
将N-(4-溴-3-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(500mg，1.44mmol，当量：1.00)和氰化铜(I)(200mg，2.23mmol，当量：1.55)在NMP(7.5mL)中的溶液用微波在200加热1小时。将该反应混合液冷却至室温，并倾入冰水中。将该混悬液用乙酸乙酯萃取。将该有机萃取物用盐水2x洗涤，经硫酸钠干燥，并色谱分离(40g Redisep，10至50％EtOAc/己烷)，得到307mg(73％)的所需产物，为浅黄色泡沫状油状物。
4-氨基-2-(三氟甲基磺酰基)苄腈
将N-(4-氰基-3-(三氟甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(367mg，1.26mmol，当量：1.00)和HCl(5.04g，4.2ml，25.2mmol，当量：20.1)在乙醇(5mL)中的溶液在65度加热过夜。将该反应混合液浓缩，溶于EtOAc中，用25mL 1N NaOH洗涤，并经硫酸钠干燥，得到271mg(86％)的所需产物，为黄色固体。
4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基磺酰基)苄腈
将4-氨基-2-(三氟甲基磺酰基)苄腈(271mg，1.08mmol，当量：1.00)、硫光气(495mg，330μl，4.31mmol，当量：3.97)、三乙胺(436mg，600μl，4.3mmol，当量：3.97)在苯(84.6mg，10.0ml，1.08mmol，当量：1.00)中的混悬液在回流下过加热夜。将该棕色反应混合液浓缩，用DCM稀释，用1N HCl(5mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将0.5g粗品色谱分离(40gRedisep，0至10乙酸乙酯/己烷)，得到211mg(67％)的所需产物，为淡黄色油状物。
N-((4-氰基-3-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氨腈
向4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基磺酰基)苄腈(211mg，722μmol，当量：1.00)在MeOH(4mL)中的溶液中加入氰胺一钠(52mg，812μmol，当量：1.13)。30分钟后，加入碘代甲烷(216mg，95μl，1.52mmol，当量：2.1)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(24gRedisep，25％至75％EtOAc/己烷)，得到138mg(55％)的所需产物，为黄色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲磺酰基-苄腈(化合物34)
向N-((4-氰基-3-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)(甲硫基)甲基)氨腈(138mg，394μmol，当量：1.00)在乙醇(5mL)中的溶液中加入肼(126mg，124μl，3.94mmol，当量：10)。将该反应混合液在60度加热过夜。将该反应混合液浓缩，并色谱分离(11g Supelco，0至10％MeOH/DCM)，得到106mg(81％)的所需产物，为黄色固体。
MS m/z 333[M+H]
实施例35
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-环丙基苄腈(化合物35)
2-环丙基-4-硝基苄腈
在带特氟隆-盖的反应管中，将2-氯-4-硝基苄腈(450mg，2.46mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos,118mg，0.246mmol)、环丙基硼酸(800mg，9.31mmol)、碳酸钾(1.02g，7.39mmol)和醋酸钯(II)(28mg，0.125mmol)与THF(10mL)和水(1mL)合并，得到浅棕色混悬液。将该反应管密封，并将该反应混合液在75℃加热16小时。该时间后，反相HPLC显示原料与所需产物的比例为约2:1。将该反应混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物与来自相同反应的小规模(60mg)版的粗品级分合并。将该合并的粗制产物溶于CH2Cl2中，并将该混合液经celite浓缩。将celite负载的粗制的产物载入80gram SiliCycle柱。使用快速色谱(10％乙酸乙酯-己烷)分离2-环丙基-4-硝基苄腈。
4-氨基-2-环丙基苄腈
在250mL圆底烧瓶中，将2-环丙基-4-硝基苄腈(220mg，1.17mmol，当量：1.00)、铁(326mg，5.85mmol，当量：5.00)和氯化铵(625mg，11.7mmol，当量：10.00)与甲醇(10mL)合并，得到灰色混悬液。加入水(2.0mL)。将该反应混合液在50℃加热8小时。该时间后，将该反应混合液冷却至室温，并过滤以除去铁。将该滤液浓缩以除去甲醇。将得到的混悬液在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩为油状黄色固体。1H NMR显示存在多于一种产物，且反相HPLC显示三个清楚的谱带(一条谱带为原料)。将粗制的产物再次溶于10mL甲醇和5mL水中。加入铁(326mg，5.85mmol，当量：5.00)，随后加入氯化铵(625mg，11.7mmol)。将该反应混合液在75℃再加热5小时。该时间后，反相HPLC显示一个主产物，没有原料残留。将该反应混合液如上文所述再次后处理，得到4-氨基-2-环丙基苄腈(59mg，29％)，为分离的类白色油状固体，90％纯度。将粗制的产物未经进一步纯化地用于下一个步骤。
2-环丙基-4-异硫氰酸基苄腈
在50mL圆底烧瓶中，将4-氨基-2-环丙基苄腈(115mg，727μmol，当量：1.00)和1,1’-硫代羰基二咪唑(259mg，1.45mmol，当量：2.0)与CH2Cl2(2.5mL)合并，得到浅棕色溶液。将该反应混合液在室温搅拌经12小时。该时间后，将该反应混合液经硅胶浓缩，并将该硅胶负载的粗制的产物载于40g Analogix柱。快速色谱分离(5％乙酸乙酯-己烷)，得到2-环丙基-4-异硫氰酸基苄腈(20mg，14％)。
(Z)-N'-氰基-N-(4-氰基-3-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，将氨腈(12.6mg，300μmol，当量：3.0)和0.5M甲氧基钠在甲醇中的溶液(300μL，150μmol，当量：1.5)合并，得到无色溶液。在室温搅拌15分钟后，将该混合液加入2-环丙基-4-异硫氰酸基苄腈(20mg，99.9μmol，当量：1.00)在甲醇中的溶液中。将该溶液在室温搅拌1小时，然后加入碘代甲烷(9.37μL，150μmol，当量：1.5)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。在早上，产物从溶液中沉淀出，为白色固体。经真空过滤收集产物，得到(Z)-N'-氰基-N-(4-氰基-3-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(12mg，47％)。
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-环丙基苄腈(化合物35)
在25mL圆底烧瓶中，将肼(1.5mg，46.8μmol，当量：1.00)和(Z)-N'-氰基-N-(4-氰基-3-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(12mg，46.8μmol，当量：1.00)与乙醇(1mL)合并，得到无色溶液。将该反应混合液回流6小时，然后冷却至室温。将该混合液在室温搅拌过夜。在早上，将该反应混合液在旋转式蒸发器上浓缩，得到4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-环丙基苄腈(11mg，98％)，为白色粉末。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.35(br.s.,1H),9.23(s,1H),7.49(d,J＝8.60Hz,1H),7.40(dd,J＝8.60,2.40Hz,1H),7.22(d,J＝1.51Hz,1H),5.97(br.s.,2H),1.01-1.12(m,3H),0.69(dd,J＝4.71,1.88Hz,2H)。
实施例36
N*3*-(3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物36)
(Z)-N-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将氨腈(145.9mg，3.47mmol，当量：1.18)装入50-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温加入0.5M在甲醇中的甲氧基钠(7.0mL，3.5mmol，当量：1.19)。搅拌～15min，然后在室温加入3-氯苯基异硫氰酸酯(500mg，0.390mL，2.95mmol，当量：1.00；来自Aldrich)。搅拌25min，并通过HPLC监测。加入碘代甲烷(613mg，0.270mL，4.32mmol，当量：1.47)在室温。20min后，析出白色固体。3h后，将该反应混合液在冰浴中冷却，然后过滤掉固体，并用少量的冷的甲醇冲洗。得到390mg(58.6％)产物，为白色固体。MS计算值C9H8ClN3S[(M+H)+]226，实测值226.2
N*3*-(3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物36)
将(Z)-N-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(390mg，1.73mmol，当量：1.00)装入装备有vigroux柱的2-颈、50-mL圆底烧瓶中。加入乙醇(15mL)，并搅拌以制备浆液。加入肼(551mg，0.54mL，17.2mmol，当量：9.96)后，所有固体均在室温溶解。将该混合液加热至65℃。根据LC/MS得知1h后反应完成。将该反应混合液冷却至室温，然后在真空下除去溶剂。得到半-固体物质，根据1H NMR得知其包含大量的乙醇。使用甲醇和二氯甲烷，固体从半-固体中析出。在真空干燥箱中在60℃干燥过夜。得到325.6mg(90％)N*3*-(3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS C8H8ClN5[(M+H)+]计算值210.1，实测值210.3
实施例37
N*3*-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物37)
1-(苄氧基)-2-氯-4-异硫氰酸基苯
将50-mL圆底烧瓶用氩气净化。加入4-(苄氧基)-3-氯苯胺(603.3mg，2.58mmol，当量：1.00；来自Aldrich)和二氯甲烷(30mL)。将该混合液在冰浴中冷却至0℃，然后一次性加入1,1'-硫代羰基二咪唑(690mg，3.87mmol，当量：1.50)。除去冰浴，使该反应混合液温至室温。搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释，并浓缩至硅胶上。使用120g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在53mL/min仅以28mL的级分收集各峰；用己烷平衡；干燥装载；用己烷洗脱3min；历经15min从0增加至25％二氯甲烷/己烷；保持在25％二氯甲烷/己烷达4min。得到620mg(81％)1-(苄氧基)-2-氯-4-异硫氰酸基苯，为白色固体。
(Z)-N-4-(苄氧基)-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将氨腈(146mg，3.48mmol，当量：1.2)装入50-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温加入0.5M在甲醇中的甲氧基钠(6.96mL，3.48mmol，当量：1.2)，然后搅拌15min。同时，将含1-(苄氧基)-2-氯-4-异硫氰酸基苯(800mg，2.9mmol，当量：1.00)的100-mL圆底烧瓶用氩气净化。加入甲醇(15mL)，开始搅拌。将氨腈混合物通过注射器转移至该反应混合液中。在短时间的搅拌后固体溶解。搅拌总计1h，然后加入碘代甲烷(617mg，0.272mL，4.35mmol，当量：1.5)，并在室温搅拌过夜。固体析出过夜。21h后，取出等分试样，并进行HPLC:无原料残留。尝试将固体溶于多种溶剂中，但未能溶解。在真空下除去所有的溶剂，然后加入冷的甲醇，并过滤掉固体。得到627.5mg(60.6％)产物，为白色固体。
N*3*-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物37)
用氩气净化含(Z)-N-4-(苄氧基)-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(620mg，1.87mmol，当量：1.00)的装备有vigroux柱的2-颈、100-mL圆底烧瓶。加入乙醇(25mL)和肼(510mg，0.50mL，15.9mmol，当量：8.53)，并将该混合液在75℃加热。～1h后，取出等分试样，并进行HPLC:无原料残留。将该反应混合液冷却至室温。LC/MS显示产物质量。在真空下除去乙醇。将二氯甲烷加入得到的固体中，并短暂加热。将烧瓶置于冰箱中达～2h，然后移出，并过滤掉固体。得到485mg(82％)N*3*-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C15H14ClN5O[(M+H)+]316.1，实测值316.3
实施例38
N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物38)
3,5-二氯-4-甲基苯胺
将50-mL圆底烧瓶用氩气净化。将1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(500mg，2.43mmol，当量：1.00；来自Maybridge)、铁(678mg，12.1mmol，当量：5.0)、氯化铵(1.3g，24.3mmol，当量：10.0)、甲醇(10mL)和水(5mL)装入，同时用氩气净化。为该反应烧瓶装备冷凝器，然后在正压的氩气下密封。在回流下加热2h，然后冷却至室温。在室温搅拌整个周末。HPLC显示反应完成。经celite床过滤该反应混合液，用甲醇冲洗。浓缩滤液。加入水和乙酸乙酯，然后加入固体碳酸氢钠。将该混合液转移至分液漏斗中，并加入更多的乙酸乙酯。分开各层，并用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层。经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。得到0.28g(65.5％)3,5-二氯-4-甲基苯胺，为黄色固体。1H NMR显示第二种未知的组分。带入所述异硫氰酸酯中。
1,3-二氯-5-异硫氰酸基-2-甲基苯
使用二氯甲烷(10mL)将3,5-二氯-4-甲基苯胺(0.28g，1.59mmol，当量：1.00)转移至50-mL圆底烧瓶中。加入1,1'-硫代羰基二咪唑(429mg，2.41mmol，当量：1.51)，并在室温搅拌过夜。HPLC显示没有原料留下。将该反应混合液浓缩至硅胶上。使用12g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在32mL/min仅以9mL的级分收集各峰；用庚烷平衡；干燥装载；用庚烷洗脱1分钟；从0增加至10％二氯甲烷/庚烷，历经5min。得到226mg(65％)1,3-二氯-5-异硫氰酸基-2-甲基苯，为黄色固体。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-甲基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将50-mL圆底烧瓶用氩气净化。将氨腈(89.0mg，2.12mmol，当量：2.03)装入烧瓶中，同时仍然净化。在室温加入0.5M在甲醇中的甲氧基钠(2.72mL，1.36mmol，当量：1.3)，并搅拌～30min。同时，尝试在甲醇(5mL)中溶解1,3-二氯-5-异硫氰酸基-2-甲基苯(228mg，1.05mmol，当量：1.00)，但该物质似乎高度非极性。加入甲苯(1mL)，并进行超声处理。结果为混悬液，随后通过注射器将其加入氨腈混合物中。用甲醇(5mL)和甲苯(1mL)冲洗含原料的烧瓶，并将其加入该反应混合物中。约20min后，固体仍然存在。加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，并在室温搅拌。2h后，HPLC证实所有原料均被消耗。加入碘代甲烷(227mg，0.10mL，1.6mmol，当量：1.53)，并在室温搅拌3天。将该反应混合液浓缩至硅胶上。使用24g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在32mL/min仅以9mL的级分收集各峰；用庚烷平衡；干燥装载；用庚烷洗脱2min；历经12min从0增加至25％乙酸乙酯/庚烷；在25％保持3min；历经13min从25增加至50％乙酸乙酯/庚烷，并在50％保持11min。得到377mg(在65.2重量％纯度的85.8％收率)(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-甲基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯的混合物，其具有2:1N,N-二甲基甲酰胺/产物摩尔比。
N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物38)
将乙醇(20mL)和肼(321mg，0.314mL，10.0mmol，当量：10.0)加入含(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-甲基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(274mg，1.0mmol，当量：1.00)的250-mL圆底烧瓶中。回流～1.5h。HPLC显示所有原料均被消耗。冷却至室温过夜。浓缩该反应混合物。得到蜡状固体，其开始缓慢固化。HPLC显示需要纯化。尝试在二氯甲烷中溶解，但需要甲醇来完全溶解。吸附至硅胶用于纯化:使用24g硅胶柱在Intelliflash 280上进行；在32mL/min仅以9mL的级分收集各峰(1min/CV)；用3％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷平衡；干燥装载；用3％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱2min；历经13min从3增加至10％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷；在10％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷保持4min。得到147.2mg(57％收率)N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为白色固体。MS计算值C9H9Cl2N5[(M+H)+]258.0，实测值258.0。
实施例39
N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物39)
1,3-二氯-2-环丙基-5-硝基苯
在用氩气净化50-mL密封管的同时，加入1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1.0g，3.15mmol，当量：1.00)、环丙基三氟硼酸钾(584.3mg，3.95mmol，当量：1.26)、碳酸钾(1.0g，7.24mmol，当量：2.3)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(442mg，630μmol，当量：0.200)、四氢呋喃(18mL)和水(2.0mL)。将该反应混合液在氩气下密封，并加热至105℃。16h后，冷却，并小心地取出等分试样，同时用氩气净化。HPLC显示留有原料。加入更多的环丙基三氟硼酸钾(100.0mg，0.676mmol，当量：0.215)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(220.5mg，0.314mmol，当量：0.10)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol，当量：2.3)，同时用氩气净化。在105℃加热整个周末。超过64h后HPLC显示所有原料已经被消耗。用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤。经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至硅胶上。使用120g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在76mL/min仅以28mL的级分收集各峰；用庚烷平衡；干燥装载；用庚烷洗脱4min；历经20min从0增加至15％二氯甲烷/庚烷。得到505mg(69％)1,3-二氯-2-环丙基-5-硝基苯，为白色蜡状固体。
3,5-二氯-4-环丙基苯胺
用氩气净化含1,3-二氯-2-环丙基-5-硝基苯(505mg，2.18mmol，当量：1.00)的50-mL圆底烧瓶。加入甲醇(10mL)、水(5.0mL)、铁(608mg，10.9mmol，当量：5.00)和氯化铵(1.16g，21.8mmol，当量：10.00)。在室温搅拌若干分钟，然后在回流下加热2h；根据HPLC这时反应完成。冷却至室温，并用甲醇稀释。经celite过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液，得到淡黄色固体。加入水和乙酸乙酯，然后缓慢加入固体碳酸钠直至pH 8。分离各层，并用乙酸乙酯回萃取水层。合并有机物，并用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。得到415mg(91％)3,5-二氯-4-环丙基苯胺，为黄色固体。
1,3-二氯-2-环丙基-5-异硫氰酸基苯
用氩气净化含3,5-二氯-4-环丙基苯胺(415mg，2.05mmol，当量：1.00)的50-mL圆底烧瓶。加入1,1'-硫代羰基二咪唑(549mg，3.08mmol，当量：1.5)和二氯甲烷(10mL)，并在室温搅拌整个周末。HPLC显示所有原料均被消耗。将该反应混合液浓缩至硅胶上，然后使用快速色谱纯化：使用24g硅胶柱在Intelliflash 280上；在32mL/min仅以9mL的级分收集各峰；用庚烷洗脱；干燥装载；用庚烷洗脱2min；历经10min从0增加至25％二氯甲烷/庚烷。得到252.5mg(50％)1,3-二氯-2-环丙基-5-异硫氰酸基苯，为微橙色油状物。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
将50-mL圆底烧瓶用氩气净化。将氨腈(64.6mg，1.54mmol，当量：1.5)装入烧瓶中，然后在室温加入0.5M在甲醇中的甲氧基钠(2.7mL，1.35mmol，当量：1.32)。搅拌～30min，然后将氨腈混合物转移至1,3-二氯-2-环丙基-5-异硫氰酸基苯(250mg，1.02mmol，当量：1.00)在甲醇(10mL)和甲苯(5.0mL)中的混合液中。～2h后，进行HPLC，显示原料已经被消耗。加入碘代甲烷(295mg，0.13mL，2.08mmol，当量：2.03)，并在室温搅拌过夜。18h后，观测到固体析出。置于冰箱达4h，然后过滤掉固体，用冷的甲醇冲洗。得到121mg(39％)洁净的(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯，为白色固体。
N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物39)
将乙醇(10mL)和肼(123mg，0.120mL，3.82mmol，当量：9.98)加入含(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-环丙基苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(115mg，383μmol，当量：1.00)的圆底烧瓶中。在回流下加热～2h，然后取出等分试样，并进行HPLC:无原料残留。将该混合液冷却至室温。用甲醇稀释，并吸附至硅胶。使用12g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在32mL/min仅以9mL的级分收集各峰(0.5min/CV)；用3％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷平衡；干燥装载；用3％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱1min；历经7.5min从3增加至10％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷；保持在10％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷达2.5min。得到99.6mg(91.5％)N*3*-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺，为淡粉色固体。MS计算值C11H11Cl2N5[(M+H)+]284.0，实测值284.0。
实施例40
N*3*-(4-溴-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物40)
1-溴-2-氯-4-异硫氰酸基苯
用氩气净化100-mL圆底烧瓶。将4-溴-3-氯苯胺(1.0g，4.84mmol，当量：1.00；来自Oakwood)、二氯甲烷(20mL)和1,1'-硫代羰基二咪唑(1.29g，7.27mmol，当量：1.5)装入该反应烧瓶中，并在室温搅拌。1.5h后，根据HPLC原料被消耗。将该混合液用二氯甲烷稀释，并浓缩至Celite上。使用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在53mL/min仅以28mL的级分收集各峰；用己烷平衡；干燥装载至Celite上；用己烷洗脱2min；历经10min从0增加至15％二氯甲烷/己烷。得到1.096g(91％)1-溴-2-氯-4-异硫氰酸基苯，为澄清的、无色油状物，其固化为白色晶体。
(Z)-N-4-溴-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
用氩气净化25-mL圆底烧瓶。将氨腈(565.4mg，13.4mmol，当量：3.05)装入烧瓶中，然后加入0.5M在甲醇中的甲氧基钠(13.2mL，6.61mmol，当量：1.5)。在室温搅拌15min。同时，将甲醇(20mL)加入含1-溴-2-氯-4-异硫氰酸基苯(1.096g，4.41mmol，当量：1.00)的100-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。将氨腈混合物通过注射器加入异硫氰酸酯混合物中。在室温搅拌1h。这时HPLC显示所有的原料被消耗。加入碘代甲烷(1.25g，0.551mL，8.81mmol，当量：2.00)，并在室温搅拌过夜。在早上，观察到沉淀出白色固体。过滤掉固体，并将滤液浓缩至Celite上。根据HPLC该固体为纯产物；得到688mg(51％收率)。将滤液使用60g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在40mL/min仅以28mL的级分收集各峰；用10％乙酸乙酯/己烷平衡；干燥装载至Celite上；用10％乙酸乙酯/己烷洗脱2min；历经20min增加至60％乙酸乙酯/己烷；在60％保持21min。根据HPLC得到324mg产物。与来自过滤的固体合并，总计1.012g(75％收率)(Z)-N-4-溴-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯，为白色固体。
N*3*-(4-溴-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物40)
将乙醇(30mL)和肼(1.05g，1.03mL，32.8mmol，当量：10.0)加入含(Z)-N-4-溴-3-氯苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(1.0g，3.28mmol，当量：1.00)的100-mL圆底烧瓶中。将该混合液回流～2h。HPLC显示所有原料均被消耗。冷却至室温。转移至更大的烧瓶，并浓缩在Celite上。使用60g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；在40mL/min仅以28mL的级分收集各峰(2min/CV)；用5％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷平衡；干燥装载至Celite上；用5％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱2min；历经22min从5增加至10％甲醇/带有1％氢氧化铵的二氯甲烷；在10％保持6min。在除去所有甲醇后、在70℃干燥枪中过夜后得到807.5mg(85.2％收率)N*3*-(4-溴-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(Joe中间体A)，为类白色固体。MS C8H7BrClN5[(M+H)+]计算值288.0，实测值287.9。
实施例41
3-氨基-5-(3,5-二氯苯胺基)-S-三唑(化合物41)
1-氰基-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-2-异硫脲
向1,3-二氯-5-异硫氰酸基苯(10g，49.0mmol，Adrich)在乙腈(90ml)和MeOH(100ml)中的溶液中加入氰胺一钠(sodiumhydrogencyanamide)(3.45g，53.9mmol)在MeOH(30ml)中的混悬液。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并加入碘代甲烷(13.9g，6.13ml，98.0mmol)。继续搅拌4小时，并将该反应混合液过滤，并用乙腈洗涤，得到白色固体，为所需产物(8.04g，63％收率)。
3-氨基-5-(3,5-二氯苯胺基)-s-三唑(化合物41)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(8g，30.8mmol)和肼(9.85g，9.65ml，308mmol)在乙醇(120ml)中的溶液在70℃搅拌3h。将其浓缩至小体积，并将水加入，得到混悬液。将该混悬液过滤，用水洗涤，得到白色固体，为所需产物(7.44g,99％收率)。MS+m/z:244.0(M+H)+
实施例42
N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物42)
2-溴-1-氯-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基-苯
在0℃向4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯胺(15g，54.7mmol，APAC)在CH2Cl2(200ml)中的混悬液中加入1,1’-硫代羰基二咪唑(11.7g，65.6mmol)。将该反应混合液冷搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并将粗制的物质经快速色谱纯化(硅胶,220g，5％至15％DCM/己烷)，得到黄色油状物，为所需产物(12.3g，71％收率)。
(Z)-N-4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-溴-1-氯-5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯(11.9g，37.6mmol)在DME(100ml)中的溶液中加入氰胺一钠(3.61g，56.4mmol)，随后加入MeOH(30ml)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时，加入碘代甲烷(10.7g，75.2mmol)，并继续搅拌2小时。将该反应混合液浓缩至小体积，加入乙腈(20ml)和水(100ml)，得到混悬液。将该混悬液过滤，得到白色固体，为所需产物(12.54g，85％收率)。
N3-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(8g，30.8mmol)和肼(9.85g，9.65ml，308mmol)在乙醇(120ml)中的溶液加热至70℃，并搅拌3h。
将该反应混合液浓缩至小体积，并将水加入，得到混悬液。将该混悬液过滤，并用水洗涤，得到白色固体，为所需产物(7.44g,99％收率)。
实施例43
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-6-(三氟甲基)苄腈(化合物43)
2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苄腈
在0℃向4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苄腈(200mg，907μmol，WO2009/003077)和碳酸钙(318mg，3.17mmol)在CH2Cl2(2ml)和水(2ml)中的混悬液中加入硫光气(115mg，76.5μl，997μmol)。将该反应混合液冷搅拌30分钟，然后放置以温至室温，并搅拌过夜。再加入两次CaCO3(100mg，907μmol)和硫光气(110mg，907μmol)，并搅拌18小时。将该反应混合液用HCl中和至pH3，并在水和DCM(5ml/5ml)之间分配。将各层分离，并将水层用DCM(3x5ml)萃取。将合并的有机溶液用水(1x6ml)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩为残余物。将粗制的物质经快速色谱纯化(硅胶，24g，5％至30％DCM/己烷)，得到无色油状物，为所需产物(207mg，87％收率)。
(Z)-N-3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苄腈(200mg，762μmol)在MeOH(4ml)中的溶液中加入氰胺一钠(53.6mg，838μmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(216mg，95.2μl，1.52mmol)和继续搅拌18小时。将该反应混合液浓缩，并将粗制的物质吸附至硅胶，并浓缩至干燥。将其经快速色谱纯化(硅胶，24g，0％至30％在DCM中的EtOAc)，得到白色固体，为所需产物(83mg，34％收率)。
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-6-(三氟甲基)苄腈(化合物43)
将(Z)-N-3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(85mg，267μmol)和肼(85.5mg，83.7μl，2.67mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在70℃搅拌3h，然后浓缩至小体积。加入水，并将该反应混合液放置过夜，得到混悬液。将该混悬液过滤，得到白色固体，为所需产物(80mg,99％收率)。MS+m/z:303(M+H)+
实施例44
N3-(3,5-二氯-4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物44)
4-(2,6-二氯-4-异硫氰酸基苯基磺酰基)吗啉
在0℃向3,5-二氯-4-(吗啉代磺酰基)苯胺(200mg，643μmol，J。Med。Chem。1980,23,1083)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入1,1’-硫代羰基二咪唑(126mg，707μmol)。将该反应混合液冷搅拌30分钟，然后在室温过夜。将该反应混合液浓缩，并将粗制的物质经快速色谱纯化(硅胶，40g，10％至100％DCM/己烷)，得到黄色油状物，为所需产物(0.10g，44％收率)。
1-氰基-3-(2,6-二氯-4-异硫氰酸基苯基磺酰基)-2-甲基-2-异硫脲
向4-(2,6-二氯-4-异硫氰酸基苯基磺酰基)吗啉(99mg，280μmol)在乙腈(1.5ml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入氰胺一钠(19.7mg，308μmol)在MeOH(0.5ml)中的混合液。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并加入碘代甲烷(79.6mg，35.0μl，561μmol)。将该反应混合液搅拌过夜。加入水(5ml)，并将该混合液冷冻干燥，并用于下一个步骤。
N3-(3,5-二氯-4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物44)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(吗啉代磺酰基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(115mg，281μmol)和肼(90.9mg，2.81mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加热至80℃，并搅拌3h，然后浓缩至小体积。加入水，并将得到的混悬液过滤，得到固体。经超流体色谱纯化，得到白色泡沫，为所需产物(36.6mg，33％收率。两步骤)。MS+m/z:393(M+H)+
实施例45
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物45，中间体3)
2-溴-1-氟-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基苯
将4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯胺(4.22g，16.4mmol，当量：1.00)和碳酸钙(3.44g，1.17ml，34.3mmol，当量：2.1)混悬于50％含水的二氯甲烷(20ml)混合液中。将该浓稠的混悬液在0℃剧烈搅拌。将硫光气(2.07g，1.38ml，18.0mmol，当量：1.1)缓慢滴加至该混合液中。添加后，将该混合液在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌过夜。将固体过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到4.71g(96％)所需物质，为浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H)7.96(dd,J＝9.06,2.27Hz,1H)
(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4亚硫烷基)-甲基-氨腈
将2-溴-1-氟-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基苯(4.71g，15.7mmol，当量：1.00)溶于无水甲醇(30ml)中。加入氰胺一钠(1.00g，15.7mmol，当量：1)，并将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。滴加碘代甲烷(4.46g，1.96ml，31.4mmol，当量：2)，并将该反应混合液在环境温度搅拌过夜。将该浅棕色混悬液过滤，得到1.91g(34％)所需产物，为粉色固体。MS+m/z:357.7。(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(s,3H)7.87(s,1H)7.97(dd,J＝1.00Hz,1H)10.38(br。s,1H)
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物45，中间体3)的制备
将肼(1.71g，53.4mmol，当量：10)加入(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4亚硫烷基)-甲基-氨腈(1.9g，5.34mmol，当量：1.00)在乙醇(30ml)中的搅拌的混悬液中。将该混合液加热至70℃达1小时。将该反应混合液浓缩至减少的体积(～5ml)，并在搅拌的同时滴加水(～10ml)。将该混悬液搅拌30min。将沉淀过滤，并用水(～50ml)洗涤，然后在高真空下在70℃干燥2小时以过滤，得到1.73g(95％)所需产物，为淡粉色固体。MS+m/z:339.9。(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.03(s,2H)7.81(s,1H)7.86(d,J＝12.13Hz,1H)9.52(s,1H)11.40(s,1H)
实施例46
N*5*-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物46,中间体4)
2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯
将4-溴-3,5-二氟苯胺(5g，24.0mmol，当量：1.00)和碳酸钙(5.05g，1.72ml，50.5mmol，当量：2.1)混悬于50％含水的二氯甲烷(24ml)的混合物。将该浓稠的混悬液在0℃剧烈搅拌。将硫光气(3.04g，2.03ml，26.4mmol，当量：1.1)缓慢滴加至该混合液中。添加后，将该混合液在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将沉淀过滤，并将滤饼用二氯甲烷洗涤。将各相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到5.18g(86％)所需产物，为类白色固体，将其未经进一步纯化地使用。
(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氨腈
将2-溴-1,3-二氟-5-异硫氰酸基苯(5.18g，20.7mmol，当量：1.00)溶于无水甲醇(30.0ml)和二氯甲烷(10ml)中。缓慢加入氰胺一钠(1.33g，20.7mmol，当量：1)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液冷却至0℃，并滴加碘代甲烷(5.88g，2.59ml，41.4mmol，当量：2)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该白色混悬液过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，并在高真空下干燥，得到4.62g(73％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:307。(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.74(s,3H)7.47(d,J＝8.69Hz,2H)10.35(s,1H)
N5-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物46,中间体4)
将肼(4.84g，151mmol，当量：10)加入(4-溴-3,5-二氟-苯基氨基)-(甲基-λ4-亚硫烷基)-甲基-氨腈(4.62g，15.1mmol，当量：1.00)在乙醇(78.9ml)中的搅拌的混悬液中。在肼的添加期间，该反应混合液成为溶液。将该混合液加热至70℃达45分钟。将该反应混合液浓缩(～10ml)。滴加水(～80ml)，并将该混悬液搅拌30min。将沉淀过滤，用水(～100ml)洗涤，并在高真空下在70℃干燥，得到4.28g(97％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:291.9。(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.00(br.s.,2H)7.36(d,J＝10.58Hz,2H)9.37(s,1H)11.35(br.s.,1H)
实施例47
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈(化合物47)
5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-[1,2,4]三唑
在250mL圆底烧瓶中，将5-溴-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(12g，62.2mmol，当量：1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.74g，62.2mmol，当量：1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.1g，124mmol，当量：2)与乙腈(100ml)合并，得到淡黄色溶液。加入碘化钾(5.16g，31.1mmol，当量：0.5)。将该反应混合液加热至回流达2小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)为产物7.8g(40％)。
双-(4-甲氧基-苄基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺
在10mL密封管中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(5.48g，17.5mmol，当量：1.00)和双(4-甲氧基苄基)胺(4.5g，17.5mmol，当量：1.00)合并，将该混合液加热至150℃过夜。将该反应混合液冷却，加入CH2Cl2(50mL)，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到粗制的产物8.3g(97％粗品)。MH+490.3
1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在100mL圆形瓶中，将双-(4-甲氧基-苄基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-胺(530mg，1.08mmol，当量：1.00)和锌(354mg，5.41mmol，当量：5.00)与饱和的NH4Cl/THF(1:1)(60.0ml)的水溶液合并，将该混合液在室温搅拌1小时。过滤掉固体，将该混合液用CH2Cl2(50mLx2)萃取，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经柱色谱分离，得到420mg淡黄色固体(84％)。MH+460.3
4-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苄腈
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(50.2mg，522μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(25.0mg，43.5μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(18.5mg，43.5μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00ml)合并，得到深棕色混悬液。加入1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(200mg，435μmol，当量：1.00)和4-溴苄腈(95.1mg，522μmol，当量：1.20)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到60mg类白色固体(25％)。MH+561.4
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈(化合物47)
在10mL圆形瓶中，将4-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苄腈(60mg，107μmol，当量：1.00)与TFA(5.00ml)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到10mg类白色固体(47％)。MH+200.8
实施例48
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-5-氯-苄腈(化合物48)
3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-5-氯-苄腈
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(45.2mg，470μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(22.5mg，39.2μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(16.6mg，39.2μmol，当量：0.1)与甲苯(5ml)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(180mg，392μmol，当量：1.00)和3-溴-5-氯苄腈(84.8mg，392μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到55mg类白色固体(24％)。MH+595.3
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-5-氯-苄腈(化合物48)
在10mL圆形瓶中，将3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-5-氯-苄腈(55mg，92.4μmol，当量：1.00)与TFA(5.00ml)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到9mg类白色固体(42％)。MH+234.9
实施例49
N*3*-(2,3-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物49)
N*3*-(2,3-二氯-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(45.2mg，470μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(22.5mg，39.2μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(16.6mg，39.2μmol，当量：0.1)与甲苯(5mL)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(180mg，392μmol，当量：1.00)和1-溴-2,3-二氯苯(88.5mg，392μmol，当量：1.00)。
将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到80mg类白色固体(34％)。MH+604.3
N*3*-(2,3-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物49)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(2,3-二氯-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(80mg，132μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到21mg类白色固体(65％)。MH+243.8
实施例50
N*3*-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物50)
N*3*-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(141mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到40mg类白色固体(12％)。MH+638.4
N*3*-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物50)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(40mg，62.7μmol，当量：1.00)与TFA(5.00ml)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到6mg类白色固体(35％)。MH+277.9
实施例51
N*3*-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物51)
N*3*-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00ml)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(141mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到80mg类白色固体(23％)。MH+638.4
N*3*-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物51)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(4-氯-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(80mg，125μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到9mg类白色固体(26％)。MH+277.9
实施例52
N*3*-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物52)
1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-N*3*-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00ml)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(131mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到85mg类白色固体(25％)。MH+620.4
N*3*-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物52)
在10mL圆形瓶中，将1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-N*3*-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(85mg，137μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到2mg类白色固体(6％)。MH+260.0
实施例53
N*3*-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物53)
N*3*-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯(132mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到90mg类白色固体(27％)。MH+622.4
N*3*-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物53)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(90mg，145μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到14mg类白色固体(37％)。MH+261.9
实施例54
N*3*-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物54)
N*3*-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00ml)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯(132mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到95mg类白色固体(28％)。MH+622.4
N*3*-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物54)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(95mg，153μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到7mg类白色固体(18％)。MH+261.9
实施例55
N*3*-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物55)
1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-N*3*-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和1-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)苯(130mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到90mg类白色固体(27％)。MH+618.4
N*3*-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物55)
在10mL圆形瓶中，将1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-N*3*-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(90mg，146μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到8mg类白色固体(21％)。MH+257.9
实施例56
N*3*-(3-异丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物56)
3,5-二溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑
在100mL圆底烧瓶中，将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5g,22.0mmol，当量：1.00),1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.45g，22.0mmol，当量：1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.7g，44.1mmol，当量：2)与乙腈(101ml)合并，得到淡黄色溶液。加入碘化钾(1.83g，11.0mmol，当量：0.5)。将该混合液加热至回流达2小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到7.3g产物(95％)。
5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺
在10mL密封管中，将3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.15mmol，当量：1.00)和双(4-甲氧基苄基)胺(356mg，1.38mmol，当量：1.20)合并，将该混合液加热至140℃过夜。将该反应混合液冷却至室温，加入CH2Cl2(50mL)，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经柱色谱分离，得到300mg淡黄色固体(50％)。MH+525.1
N*3*-(3-异丙基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(55.1mg，573μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(27.5mg，47.8μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(20.3mg，47.8μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(250mg，478μmol，当量：1.00)和3-异丙基苯胺(64.6mg，478μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到类白色固体95mg(34％)。MH+578.5
N*3*-(3-异丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物56)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(3-异丙基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(80mg，138μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到19mg类白色固体(65％)。MH+217.9
实施例57
N*3*-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物57)
N*3*-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(60.2mg，626μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(30.0mg，52.2μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(22.2mg，52.2μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入[5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(250mg，522μmol，当量：1.00)和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(93.5mg，522μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到类白色固体100mg(31％)。MH+622.4
N*3*-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物57)
在10mL圆形瓶中，将N*3*-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(100mg，161μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到8mg类白色固体(19％)。MH+262.0
实施例58
[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-苯基-甲酮(化合物58)
{3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯基}-苯基-甲酮
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(60.2mg，626μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(30.0mg，52.2μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(22.2mg，52.2μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入5-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]-双-(4-甲氧基-苄基)-胺(250mg，522μmol，当量：1.00)和(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(103mg，522μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到类白色固体105mg(31％)。MH+640.2
[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-苯基-甲酮(化合物58)
在10mL圆形瓶中，将{3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯基}-苯基-甲酮(105mg，164μmol，当量：1.00)与TFA(5.00mL)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到9mg类白色固体(20％)。MH+280.0
实施例59
1-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-环丙腈
(化合物59)
1-{3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯基}-环丙腈
在25mL密封管中，将2-甲基丙-2-醇钠(62.7mg，653μmol，当量：1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(31.3mg，54.4μmol，当量：0.1)和2-二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(23.1mg，54.4μmol，当量：0.1)与甲苯(5.00mL)合并，得到深棕色混悬液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(250mg，544μmol，当量：1.00)和1-(3-溴苯基)环丙腈(121mg，544μmol，当量：1.00)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至110℃达3小时。将该反应混合液冷却，并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(己烷/EtOAc＝70/30)，得到105mg类白色固体(32％)。MH+601.4
1-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-环丙腈(化合物59)
在10mL圆形瓶中，将1-{3-[5-[双-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯基}-环丙腈(105mg，175μmol，当量：1.00)与TFA(5.00ml)合并，得到无色溶液。将得到的溶液加热至65℃过夜，将该反应混合液浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用饱和的NaHCO3洗涤，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物。将化合物经制备型TLC分离，得到10mg类白色固体(24％)。MH+241.0
实施例60
N*3*-(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物60)
1-氯-2-氟-5-异硫氰酸基-3-三氟甲基-苯
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.25g，7.02mmol，当量：1.5)与CH2Cl2(30mL)合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1g,4.68mmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(CH2Cl2/己烷＝80/20)，得到0.8g产物(67％)。
(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-甲基硫烷基-甲基-氨腈
在100mL圆底烧瓶中，加入在MeOH(20mL)中的1-氯-2-氟-5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.8g，3.13mmol，当量：1.00)、氰胺一钠(226mg，3.54mmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，将碘代甲烷(888mg，6.26mmol，当量：2)加入该反应混合液中，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到300mg类白色固体(31％)。MH+313.8
N*3*-(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物60)
在100mL圆底烧瓶中，加入在EtOH(30mL)中的(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-甲基硫烷基-甲基-氨腈(300mg，956μmol，当量：1.00)、肼(306mg，9.56mmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，滤出固体，并用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤固体，风干固体过夜，得到235mg类白色固体(83％)。MH+295.9
实施例61
N*3*-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物61)
1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基-苯
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(1.84g，10.3mmol，当量：1.5)与CH2Cl2(30mL)合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的3-氯-5-氟苯胺(1g，6.87mmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物1.2g(93％)。
(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-甲基硫烷基-甲基-氨腈
在100mL圆底烧瓶中，加入1-氯-3-氟-5-异硫氰酸基苯(1.2g，6.4mmol，当量：1.00)在MeOH(20mL)、氰胺一钠(463mg，7.23mmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(1.82g，12.8mmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到类白色固体0.6g(38％)。MH+245.8
N*3*-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物61)
在100mL圆底烧瓶中，加入在EtOH(30mL)中的(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-甲基硫烷基-甲基-氨腈(0.6g，2.44mmol，当量：1.00)、肼(783mg，24.4mmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到185mg类白色固体(33％)。MH+228.0
实施例62
1-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苯基]-3-甲基-脲(化合物62)
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
在50mL圆底烧瓶中，在0℃在氮气下将2-甲基丙-2-醇钠(445mg，3.96mmol，当量：1.00)和3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，3.96mmol，当量：1.00)与DMF(5.0ml)合并，得到浅棕色混悬液。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(696mg，3.96mmol，当量：1.00)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物0.79g(71％)。MH+282.0
1-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
在100mL圆形瓶中，将1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(0.79g，2.8mmol，当量：1.00)和锌(917mg，14.0mmol，当量：5.00)与饱和的NH4Cl/THF(1:1)(11.6ml)的水溶液合并，将该混合液在室温搅拌过夜。过滤掉固体，将该溶液用CH2Cl2(50mLx2)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，将该溶液浓缩，得到0.69g粗制的产物(98％)MH+251.9
1-(2-氯-4-异硫氰酸基-苯基)-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(733mg，4.11mmol，当量：1.5)与CH2Cl2合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(690mg，2.74mmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物0.69g(86％)。
[3-氯-4-(3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-苯基氨基]-甲基硫烷基-甲基-氨腈
在100mL圆底烧瓶中，加入在MeOH(20mL)中的1-(2-氯-4-异硫氰酸基苯基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(690mg，2.35mmol，当量：1.00)、氰胺一钠(170mg，2.65mmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(667mg，4.7mmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到0.65g类白色固体(79％)。MH+351.9
1-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苯基]-3-甲基-脲(化合物62)
在100mL圆底烧瓶中，加入在EtOH(30mL)中的[3-氯-4-(3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-苯基氨基]-甲基硫烷基-甲基-氨腈(650mg，1.85mmol，当量：1.00)、肼(592mg，18.5mmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到274mg类白色固体(53％)。MH+282.0
实施例63
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯甲酸甲酯(化合物63)
2,6-二氯-4-异硫氰酸基-苯甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(607mg，3.41mmol，当量：1.5)与CH2Cl2合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯(500mg，2.27mmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物480mg(81％)。
2,6-二氯-4-[(氰基氨基-甲基硫烷基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在MeOH(20mL)中的2,6-二氯-4-异硫氰酸基苯甲酸甲酯(480mg，1.83mmol，当量：1.00)、加入氰胺一钠(132mg，2.07mmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(520mg，3.66mmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到150mg类白色固体(26％)。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯甲酸甲酯(化合物63)
在100mL圆底烧瓶中，加入在EtOH(30mL)中的2,6-二氯-4-[(氰基氨基-甲基硫烷基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯(100mg，312μmol，当量：1.00)、肼(100mg，3.12mmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到85mg类白色固体(90％)。MH+301.9
实施例64
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-苯基-苯甲酰胺(化合物64)
2,6-二氯-4-硝基-N-苯基-苯甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(300mg，1.27mmol，当量：1.00)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(493mg，3.81mmol，当量：3.00)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(483mg，1.27mmol，当量：1.00)与DMF(5.00ml)合并，得到浅棕色溶液。将该反应混合液搅拌15min，加入苯胺(118mg，1.27mmol，当量：1.00)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将CH2Cl2(30mL)加入该反应混合液中，用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥。将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到380mg产物(96％)。MH+310.9
4-氨基-2,6-二氯-N-苯基-苯甲酰胺
在100mL圆形瓶中，将2,6-二氯-4-硝基-N-苯基苯甲酰胺(380mg，1.22mmol，当量：1.00)和锌(399mg，6.11mmol，当量：5.00)与饱和的NH4Cl/THF(1:1)(50.0ml)的水溶液合并，将该混合液搅拌过夜。过滤掉固体，将该反应混合液用CH2Cl2(50mLx2)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，将该溶液真空浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物150mg(44％)。MH+280.8
2,6-二氯-4-异硫氰酸基-N-苯基-苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(143mg，800μmol，当量：1.5)与CH2Cl2合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的4-氨基-2,6-二氯-N-苯基苯甲酰胺(150mg，534μmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)，得到产物100mg(58％)。MH+322.8
2,6-二氯-4-[(氰基氨基-甲基硫烷基-甲基)-氨基]-N-苯基-苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，加入2,6-二氯-4-异硫氰酸基-N-苯基苯甲酰胺(100mg，309μmol，当量：1.00)在MeOH(20mL)、氰胺一钠(22.4mg，350μmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(87.8mg，619μmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到25mg类白色固体(21％)。MH+380.8
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-苯基-苯甲酰胺(化合物64)
在100mL圆底烧瓶中，加入2,6-二氯-4-(氰氨基(甲硫基)甲基氨基)-N-苯基苯甲酰胺(25mg，65.6μmol，当量：1.00)在EtOH(30mL)、肼(21.0mg，656μmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到类白色固体19mg(80％)。MH+362.9
实施例65
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物65)
2,6-二氯-4-硝基-苯甲酸
在100mL圆底烧瓶中，将十六烷基三甲铵(80.0mg，220μmol，当量：0.00452)、1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(10g，48.5mmol，当量：1.00)与H2O(200ml)合并，得到淡黄色混悬液。分批加入过锰酸钾(30.7g，194mmol，当量：4.00)。将该反应混合液搅拌，并加热至回流达2天，过滤出固体，用浓HCl将该溶液酸化至PH＝1，加入CH2Cl2(100mL x3)萃取产物，将有机层浓缩，得到产物，为1.1g类白色固体(9.6％)
(2,6-二氯-4-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
在25mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(300mg，1.27mmol，当量：1.00)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(493mg，3.81mmol，当量：3.00)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(483mg，1.27mmol，当量：1.00)与DMF(5.00ml)合并，得到浅棕色溶液。将该反应混合液搅拌15min，加入吡咯烷(90.4mg，1.27mmol，当量：1.00)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将CH2Cl2(30mL)加入该反应混合液中，用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥。将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到300mg产物(82％)。MH+288.9
(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
在100mL圆形瓶中，将(2,6-二氯-4-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(300mg，1.04mmol，当量：1.00)和锌(339mg，5.19mmol，当量：5.00)与NH4Cl水溶液/THF(1:1)的饱和的溶液(50.0ml)合并。将该混合液搅拌过夜。过滤掉固体，将该反应混合液用CH2Cl2(50mLx2)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，将该溶液真空浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物250mg(93％)。MH+258.9
(2,6-二氯-4-异硫氰酸基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(258mg，1.45mmol，当量：1.5)与CH2Cl2合并，得到无色溶液。在0℃滴加在CH2Cl2(20mL)中的(4-氨基-2,6-二氯苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(250mg，965μmol，当量：1.00)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)，得到200mg产物(69％)。MH+300.9
[3,5-二氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-甲基硫烷基-甲基-氨腈
在100mL圆底烧瓶中，加入(2,6-二氯-4-异硫氰酸基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，664μmol，当量：1.00)在MeOH(20mL)、氰胺一钠(48.0mg，750μmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(189mg，1.33mmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到90mg类白色固体(38％)。MH+358.8
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物65)
在100mL圆底烧瓶中，加入[3,5-二氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基]-甲基硫烷基-甲基-氨腈(90mg，251μmol，当量：1.00)在EtOH(30mL)、肼(80.3mg，2.51mmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到47mg类白色固体(55％)。MH+340.9
实施例66
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺(化合物66)
2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(300mg，1.27mmol，当量：1.00)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(493mg，3.81mmol，当量：3.00)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(483mg，1.27mmol，当量：1.00)与DMF(5.00ml)合并，得到浅棕色溶液。将该反应混合液搅拌15min，加入3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(264mg，1.27mmol，当量：1.00)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将CH2Cl2(30mL)加入该反应混合液中，用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥。将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到200mg产物(40％)。MH+386.9
4-氨基-2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(200mg，514μmol，当量：1.00)、锌(168mg，2.57mmol，当量：5.00)与NH4Cl水溶液/THF(1:1)的饱和的溶液(10.00ml)合并。将该混合液搅拌过夜。过滤掉固体，将该反应混合液用CH2Cl2(50mLx2)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，将该溶液真空浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝50/50)，得到产物150mg(81％)。MH+358.8
2,6-二氯-4-异硫氰酸基-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(112mg，626μmol，当量：1.5)与CH2Cl2合并，得到无色溶液。在0℃滴加4-氨基-2,6-二氯-N-(3-(甲基磺酰基-)苯基)苯甲酰胺(150mg，418μmol，当量：1.00)在CH2Cl2(20mL)。将该反应混合液温至室温，并使其搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝60/40)，得到70mg产物(42％)。MH+400.8
2,6-二氯-4-[(氰基氨基-甲基硫烷基-甲基)-氨基]-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，加入在MeOH(20mL)中的2,6-二氯-4-异硫氰酸基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-苯甲酰胺(70mg，174μmol，当量：1.00)、氰胺一钠(12.6mg，197μmol，当量：1.13)。几分钟后该混悬液变为澄清，将该反应混合液在室温搅拌1小时，加入碘代甲烷(49.5mg，349μmol，当量：2)，将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该溶液浓缩，将化合物经柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)，得到15mg类白色固体(19％)。MH+458.8
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺(化合物66)
在100mL圆底烧瓶中，加入在EtOH(30mL)中的2,6-二氯-4-(氰氨基(甲硫基)甲基氨基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(15mg，32.7μmol，当量：1.00)、肼(10.5mg，327μmol，当量：10.00)。将该反应混合液加热至65℃达3小时。将该反应混合液浓缩，将H2O(20mL)加入残余物中，过滤出固体，并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，风干固体过夜，得到5.5mg类白色固体(38％)。MH+440.8
实施例67
N*3*-(3,5-二氯-4-乙烯基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物67)
在15mL密封管中，将化合物1(1.5g，4.64mmol，当量：1.00)、四(三苯基膦)-钯(0)(537mg，464μmol，当量：0.1)和三氟(乙烯基)硼酸钾(933mg，6.97mmol，当量：1.5)与1,4-二烷/H2O＝4/1(25.0ml)合并，得到淡黄色混悬液。加入碳酸钾(2.57g，18.6mmol，当量：4)。将该反应混合液用氩气脱气15min，然后加热至120℃过夜。将该反应混合液冷却，并用稀释CH2Cl2(50mL)，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并减压除去挥发物，得到油状物，经柱色谱从其中分离化合物(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到类白色固体(340mg，27％)。MH+271.8
实施例68
N5-(4-氰基-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物68)
向5mL微波瓶中加入在DMF(2ml)中的化合物45(100mg，294μmol，当量：1.00)、Pd(PPh3)4(408mg，353μmol，当量：1.2)和氰化锌(41.4mg，353μmol，当量：1.2)。将该小瓶盖住，并在微波中在氩气下在120℃加热30分钟。将该反应混合液在乙酸乙酯(10ml)中稀释，并过滤。将滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经制备型HPLC纯化(0.1％在水中的TFA/0.1％在AcCN中的TFA)95％至10％，历经16分钟，得到27mg(25％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:286.9。(M+1)
实施例69
N5-(4-氰基-3,5-二氟苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-3,5-二胺(化合物69)
向5mL微波瓶中加入在DMF(2.00ml)中的化合物46(100mg，345μmol，当量：1.00),Pd(PPh3)4(478mg，414μmol，当量：1.2)和氰化锌(48.6mg，414μmol，当量：1.2)。将该小瓶盖住，并在微波中在氩气下在125℃加热30分钟。将该反应混合液经硅胶塞过滤，并用二烷洗涤。将该滤液浓缩，并经制备型HPLC纯化(0.1％在水中的TFA/0.1％在AcCN中的TFA)95％至10％，历经16分钟，得到10mg(8％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:237.0。(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.11(s,2H)7.38(d,J＝12.47Hz,2H)10.07(br.s.,1H)11.57(br.s.,1H)
实施例70
N*3*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物70)
3-异硫氰酸基-苯基五氟化硫
向3-氨基苯基五氟化硫(1.5g，6.84mmol，当量：1.00)和碳酸钙(1.37g，13.7mmol，当量：2)在水(15ml)和二氯甲烷(15ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(881mg，584μl，7.67mmol，当量：1.12)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(14mL)加入以将水层的pH调节至6-7。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层浓缩，得到1.8g棕-橙色液体。将该液体经硅胶纯化(silica 40g，己烷100％达5min，然后己烷/乙酸乙酯1:0至4:1)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.64g(92％)无粘性的无色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
在室温向甲醇钠在甲醇(0.5M，15.1ml，7.53mmol，当量：1.2)中的溶液中加入氨腈(298mg，7.09mmol，当量：1.13)。将该混合液在室温搅拌15min，然后将3-异硫氰酸基-苯基五氟化硫(1.64g，6.28mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(18ml)中的溶液加入该反应介质中。
1h后，加入碘代甲烷(1.82g，799μl，12.8mmol，当量：2.04)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶(9g)上，浓缩，并经硅胶纯化(硅胶120g，己烷/乙酸乙酯90:10至40:60，30分钟内)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.5g(73％)所需产物，为白色固体。MS-m/z:308.2(M-H)-
N*3*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物70)
将(Z)-N-3-五氟硫苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(0.4g，1.26mmol，当量：1.00)和肼(408mg，400μl，12.7mmol，当量：10.1)在干燥的乙醇(10ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶(2g)，然后经硅胶纯化(柱40g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30，30分钟内)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到348mg(92％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:301.9(M+H)+
实施例71
1-甲基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物71)
将(Z)-N-3-五氟硫苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(400mg,1.26mmol，当量：1.00)和甲基肼(581mg，664μl，12.6mmol，当量：10)的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，并使用硅胶(吸附在2g硅胶上，硅胶40g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)纯化。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到394mg(99％)所需产物，为白色固体。
NMR(300MHz,DMSO d6):9.08(1H,s)；8.11(1H,t,J＝1.2Hz)；7.88(1H,宽d,J＝8Hz)；7.49(1H,宽t,J＝8Hz)；7.34(1H,dd,J＝8,1Hz)；5.11(2H,s)；3.51(3H,s)。经NMR NOE实验确定三唑环上甲基的位置(在δ3.24ppm照射导致δ9.08ppm的NOE效应)。MS+m/z:316.0(M+H)+
实施例72
1-环己基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物72)
将(Z)-N-3-五氟硫苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(40mg，126μmol，当量：1.00)、乙基二异丙胺(179mg，230μl，1.39mmol，当量：11)和环己基盐酸肼(190mg，1.26mmol，当量：10)在干燥的乙醇(2ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，并经硅胶纯化(硅胶8g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到40mg(83％)所需产物，为无色半固体。
NMR(300MHz,DMSO d6):9.20(1H,s)；8.21(1H,宽s)；7.64(1H,宽d,J＝8Hz)；7.37(1H,宽t,J＝8Hz)；7.18(1H,宽d,J＝8Hz)；6.11(2H,s)；4.03-3.88(1H,m)；3.68-3.52(1H,m)；3.20-3.07(1H,m)；1.90-1.59(6H,m)；1.45-1.20(2H,m)。
MS+m/z:384.1(M+H)+
实施例73
N*3*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物73)
3-氨基-5-氟-苯基五氟化硫
将含3-硝基-5-氟-苯基五氟化硫(2.56g，9.58mmol，当量：1.00)、铁(2.61g，46.7mmol，当量：4.88)和氯化铵(5.0g，93.5mmol，当量：9.75)的烧瓶用氮气冲洗(循环氮气/真空)，然后加入甲醇(40ml)和水(20ml)。将该反应混合液回流1.5h(油浴，在90℃)，然后冷却至室温，并在Celite片上过滤。将该片用甲醇洗涤。将滤液在真空下干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。
将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下干燥，得到1.42(63％)所需产物，为淡黄色油状物。将该油状物未经进一步纯化地下一个步骤。
5-氟-3-异硫氰酸基-苯基五氟化硫
向3-氨基-5-氟-苯基五氟化硫(1.42g，5.99mmol，当量：1.00)和碳酸钙(1.2g，12.0mmol，当量：2)在水(13ml)和二氯甲烷(13.0ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(771mg，511μl，6.71mmol，当量：1.12)。将该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(12mL)加入以将pH调节至约6。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(柱80g，己烷/乙酸乙酯1:0至4:1)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.34g(80％)所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-(3-五氟硫-5-氟)-苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向5-氟-3-异硫氰酸基-苯基五氟化硫(1.34g，4.8mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(14ml)中的溶液中加入氰胺一钠(347mg，5.42mmol，当量：1.13)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(1.36g，9.6mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(硅胶80g，己烷/乙酸乙酯95:5至40:60)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.11g(69％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:335.9(M+H)+
N*3*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物73)
将(Z)-N-(3-五氟硫-5-氟)-苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(200mg，596μmol，当量：1.00)和肼(191mg，187μl，5.96mmol，当量：10)的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱8g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到190mg(定量的)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:318.0(M+H)+
实施例74
N*5*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物74)
将(Z)-N-(3-五氟硫-5-氟)-苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(200mg，596μmol，当量：1.00)和甲基肼(275mg，314μl，5.96mmol，当量：10)在干燥的乙醇(6ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。
将该反应混合液经硅胶纯化(柱8g，二氯甲烷/甲醇100:0至75:25)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到216mg(定量的)所需产物，为无色粘性油状物。
NMR(300MHz,DMSO d6):9.40(1H,s)；7.98(1H,宽d,J＝8Hz)；7.85(1H,宽s)；7.32(1H,宽d,J＝8Hz)；5.2(2H,s)；3.52(3H,s)。
MS+m/z:334.0(M+H)+
实施例75
N*3*-(4-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物75)
4-异硫氰酸基-苯基五氟化硫
向4-五氟硫-苯胺(1.31g，5.99mmol，当量：1.00)和碳酸钙(1.22g，12.2mmol，当量：2.03)在水(13ml)和二氯甲烷(13.0ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(771mg，511μl，6.7mmol，当量：1.12)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌4h(两相，1000rpm)。
将1N HCl(12mL)加入以将pH调节至约6。收集有机层，并将水层萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(柱80g，己烷/乙酸乙酯100:0至90:10)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.41g(90％)所需产物，为白色固体。
(Z)-N-(4-五氟硫)-苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向4-异硫氰酸基-苯基五氟化硫(1.4g，5.36mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(15ml)中的溶液中加入氰胺一钠(360mg，5.63mmol，当量：1.05)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(1.52g，746μl，10.7mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(硅胶80g，己烷/乙酸乙酯90:10至0:100)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.055g(62％)所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物75)
将(Z)-N-(4-五氟硫)-苯-1-基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(200mg，630μmol，当量：1.00)和肼(202mg，198μl，6.3mmol，当量：10)在干燥的乙醇(6ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱20g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到170mg(90％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:301.9(M+H)+
实施例76
N3-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物76)
(Z)-N-3-氯-4-甲基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氯-4-异硫氰酸基-1-甲基苯(0.5g，2.72mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(8ml)中的溶液中加入氰胺一钠(209mg，3.27mmol，当量：1.2)。将该反应混合液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(773mg，5.44mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌4h。将该坚固的沉淀过滤，并将该固体用干燥的甲醇洗涤，并在真空下干燥，得到360mg(55％)所需产物，为白色固体。
N3-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物76)
将(Z)-N-3-氯-4-甲基苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(350mg，1.46mmol，当量：1.00)、肼(468mg，14.6mmol，当量：10)在干燥的乙醇(4ml)中的混合液在70℃搅拌过夜(油浴温度)。将该反应混合液吸附至硅胶上(2g)，然后经硅胶纯化(柱24g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)。
分离了一个级分，并在真空下干燥，得到300mg(92％)所需产物，为类白色固体。MS+m/z:223.9(M+H)+
实施例7
N3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物77)
2-氯-4-异硫氰酸基-1-(甲基磺酰基)苯
向3-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺(1.03g，5mmol，当量：1.00)和碳酸钙(1.00g，10.0mmol，当量：2)在水(10ml)和二氯甲烷(10.0ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(690mg，457μl，6.00mmol，当量：1.2)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(12mL)加入以将pH调节至约4-5。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(3g)，并经硅胶纯化(柱40g，己烷/乙酸乙酯90:10至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.09g(88％)所需产物，为淡黄色固体。
(Z)-N-3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氯-4-异硫氰酸基-1-(甲基磺酰基)苯(1.08g，4.36mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(12ml)中的溶液中加入氰胺一钠(293mg，4.58mmol，当量：1.05)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(1.24g，607μl，8.72mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在HCl 1M和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层吸附至硅胶上(5g)，浓缩，并经硅胶纯化(硅胶80g，二氯甲烷/甲醇100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到180mg(14％)所需产物。
N3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物77)
将(Z)-N-3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(180mg，593μmol，当量：1.00)、肼(190mg，187μl，5.93mmol，当量：10)在干燥的乙醇(2ml)中的混合液在70℃搅拌过夜。在70℃ 3h后，将该反应混合液冷却，过滤，并将该固体用干燥的乙醇洗涤，然后在真空下干燥，得到27mg(16％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:287.9(M+H)+
实施例78
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物78)
2-氯-4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向4-氨基-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(993mg，5mmol，当量：1.00)和碳酸钙(1.00g，10.0mmol，当量：2)在水(10ml)和二氯甲烷(10.0ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(690mg，457μl，6.00mmol，当量：1.2)。
使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(14mL)加入以将pH调节至约4-5。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(3g)，并经硅胶纯化(柱40g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.067g(89％)所需产物，为白色固体。
(Z)-N-3-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氯-4-异硫氰酸基-N,N-二甲基苯甲酰胺(1.06g，4.4mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(12ml)中的溶液中加入氰胺一钠(296mg，4.62mmol，当量：1.05)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(1.25g，613μl，8.81mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(硅胶80g，二氯甲烷/甲醇100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到1.06g(81％)所需产物，为白色固体。
4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物78)
将(Z)-N-3-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(1g，3.37mmol，当量：1.00)、肼(1.08g，1.07ml，33.7mmol，当量：10)在干燥的乙醇(10ml)中的混合液在70℃搅拌过夜(油浴温度)。将该反应混合液吸附至硅胶上(2g)，然后经硅胶纯化(柱40g，二氯甲烷/甲醇95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到570mg(60％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:281.0(M+H)+
实施例79
N3-(3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物79)
3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)硝基苯
将1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1.12g，3.53mmol，当量：1.00)、双(三苯基膦)氯化钯(247mg，353μmol，当量：0.1)和碘化铜(134mg，706μmol，当量：0.2)的混合液脱气(循环真空/氮气)，然后脱气(氮气鼓泡并进行超声处理)，加入干燥的THF(9ml)和二异丙胺(1.43g，1.99ml，14.1mmol，当量：4)的混合液。在室温搅拌15min后，脱气(氮气鼓泡并进行超声处理)，加入3,3-二甲基丁-1-炔(1.16g，1.74ml，14.1mmol，当量：4)。将该反应混合液在40C搅拌4天，然后吸附至硅胶上(3g)，并经硅胶纯化(柱50g，己烷/乙酸乙酯100:0至80:20)，得到820mg(84％)所需产物，为黄色半固体。
3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯胺
将1,3-二氯-2-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯(850mg，3.12mmol，当量：1.00)、铁(872mg，15.6mmol，当量：5)和氯化铵(1.67g，31.2mmol，当量：10)在甲醇(10ml)和水(5ml)中的混合液回流2h。将得到的混悬液经Celite垫过滤，并将该垫用乙酸乙酯洗涤，然后将有机层在真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(2.5g)，并经硅胶纯化(柱40g，己烷/乙酸乙酯95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到588mg(70％)所需产物，为黄色油状物。
1,3-二氯-2-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5-异硫氰酸基苯
向3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯胺(580mg，2.4mmol，当量：1.00)和碳酸钙(479mg，4.79mmol，当量：2)在水(5ml)和二氯甲烷(5.00ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(303mg，201μl，2.63mmol，当量：1.1)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(5.5mL)加入以将pH调节至约3。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(柱25g，己烷/乙酸乙酯1:0至90:10)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到521mg(77％)黄色油状物。
(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁炔基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向1,3-二氯-2-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-5-异硫氰酸基苯(510mg，1.79mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(5ml)中的溶液中加入氰胺一钠(121mg，1.88mmol，当量：1.05)。将该溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(509mg，250μl，3.59mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将黄色混悬液吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(硅胶25g,二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到405mg(63％)所需的化合物，为白色固体。
N3-(3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物79)
将(Z)-N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(400mg，1.18mmol，当量：1.00)和肼(377mg，369μl，11.8mmol，当量：10)在干燥的乙醇(11ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱25g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到336mg白色固体。将该固体在二氯甲烷中研磨，然后过滤。将残余物用若干份的二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥，得到247mg(65％)白色固体。
MS+m/z:326.0(M+H)+
实施例80
N3-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
(化合物80)
2-氯-1-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-4-硝基苯
将2-氯-1-碘-4-硝基苯(1g，3.53mmol，当量：1.00)、双(三苯基膦)氯化钯(247mg，353μmol，当量：0.1)和碘化铜(I)(134mg，706μmol，当量：0.2)中的混合液脱气(循环真空/氮气)，然后脱气(氮气鼓泡并进行超声处理)，加入干燥的THF(9ml)和二异丙胺(1.43g，1.99ml，14.1mmol，当量：4)的混合液。在室温搅拌15min后，加入脱气的(氮气鼓泡并进行超声处理)3,3-二甲基丁-1-炔(1.16g，1.74ml，14.1mmol，当量：4)。将该黑色反应混合液在40℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(3g)，并经硅胶纯化(柱50g，己烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。
分离了一个级分，并在真空下干燥，得到693mg(83％)of a黄色半固体
3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯胺
将2-氯-1-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-4-硝基苯(690mg，2.9mmol，当量：1.00)、铁(811mg，14.5mmol，当量：5)和氯化铵(1.55g，29.0mmol，当量：10)在甲醇(7ml)和水(4ml)中的混合液回流2h。将得到的混悬液经Celite垫过滤，并将该垫用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次，然后将合并的有机层用盐水洗涤。将水层吸附至硅胶(1.5g)，然后经硅胶纯化(柱24g，己烷/乙酸乙酯100:0至65:35)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到450mg(75％)所需产物，为浅棕色油状物。
2-氯-1-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-4-异硫氰酸基苯
向3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯胺(440mg，2.12mmol，当量：1.00)和碳酸钙(424mg，4.24mmol，当量：2)在水(5ml)和二氯甲烷(5ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(268mg，178μl，2.33mmol，当量：1.1)。
使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(5mL)加入以将pH调节至约3。收集有机层，并将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(柱25g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到451mg(85％)所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氯-1-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-4-异硫氰酸基苯(440mg，1.76mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(5ml)中的溶液中加入氰胺一钠(118mg，1.85mmol，当量：1.05)。将该反应混合液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(500mg，245μl，3.52mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该澄清的反应混合液吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(硅胶25g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到440mg(82％)所需产物，为白色固体。
N3-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物80)
将(Z)-N-3-氯-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(415mg，1.36mmol，当量：1.00)和肼(435mg，426μl，13.6mmol，当量：10)在干燥的乙醇(13ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱25g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到367mg白色固体。将该固体在二氯甲烷中研磨，然后过滤。将残余物用若干份二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥，得到131mg(33％)白色固体。
MS+m/z:290.0(M+H)+
实施例81
N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物81)
3-五氟硫-4-溴-苯胺
历经3h向3-五氟硫苯胺(0.3g，1.37mmol，当量：1.00)在二甲基亚砜(3.5ml)中的混合液中分三批加入N-溴琥珀酰亚胺(270mg，1.52mmol，当量：1.11)。1h后，将该反应混合液在10％亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水(3次)和盐水洗涤，然后吸附至硅胶上(1.8g)，并经硅胶纯化(柱25g，己烷/乙酸乙酯95:5to 60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到209mg(51％)所需产物，为黄色油状物。
3-五氟硫-4-溴-异硫氰酸基苯
向3-五氟硫-4-溴-苯胺(260mg，872μmol，当量：1.00)和碳酸钙(175mg，1.74mmol，当量：2)在水(2ml)和二氯甲烷(2.00ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(110mg，73.3μl，960μmol，当量：1.1)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(2.0mL)加入以将pH调节至约3，并将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱11g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到276mg(93％)所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫-4-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向3-五氟硫-4-溴-异硫氰酸基苯(270mg，794μmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(3ml)中的溶液中加入氰胺一钠(53.4mg，834μmol，当量：1.05)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(225mg，110μl，1.59mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该澄清的反应混合液吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(硅胶11g,二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到207mg(66％)所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物81)
将(Z)-N-3-五氟硫-4-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(205mg，517μmol，当量：1.00)和肼(166mg，162μl，5.17mmol，当量：10)在干燥的乙醇(5ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱12g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到176mg(90％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:380.0(M+H)+
实施例82
N*3*-(3-溴-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物82)
3-溴-5-硝基-苯基五氟化硫
历经8h分9批向3-硝基-苯基五氟化硫(2.33g，9.35mmol，当量：1.00)在三氟乙酸(11.1g，7.5ml，96.4mmol，当量：10.3)和浓硫酸(4.6g，2.5ml，45.5mmol，当量：4.87)的温的(40℃)混合液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.52g，14.2mmol，当量：1.51)。将该反应混合液搅拌过夜。将该反应混合液在冰水和乙酸乙酯之间分配，然后小心地加入碳酸钾(20g)。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、10％亚硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，然后吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(柱80g，己烷/乙酸乙酯95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到0.93g(30％)所需产物，为浅棕色油状物。
3-五氟硫-5-溴-苯胺
将含3-溴-5-硝基-苯基五氟化硫(0.5g，1.52mmol，当量：1.00)、铁(426mg，7.62mmol，当量：5)和氯化铵(815mg，15.2mmol，当量：10)的烧瓶用氮气冲洗(循环氮气/真空)。甲醇(2ml)和水(1ml)加入，并将该反应混合液再次脱气(循环氮气/真空)。将该反应混合液回流1.5h(油浴，在90℃)，然后冷却至室温。将该反应混合液经多孔玻璃过滤器过滤。将该固体用甲醇洗涤。将滤液在真空下干燥，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(柱25g，己烷/乙酸乙酯90:10至60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到431mg(95％)所需产物，为淡黄色油状物。
3-五氟硫-5-溴-异硫氰酸基苯
向3-五氟硫-5-溴-苯胺(430mg，1.44mmol，当量：1.00)和碳酸钙(289mg，2.89mmol，当量：2)在水(4ml)和二氯甲烷(4.00ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(182mg，121μl，1.59mmol，当量：1.1)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(3.5mL)加入以将pH调节至约3，并将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附至硅胶上(1.6g)，并经硅胶纯化(柱23g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到430mg(88％)所需产物，为黄色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫-5-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向3-五氟硫-5-溴-异硫氰酸基苯(425mg，1.25mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(4ml)中的溶液中加入氰胺一钠(84.0mg，1.31mmol，当量：1.05)。将该反应混合液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(355mg，174μl，2.5mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(硅胶23g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到296mg(60％)所需产物，为白色固体。
N*3*-(3-溴-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物82)
将(Z)-N-3-五氟硫-5-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(296mg，747μmol，当量：1.00)和肼(239mg，234μl，7.47mmol，当量：10)在干燥的乙醇(7ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱23g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到277mg(98％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:380.0(M+H)+
实施例83
N*3*-(4-溴-3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物83)
3-溴-5-氨基-苯基五氟化硫
将含3-硝基-5-氟-苯基五氟化硫(3.5g，13.1mmol，当量：1.00)、铁(3.57g，63.9mmol，当量：4.88)和氯化铵(6.83g，128mmol，当量：9.75)的烧瓶用氮气冲洗(循环氮气/真空)，然后加入甲醇(50ml)和水(25ml)。将该反应混合液回流1.5h(油浴，在90℃)，然后冷却至室温，并经Celite垫过滤。将该垫用甲醇洗涤。将滤液在真空下干燥，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用水(2次)和盐水洗涤，然后在真空下干燥，得到2.72g黄色油状物。将该油状物吸附至硅胶上(8g)，并经硅胶纯化(柱120g，己烷/乙酸乙酯90:10至60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到2.31g(74％)所需产物，为淡黄色油状物。
3-五氟硫-4-溴-5-氟-苯胺
历经2h15分4批(每45分钟一批200mg)向3-溴-5-氨基-苯基五氟化硫(1g，4.22mmol，当量：1.00)在二甲基亚砜(11ml)中的混合液中加入N-溴琥珀酰亚胺(800mg，4.49mmol，当量：1.07)。最后一次添加2h后，将该反应混合液在10％亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和的碳酸钠水溶液、水(3次)和盐水洗涤，然后吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(柱80g，己烷/乙酸乙酯95:5至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到833mg(63％)所需产物和淡黄色油状物。
3-五氟硫-4-溴-5-氟-异硫氰酸基苯
向3-五氟硫-4-溴-5-氟-苯胺(455mg，1.44mmol，当量：1.00)和碳酸钙(288mg，2.88mmol，当量：2)在水(4ml)和二氯甲烷(4.00ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(182mg，121μl，1.58mmol，当量：1.1)。
使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。
将1N HCl(3.5mL)加入以将pH调节至约3，然后将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附至硅胶上(1.6g)，并经硅胶纯化(柱23g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。
分离了一个级分，并在真空下干燥，得到486mg(94％)所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫-5-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向3-五氟硫-4-溴-5-氟-异硫氰酸基苯(480mg，1.34mmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(4ml)中的溶液中加入氰胺一钠(90.1mg，1.41mmol，当量：1.05)。将该淡黄色反应溶液在室温搅拌1h，然后加入碘代甲烷(380mg，187μl，2.68mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在真空下干燥，并经硅胶纯化(硅胶23g,二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到285mg(51％)所需产物，为白色固体。
N*3*-(4-溴-3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺(化合物83)
将(Z)-N-3-五氟硫-5-溴-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(296mg，747μmol，当量：1.00)和肼(239mg，234μl，7.47mmol，当量：10)在干燥的乙醇(7ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱23g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到249mg(77％)所需产物，为白色固体。
MS+m/z:400.0(M+H)+
实施例84
2-(4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(化合物84)
2-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯基)乙腈
向氢化钠在油中的分散液(601mg，15.0mmol，当量：3.05)在干燥的二甲基亚砜(8ml)中的冷的(冰浴)混悬液中缓慢加入2-氰基乙酸乙酯(1.7g，1.6ml，15.0mmol，当量：3.05)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入1-氯-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.2g，750μl，4.93mmol，当量：1.00)，并将该反应混合液搅拌在100℃过夜。加入水(200mL)，随后加入HCl 1N(16mL)以将pH调节至约1。将水层用乙酸乙酯萃取(3次)，然后二氯甲烷(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后在真空下干燥，得到3g黑色油状物。将该黑色油状物溶于干燥的二甲基亚砜(3ml)和水(1.2ml)中，然后加入氯化锂(209mg，4.93mmol，当量：1.00)，并将该溶液在165℃在预加热油浴中搅拌30min。将该反应混合液倾入水中，并用乙醚和二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(4次)，然后吸附至硅胶上(5g)，并经硅胶纯化(柱80g，己烷/乙酸乙酯90:10至50:50)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到390mg(30％)所需产物。
2-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙腈
将含2-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(385mg，1.46mmol，当量：1.00)、铁(406mg，7.28mmol，当量：5)和氯化铵(778mg，14.6mmol，当量：10)的烧瓶用氮气冲洗(循环氮气/真空)。加入甲醇(2ml)和水(1ml)，并将该反应混合液再次脱气(循环氮气/真空)。将该反应混合液回流1.5h(油浴，在90℃)，然后冷却至室温，并经多孔玻璃过滤器过滤。将滤液在真空下干燥，吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(柱24g，己烷/乙酸乙酯85:15至50:50)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到329mg(96％)所需产物，为淡黄色油状物。
2-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)乙腈
向2-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(325mg，1.39mmol，当量：1.00)和碳酸钙(277mg，2.77mmol，当量：2)在水(3ml)和二氯甲烷(3ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(175mg，116μl，1.52mmol，当量：1.1)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(3mL)加入以将pH调节至约3，并将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱11g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到275mg(72％)所需产物，为无色油状物。
(Z)-N-3-氯-4-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-(2-氯-4-异硫氰酸基-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(275mg，994μmol，当量：1.00)在干燥的乙醇(3ml)中的溶液中加入氰胺一钠(66.8mg，1.04mmol，当量：1.05)。将该反应混合液在室温搅拌30min，然后加入碘代甲烷(282mg，138μl，1.99mmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌3h。将该反应混合液吸附至硅胶上(1.5g)，并经硅胶纯化(硅胶24g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到237mg(72％)所需产物。
2-(4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(化合物84)
向(Z)-N-3-氯-4-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(235mg，706μmol，当量：1.00)在干燥的乙醇(5ml)中的混悬液中加入肼(226mg，222μl，7.06mmol，当量：10)。将该反应混合液在70℃搅拌2h，然后吸附至硅胶上(1g)，并经硅胶纯化(柱24g，二氯甲烷/甲醇95:5to 60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到200mg类白色固体。将该固体用乙醚研磨，然后过滤，并将该固体用乙醚洗涤，得到159mg(71％)所需产物，为类白色固体。
NMR(300MHz,DMSO d6):11.40(1H,s)；9.50(1H,s)；8.06(1H,s)；7.91(1H,s)；6.06(2H,)；3.96(2H,s)。
实施例85
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-五氟硫-苄腈(化合物85)
4-氨基-2-五氟硫-苄腈
将4-溴-3-五氟硫-苯胺(200mg，671μmol，当量：1.00,参见实施例82，步骤1)和氰化铜(120mg，1.34mmol，当量：2)在N-甲基-吡咯烷酮(2ml)中的混合液脱气(真空/单体循环)，然后置于预加热的油浴(180℃)中达4h。将该反应混合液冷却至室温，并在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水(3次)洗涤，然后用盐水洗涤。将该反应混合液吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱12g，己烷/乙酸乙酯90:10至60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到123mg(75％)所需产物，为类白色固体。
4-异硫氰酸基-2-五氟硫-苄腈
向4-氨基-2-五氟硫-苄腈(120mg，491μmol，当量：1.00)和碳酸钙(98.4mg，983μmol，当量：2)在水(1.2ml)和二氯甲烷(1.2ml)中的冷的(0℃)混悬液中加入硫光气(62.2mg，41.3μl，541μmol，当量：1.1)。使该反应混合液温至室温，并剧烈搅拌24h。将1N HCl(1mL)加入以将pH调节至约3，并将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，吸附至硅胶上(0.8g)，并经硅胶纯化(柱12g，己烷/乙酸乙酯1:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到36mg(26％)所需产物，为淡黄色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫-4-氰基-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向4-异硫氰酸基-2-五氟硫-苄腈(36mg，126μmol，当量：1.00)在干燥的乙醇(0.8mL)中的溶液中加入氰胺一钠(10mg，156μmol，当量：1.24)。将该反应混合液在室温搅拌30min，然后加入碘代甲烷(61.2mg，30μL，431μmol，当量：3.43)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液吸附至硅胶上(0.2g)，并经硅胶纯化(硅胶4g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到19mg(44％)所需产物，为类白色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-五氟硫-苄腈
向(Z)-N-3-五氟硫-4-氰基-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(19mg，55.5μmol，当量：1.00)在干燥的乙醇(500μl)中的混悬液中加入肼(20.4mg，20μl，637μmol，当量：11.5)。将该反应混合液在70℃搅拌16h。
将该反应混合液吸附至硅胶上(0.3g)，并经硅胶纯化(柱4g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到16mg(88％)所需产物，为类白色固体。MS+m/z:327.0(M+H)+
实施例86和87
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-五氟硫-苄腈(化合物86)和
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-肼基-6-五氟硫-苄腈(化合物87)
4-氨基-2-氟-6-五氟硫-苄腈
将4-溴-3-氟-5-五氟硫-苯胺(550mg，1.74mmol，当量：1.00,参见实施例84，步骤1)和氰化铜(216mg，2.41mmol，当量：1.39)在N-甲基-吡咯烷酮(5ml)中的混合液脱气(真空/氮气)，然后置于预加热的油浴(180℃)中达2.5h。将该反应混合液冷却至室温，并在冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水(3次)和盐水洗涤。将该反应混合液吸附至硅胶上(2g)，并经硅胶纯化(柱40g，己烷/乙酸乙酯90:10至40:60)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到288mg(63％)所需产物，为黄色油状物。
2-氟-4-异硫氰酸基-6-五氟硫-苄腈
向4-氨基-2-氟-6-五氟硫-苄腈(288mg，1.1mmol，当量：1.00)、三乙胺(556mg，772μl，5.49mmol，当量：5)在苯(6ml)中的混合液中加入硫光气(379mg，251μl，3.3mmol，当量：3)。将该混合液回流6h，然后在水和HCl 0.2N之间分配。将该深色有机层用水(2次)、然后用盐水洗涤，然后吸附至硅胶上，并经硅胶纯化(柱24g，己烷/乙酸乙酯1:0至85:15)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到88mg(26％)所需的化合物，为黄色油状物。
(Z)-N-3-五氟硫-4-氰基-5-氟-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯
向2-氟-4-异硫氰酸基-6-五氟硫-苄腈(114mg，375μmol，当量：1.00)在干燥的甲醇(1.2ml)中的溶液中加入氰胺一钠(26.4mg，412μmol，当量：1.1)。将该反应混合液在室温搅拌30min，然后加入碘代甲烷(106mg，52.1μl，749μmol，当量：2)，并将该反应混合液在室温搅拌6h。将该反应混合液吸附至硅胶上(0.6g)，浓缩，并经硅胶纯化(硅胶12g，二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至80:20)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到74mg(55％)所需产物，为淡黄色固体。
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-五氟硫-苄腈(化合物86)和4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-肼基-6-五氟硫-苄腈(化合物87)
向(Z)-N-3-五氟硫-4-氰基-5-氟-苯基-N'-氰基氨基硫代甲亚氨酸甲酯(74mg，205μmol，当量：1.00)在干燥的乙醇(1.5ml)中的混悬液中加入肼(65.8mg，64.5μl，2.05mmol，当量：10)。将该反应混合液在70℃搅拌4h，然后吸附至硅胶上(0.3g)，并经硅胶纯化(柱4g，二氯甲烷/甲醇100:0至70:30)。分离了2个级分，并在真空下干燥。
级分1(实施例26):60mg(85％)，为黄色固体。MS+m/z:345.0(M+H)+
级分2(实施例27):15mg(21％)，为黄色固体。MS+m/z:357.0(M+H)+
实施例88
(1-乙酰基-5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈(化合物88)
将在DMF(3mL)中的4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2,6-二氯苄腈(150mg，0.557mmol)用醋酸酐(0.63uL,0.669mmol)和三乙胺(93.2uL,0.669mmol)处理，并将该混合液在室温搅拌2小时。将该混合液倾入水(20ml)中，过滤固体，并干燥，得到白色固体。158mg，收率:91％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H),7.67-7.84(m,4H),10.41(s,1H)
MS(H+)＝310.85
实施例89
4-[5-氨基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-2,6-二氯-苄腈(化合物89)
向4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2,6-二氯苄腈(150mg，0.557mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌的混合液中加入4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(Aldrich，136mg 0.557mmol)，随后加入Et3N(100uL,0.72mmol)。在室温搅拌2小时直至LC/MASS显示原料消失。将溶剂减少至约1mL，并加入2mL二氯甲烷。将该混合液负载至硅胶柱，并用25-40％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱，浓缩后，得到白色固体。172mg，65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.65(s,2H)7.75(br.s.,2H)8.15(q,J＝8.48Hz,4H)10.43(s,1H)。MS(H+)＝476.8
实施例90
N3-(4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物90)
将2-(4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙腈(60mg，189μmol，当量：1.00)、叠氮化钠(61.6mg，947μmol，当量：5)和氯化铵(50.7mg，947μmol，当量：5)在干燥的二甲基甲酰胺(1mL)中的混合液在130℃在氮气气氛下搅拌16h。加入叠氮化钠(123mg，1894μmol，当量：10)和氯化铵(101.4mg，1894μmol，当量：10)，并将该反应混合液在130℃再搅拌20h。将该反应混合液吸附至硅胶上，并经硅胶纯化(柱12g，二氯甲烷/甲醇90:10至60:40)。分离了一个级分，并在真空下干燥，得到30mg(44％)所需产物，为浅棕色蜡状固体。
MS+m/z:360.0(M+H)+
生物学实施例
使用假型HCV颗粒(HCVpp)报导分子试验测定化合物的HCV GT1b和GT1a进入抑制活性。
用于假型病毒颗粒的生成的哺乳动物表达质粒。
通过将编码HCV核心蛋白的最后60个氨基酸和HCV E1和E2蛋白所有氨基酸的核酸克隆至pcDNA3.1(+)载体中，构建表达GT1a H77株(Proc Natl Acad Sci USA 199794:8738-43)或GT1b Con1株(Science 1999285:110-3)的HCV E1和E2包膜蛋白的质粒。表达水疱性口炎病毒的糖蛋白G(VSV G)的质粒pVSV-G来自Clontech(目录号631530)。基于包缺陷的pNL.4.3.Luc-R-.E-载体(Virology 1995206:935-44)通过进一步删除HIV包膜蛋白的部分来修饰表达荧火虫荧光素酶报道分子基因的HIV包装构建体。
在瞬时转染的HEK-293T细胞中假型病毒颗粒的生成。
从瞬时转染的HEK-293T细胞(ATCC目录号CRL-573)生成假型HCVGT1a和GT1b颗粒(HCVpp)和假型VSV G颗粒(VSVpp)。为生成HCVpp，用等量的表达HCV包膜蛋白的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶(Polysciences目录号23966)作为转染试剂将HEK-293T细胞转染。为生成VSVpp，用等量的表达VSV G的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶将HEK-293T细胞转染。转染24小时后，用补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen目录号25030-081)的新鲜的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)替换含转染混合物的细胞培养基。转染后48小时收集上清液，并经无菌的0.45μm过滤器过滤。将上清液的等分试样冷冻，并在-80℃存储直至使用。
通过流式细胞仪使用FITC-标记的CD81抗体JS-81(BD Biosciences目录号561956)分选来富集具有高CD81表达水平的Huh7-高CD81细胞以允许更有效的HCV进入。将Huh7-高CD81细胞在杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)中培养。该培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)。将细胞保持在37℃、潮湿的的5％CO2气氛下。
在Huh7-高CD81细胞中化合物的HCVpp进入抑制活性的测定。
将Huh7-高CD81细胞以8000细胞/孔的细胞密度接种于96孔板中(Perkin Elmer,目录号6005660)。将细胞铺于100μl补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I,Invitrogen目录号10569-010)中。使细胞在37℃和5％CO2平衡24小时，在这时加入化合物和假型病毒。在试验当天，将HCVpp等分试样在37℃水浴中解冻，并保持在4℃直至使用。将化合物(或作为对照的介质)在具有2％DMSO和2％青霉素/链霉素的DMEM-GlutamaxTM-I中以3倍系列稀释进行稀释。将每个培养孔中的100μl铺板培养基除去，随后加入50μl化合物稀释液和50μl解冻的HCVpp。在化合物和HCVpp添加72小时后根据生厂商说明使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为，与没有化合物时的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。
在Huh7-高CD81细胞中化合物选择性的测定。
以与HCVpp检测中的相同的模式，设置Huh7hCD81细胞检测板和化合物稀释液。细胞接种24小时后，将解冻的VSVpp在补充有10％胎牛血清的DMEM-GlutamaxTM-I中稀释800倍。在从培养孔中除去细胞铺板培养基后，将50μl化合物稀释液和50μl稀释的VSVpp加入各孔中。在化合物和HCVpp添加72小时后使用Steady-Glo萤光素酶检测系统(Promega,目录号E2520)读取荧火虫荧光素酶报道分子信号。EC50值定义为与没有化合物时的对照样品相比，观测到使荧火虫荧光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。如果最大抑制百分比低于90％且高于70％，则EC50是近似值。
在下面的表II中可以找到代表性的试验数据:
表II.
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。
因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当由随后所附的权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围来确定。
本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物都被全部引入本文作为参考用于所有的目的，其程度如同每一篇专利、专利申请或出版物被单独指明引入本文作为参考一样。

Claims (22)

1.式I的化合物或其可药用盐
其中:
R1是H、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷基低级烷基、三氟甲基磺酰基、低级烷基、烷氧基、硝基、羧基、低级烷基磺酰氨基、三氟甲基亚磺酰基、环烷基、SF5或–NHNH2；
R2是H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基磺酰基、低级卤代烷基、苯基乙炔基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基酰氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、苄基氧基、环烷基、杂环烷基磺酰基、芳基羰基、低级烷基脲、低级烷基酯、苯基酰氨基、杂环烷基羰基、低级烷基磺酰基苯基酰氨基、低级烷基氰基、氰基低级烷基或四唑基低级烷基；
R3是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、氰基、低级卤代烷基氧基、氰基环烷基、低级卤代烷基低级烷基、SF5或三氟甲基硫烷基；
或R2和R3一起形成芳基环系统；
R4是H、低级烷基、氰基低级烷基或苯基低级烷基；
R5不存在，或是H、低级烷基或环烷基；
R6是H或卤素；
R7不存在，或是H、低级烷基羰基或低级卤代烷基苯基磺酰基；
条件是当R5不存在时，R7并非不存在；且
条件是当R7不存在，R5并非不存在。
2.权利要求1的化合物，其中R5是H。
3.权利要求2的化合物，其中R4是H。
4.权利要求3的化合物，其中R6是H。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是卤素。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，，其中R2是卤素。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3是卤素。
8.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3是低级卤代烷基。
9.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1是H。
10.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R2是H。
11.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R3是H。
12.选自以下的化合物:
N3-(4-溴-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈；
N3-(3,5-二氯-4-碘-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苄腈；
N3-(4-氯-3-硝基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-溴-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-叔丁基-苄腈；
N3-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-萘-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二叔丁基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
N3-甲基-N3-(3,4,5-三氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-苯基)-N3-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-苄基-N3-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-(3,5-二氯-苯基)-氨基]-乙腈；
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯甲酸；
N3-(3-三氟甲烷亚磺酰基-5-三氟甲基硫烷基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-三氟甲磺酰基-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-环丙基-苄腈；
N3-(3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
N3-(3,5-二氯-4-环丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺
N3-(4-溴-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-溴-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苄腈；
N3-[3,5-二氯-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N5-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苄腈；
3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-5-氯-苄腈；
N3-(2,3-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-异丙基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-苯基-甲酮；
1-[3-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-苯基]-环丙腈；
N3-(3-氯-4-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
1-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-苯基]-3-甲基-脲；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯甲酸甲酯；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-苯基-苯甲酰胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；
N3-(3,5-二氯-4-乙烯基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-三氟甲基-苄腈；
N3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氟-苄腈；
N*3*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
1-甲基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
环己基-N*5*-(3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*5*-(3-氟-5-五氟硫-苯基)-1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-甲基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺；
N3-[3,5-二氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-溴-3-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(3-溴-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
N*3*-(4-溴-3-氟-5-五氟硫-苯基)-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺；
[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯基]-乙腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-五氟硫-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-氟-6-五氟硫-苄腈；
4-(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2-肼基-6-五氟硫-苄腈；
4-(1-乙酰基-5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基)-2,6-二氯-苄腈；
4-[5-氨基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-2,6-二氯-苄腈；和
N3-[3-氯-4-(1H-四唑-5-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]三唑-3,5-二胺。
13.预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物。
14.权利要求13的方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫系统抑制剂。
15.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物。
16.权利要求13-15中任意一项的方法，其还包括施用抑制HCV的复制的抗病毒剂的组合。
17.权利要求13-16中任意一项的方法，其还包括施用免疫系统调节剂或抑制HCV的复制的抗病毒剂或其组合。
18.权利要求17的方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
19.权利要求17的方法，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
20.组合物，其包含权利要求1-12中任意一项的化合物和可药用赋形剂。
21.用作治疗活性物质的权利要求1-12中任意一项的化合物。
22.用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的权利要求1-12中任意一项的化合物。
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