JP2015525743A

JP2015525743A - 抗ウイルス剤としてのトリアゾール化合物

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Publication number: JP2015525743A
Application number: JP2015519200A
Authority: JP
Inventors: ビロッタ，ジョセフ・アンソニー; チェン，ジー; チン，エルバート; ディーン，チーンジエ; エリクソン，ショーン・テーヴィッド; ガブリエル，スティーヴン・ディームス; クランプ，クラウス; マー，ハン; マーツ，エリック; プランシェール，ジャン・マルク; ウェイカート，ロバート・ジェームズ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-07-06
Filing date: 2013-07-03
Publication date: 2015-09-07
Anticipated expiration: 2033-07-03
Also published as: BR112015000011A2; US20150307461A1; US20140010783A1; CN104428289B; KR20150029016A; MX2014015884A; CA2873512A1; EP2870143B1; HK1208455A1; WO2014006066A1; EP2870143A1; CN104428289A; RU2015102610A; JP6039067B2

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を開示する：式中の可変基は明細書に記載するとおりに定義される。そのような化合物を含有する組成物および式Ｉの化合物をＨＣＶ感染症の予防または治療に使用するための方法をも開示する。【選択図】なし

Description

[0001] 本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤として、ＨＣＶ感染症の阻害剤として、またＣ型肝炎感染症の予防および治療のために有用な、式Ｉの化合物を提供する。

[0002] Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界中で１７０００万人、米国で３〜４００万人が罹患している重大な健康問題である(Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52)。ＨＣＶ感染症は、実質数の感染個体において、慢性肝疾患、たとえば肝硬変および肝細胞癌に至る。慢性ＨＣＶ感染症関連の肝硬変および肝細胞癌は、米国における肝臓移植の主因でもある。ＨＣＶ感染症の現在の治療法には、ＰＥＧ化インターフェロン−αとヌクレオシドアナログであるリバビリン(ribavirin)との組合わせによる免疫療法が含まれる。ＰＥＧ化インターフェロン−αをリバビリンおよび最近承認された２種類のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤インシベック(Incivek)またはビクトレリス(Victrelis)のうち一方と組み合わせたものが、最も治療困難な患者集団である遺伝子型１ＨＣＶ感染患者の現在の標準治療法である。しかし、現在のＨＣＶ治療法は、持続的ウイルス応答率が最適以下であるという難点があり、かつ重篤な副作用およびプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を伴なう。したがって、より良好な有効性、安全性および耐性プロフィールを備えた改良された抗ウイルス剤が明らかに求められている。

[0003] ヒト肝細胞のＨＣＶ感染（ＨＣＶ侵入(entry)としても知られる）は、ウイルスによりコードされるエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２と宿主細胞の共受容体(co-receptor)との機能性相互作用、続いて受容体媒介によるエンドサイトーシスのプロセスにより媒介される。このＨＣＶ侵入段階が療法介入の推定ターゲットである。ウイルスによりコードされる幾つかの酵素も療法介入の推定ターゲットであり、これにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３，アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３，全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる。

[0004] 宿主細胞へのＨＣＶ侵入の生物学的作用を調べるためのシステムが開発されている。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能性置換するシュードタイピング(pseudotyping)システムが開発された(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。これらのシステムにより、天然ウイルスに類似すると考えられる様式で宿主細胞に結合して侵入するＨＣＶシュード粒子が得られ、こうしてそれらはウイルス侵入段階を調べるための、またこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための、好都合なツールとなった。ＨＣＶ感染症の処置に有効な療法剤を開発するという長年求められてきた明らかな要望がある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入および複製を選択的に阻害し、ＨＣＶ感染患者の治療および肝臓移植患者のＨＣＶ再感染予防に有用である化合物の開発が求められている。本出願は、ＨＣＶ感染症の予防に有効な新規化合物を開示する。さらに、開示する化合物は、たとえばそれらの作用機序、結合、感染予防、阻害効力、およびターゲット選択性に関して、医薬用としての利点を備えている。

Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714 Lauer, G.M., et al., N. Eng.J. Med. 2001, 345:41-52 Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276

[0005] 本出願は、式Ｉの化合物：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、低級アルキルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルフィニル、シクロアルキル、ＳＦ_５、または−ＮＨＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルスルホニル、低級ハロアルキル、フェニルエチニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、低級アルキルウレア、低級アルキルエステル、フェニルアミド、ヘテロシクロアルキルカルボニル、低級アルキルスルホニルフェニルアミド、低級アルキルシアノ、シアノ低級アルキル、またはテトラゾリル低級アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、シアノ、低級ハロアルキルオキシ、シアノシクロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、ＳＦ_５、またはトリフルオロメチルスルファニルであり；あるいは
Ｒ^２とＲ^３は、一緒にアリール環系を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ^５は、非存在、Ｈ、低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^７は、非存在、Ｈ、低級アルキルカルボニル、または低級ハロアルキルフェニルスルホニルであり；
ただし、Ｒ^５が非存在である場合、Ｒ^７は非存在ではなく；
ただし、Ｒ^７が非存在である場合、Ｒ^５は非存在ではない］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。

[0006] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0007] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0008] 本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。

定義
[0009] 本明細書中で用いる句“a”または“an”事物は、１以上のその事物を表わす；たとえば、化合物(a compound)は１種類以上の化合物または少なくとも１種類の化合物を表わす。したがって、本明細書中で用いる用語“a”(または“an”)、“１以上”および“少なくとも１”は、本明細書中で互換性をもって使用できる。

[0010] 本明細書中で用いる用語“含む(comprise(s))”および“含む(comprising)”は、移行句(transitional phrase)または特許請求の範囲の本文のいずれにおいても、拡張可能な(open-ended)の味をもつものと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は“少なくとも・・・を有する(having at least）”または“少なくとも・・・を含む(including at least）”と同義に解釈すべきである。方法に関して用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その方法が少なくとも引用した工程を含むが、追加工程を含んでもよいことを意味する。化合物または組成物に関して用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その化合物または組成物が少なくとも引用した特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでもよいことを意味する。

[0011] 本明細書中で用いる語“または(or)”は、そうではないと明確に指示しない限り、“および／または(and/or)”の“包含(inclusive)”の意味で用いられ、“いずれか／または(either/or)”の“除外(exclusive)”の意味で用いられるのではない。

[0012] 用語“独立して”は、本明細書中で、ある可変基が、同じ化合物内にそれと同じ定義または異なる定義をもつ可変基が存在するかまたは存在しないかに関係なく、いずれの場合にも適用されることを指示するために用いられる。たとえば、Ｒ”が２回出現し、“独立して炭素または窒素”と定義されている化合物において、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方のＲ”が窒素であってもよい。

[0013] 本発明において使用または特許請求する化合物を描写および記載するいずれかの部分または式中にいずれかの可変基が１回より多く出現する場合、それぞれの出現箇所におけるそれの定義は他のそれぞれの出現箇所における定義とは独立している。また、置換基および／または可変基の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容される。

[0014] 結合の末端にある記号“^＊”または結合を貫通して描かれた“------”はそれぞれ、官能基その他の化合物部分が分子（官能基その他の化合物部分はその分子の一部である）の残部に結合する点を表わす。たとえば：

である。
[0015] 環系内へ描かれた（明確な頂点に連結しているのではなく）記号は、その結合が適切な環原子のいずれに結合してもよいことを示す。

[0016] 本明細書中で用いる用語“任意の(optional)”または“任意に(optionally)”は、その後に記載する事象または状況が起きてもよいが、起きる必要はなく、その記載はその事象または状況が起きる場合およびそれが起きない場合を含むことを意味する。たとえば、“任意に置換された（置換されていてもよい）”は、その任意に置換された（置換されていてもよい）部分が水素原子または置換基を含む場合があることを意味する。

[0017] 置換基が“非存在(absent)”であると表記されていれば、その置換基は存在しない。
[0018] 用語“約(about)”は、本明細書中で大体(approximately)、付近(in the region of)、おおよそ(roughly)、またはほぼ(around)を意味するために用いられる。用語“約”を数値範囲と合わせて用いる場合、それは記述された数値の上方および下方へ境界を拡張することによりその範囲を改変する。一般に、用語“約”は、本明細書中で、記述された値の上方および下方へ２０％の分散量で数値を改変するために用いられる。

[0019] ある化合物は互変異性を示す可能性がある。互変異性化合物は、２以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、共有結合した水素原子が２原子間で移動することにより生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みにより通常は混合物が生成し、その化学的および物理的特性は化合物の混合物と一致する。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依存する。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドにおいてはケト形が優勢であり、一方、フェノール類においてはエノール形が優勢である。一般的なプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリールおよび複素環において特に一般的であり、本発明は前記化合物のすべての互変異性形を包含する。

[0020] 本明細書中で式Ｉ：

において用いる環系の内側の記号○は、その環系の種々の原子間に二重結合または単結合がある可能性があることを示す。たとえば、Ｒ^７が非存在であると定義された場合、Ｒ^５は非存在であってはならず、式Ｉは式Ｉ’：

である。
[0021] たとえば、Ｒ^７が非存在ではないと定義された場合、Ｒ^５は非存在でなければならず、式Ｉは式Ｉ”：

である。
[0022] 本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、別途定義しない限り、本発明が関係する技術分野の専門家が一般的に理解している意味をもつ。本明細書中で当業者に既知である種々の方法および材料に言及する。薬理学の一般原理について述べた標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。本発明を実施する際には、当業者に既知の適切な材料および／または方法をいずれも使用できる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例において言及する材料、試薬などは、別途明記しない限り、業者から入手できる。

[0023] 本明細書に記載する定義を添えて化学的に関連する組合わせを形成できる；たとえば、“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロサイクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル”など。用語“アルキル”を“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”の場合のように他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に挙げた基から選択される１〜２つの置換基で置換されたものを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は１または２つのフェニル置換基をもつアルキル基を表わし、したがってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。“アルキルアミノアルキル”は１〜２つのアルキルアミノ置換基をもつアルキル基である。“ヒドロキシアルキル”には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、後記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを表わす。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリールは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかを表わす。

[0024] 本明細書中で用いる用語“カルボニル”または“アシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、式中のＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。
[0025] 本明細書中で用いる用語“エステル”は式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表わし、式中のＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。

[0026] 本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表わす。用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ_１−１０アルキル”は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキル化合物を表わす。アルキル基の例には低級アルキル基が含まれるがそれらに限定されず、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。

[0027] 用語“アルキル”を“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”の場合のように他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは上記に定義したアルキル基が他の具体的に挙げた基から選択される１〜２つの置換基で置換されたものを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は基Ｒ’Ｒ”−を表わし、ここでＲ’はフェニル基であり、Ｒ”は本明細書中で定義するアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例にはベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリール基であること以外は、同様に解釈される。用語“（ヘタ）アリールアルキル”または“（ヘタ）アラルキル”は、Ｒ’がアリール基またはヘテロアリール基であること以外は同様に解釈される。

[0028] 用語“ハロアルキル”または“ハロ低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は、1〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素残基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。

[0029] 本明細書中で用いる用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、別途指示しない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和線状炭化水素基（たとえば、（ＣＨ_２）_ｎ）または炭素原子２〜１０個の分岐飽和二価炭化水素基（たとえば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を表わす。メチレンの場合以外は、アルキレン基の開放原子価は同一原子に結合していない。アルキレン基の例にはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。

[0030] 本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は前記に定義したものである）、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、それらの異性体を含む。本明細書中で用いる用語“低級アルコキシ”は、前記に定義した“低級アルキル”をもつアルコキシ基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ_１−１０アルコキシ”は−Ｏ−アルキルを表わし、ここでアルキルはＣ_１−１０である。

[0031] 用語“ハロアルコキシ”または“ハロ低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を表わす。

[0032] 本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中に定義したアルキル基において異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられたものを表わす。

[0033] 本明細書中で用いる用語“スルフィニル”は、−ＳＯ−基を表わす。
[0034] 本明細書中で用いる用語“スルホニル”は、−ＳＯ_２−基を表わす。
[0035] 本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒの基を表わし、式中のＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書中に定義したものである。本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒの基を表わし、式中のＲは本明細書中に定義した“ヘテロアルキル”である。

[0036] 本明細書中で用いる用語“低級アルキルスルホニルアミド”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_２の基を表わし、式中のＲはそれぞれ独立して水素またはＣ_１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中に定義したものである。

[0037] 本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３の基を表わす。
[0038] 本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルフィニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ_３の基を表わす。

[0039] 本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルファニル”は、式−ＳＣＦ_３の基を表わす。
[0040] 本明細書中で用いる用語“ニトロ”は、式−Ｎ^＋（＝Ｏ）Ｏ⁻の基を表わす。

[0041] 本明細書中で用いる用語“カルボキシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２の基を表わし、式中のＲはそれぞれ独立して水素またはＣ_１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中に定義したものである。

[0042] 用語“シクロアルキル”は、炭素原子３〜１０個の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を表わす。特定の態様において、シクロアルキルは、炭素原子３〜８個の一価飽和単環式炭化水素基を表わす。二環式とは、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

[0043] 本明細書中で用いる用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表わし、式中のＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語“第一級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”が両方とも水素である基を表わす。用語“第二級アミノ”は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”が水素ではない基を表わす。用語“第三級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”が両方とも水素ではない基を表わす。具体的な第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。

[0044] 本明細書中で用いる用語“アミド”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を表わし、式中のＲ’およびＲ”は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。

[0045] 用語“ヘテロアリール”は、環原子５〜１２個の一価芳香族複素環式単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものを表わす。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。

[0046] 用語“ヘテロシクロアルキル”は、環原子３〜９個の一価飽和または部分不飽和単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものを表わす。特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、環原子４〜７個の一価飽和単環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。

ＨＣＶ侵入の阻害剤
[0047] 本出願は、式Ｉの化合物：

[0048] 本出願は、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0049] 本出願は、Ｒ^４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0050] 本出願は、Ｒ^４がＨであり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0051] 本出願は、Ｒ^６がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0052] 本出願は、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^４がＨであり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0053] 本出願は、Ｒ^１がハロである、前記のいずれかの式Ｉの化合物を提供する。
[0054] 本出願は、Ｒ^２がハロである、前記のいずれかの式Ｉの化合物を提供する。
[0055] 本出願は、Ｒ^３がハロである、前記のいずれかの式Ｉの化合物を提供する。

[0056] 本出願は、Ｒ^１が低級ハロアルキルである、前記のいずれかの式Ｉの化合物を提供する。
[0057] 本出願は、Ｒ^１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0058] 本出願は、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^４がＨであり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0059] 本出願は、Ｒ^２がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0060] 本出願は、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^４がＨであり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0061] 本出願は、Ｒ^３がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0062] 本出願は、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^４がＨであり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0063] 本出願は、Ｒ^７が非存在であり、かつＲ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

[0064] 本出願は、Ｒ^７が非存在であり、かつＲ^５が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
[0065] 本出願は、Ｒ^７が非存在であり、かつＲ^５がシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。

[0066] 本出願は、Ｒ^５が非存在であり、かつＲ^７がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
[0067] 本出願は、Ｒ^５が非存在であり、かつＲ^７が低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。

[0068] 本出願は、Ｒ^５が非存在であり、かつＲ^７がカルボニルである、式Ｉの化合物を提供する。
[0069] 本出願は、Ｒ^５が非存在であり、かつＲ^７が低級ハロアルキルフェニルスルホニルである、式Ｉの化合物を提供する。

[0070] 本出願は、式Ｉの化合物を提供する。
[0071] 本出願は、下記からなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ^３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−ベンジル−Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル；
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−安息香酸；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメタンスルフィニル−５−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−シクロプロピル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−５−クロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−フェニル−メタノン；
１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−３−メチル−尿素；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−ビニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^＊３^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−メチル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
シクロヘキシル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊５^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ヒドラジノ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（１−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；
４−［５−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；および
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。

[0072] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0073] 本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む、前記の方法を提供する。
[0074] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0075] 本出願は、さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
[0076] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。

[0077] 本出願は、免疫系抑制剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、前記の方法を提供する。
[0078] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含み、抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

[0079] 本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
[0080] 本出願は、ＨＣＶの予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。

[0081] 本出願は、ＨＣＶの治療のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
[0082] 本出願は、本明細書に記載するいずれかの化合物、組成物または使用を提供する。

化合物
[0083] 本発明により包含される、本発明の範囲内にある化合物の代表的化合物の例を下記の表に示す。これらの例および後続の製造法は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるようにするために示される。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に本発明の説明および代表例とみなすべきである。

[0084] 一般に、本出願において用いた命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０、すなわちＩＵＰＡＣ系統的命名の作成のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称の間に不一致があれば、描かれた構造をより重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学的特性がたとえば太字または点線で指示されていなければ、その構造または構造の一部はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。

[0085] 表Ｉは、一般式Ｉによる化合物の例を示す。

合成
一般的スキーム
[0086] 以下のスキームは式Ｉの化合物を得るための一般法を示す。

[0087] 上記方法１〜５において、ＲはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^６であってもよく、ここでＲ^１は、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、低級アルキルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルフィニル、シクロアルキル、ＳＦ_５、または−ＮＨＮＨ_２であり；Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルスルホニル、低級ハロアルキル、フェニルエチニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミド、モルホリニルメタノン、アミノスルホニル、ベンジルオキシ、シクロアルキル、モルホリニルスルホニル、フェニルメタノン、低級アルキルウレア、低級アルキルエステル、フェニルアミド、ピロリジニルメタノン、低級アルキルスルホニルフェニルアミド、ビニル、低級アルキルシアノ、シアノ低級アルキル、テトラゾリル低級アルキルおよびテトラヒドロピリミジニルであってもよく；Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、シアノ、低級ハロアルキルオキシ、シアノシクロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、ＳＦ_５、またはトリフルオロメチルスルファニルであってもよく；あるいはＲ^２とＲ^３は、一緒にアリール環系を形成してもよく；Ｒ^６は、Ｈまたはハロであってもよい。

投与量および投与法：
[0088] 本発明の化合物は、多様な経口投与剤形およびキャリヤー中に配合できる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態で行なうことができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過増強剤を含有してもよい）、口腔、鼻腔、吸入および坐剤投与を含む他の投与経路により投与した場合にも有効である。好ましい投与様式は、一般に好都合な各日投与計画を用いる経口投与であり、それは疾患の程度および有効成分に対する患者の応答に従って調整できる。

[0089] 本発明の化合物または化合物類およびそれらの医薬的に使用できる塩類を、１種類以上の一般的な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形にすることができる。医薬組成物および単位剤形は一般的割合の一般的成分から構成でき、追加の有効化合物または原理を含むか、または含まず、単位剤形は使用すべき意図する１日量範囲に相応するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口用の固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、または充填カプセル剤として；あるいは直腸または膣に投与するための坐剤の形態で；あるいは非経口用の無菌注射液の形態で使用できる。一般的な製剤は、約５％から約９５％までの有効化合物または化合物類（ｗ／ｗ）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”は、有効化合物の固体および液体の両方の配合物を含むものとし、当業者は標的である臓器または組織ならびに希望する用量および薬物動態パラメーターに応じて異なる製剤中に有効成分が存在する可能性のあることを認識しているであろう。

[0090] 本明細書中で用いる用語“賦形剤”は、医薬組成物の調製に有用な、一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも望ましくないものではない化合物を表わし、動物用およびヒトの医療用として許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般に、意図する投与経路および標準医療を考慮して選択された１種類以上の適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。

[0091] “医薬的に許容できる”は、一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、動物用およびヒトの医療用として許容できることを含む。

[0092] “医薬的に許容できる塩”の形の有効成分は、まず非塩形には無い望ましい薬物動態特性を有効成分に付与することもでき、身体における療法活性に関して有効成分の薬力学的特性にプラスの影響を与えることすらできる。ある化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容でき、かつ親化合物の望ましい薬理活性を保持している塩を意味する。そのような塩には下記のものが含まれる：（１）酸付加塩：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成されるもの；または有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成されるもの；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合、または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位した場合に形成される塩類。

[0093] 固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用できる１種類以上の物質であってもよい。散剤において、キャリヤーは一般に微細な有効成分と混合した微細な固体である。錠剤において、有効成分は必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合され、希望する形状およびサイズに圧縮される。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、有効成分のほかに、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。

[0094] 液体配合物も経口投与に適切であり、これらには乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液体配合物が含まれる。これらには、使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微細な有効化合物を、粘稠な物質、たとえば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより調製できる。

[0095] 本発明の化合物は非経口投与（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）用に配合でき、単位剤形で、アンプル、充填済み注射器、少量注入または多数回分の容器に入れて、保存剤を添加して提供できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤など、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえば、オレイン酸エチル）が含まれ、それらは配合用剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末の形態であって、使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水で再構成するためのものであってもよい。

[0096] 本発明の化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば水性または油性基剤を配合し、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加することができる。ローションに剤は水性または油性基剤を配合することができ、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効成分を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウオッシュが含まれる。

[0097] 本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合することができる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂をまず融解し、たとえば撹拌により有効成分を均一に分散させる。この融解状態の均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷し、凝固させる。

[0098] 本発明の化合物は、膣投与用に配合することができる。有効成分のほかに、適切であることが当技術分野で知られているキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤。

[0099] 本発明の化合物は、鼻腔投与用に配合することができる。液剤または懸濁液剤を常法により、たとえば滴びん、ピペットまたは噴霧器で鼻腔に直接投与する。配合物を単回または多数回投与形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは患者が適宜な前決定量の液剤または懸濁液剤を投与することにより達成できる。噴霧器の場合、これは計量噴霧スプレーポンプにより達成できる。

[0100] 本発明の化合物は、特に呼吸器管へのエアゾール投与用に配合することができ、これには鼻内投与が含まれる。化合物は、一般にたとえば５ミクロン以下程度の小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段で、たとえば微細化により得ることができる。有効成分を、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に加圧パックに入れて提供する。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の投与量は、計量弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形態、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の本発明化合物の粉末ミックスの形態で提供できる。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばカプセルもしくはカートリッジ（たとえばゼラチンの）またはブリスターパックに入れて提供でき、それらから粉末を吸入器により投与できる。

[0101] 所望により、有効成分の持続または制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを備えた配合物を調製できる。たとえば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合、および治療計画についての患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物を、皮膚接着性の固体支持体に付着させる場合が多い。目的とする化合物を、透過増強剤、たとえばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを皮下の真皮下層内へ外科処置または注射により挿入する。真皮下埋込み剤は、本発明化合物を、脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸に封入している。

[0102] 適切な配合物は、医薬用のキャリヤー、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。配合科学の専門家は本明細書の教示内で配合物を改変して、本発明の組成物を不安定にすることなく、またはそれらの療法活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を提供できる。

[0103] 本発明化合物を修飾して水または他のビヒクルにさらに可溶性にすることは、たとえばわずかな修飾（塩形成、エステル化など）によって容易に達成でき、それらは十分に通常の技術水準内にある。患者における最大の有益な効果が得られるように本発明化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、十分に通常の技術水準内にある。

[0104] 本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、個体において疾患の症状を軽減するために要求される量を意味する。用量は、具体的な症例それぞれにおいて個体の要求条件に合わせて調整されるであろう。投与量は、処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全般的健康状態、患者が処置を受けている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに担当医の志向および経験など多数の要因に応じて、広範な限度内で変更できる。経口投与については、単剤療法および／または併用療法において１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）が適切なはずである。好ましい１日量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。したがって、７０ｋｇの者に投与するためには、投与量範囲は１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日量を１回量として、または分割量として一般に１日１〜５回で投与できる。一般に、化合物の最適量より少ない量で処置を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増加する。本明細書に記載する疾患の処置における専門家は、多大な実験なしに、個人の知識、経験、および本出願の開示内容をよりどころとして、その疾患および患者に対する本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。

[0105] 医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形はパッケージ製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージにすることができる；たとえば、バイアルまたはアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤および散剤。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれはこれらのいずれかの適宜な数をパッケージした形態であってもよい。

適応症および処置方法
適応症
[0106] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0107] 本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む、前記の方法を提供する。
[0108] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0109] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
[0110] 本出願は、免疫系抑制剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、前記の方法を提供する。

[0111] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含み、抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

併用療法
[0112] したがって、本発明の化合物およびそれらの異性形ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、またはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルス性または細胞性エレメントをターゲッティングする他の化合物と併用した際に、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用な化合物のクラスには、限定ではなくすべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス剤が含まれる。

[0113] 併用療法について、本発明の化合物と組み合わせた際に有用な可能性がある薬剤のメカニズムクラスには、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、および内部リボソーム侵入部位(internal ribosomal entry site (ＩＲＥＳ))を機能的に阻害する医薬、ならびにＨＣＶの細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣＶＲＮＡの翻訳、ＨＣＶＲＮＡの転写、複製、またはＨＣＶの成熟、アセンブリーもしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。本発明に有用なこれらのクラスの具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環状、複素環状および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、たとえばテラプレビル(telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１(シルプレビル(ciluprevir))、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（および類似のもの）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに多様な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体、ならびにＨＣＶ阻害剤：２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含む（ただし、それらに限定されない）。非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。

[0114] さらに、本発明の化合物は下記のものと併用できる：シクロフィリンおよびイムノフィリンのアンタゴニスト（たとえば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）の阻害剤、限定ではなく下記のものを含むことができる他の免疫調節剤：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダまたは合成品）、たとえばＩｎｔｒｏｎＡ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳｕｍｉｆｅｒｏｎＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなど；ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長時間作用型配合物および誘導体、たとえばアルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；多様なタイプの制御送達システムを備えたインターフェロン類（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１(アクチロン(actilon)), イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム(propagermanium)；テトラクロロデカオキシド（十酸化四塩素）；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃＣ、ＨＣＶＥ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴なう前記方法のいずれかを、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与によって補助することができる。そのように併用療法に用いるのに適した、限定ではない代表的なＴＮＦ−αアンタゴニストには、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、およびＨＵＭＩＲＡが含まれる。

[0115] さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる抗原虫剤および他の抗ウイルス剤、たとえば限定ではなくプロドラッグニタゾキサニド(nitazoxanide)と併用できる。ニタゾキサニドは、本発明に開示する化合物との併用薬剤、およびＨＣＶ感染症の処置に有用な他の薬剤、たとえばＰＥＧインターフェロンα-2aおよびリバビリン(ribavirin)との併用薬剤として使用できる。

[0116] 本発明の化合物は、別形態のインターフェロン類およびＰＥＧインターフェロン類、リバビリンまたはそれの類似体（たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron))、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝臓保護因子(hepatoprotectant)、抗炎症剤、および他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用することもできる。ＨＣＶライフサイクルにおける他のターゲットの阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターにエンコードしたショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害剤、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害剤、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の具体的なＨＣＶ阻害化合物には、下記の刊行物に記載されるものが含まれる：U.S. Pat. No. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; および6,054,472; PCT Patent Application Publication No. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。

[0117] さらに、たとえばリバビリンとインターフェロンの組合わせを、少なくとも１種類の本発明化合物との多重併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、生物活性薬剤の既知および新規化合物ならびに組合わせを考慮する。本発明の併用療法は、本発明グループのある化合物と本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の化合物との化学的に適合するいかなる組合わせも含むものとする；ただし、その組合わせが本発明グループのその化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限りにおいてである。

[0118] 併用療法は逐次、すなわちまず１つの薬剤による処置、次いで２つ目の薬剤による処置であってもよく（たとえば、各処置が異なる本発明化合物を含む場合、または一方の処置が本発明化合物を含み、他方が１種類以上の生物活性薬剤を含む場合）、あるいはそれは両薬剤による同時処置であってもよい（同時）。逐次療法は、第１療法の終了後に第２療法を開始する前に、妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同一の日用量または別個の用量で行なうことができる。併用療法は必ずしも２種類の薬剤に限定されず、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法のための投与量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。投与量は、軽減すべき状態の重症度によっても変動するであろう。さらに、いずれか特定の対象について、具体的な投与法および投与計画は、個体の必要性、および併用療法の投与または投与の監督をする専門家の判断に従って、経時調整できることを理解すべきである。

[0119] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0120] 本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む、前記の方法を提供する。
[0121] 本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

[0122] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
[0123] 本出願は、免疫系抑制剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、前記の方法を提供する。

[0124] 本出願は、さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含み、抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

略号
[0125] 一般に用いられる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号(Chemical Abstracts Registration Number)（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およネオを含む一般的名称は、アルキル部分と一緒に用いられる場合、それらの一般的な意味をもつ。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。

一般的条件
[0126] 本発明の化合物は以下の実施例のセクションに記載する具体的な合成反応に示す多様な方法により製造できる。

[0127] これらの化合物を製造する際に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に既知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に述べられた方法に従って製造できる。実施例のセクションに示す合成反応スキームは本発明の化合物を合成できる若干の方法の説明にすぎなず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変を行なうことができ、それらの改変は本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろうということを認識すべきである。

[0128] 合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望により常法を用いて単離および精製でき、これには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む一般的手段を用いて特性解明できる。

[0129] そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合約０℃から約１２５℃まで、より多くの場合かつ好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃の反応温度範囲において実施される。

[0130] 本発明の化合物上の種々の置換基は出発化合物中に存在してもよく、既知の置換反応または変換反応によりいずれかの中間体に付加するかまたは最終生成物の形成後に付加してもよい。置換基自体が反応性であれば、それらの置換基自体を当技術分野で既知の方法に従って保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、それらを使用できる。多数の使用可能な基の例を、“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999に見出すことができる。たとえば、ニトロ基をニトロ化により付加し、そのニトロ基を他の基に、たとえば還元によりアミノに変換し、そのアミノ基をジアゾ化し、そのジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに変換できる。アシル基は、フリーデル−クラフツアシル化により付加できる。そのアシル基を次いで種々の方法により対応するアルキル基に変換でき、それにはウォルフ−キッシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元が含まれる。アミノ基をアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成することができ；メルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して対応するエーテル類を形成することができる。第一級アルコールを当技術分野で既知の酸化剤により酸化して、カルボン酸またはアルデヒド類を形成することができ、第二級アルコールを酸化してケトン類を形成することができる。こうして、置換または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物（単離した生成物を含む）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。

製造例
実施例１
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）

（Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0131] ナトリウムメトキシドの溶液（２．６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ（当量）：１．２３）をシアナミド（５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−ブロモ−１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３３１ｍｇ，１４６μｌ，２．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２）を添加し、淡黄色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、１５４ｍｇ（４３％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）

[0132] （Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１５４ｍｇ，４５４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．５）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは良好で、出発物質はなかった。室温に冷却し、溶液を週末にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、８０ｍｇ（５５％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm。

実施例２
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル（化合物２）

２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾニトリル

[0133] シアン化銅（ｉ）（２．６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を、６０°で１時間加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ，６．９ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．００）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）溶液を添加し、反応液を３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（２００ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５１５ｍｇ（１６％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。

４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル

[0134] ２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾニトリル（２．４６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．１７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（６．０６ｇ，１１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。ＴＬＣは反応が不完全なことを示す。１００度で６時間、次いで６０度で一夜、加熱を続けた。反応混合物をセライト(Celite)で濾過した。濾液を酢酸エチルに懸濁すると不溶性固体が生成した。このスラリーを濃縮乾固し、水に懸濁し、濾過し、水ですすいだ。固体を丸底フラスコに移し、ベンゼンに懸濁し、濃縮した。追加分のベンゼンを添加し、さらに１回濃縮して、１．３７ｇ（６５％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。

２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル

[0135] ４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、チオホスゲン（１．３５ｇ，９００μｌ，１１．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．３９）、トリエチルアミン（８７５ｍｇ，１．２ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．２３）の、ベンゼン（３０ｍｌ）中における懸濁液を、一夜、加熱還流した。褐色の反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（８０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，０−５％酢酸エチル／ヘキサン）、４３６ｍｇ（７１％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）カルバムイミドチオエート

[0136] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（５．７ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（１０８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、この溶液を２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（５３７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（７０４ｍｇ，３１０μｌ，４．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１１）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、４３ｍｇの目的生成物を灰色固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９１ｍｇの目的生成物を黄色固体として得た。これらの固体を合わせて２３４ｍｇ（３５％）の目的生成物を得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル（化合物２）

[0137] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）カルバムイミドチオエート（２３４ｍｇ，８２１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２６３ｍｇ，２５８μｌ，８．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）のエタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、６５℃に一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２３Ｓｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭから５％−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１５６ｍｇ（７１％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.55 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.14 (s, 2H) ppm。

実施例３
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）

３，５−ジクロロ−４−ヨードアニリン

[0138] １，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（８７８ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（１．６８ｇ，３１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（６０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２５５ｍｇ（２８％）の目的生成物を白色固体として得た。

１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−イソチオシアナトベンゼン

[0139] 炭酸カルシウム（３１８ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（１６５ｍｇ，１１０μｌ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０で、３，５−ジクロロ−４−ヨードアニリン（３６６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。３ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（２５ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７１ｍｇ（６５％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヨードフェニル）カルバムイミドチオエート

[0140] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（２ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（４０ｍｇ，９５１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１６）に添加した。１５分後、この溶液を、１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−イソチオシアナトベンゼン（２７１ｍｇ，８２１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（３ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（２５０ｍｇ，１１０μｌ，１．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１４）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１２１ｍｇ（３８％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）

[0141] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヨードフェニル）カルバムイミドチオエート（１２１ｍｇ，３１３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μｌ，３．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、４３ｍｇ（３７％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 5.98 (s, 2H) ppm。

実施例４
Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）

１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン

[0142] 炭酸カルシウム（１．１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（５６３ｍｇ，３７５μｌ，４．８９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０で３−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（．９９ｇ，４．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１５ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１．０６８ｇ（９１％）の目的生成物を淡褐色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0143] ナトリウムメトキシドの溶液（２．６９ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（５１．９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３１９ｍｇ，１４０μｌ，２．２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、この懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１５１ｍｇ（４２％）の目的生成物を黄色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）

[0144] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（１５１ｍｇ，４６７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過し、冷ＭｅＯＨですすいで、５８ｍｇ（９４％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.90 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H ), 7.62 (t, J=8 Hz ,1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.04 (s, 2H) ppm。

実施例５
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５，中間体５）

４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン

[0145] Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（ビアリール特許の例２４を参照）（２．９３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＨＣｌ（４４．４ｇ，３７ｍｌ，２２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２０．２）の、エタノール（３５ｍｌ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ溶液（８．８ｇ，２０ｍＬＨ２Ｏ中）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２．３７ｇ（９６％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン

[0146] 炭酸カルシウム（２．６４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（１．４６ｇ，９７５μｌ，１２．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０で４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン（２．３７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。２６ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２．４６ｇ（８７％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

Ｎ−（（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド

[0147] ２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（２．４６ｇ，９．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド(sodium hydrogencyanamide)（６２７ｍｇ，９．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０６）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（２．６２ｇ，１．１５ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を家庭用電気掃除機(house vacuum)で乾燥させて、２．１９ｇ（７４％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）

[0148] Ｎ−（（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（２．１９ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（３０ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（２．１６ｇ，２．１２ｍｌ，６７．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、濾過して、１．０３ｇの目的生成物を白色固体として得た。濾液を放置すると沈殿し、それを濾過して、９１９ｍｇの目的生成物を白色固体として得た。それらの固体を合わせて１．９５ｇ（９４％）の総生成物を得た。
MS m/z 306, 308 [M+H]。

実施例６
Ｎ^＊３^＊−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）

（Ｚ）−メチルＮ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0149] ナトリウムメトキシドの溶液（３．７６ｍｌ，１．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（７２．５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソチオシアナトベンゼン（３００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４９９ｍｇ，２２０μｌ，３．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２４）を添加し、黄色溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２４１ｍｇ（６２％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）

[0150] （Ｚ）−メチルＮ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２４１ｍｇ，９７４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３１７ｍｇ，３１０μｌ，９．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（５ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ）、１０３ｍｇ（４６％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J =8 Hz,1 Hz, 1H ), 7.06 (t, J=8 Hz ,1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 1.25 (s 9H) ppm。

実施例７
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）

Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド

[0151] ３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン（１．５ｇ，６．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびトリエチルアミン（１．００ｇ，１．３８ｍＬ，９．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における溶液に、０℃で、塩化アセチル（５６９ｍｇ，５１５μＬ，７．２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。ＴＬＣは若干の出発物質が残留することを示した。５１５Ｌの塩化アセチルおよび１．４ｍＬのトリエチルアミンを添加し、８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（８０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．５１ｇ（６５％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド

[0152] Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド（．７５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ，８．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０２）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で停止し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（８０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６２３ｍｇ（７４％）の目的生成物を白色固体として得た。

３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン

[0153] Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（５０１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および濃ＨＣｌ（２．００ｍｌ）および水（２ｍＬ）の溶液を、加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ２Ｎ）で慎重に中和した。得られた懸濁液を濃縮乾固し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＴｈｏｍｓｏｎ，１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３８４ｍｇ（８９％）の目的生成物を白色固体として得た。

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン

[0154] 炭酸カルシウム（３７０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（１８７ｍｇ，１２５μｌ，１．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（３８４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１２ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、３１９ｍｇ（７２％）の目的生成物を橙色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0155] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（２．５４ｍｌ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（４８．９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（３１９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（３００ｍｇ，１３２μｌ，２．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１４４ｍｇ（３８％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）

[0156] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１４４ｍｇ，４０３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１．９）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，Ｓｕｐｅｌｃｏ１１ｇ）、２５ｍｇ（１８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ : 11.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 6.03 (s, 2H) ppm。

実施例８
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８）

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−ニトロベンゼン

[0157] 炭酸カルシウム（１．４５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（７３５ｍｇ，４９０μｌ，６．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０度で、３−クロロ−４−ニトロアニリン（１ｇ，５．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１５ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−５％酢酸エチル／ヘキサン）、１．００４ｇ（８１％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−ニトロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0158] ナトリウムメトキシドの溶液（３．３５ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（６４．６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３９７ｍｇ，１７５μｌ，２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、その懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られた黄色懸濁液を濾過して、１２０ｍｇ（３２％）の目的生成物を黄色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８）

[0159] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−ニトロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１２０ｍｇ，４４３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１４３ｍｇ，１４０μｌ，４．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（５ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液の固体を濾過して、９１ｍｇ（８１％）の目的生成物を赤色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.53 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.07 (d, J =9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2 Hz ,1H), 7.45 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H) ppm。

実施例９
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）

（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン

[0160] ２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２ｇ，７．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、トリメチルシリルアセチレン（８４０ｍｇ，１．２ｍｌ，８．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２１）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．１８９）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５００ｍｇ，７１２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０１）を、丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ／ジイソプロピルアミン（２０ｍＬ／４ｍＬ）をフラスコに添加し、反応混合物を６０で一夜加熱した。反応液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１５０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．１６７ｇ（６５％）の目的生成物を褐色固体として得た。

３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン

[0161]（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（８６５ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（９６６ｍｇ，１７．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０７）および塩化アンモニウム（１．８２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール／水（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中における溶液を、７０℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、６４４ｍｇ（８４％）の目的生成物を橙色の油として得た。
（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）エチニル）トリメチルシラン

[0162] 炭酸カルシウム（９６８ｍｇ，９．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（４９５ｍｇ，３３０μｌ，４．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０で、３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（８６６ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１０ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー処理すると（１２０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン）、５８４ｍｇ（５７％）の無色の油が得られ、これは生成物と脱シリル生成物の約３．５：１混合物を含有していた。この混合物を次の工程に進めた。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−エチニルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0163] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３３）をシアナミド（５７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）に添加した。１５分後、（（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）エチニル）トリメチルシラン（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液を、反応混合物に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（３４０ｍｇ，１５０μｌ，２．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１３）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、５７ｍｇの目的生成物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、さらに１０３ｍｇの目的生成物を白色固体として得た。生成物は合わせて１６０ｍｇ（５７％）になった。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）

[0164] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−エチニルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１６０ｍｇ，６４１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２０４ｍｇ，２００μｌ，６．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．９５）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１０８ｍｇの白色固体が得られ、これは目的生成物および不純物を含有していた。さらに分取クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、不純物を含む７１ｍｇに生成物を得た。さらにＳＦＣにより精製して、４８ｍｇ（３２％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 234 [M+H]。

実施例１０
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン

[0165] 炭酸カルシウム（１．０４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）およびチオホスゲン（６４５ｍｇ，４３０μｌ，５．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ，５．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１０ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（６０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン）、９６２ｍｇ（７９％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0166] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（４．１ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（７８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、この溶液を２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（４７８ｍｇ，２１１μｌ，３．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２９４ｍｇ（６０％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）

[0167] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３３２ｍｇ，３２５μｌ，１０．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２３ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１８７ｍｇ（６７％）の目的生成物を白色固体として得た。MS m/z 278 [M+H]。

実施例１１
Ｎ^＊３^＊−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）

１，２，３−トリクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン

[0168] 炭酸カルシウム（１．２７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（７５０ｍｇ，５００μｌ，６．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２８）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、３，４，５−トリクロロアニリン（１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１３ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１．１２ｇ（９２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）カルバムイミドチオエート

[0169] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（３．１ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２３）をシアナミド（６０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）に添加した。１５分後、この溶液を、１，２，３−トリクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（３５７ｍｇ，１５７μｌ，２．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた灰色懸濁液を濾過して、１１０ｍｇの目的生成物を灰白色固体として得た。ＮＭＲは良好であった（Ｊｕｎｏ４３６７−７２ｃｒ）。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、さらに１０７ｍｇの目的生成物を白色固体として得た。それらの固体を合わせて、合計２１７ｍｇ（５９％）の生成物を得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）

[0170] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（１１０ｍｇ，３７３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１２３ｍｇ，１２０μｌ，３．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応液を濃縮乾固した。メタノール／ＤＣＭ中で摩砕処理し、濾過して、２５ｍｇ（２４％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 278, 280 [M+H]。

実施例１２
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル（化合物１２）

２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル

[0171] 2/12 10:50 a.m.炭酸カルシウム（１．６５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５２）およびチオホスゲン（９００ｍｇ，６００μＬ，７．８３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１９）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２３．７）／水（１０．０ｇ，１０ｍＬ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：８４．７）中における懸濁液に、０で、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高めた。１ＮのＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５−１０％酢酸エチル／ヘキサン）、８５１ｍｇ（６７％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−シアノフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0172] ナトリウムメトキシドの溶液（２．５ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（４８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３１８ｍｇ，１４０μｌ，２．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１８）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。白色スラリーを濾過して、１０９ｍｇ（４２％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル（化合物１２）

[0173] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−シアノフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１０９ｍｇ，４３５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１４３ｍｇ，１４０μＬ，４．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（３ｍＬ）中における溶液を、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、７５ｍｇ（７５％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 235 [M+H]。

実施例１３
Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１３）

（Ｚ）−メチルＮ−４−クロロ−３−ニトロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0174] ナトリウムメトキシドの溶液（３．４ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（６５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−ニトロベンゼン（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４３６ｍｇ，１９２μｌ，３．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２）を添加し、黄色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、１６３ｍｇ（４３％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１３）

[0175] （Ｚ）−メチルＮ−４−クロロ−３−ニトロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１６３ｍｇ，６０２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１９４ｍｇ，１９０μｌ，６．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは良好でああった。室温に冷却し、黄色スラリーを週末にわたって撹拌した。この懸濁液を濾過し、冷メタノールですすいで、８９ｍｇ（５８％）の目的生成物を黄色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.38 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=3 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H ), 6.04 (s, 2H) ppm。

実施例１４
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）

２−クロロ−４−ニトロ−１−（フェニルエチニル）ベンゼン

[0176] ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（２ｇ，８．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、エチニルベンゼン（１．８６ｇ，２ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１５）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．２０６）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６０２ｍｇ，８５８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０１）を、丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）をフラスコに添加し、反応混合物を６０で一夜加熱した。反応液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１５０Ａｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．２４ｇ（５７％）の目的生成物を褐色固体として得た。

３−クロロ−４−（フェニルエチニル）アニリン

[0177] ２−クロロ−４−ニトロ−１−（フェニルエチニル）ベンゼン（２．１３３ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（２．３１ｇ，４１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（４．４３ｇ，８２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（１５０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．７２ｇ（９１％）の目的生成物を褐色固体として得た。

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（フェニルエチニル）ベンゼン

[0178] 炭酸カルシウム（１．４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１７）およびチオホスゲン（７８０ｍｇ，５２０μｌ，６．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、３−クロロ−４−（フェニルエチニル）アニリン（１．４７ｇ，６．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１４ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー処理して（１２０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン）、１．４１ｇ（８１％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0179] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（２．８ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２６）をシアナミド（５１．４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、この溶液を、２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（フェニルエチニル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（３１８ｍｇ，１４０μｌ，２．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０１）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、１３３ｍｇ（３７％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）

[0180] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１３３ｍｇ，４０８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１３３ｍｇ，１３０μｌ，４．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、８９ｍｇの白色固体が得られ、これは目的生成物および不純物を含有していた。この固体をメタノールで摩砕処理し、濾過して、２５ｍｇ（２０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 310 [M+H]。

実施例１５
Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）

（Ｚ）−フェニルＮ−３−ブロモフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミデート

[0181] ３−ブロモアニリン（１９８ｍｇ，１２５μｌ，１．１５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびジフェニルシアノカーボンイミデート（２７７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０１）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中における溶液を、５０で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１１９ｍｇ（３３％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）

[0182] （Ｚ）−フェニルＮ−３−ブロモフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミデート（１１９ｍｇ，３７６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１２３ｍｇ，１２０μｌ，３．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、８２ｍｇ（８６％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 254, 256 [M+H]。

実施例１６
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル（化合物１６）

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゾニトリル

[0183] シアン化銅（ｉ）（６７７ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を、６０°で１時間加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ，１．８ｍｌ，１５．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）、およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリン（７３４ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）溶液を添加し、反応液を３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理すると（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３３１ｍｇ（４３％）の橙色固体が得られ、これは目的生成物および不純物を含有していた。

４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル

[0184] ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゾニトリル（８０３ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（１．３８ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：６．２８）および塩化アンモニウム（２．６５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１２．６）の、メタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中における溶液を、６０℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、７３９ｍｇの目的生成物を褐色の油として得た。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソチオシアナトベンゾニトリル

[0185] 炭酸カルシウム（１．０６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（５４０ｍｇ，３６０μｌ，４．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中における懸濁液に、０で、４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル（７３９ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１０ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６６３ｍｇ（７２％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0186] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（７．４ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２１）をシアナミド（１４８ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）に添加した。１５分後、この溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（６６３ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（８８５ｍｇ，３９０μｌ，６．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７４ｍｇ（３３％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル（化合物１６）

[0187] （Ｚ）−メチルＮ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２７４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３２７ｍｇ，３２０μｌ，１０．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２３Ｓｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭから５％−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１２４ｍｇ（４８％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J=2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9 Hz,3 Hz, 1H ), 7.33 (d, J=9 Hz ,1H), 5.93 (s, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm。

実施例１７
Ｎ^＊３^＊−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）

１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン

[0188] 炭酸カルシウム（９４０ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５２）およびチオホスゲン（４８０ｍｇ，３２０μｌ，４．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４１．７）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１４９）中における懸濁液に、０で、４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（８４０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、６９８ｍｇ（７０％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0189] ナトリウムメトキシドの溶液（２．７ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１７）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３６３ｍｇ，１６０μｌ，２．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２８）を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２２３ｍｇ（６１％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）

[0190] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（２２３ｍｇ，６９０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２２５ｍｇ，２２０μｌ，７．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，Ｓｕｐｅｌｃｏ１１ｇ）、１６９ｍｇ（８０％）の目的生成物を淡黄色泡状物として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO) δ ： 11.50 (bs, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.82 (dd, J=22 Hz, 9 Hz, 4H), 6.09 (s, 2H) ppm。

実施例１８
Ｎ^＊３^＊−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８）

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）カルバムイミドチオエート

[0191] ナトリウムメトキシドの溶液（４２５ｍｇ，４５０μｌ，１．９７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のシアナミド（７４．９ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−イソチオシアナトナフタレン（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４６０ｍｇ，２０３μｌ，３．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、この懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、乾燥させて、２３２ｍｇ（５９％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８）

[0192] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）カルバムイミドチオエート（２３２ｍｇ，９６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３０８ｍｇ，３０２μｌ，９．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，Ｓｕｐｅｌｃｏ１１ｇ）、１６２ｍｇ（７５％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H) ppm。

実施例１９
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）

１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソチオシアナトベンゼン

[0193] 炭酸カルシウム（１．２２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（６１６ｍｇ，４１１μｌ，５．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１２ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．０１４ｇ（８４％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバムイミドチオエート

[0194] ナトリウムメトキシドの溶液（２．９１ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（５６．１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソチオシアナトベンゼン（３００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３４４ｍｇ，１５２μｌ，２．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１６９ｍｇ（４６％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）

[0195] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバムイミドチオエート（２５５ｍｇ，８４０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２６９ｍｇ，２６４μｌ，８．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，Ｓｕｐｅｌｃｏ１１ｇ）、３５ｍｇ（１５％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (d, J=1 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 1.24 (s, 18H) ppm。

実施例２０
Ｎ^＊３^＊−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２０）

１−イソチオシアナト−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

[0196] ４−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（１．３６ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＣＭ／水中における懸濁液に、０で、炭酸カルシウム（１．９７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を添加した。５分後、チオホスゲン（８４０ｍｇ，５６０μｌ，７．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１．２４ｇ（８９％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0197] ナトリウムメトキシドの溶液（３．５ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）をシアナミド（６７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−イソチオシアナト−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４５４ｍｇ，２００μｌ，３．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２７）を添加し、淡黄色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、１９３ｍｇ（５１％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２０）

[0198] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（１９３ｍｇ，７１７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２３０ｍｇ，２２５μｌ，７．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過し、冷メタノールですすいで、１６５ｍｇ（９１％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 3.09 (s, 3H) ppm。

実施例２１
Ｎ^＊３^＊−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２１）

１−イソチオシアナト−３−（メチルスルホニル）ベンゼン

[0199] ３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（１．３６ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＣＭ／水中における懸濁液に、０で、炭酸カルシウム（１．９７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を添加した。５分後にチオホスゲン（８２５ｍｇ，５５０μｌ，７．１８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１．２６５ｇ（９１％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0200] ナトリウムメトキシドの溶液（３．５ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）をシアナミド（６７．０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）に添加し、室温で１５分間撹拌した。１−イソチオシアナト−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４５４ｍｇ，２００μｌ，３．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２７）を添加し、淡黄色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、９４ｍｇ（２５％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２１）

[0201] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（９４ｍｇ，３４９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１１２ｍｇ，１１０μｌ，３．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（３ｍＬ）中における溶液を、６５℃で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、冷メタノールですすいで、７３ｍｇ（８３％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.13 (s, 3H) ppm。

実施例２２
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）

４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド

[0202] 炭酸カルシウム（１．３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（６７９ｍｇ，４５３μｌ，５．９１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２８．９）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０３）中における懸濁液に、０で、４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高めた。１ＮのＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１．０６４ｇ（８７％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0203] ナトリウムメトキシドの溶液（２．６３ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）をシアナミド（５５．２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（１８８ｍｇ，８３μｌ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０１）を添加し、この溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、２３８ｍｇ（６４％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２２）

[0204] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート（２３８ｍｇ，８３７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２７６ｍｇ，２７０μｌ，８．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、固体１３７ｍｇ（６１％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.58 (dd, J=20 Hz, 11 Hz, 4H), 7.08 (q, J=5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.50 (d, J= 2 Hz, 3H) ppm。

実施例２３
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（化合物２３）

（４−イソチオシアナトフェニル）（モルホリノ）メタノン

[0205] 炭酸カルシウム（１．２１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（６１５ｍｇ，４１０μＬ，５．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３２．１）／水（１０．０ｇ，１０ｍＬ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１４）中における懸濁液に、０で、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１．０１４ｇ（８４％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0206] ナトリウムメトキシドの溶液（２．９ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（５７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）に添加し、室温で１５分間撹拌した。（４−イソチオシアナトフェニル）（モルホリノ）メタノン（３００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３８６ｍｇ，１７０μｌ，２．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２５）を添加し、この溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、２０１ｍｇ（５５％）の目的生成物を白色固体として得た。

［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン（化合物２３）

[0207] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（２０１ｍｇ，６６０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２１４ｍｇ，２１０μｌ，６．６９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、エタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過して、１６４ｍｇ（８６％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.23 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.39 (dd, J=80 Hz, 9 Hz, 4H), 5.91 (s, 2H), 3.58-3.49 (m, 8H) ppm。

実施例２４
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物２４）

４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

[0208] 炭酸カルシウム（１．５３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．４９）およびチオホスゲン（７８７ｍｇ，５２５μｌ，６．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．０１ｇ，６．１５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１５ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１．１２５ｇ（８９％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0209] ナトリウムメトキシドの溶液（３．５ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（６７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４２０ｍｇ，１８５μｌ，２．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）を添加し、この懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）、１７９ｍｇ（４７％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物２４）

[0210] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート（１７９ｍｇ，６８２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２２５ｍｇ，２２０μｌ，７．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（５ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過して、１０８ｍｇ（６４％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.38 (dd, J=75 Hz, 8 Hz, 4H), 5.91 (s, 2H), 2.95 (s, 6H) ppm。

実施例２５
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）

４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド

[0211] 炭酸カルシウム（１．４５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（７３４ｍｇ，４９０μｌ，６．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２６．８）／水（１０．０ｇ，１０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９５．６）中における懸濁液に、０で、４−アミノベンゼンスルホンアミド（１ｇ，５．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。１５ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．０８４ｇ（８７％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルバムイミドチオエート

[0212] ナトリウムメトキシドの溶液（２．８ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をシアナミド（５９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）に添加し、室温で１５分間撹拌した。４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（２０４ｍｇ，９０μｌ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０３）を添加し、この懸濁液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、２５２ｍｇ（６７％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（化合物２５）

[0213] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）カルバムイミドチオエート（２５２ｍｇ，９３２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３０６ｍｇ，３００μｌ，９．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（７ｍＬ）中における懸濁液を、６５℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過し、固体１９２ｍｇ（８１％）の目的生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ ： 11.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.04 (bs, 1H), 5.95 (s, 2H) ppm。

実施例２６
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）

４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド

[0214] 炭酸カルシウム（９６０ｍｇ，９．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびチオホスゲン（４８８ｍｇ，３２５μｌ，４．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７６７ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。９ｍＬの１ＮＨＣｌを低速で添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、８０７ｍｇ（８７％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0215] ナトリウムメトキシドの溶液（３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２１）をシアナミド（５８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３６３ｍｇ，１６０μｌ，２．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０７）を添加し、この懸濁液を室温で一夜撹拌した。白色懸濁液を濾過し、乾燥させて、１１３ｍｇ（３１％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）

[0216] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）カルバムイミドチオエート（１１３ｍｇ，３７９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１２１ｍｇ，１１９μｌ，３．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで摩砕処理し、濾過して、９４ｍｇ（８８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.31 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.59 (dd, J=41 Hz, 9 Hz, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.53 (s, 6H) ppm。

実施例２７
Ｎ^＊３^＊−メチル−Ｎ^＊３^＊−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２７）

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）カルバムイミドチオエート

[0217] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（１０７ｍｇ，３６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％２９ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（１１４ｍｇ，５０μＬ，８００μｍｏｌ，Ｅｑ：２．２）を添加し、反応液を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３８ｍｇ（３４％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−メチル−Ｎ^＊３^＊−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２７）

[0218] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（３８ｍｇ，１２３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（４０．８ｍｇ，４０μｌ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．４）の、エタノール（３ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、２６ｍｇ（７２％）の目的生成物を白色固体として得た。MS m/z 292, 294 [M+H]。

実施例２８
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ^＊３^＊−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２８）

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート

[0219] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（２３．５ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）をシアナミド（４５９ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）に添加した。１５分後、この溶液を、１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（２ｇ，９．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（２．７８ｇ，１．２３ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、１．１９３ｇの目的生成物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１５ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、さらに５１２ｍｇの目的生成物を白色固体として得た。それらの固体を合わせて合計１．７０５ｇ（６７％）の目的生成物を得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルカルバムイミドチオエート

[0220] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（２４９ｍｇ，９５７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％，８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０９）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（２７２ｍｇ，１２０μｌ，１．９１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応液を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、９３ｍｇ（３５％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ^＊３^＊−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２８）

[0221] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルカルバムイミドチオエート（９３ｍｇ，３３９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１１２ｍｇ，１１０μｌ，３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、６６ｍｇ（７５％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 258, 260 [M+H]。

実施例２９
Ｎ^＊３^＊−ベンジル−Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２９）

（Ｚ）−メチルＮ−ベンジル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート

[0222] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（２５０ｍｇ，９６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％，７７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。１５分後、（ブロモメチル）ベンゼン（３３１ｍｇ，２３０μｌ，１．９４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０２）を添加し、反応液を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１２０ｍｇ（３６％）の目的生成物を無色の油として得た。

Ｎ^＊３^＊−ベンジル−Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２９）

[0223] （Ｚ）−メチルＮ−ベンジル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（１２０ｍｇ，３４３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１１２ｍｇ，１１０μｌ，３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、８２ｍｇ（７２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 334, 336 [M+H]。

実施例３０
［（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル（化合物３０）

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート

[0224] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（２５０ｍｇ，９６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％８２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１３）を添加した。１５分後、２−ブロモアセトニトリル（２３２ｍｇ，１３５μｌ，１．９４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０２）を添加し、反応液を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３２ｍｇ（１１％）の目的生成物を無色の油として得た。

［（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル（化合物３０）

[0225] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（３２ｍｇ，１０７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（４．０８ｍｇ，４μｌ，１２７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１９）の、エタノール（３ｍＬ）中における溶液を、６５°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１００％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、６１ｍｇ（３３％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 283, 285 [M+H]。

実施例３１
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−安息香酸（化合物３１）

３−（３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル（イミノ）メチル）チオウレイド）安息香酸メチル

[0226] ３−イソチオシアナト安息香酸メチル（３００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩（３２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０３）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における懸濁液に、０°で、粉末状水酸化カリウム（１００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を添加した。反応混合物を６度で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（６０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３１２ｍｇ（６１％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）安息香酸メチル

[0227] ３−（３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（イミノ）メチル）チオウレイド）安息香酸メチル（３１２ｍｇ，９４１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（３０６ｍｇ，３００μＬ，９．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２３Ｓｕｐｅｌｃｏ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１３１ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色の泡状固体として得た。

３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−安息香酸（化合物３１）

[0228] ３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）安息香酸メチル（１３１ｍｇ，５６２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール／ＴＨＦ／水（１：１：１，６ｍＬ）中における溶液に、水酸化リチウム（４５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．３５）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応液を濃縮乾固した。２ｍＬの１ＮＨＣｌを添加すると灰色懸濁液が得られ、これを濾過して、１０６ｍｇ（８６％）の目的生成物を灰色固体として得た。
MS m/z 220 [M+H]。

実施例３２
Ｎ^＊３^＊−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３２）

１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−５−ニトロ−ベンゼン

[0229] （５−ニトロ−１，３−フェニレン）ビス（（トリフルオロメチル）スルファン）(Synthesis(1975), (11), 721-723により製造)（９１２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１．９ｇ，８．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を添加した。橙色の反応混合物を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。ＤＣＭで希釈し、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（８０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ１００％ヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２５０ｍｇ（２６％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−フェニルアミン

[0230] １−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−５−ニトロ−ベンゼン（２５０ｍｇ，７３７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（１８０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．４）および塩化アンモニウム（３５１ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：８．９）の、メタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中における溶液を、７０℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２３５ｍｇの目的生成物を橙色の油として得た。

１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３−イソチオシアナト−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−ベンゼン

[0231] 10/18 6:45 p.m.炭酸カルシウム（１６５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１６）およびチオホスゲン（１０５ｍｇ，７０μｌ，９１３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９０．２）中における懸濁液に、０で、３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−フェニルアミン（２３５ｍｇ，７６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。２ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２２３ｍｇ（８３％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−フェニル）カルバムイミドチオエート

[0232] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（１．５ｍｌ，７５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．３４）をシアナミド（２８ｍｇ，６６６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１９）に添加した。１５分後、この溶液を、１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−３−イソチオシアナト−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−ベンゼン（２２３ｍｇ，６３５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ，７５μｌ，１．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．８９）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１０８ｍｇ（４２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３２）

[0233] メタノール（５ｍＬ）中の［反応体］（１０８ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０）の溶液に、ヒドラジン（８１．７ｍｇ，８０μｌ，２．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．６）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応液を室温に冷却し、氷水に注入した。酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（６０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１０３ｍｇ（８８％）の目的生成物を灰白色の泡状固体として得た。
MS m/z 392 [M+H]。

実施例３３
Ｎ−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（化合物３３）

Ｎ−（３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド

[0234] ３−ニトロアニリン（２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびピリジン（１．７６ｇ，１．８ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５４）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中における溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ，１．３ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を添加した。反応混合物を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物をＤＣＭで希釈した。１ＮＨＣｌを添加すると灰白色の沈殿が生成した。有機層を分離して廃棄した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２．６ｇ（８３％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド

[0235] Ｎ−（３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２．６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．３８ｇ，６０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０３）および塩化アンモニウム（６．４８ｇ，１２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、メタノール（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中における溶液を、７０℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（１１５ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．５５ｇ（６９％）の目的生成物を橙色固体として得た。

Ｎ−（３−イソチオシアナトフェニル）メタンスルホンアミド

[0236] Ｎ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（．５ｇ，２．６８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、０℃で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（５７４ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加した。反応混合物を一夜かけて徐々に室温に高めた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，１０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５５７ｍｇ（９１％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ−（３−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド

[0237] ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（３ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）をシアナミド（５５．９ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、この溶液を、Ｎ−（３−イソチオシアナトフェニル）メタンスルホンアミド（２７６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（１８２ｍｇ，８０μｌ，１．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０６）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘ，５０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９７ｍｇ（５７％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

Ｎ−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（化合物３３）

[0238] Ｎ−（３−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１９７ｍｇ，６８８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（２２５ｍｇ，２２０μｌ，７．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、９５ｍｇ（５２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。MS m/z 269 [M+H]。

実施例３４
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾニトリル（化合物３４）

４−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミン；２−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミン

[0239] ３−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２ｇ，８．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中における溶液に、ＮＢＳ（１．７２ｇ，９．６６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０９）を添加した。反応液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理すると（８０ｇＲｅｄｉｓｅｐ，１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．９６３ｇ（７３％）の橙色固体が得られ、これは位置異性体アニリン生成物の１：１混合物を含有していた。この混合物を次の工程に進めた。

Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド

[0240] ４−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミンと２−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．９６ｇ，６．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）の１：１混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含有する溶液に、Ａｃ２Ｏ（８１２ｍｇ，７５０μｌ，７．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２３）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１２０Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．０８ｇ（４８％）の目的生成物を黄色固体として、また７６３ｍｇの未反応の位置異性体アニリン出発物質を得た。

Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド

[0241] Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびシアン化銅（Ｉ）（２００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５５）の、ＮＭＰ（７．５ｍＬ）中における溶液を、マイクロ波により２００で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、氷水に注入した。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理して（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐ，１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３０７ｍｇ（７３％）の目的生成物を淡黄色泡状の油として得た。

４−アミノ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル

[0242] Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（３６７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＨＣｌ（５．０４ｇ，４．２ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２０．１）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２５ｍＬの１ＮＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２７１ｍｇ（８６％）の目的生成物を黄色固体として得た。

４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル

[0243] ４−アミノ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（２７１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、チオホスゲン（４９５ｍｇ，３３０μｌ，４．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．９７）、トリエチルアミン（４３６ｍｇ，６００μｌ，４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．９７）の、ベンゼン（８４．６ｍｇ，１０．０ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）中における懸濁液を、一夜、加熱還流した。褐色の反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．５ｇの粗製物質をクロマトグラフィー処理して（４０ｇＲｅｄｉｓｅｐ，０−１０酢酸エチル／ヘキサン）、２１１ｍｇ（６７％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

Ｎ−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド

[0244] ４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（２１１ｍｇ，７２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（５２ｍｇ，８１２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（２１６ｍｇ，９５μｌ，１．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を添加し、反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（２４ｇＲｅｄｉｓｅｐ，２５％−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１３８ｍｇ（５５％）の目的生成物を黄色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾニトリル（化合物３４）

[0245] Ｎ−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（１３８ｍｇ，３９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（１２６ｍｇ，１２４μｌ，３．９４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理して（１１ｇＳｕｐｅｌｃｏ，０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１０６ｍｇ（８１％）の目的生成物を黄色固体として得た。
MS m/z 333 [M+H]。

実施例３５
４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−シクロプロピルベンゾニトリル（化合物３５）

２−シクロプロピル−４−ニトロベンゾニトリル

[0246] テフロン（登録商標）キャップ付き反応チューブ内で、２−クロロ−４−ニトロベンゾニトリル（４５０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ，１１８ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８００ｍｇ，９．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応チューブを密閉し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。この後、逆相ＨＰＬＣはほぼ２：１の比率の出発物質−対−目的生成物を示す。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、小規模（６０ｍｇ）バージョンの同じ反応からの粗製画分と合わせた。この合わせた粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、この混合物をセライト上で濃縮した。セライトに保持された粗生成物を８０グラムのＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン類）を用いて２−シクロプロピル−４−ニトロベンゾニトリルを単離した。

４−アミノ−２−シクロプロピルベンゾニトリル

[0247] ２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２−シクロプロピル−４−ニトロベンゾニトリル（２２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３２６ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）および塩化アンモニウム（６２５ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）をメタノール（１０ｍＬ）と混和すると、灰色懸濁液が得られた。水（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、濾過して、鉄を除去した。濾液を濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、油性の黄色固体になった。^１ＨＮＭＲは１つより多い生成物の存在を示し、逆相ＨＰＬＣは３つの明瞭なバンドを示す（１つのバンドは出発物質であった）。粗生成物を再び１０ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの水に溶解した。鉄（３２６ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）、続いて塩化アンモニウム（６２５ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃でさらに５時間加熱した。この後、逆相ＨＰＬＣは１つの主生成物を示し、出発物質は残存していなかった。反応混合物を上記に従って再び仕上げ処理すると４−アミノ−２−シクロプロピルベンゾニトリル（５９ｍｇ，２９％）が灰白色の油性固体として得られ、９０％の純度で単離された。粗生成物をそれ以上精製せずに後続工程に使用した。

２−シクロプロピル−４−イソチオシアナトベンゾニトリル

[0248] ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、４−アミノ−２−シクロプロピルベンゾニトリル（１１５ｍｇ，７２７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２５９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルに保持された粗生成物を４０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、２−シクロプロピル−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（２０ｍｇ，１４％）を得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエート

[0249] ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、シアナミド（１２．６ｍｇ，３００μｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）およびメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（３００μＬ，１５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を混和すると、無色溶液が得られた。室温で１５分間撹拌した後、この混合物を２−シクロプロピル−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（２０ｍｇ，９９．９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール中における溶液に添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（９．３７μＬ，１５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。当日の朝、生成物は溶液から白色固体として沈殿していた。生成物を真空濾過により採集して、（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエート（１２ｍｇ，４７％）を得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−シクロプロピルベンゾニトリル（化合物３５）

[0250] ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、ヒドラジン（１．５ｍｇ，４６．８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエート（１２ｍｇ，４６．８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をエタノール（１ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を６時間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を室温で一夜撹拌した。当日の朝、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−シクロプロピルベンゾニトリル（１１ｍｇ，９８％）を白色粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H), 9.23 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.60, 2.40 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 2 H), 1.01 - 1.12 (m, 3 H), 0.69 (dd, J=4.71, 1.88 Hz, 2 H)。

実施例３６
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３６）

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0251] シアナミド（１４５．９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１８）を、５０−ｍＬの丸底フラスコに、アルゴンでパージしながら装填した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（７．０ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１９）を室温で添加した。約１５分間撹拌し、次いで３−クロロフェニルイソチオシアネート（５００ｍｇ，０．３９０ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００；Ａｌｄｒｉｃｈから）を室温で添加した。２５分間撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。ヨードメタン（６１３ｍｇ，０．２７０ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４７）を室温で添加した。２０分後に白色固体が析出した(crashed out)。３時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、次いで固体を濾別し、少量の冷メタノールですすいだ。３９０ｍｇ（５８．６％）の生成物を白色固体として得た。MS C₉H₈ClN₃S [(M+H)⁺]について計算値 226, 実測値 226.2。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３６）

[0252] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（３９０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を、ビグリュー(vigroux)カラムを備えた２口、５０−ｍＬの丸底フラスコに装填した。エタノール（１５ｍＬ）を添加し、撹拌してスラリーにした。ヒドラジン（５５１ｍｇ，０．５４ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．９６）を添加した後、固体はすべて室温で溶解した。混合物を６５℃に加熱した。１時間後、ＬＣ／ＭＳによれば反応は完了していた。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空中で除去した。半固体状物質が得られ、これは^１ＨＮＭＲによれば多量のエタノールを含有していた。メタノールおよびジクロロメタンを用いて、固体を半固体から析出させた。真空オーブン中、６０℃で一夜乾燥させた。３２５．６ｍｇ（９０％）のＮ^＊３^＊−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS C₈H₈ClN₅ [(M+H)⁺]について計算値 210.1, 実測値 210.3。

実施例３７
Ｎ^＊３^＊−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３７）

１−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン

[0253] ５０−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリン（６０３．３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００；Ａｌｄｒｉｃｈから）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６９０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）を一度に添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温にまで高めた。１時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、シリカ上へ濃縮した。１２０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを２８ｍＬ画分中に５３ｍＬ／分で採集した；ヘキサン類で平衡化した；乾式装填した；ヘキサン類で３分間溶離した；０−２５％ジクロロメタン／ヘキサン類に１５分間かけて上昇させた；２５％ジクロロメタン／ヘキサン類に４分間保持した。６２０ｍｇ（８１％）の１−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼンを白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0254] シアナミド（１４６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を５０−ｍＬの丸底フラスコに、アルゴンでパージしながら装填した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（６．９６ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を室温で添加し、次いで１５分間撹拌した。その間に、１−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン（８００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。メタノール（１５ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。シアナミド混合物を反応混合物に注射器で移した。固体は短時間の撹拌後に溶解した。合計１時間撹拌し、次いでヨードメタン（６１７ｍｇ，０．２７２ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加し、室温で一夜撹拌した。一夜で固体が析出した。２１時間後、アリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は残存していなかった。固体を種々の溶媒に溶解することを試みたが、いずれも無効であった。すべての溶媒を真空中で除去し、次いで冷メタノールを添加し、固体を濾別した。６２７．５ｍｇ（６０．６％）の生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３７）

[0255] ビグリューカラムを備え、（Ｚ）−メチルＮ−４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（６２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた、２口、１００−ｍＬの丸底フラスコを、アルゴンでパージした。エタノール（２５ｍＬ）およびヒドラジン（５１０ｍｇ，０．５０ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：８．５３）を添加し、混合物を７５℃で加熱した。約１時間後、アリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は残存していなかった。反応液を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳは生成物質量を示した。エタノールを真空中で除去した。ジクロロメタンを得られた固体に添加し、短時間加熱した。フラスコをフリーザーに約２時間入れ、次いで取り出し、固体を濾別した。４８５ｍｇ（８２％）のＮ^＊３^＊−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS C₁₅H₁₄ClN₅O [(M+H)⁺]について計算値 316.1, 実測値 316.3。

実施例３８
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３８）

３，５−ジクロロ−４−メチルアニリン

[0256] ５０−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから）、鉄（６７８ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）、塩化アンモニウム（１．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）、メタノール（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を、アルゴンでパージしながら装填した。反応フラスコに凝縮器を取り付け、次いで陽圧アルゴン下で密閉した。２時間、加熱還流し、次いで室温に冷却した。室温で週末にわたって撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をセライト床により濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、次いで固体炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を分液ろうとへ移し、さらに酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。０．２８ｇ（６５．５％）の３，５−ジクロロ−４−メチルアニリンを黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲは、第２の未知成分を示した。イソチオシアネートへ移行させた。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−メチルベンゼン

[0257] ３，５−ジクロロ−４−メチルアニリン（０．２８ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を５０−ｍＬの丸底フラスコへ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて移した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４２９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５１）を添加し、室温で一夜撹拌した。ＨＰＬＣは出発物質が残存しないことを示した。反応混合物をシリカ上へ濃縮した。１２ｇのシリカカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを９ｍＬ画分中に３２ｍＬ／分で採集した；ヘプタンで平衡化した；乾式装填した；ヘプタンで１分間溶離した；０−１０％ジクロロメタン／ヘプタンに５分間かけて上昇させた。２２６ｍｇ（６５％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−メチルベンゼンを黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルバムイミドチオエート

[0258] ５０−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。なおパージしながら、シアナミド（８９．０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）をフラスコに装填した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．７２ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を室温で添加し、約３０分間撹拌した。その間に、１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−メチルベンゼン（２２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をメタノール（５ｍＬ）に溶解するのを試みたが、この物質はあまりにも非極性であるように思われた。トルエン（１ｍＬ）を添加し、音波処理した。その結果、懸濁液が得られ、これをその後、シアナミド混合物に注射器で添加した。出発物質を入れたフラスコをメタノール（５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）ですすぎ、それを反応混合物に添加した。約２０分後、固体がなお存在していた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。２時間後、ＨＰＬＣはすべての出発物質が消費されたことを確認した。ヨードメタン（２２７ｍｇ，０．１０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５３）を添加し、室温で３日間撹拌した。反応混合物をシリカ上へ濃縮した。２４ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを９ｍＬ画分中に３２ｍＬ／分で採集した；ヘプタンで平衡化した；乾式装填した；ヘプタンで２分間溶離した；０−２５％酢酸エチル／ヘプタンに１２分間かけて上昇させた；２５％に３分間保持した；２５−５０％酢酸エチル／ヘプタンに１３分間かけて上昇させ、５０％に１１分間保持した。３７７ｍｇ（８５．８％の収率，６５．２重量％の純度）の（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルバムイミドチオエートの混合物を、２：１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／生成物モル比で得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３８）

[0259] エタノール（２０ｍＬ）およびヒドラジン（３２１ｍｇ，０．３１４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を、（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルバムイミドチオエート（２７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬの丸底フラスコに添加した。約１．５時間還流した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。一夜かけて室温に冷却させた。反応混合物を濃縮した。ろう状固体が得られ、これは徐々に凝固し始めた。ＨＰＬＣは精製が必要であることを示した。ジクロロメタンに溶解させることを試みたが、完全に溶解させるにはメタノールが必要であった。精製のためにシリカゲルに吸収させた：２４ｇのシリカゲルカラムをＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で用いた；ピークのみを９ｍＬ画分中に３２ｍＬ／分（１分間／ＣＶ）で採集した；３％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で平衡化した；乾式装填した；３％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離した；３−１０％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）に１３分間かけて上昇させた；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）に４分間保持した。１４７．２ｍｇ（５７％の収率）のＮ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS C₉H₉Cl₂N₅ [(M+H)⁺]について計算値 258.0, 実測値 258.0。

実施例３９
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３９）

１，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロベンゼン

[0260] ５０−ｍＬの密閉チューブをアルゴンでパージしながら、１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５８４．３ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２６）、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４４２ｍｇ，６３０μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２００）、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）、および水（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で密閉し、１０５℃に加熱した。１６時間後、冷却し、アルゴンでパージしながら慎重にアリコートを取り出した。ＨＰＬＣは、出発物質が残存することを示した。さらに、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１００．０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．２１５）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２０．５ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０）、および炭酸カリウム（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．３）を、アルゴンでパージしながら添加した。週末にわたって１０５℃で加熱した。さらに６４時間後のＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上へ濃縮した。１２０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを２８ｍＬ画分中に７６ｍＬ／分で採集した；ヘプタンで平衡化した；乾式装填した；ヘプタンで４分間溶離した；０−１５％ジクロロメタン／ヘプタンに２０分間で上昇させた。５０５ｍｇ（６９％）の１，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロベンゼンを白色ろう状固体として得た。

３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルアニリン

[0261] １，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロベンゼン（５０５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５０−ｍＬの丸底フラスコを、アルゴンでパージした。メタノール（１０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、鉄（６０８ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）、および塩化アンモニウム（１．１６ｇ，２１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。室温で数分間撹拌し、次いで２時間、加熱還流した；この時点で、ＨＰＬＣによれば反応は完了していた。室温に冷却し、メタノールで希釈した。セライトにより濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、淡黄色固体が得られた。水および酢酸エチルを添加し、次いで固体炭酸ナトリウムをｐＨ８になるまで低速で添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。４１５ｍｇ（９１％）の３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルアニリンを黄色固体として得た。

１，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−イソチオシアナトベンゼン

[0262] ３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルアニリン（４１５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５０−ｍＬの丸底フラスコを、アルゴンでパージした。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５４９ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、週末にわたって室温で撹拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をシリカゲル上へ濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。２４ｇのシリカゲルカラムをＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で用いた；ピークのみを９ｍＬの画分中に３２ｍＬ／分で採集した；ヘプタンで平衡化した；乾式装填した；ヘプタンで２分間溶離した；０−２５％ジクロロメタン／ヘプタンに１０分間かけて上昇させた。２５２．５ｍｇ（５０％）の１，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−イソチオシアナトベンゼンを橙色を帯びた油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエート

[0263] ５０−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。シアナミド（６４．６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をフラスコに装填し、次いでメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．７ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３２）を室温で添加した。約３０分間撹拌し、次いでシアナミド混合物を、１，３−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−イソチオシアナトベンゼン（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（５．０ｍＬ）中における混合物へ移した。約２時間後、ＨＰＬＣを行ない、これは出発物質が消費されたことを示した。ヨードメタン（２９５ｍｇ，０．１３ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）を添加し、室温で一夜撹拌した。１８時間後、固体の析出がみられた。フリーザーに４時間入れ、次いで固体を濾別し、冷メタノールですすいだ。１２１ｍｇ（３９％）の清浄な（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３９）

[0264] エタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン（１２３ｍｇ，０．１２０ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．９８）を、（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）カルバムイミドチオエート（１１５ｍｇ，３８３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた丸底フラスコに添加した。約２時間、加熱還流し、次いでアリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は残存していなかった。混合物を室温に冷却した。メタノールで希釈し、シリカゲルに吸収させた。１２ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを９ｍＬ画分中に３２ｍＬ／分（０．５分間／ＣＶ）で採集した；３％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で平衡化した；乾式装填した；３％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で１分間溶離した；３−１０％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）に７．５分間かけて上昇させた；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）に２．５分間保持した。９９．６ｍｇ（９１．５％）のＮ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを淡桃色固体として得た。MS C₁₁H₁₁Cl₂N₅ [(M+H)⁺]について計算値 284.0, 実測値 284.0。

実施例４０
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４０）

１−ブロモ−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン

[0265] １００−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。４−ブロモ−３−クロロアニリン（１．０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００；Ｏａｋｗｏｏｄから）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ，７．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を反応フラスコに装填し、室温で撹拌した。１．５時間後、ＨＰＬＣによれば出発物質は消費されていた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト上へ濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを２８ｍＬ画分中に５３ｍＬ／分で採集した；ヘキサン類で平衡化した；セライトに乾式装填した；ヘキサン類で２分間溶離した；０−１５％ジクロロメタン／ヘキサン類に１０分間かけて上昇させた。１．０９６ｇ（９１％）の１−ブロモ−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼンが透明な無色の油として得られ、これは凝固して白色結晶になった。

（Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0266] ２５−ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。シアナミド（５６５．４ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０５）をフラスコに装填し、次いでメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１３．２ｍＬ，６．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。室温で１５分間撹拌した。その間に、メタノール（２０ｍＬ）を、１−ブロモ−２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン（１．０９６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬの丸底フラスコに、アルゴンでパージしながら添加した。シアナミド混合物をイソチオシアネート混合物に注射器で添加した。室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣは、この時点で、すべての出発物質が消費されたことを示した。ヨードメタン（１．２５ｇ，０．５５１ｍＬ，８．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加し、室温で一夜撹拌した。当日の朝、白色固体が沈殿したことが認められた。固体を濾別し、濾液をセライト上へ濃縮した。ＨＰＬＣによれば、固体は純粋な生成物であった；６８８ｍｇ（５１％の収率）が得られた。濾液を６０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを２８ｍＬ画分中に４０ｍＬ／分で採集した；１０％酢酸エチル／ヘキサン類で平衡化した；セライトに乾式装填した；１０％酢酸エチル／ヘキサン類で２分間溶離した；６０％酢酸エチル／ヘキサン類に２０分間かけて上昇させた；６０％に２１分間保持した。ＨＰＬＣによれば３２４ｍｇの生成物が得られた。濾過からの固体と合わせて、合計１．０１２ｇ（７５％の収率）の（Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４０）

[0267] エタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン（１．０５ｇ，１．０３ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を、（Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３−クロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１．０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物を約２時間還流した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した。より大きなフラスコに移し、セライト上へ濃縮した。６０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０で精製した；ピークのみを２８ｍＬ画分中に４０ｍＬ／分（２分間／ＣＶ）で採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で平衡化した；セライトに乾式装填した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離した；５−１０％メタノール／ジクロロメタン（１％水酸化アンモニウムを含有）に２２分間かけて上昇させた；１０％に６分間保持した。７０℃の乾燥ピストル(drying pistol)で一夜、すべてのメタノールを除去した後、８０７．５ｍｇ（８５．２％の収率）のＮ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（Ｊｏｅ中間体Ａ）を灰白色固体として得た。MS C8H7BrClN5 [(M+H)+]について計算値 288.0, 実測値 287.9。

実施例４１
３−アミノ−５−（３，５−ジクロロアニリノ）−Ｓ−トリアゾール（化合物４１）

１−シアノ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア

[0268] １，３−ジクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（１０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ，Ａｄｒｉｃｈ）の、アセトニトリル（９０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド(３．４５ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中における懸濁液を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１３．９ｇ，６．１３ｍｌ，９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌し続け、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、白色固体を目的生成物として得た（８．０４ｇ，６３％の収率）。

３−アミノ−５−（３，５−ジクロロアニリノ）−ｓ−トリアゾール（化合物４１）

[0269] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（８ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（９．８５ｇ，９．６５ｍｌ，３０８ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２０ｍｌ）中における溶液を、７０℃で３時間撹拌した。それを濃縮して小体積にし、水を添加すると懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、水で洗浄して、白色固体を目的生成物として得た（７．４４ｇ，９９％の収率）。MS+ m/z: 244.0 (M+H)⁺。

実施例４２
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４２）

２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン

[0270] ４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５ｇ，５４．７ｍｍｏｌ，ＡＰＡＣ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中における懸濁液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１．７ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を低温で３０分間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２２０ｇ，５％−１５％ＤＣＭ／ヘキサン類）により精製して、黄色の油を目的生成物として得た（１２．３ｇ，７１％の収率）。

（Ｚ）−メチルＮ−４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0271] ２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．９ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（３．６１ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加した。反応液を室温で１．５時間撹拌し、ヨウ化メチル（１０．７ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、撹拌し続けた。反応混合物を濃縮して小体積にし、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加すると懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過して、白色固体を目的生成物として得た（１２．５４ｇ，８５％の収率）。

Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン

[0272] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオエート（８ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（９．８５ｇ，９．６５ｍｌ，３０８ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２０ｍｌ）中における溶液を、７０℃に加熱し、３時間撹拌した。

[0273] 反応混合物を濃縮して小体積にし、水を添加すると懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、水で洗浄して、白色固体を目的生成物として得た(７．４４ｇ，９９％の収率）。

実施例４３
４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物４３）

２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

[0274] ４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，９０７μｍｏｌ，WO 2009/003077)および炭酸カルシウム（３１８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中における懸濁液に、チオホスゲン（１１５ｍｇ，７６．５μｌ，９９７μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで室温にまで高め、一夜撹拌した。さらに、ＣａＣＯ３（１００ｍｇ，９０７μｍｏｌ）およびチオホスゲン（１１０ｍｇ，９０７μｍｏｌ）をさらに２回添加し、１８時間撹拌した。反応液を１ＮＨＣｌで中和してｐＨ３にし、水とＤＣＭ（５ｍｌ／５ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせて水（１×６ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２４ｇ，５％−３０％ＤＣＭ／ヘキサン類）により精製して、無色の油を目的生成物として得た（２０７ｍｇ，８７％の収率）。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオレート

[0275] ２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，７６２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（５３．６ｍｇ，８３８μｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（２１６ｍｇ，９５．２μｌ，１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間、撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルに吸収させ、濃縮乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２４ｇ，０％−３０％ＥｔＯＡｃ，ＤＣＭ中）により精製して、白色固体を目的生成物として得た（８３ｍｇ，３４％の収率）。

４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物４３）

[0276] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオレート（８５ｍｇ，２６７μｍｏｌ）およびヒドラジン（８５．５ｍｇ，８３．７μｌ，２．６７ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍｌ）中における溶液を、７０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮して小体積にした。水を添加し、反応混合物を一夜放置すると懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過して、白色固体を目的生成物として得た（８０ｍｇ，９９％の収率）。MS+ m/z: 303 (M+H)⁺。

実施例４４
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４４）

４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）モルホリン

[0277] ３，５−ジクロロ−４−（モルホリノスルホニル）アニリン（２００ｍｇ，６４３μｍｏｌ，J. Med. Chem. 1980,23,1083）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中における溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１２６ｍｇ，７０７μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を低温で３０分間、次いで室温で一夜、撹拌した。反応液を濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０ｇ，１０％−１００％ＤＣＭ／ヘキサン類）により精製して、黄色の油を目的生成物として得た（０．１０ｇ，４４％の収率）。

１−シアノ−３−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア

[0278] ４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）モルホリン（９９ｍｇ，２８０μｍｏｌ）の、アセトニトリル（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１９．７ｍｇ，３０８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中における混合物を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（７９．６ｍｇ，３５．０μｌ，５６１μｍｏｌ）を添加した。反応液を一夜撹拌した。水（５ｍｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥し、次の工程に使用した。

Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４４）

[0279] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（モルホリノスルホニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（１１５ｍｇ，２８１μｍｏｌ）およびヒドラジン（９０．９ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中における溶液を、８０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで濃縮して小体積にした。水を添加し、得られた懸濁液を濾過すると固体が得られた。超液体クロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物を目的生成物として得た（３６．６ｍｇ，２工程で３３％の収率）。MS+ m/z: 393 (M+H)⁺。

実施例４５
Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４５，中間体３）

２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン

[0280] ４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（４．２２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（３．４４ｇ，１．１７ｍｌ，３４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を、５０％水性ジクロロメタン（２０ｍｌ）混合物に懸濁した。濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。チオホスゲン（２．０７ｇ，１．３８ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を低速で混合物に滴加した。添加した後、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４．７１ｇ（９６％）の目的物質を淡褐色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H)。

（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４スルファニリデン）−メチル−シアナミド

[0281] ２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン（４．７１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を無水メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加し、反応液を周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４６ｇ，１．９６ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を滴加し、反応液を周囲温度で一夜撹拌した。淡褐色懸濁液を濾過して、１．９１ｇ（３４％）の目的生成物を桃色固体として得た。MS+ m/z: 357.7. (M+1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 10.38 (br. s, 1 H)。

Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４５，中間体３）の製造

[0282] ヒドラジン（１．７１ｇ，５３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を、（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４スルファニリデン）−メチル−シアナミド（１．９ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（３０ｍｌ）中における撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮して低体積にし（約５ｍｌ）、撹拌しながら水（約１０ｍｌ）を滴加した。懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約５０ｍｌ）で洗浄し、次いで高真空下に７０℃で２時間乾燥させ、濾過して、１．７３ｇ（９５％）の目的生成物を淡桃色固体として得た。MS+ m/z: 339.9. (M+1).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.03 (s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H)。

実施例４６
Ｎ^＊５^＊−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４６，中間体４）

２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン

[0283] ４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（５．０５ｇ，１．７２ｍｌ，５０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を、５０％水性ジクロロメタン（２４ｍｌ）混合物に懸濁した。濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。チオホスゲン（３．０４ｇ，２．０３ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を低速で混合物に滴加した。添加した後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、５．１８ｇ（８６％）の目的生成物が灰白色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。

（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド

[0284] ２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（５．１８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を、無水メタノール（３０．０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１．３３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を低速で添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５．８８ｇ，２．５９ｍｌ，４１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を滴加した。反応液を室温で一夜撹拌した。白色懸濁液を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４．６２ｇ（７３％）の目的生成物を白色固体として得た。MS+ m/z: 307. (M+1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.74 (s, 3 H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 10.35 (s, 1 H)。

Ｎ^５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４６，中間体４）

[0285] ヒドラジン（４．８４ｇ，１５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を、（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド（４．６２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（７８．９ｍｌ）中における撹拌懸濁液に添加した。ヒドラジンの添加中に、反応液は溶液になった。混合物を７０℃に４５分間加熱した。反応混合物を濃縮した（約１０ｍｌ）。水（約８０ｍｌ）を滴加し、懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下に７０℃で乾燥させて、４．２８ｇ（９７％）の目的生成物を白色固体として得た。MS+ m/z: 291.9. (M+1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.00 (br. s., 2 H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 9.37 (s, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H)。

実施例４７
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（化合物４７）

５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

[0286] ２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９．７４ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（１００ｍｌ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（５．１６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。反応混合物を２時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、生成物７．８ｇ（４０％）を得た。

ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン

[0287] １０ｍＬの密閉チューブ内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．４８ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（４．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を混和し、混合物を１５０℃に一夜加熱した。反応液を冷却させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して、粗生成物８．３ｇ（９７％，粗製）を得た。MH+ 490.3。

１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0288] １００ｍＬの丸型ボトル内で、ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（５３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（３５４ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（６０．０ｍｌ）の溶液と混和し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離して、淡黄色固体４２０ｍｇ（８４％）を得た。MH+ 460.3。

４−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル

[0289] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５０．２ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５．０ｍｇ，４３．５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８．５ｍｇ，４３．５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍｌ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（２００ｍｇ，４３５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および４−ブロモベンゾニトリル（９５．１ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体６０ｍｇ（２５％）を得た。MH+ 561.4。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（化合物４７）

[0290] １０ｍＬの丸型ボトル内で、４−（５−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ，１０７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１０ｍｇ（４７％）を得た。MH+ 200.8。

実施例４８
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（化合物４８）

３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−５−クロロ−ベンゾニトリル

[0291] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４５．２ｍｇ，４７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２２．５ｍｇ，３９．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６．６ｍｇ，３９．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５ｍｌ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１８０ｍｇ，３９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（８４．８ｍｇ，３９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体５５ｍｇ（２４％）を得た。MH+ 595.3。

３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（化合物４８）

[0292] １０ｍＬの丸型ボトル内で、３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（５５ｍｇ，９２．４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体９ｍｇ（４２％）を得た。MH+ 234.9。

実施例４９
Ｎ^＊３^＊−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４９）

Ｎ^＊３^＊−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0293] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４５．２ｍｇ，４７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２２．５ｍｇ，３９．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６．６ｍｇ，３９．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１８０ｍｇ，３９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（８８．５ｍｇ，３９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。

[0294] 反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体８０ｍｇ（３４％）を得た。MH+ 604.3。

Ｎ^＊３^＊−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４９）

[0295] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（８０ｍｇ，１３２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２１ｍｇ（６５％）を得た。MH+ 243.8。

実施例５０
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５０）

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0296] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４１ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体４０ｍｇ（１２％）を得た。MH+ 638.4。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５０）

[0297] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（４０ｍｇ，６２．７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体６ｍｇ（３５％）を得た。MH+ 277.9。

実施例５１
Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５１）

Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0298] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍｌ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４１ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体８０ｍｇ（２３％）を得た。MH+ 638.4。

Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５１）

[0299] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（８０ｍｇ，１２５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体９ｍｇ（２６％）を得た。MH+ 277.9。

実施例５２
Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５２）

１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0300] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍｌ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１３１ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体８５ｍｇ（２５％）を得た。MH+ 620.4。

Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５２）

[0301] １０ｍＬの丸型ボトル内で、１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ^＊３^＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（８５ｍｇ，１３７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２ｍｇ（６％）を得た。MH+ 260.0。

実施例５３
Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５３）

Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0302] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３２ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体９０ｍｇ（２７％）を得た。MH+ 622.4。

Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５３）

[0303] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（９０ｍｇ，１４５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１４ｍｇ（３７％）を得た。MH+ 261.9。

実施例５４
Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５４）

Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0304] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍｌ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３２ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体９５ｍｇ（２８％）を得た。MH+ 622.4。

Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５４）

[0305] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（９５ｍｇ，１５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体７ｍｇ（１８％）を得た。MH+ 261.9。

実施例５５
Ｎ^＊３^＊−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５５）

１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ^＊３^＊−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0306] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（１３０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体９０ｍｇ（２７％）を得た。MH+ 618.4。

Ｎ^＊３^＊−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５５）

[0307] １０ｍＬの丸型ボトル内で、１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ^＊３^＊−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（９０ｍｇ，１４６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体８ｍｇ（２１％）を得た。MH+ 257.9。

実施例５６
Ｎ^＊３^＊−（３−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５６）

３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

[0308] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００），１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．４５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（１０１ｍｌ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（１．８３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、生成物７．３ｇ（９５％）を得た。

５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン

[0309] １０ｍＬの密閉チューブ内で、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３５６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）を混和し、混合物を１４０℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離して、淡黄色固体３００ｍｇ（５０％）を得た。MH+ 525.1。

Ｎ^＊３^＊−（３−イソプロピル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0310] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５５．１ｍｇ，５７３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．５ｍｇ，４７．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２０．３ｍｇ，４７．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（２５０ｍｇ，４７８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および３−イソプロピルアニリン（６４．６ｍｇ，４７８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体９５ｍｇ（３４％）を得た。MH+ 578.5。

Ｎ^＊３^＊−（３−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５６）

[0311] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（３−イソプロピル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（８０ｍｇ，１３８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１９ｍｇ（６５％）を得た。MH+ 217.9。

実施例５７
Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５７）

Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

[0312] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６０．２ｍｇ，６２６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３０．０ｍｇ，５２．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２．２ｍｇ，５２．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（２５０ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（９３．５ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１００ｍｇ（３１％）を得た。MH+ 622.4。

Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５７）

[0313] １０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，Ｎ^＊５^＊，Ｎ^＊５^＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（１００ｍｇ，１６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体８ｍｇ（１９％）を得た。MH+ 262.0。

実施例５８
［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−フェニル−メタノン（化合物５８）

｛３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン

[0314] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６０．２ｍｇ，６２６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３０．０ｍｇ，５２．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２．２ｍｇ，５２．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（２５０ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１０３ｍｇ，５２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１０５ｍｇ（３１％）を得た。MH+ 640.2。

［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−フェニル−メタノン（化合物５８）

[0315] １０ｍＬの丸型ボトル内で、｛３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン（１０５ｍｇ，１６４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体９ｍｇ（２０％）を得た。MH+ 280.0。

実施例５９
１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル（化合物５９）

１−｛３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル

[0316] ２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６２．７ｍｇ，６５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１．３ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２３．１ｍｇ，５４．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と混和すると、濃褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，Ｎ５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１２１ｍｇ，５４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１０５ｍｇ（３２％）を得た。MH+ 601.4。

１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル（化合物５９）

[0317] １０ｍＬの丸型ボトル内で、１−｛３−［５−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボニトリル（１０５ｍｇ，１７５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１０ｍｇ（２４％）を得た。MH+ 241.0。

実施例６０
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６０）

１−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン

[0318] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．２５ｇ，７．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類＝８０／２０）により単離して、生成物０．８ｇ（６７％）を得た。

（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチル−シアナミド

[0319] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２２６ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（８８８ｍｇ，６．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を反応液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体３００ｍｇ（３１％）を得た。MH+ 313.8。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６０）

[0320] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（３００ｍｇ，９５６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（３０６ｍｇ，９．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体２３５ｍｇ（８３％）を得た。MH+ 295.9。

実施例６１
Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６１）

１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナト−ベンゼン

[0321] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．８４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロアニリン（１ｇ，６．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を、０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物１．２ｇ（９３％）を得た。

[0322] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（１．２ｇ，６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（４６３ｍｇ，７．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（１．８２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体０．６ｇ（３８％）を得た。MH+ 245.8。

Ｎ^＊３^＊−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６１）

[0323] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（０．６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（７８３ｍｇ，２４．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体１８５ｍｇ（３３％）を得た。MH+ 228.0。

実施例６２
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−３−メチル−尿素（化合物６２）

１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン

[0324] ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４４５ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）と０℃で窒素下に混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６９６ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧化で濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物０．７９ｇ（７１％）を得た。MH+ 282.0。

１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン

[0325] １００ｍＬの丸型ボトル内で、１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．７９ｇ，２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（９１７ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（１１．６ｍｌ）の飽和溶液と混和し、混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾別し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶液を濃縮して、粗生成物０．６９ｇ（９８％）を得た。MH+ 251.9。

１−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン

[0326] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（７３３ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６９０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物０．６９ｇ（８６％）を得た。

［３−クロロ−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド

[0327] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６９０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１７０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（６６７ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体０．６５ｇ（７９％）を得た。MH+ 351.9。

１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−３−メチル−尿素（化合物６２）

[0328] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の［３−クロロ−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（６５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（５９２ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体２７４ｍｇ（５３％）を得た。MH+ 282.0。

実施例６３
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（化合物６３）

２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−安息香酸メチルエステル

[0329] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（６０７ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物４８０ｍｇ（８１％）を得た。

２，６−ジクロロ−４−［（シアノアミノ−メチルスルファニル−メチル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル

[0330] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト安息香酸メチル（４８０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１３２ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（５２０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１５０ｍｇ（２６％）を得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（化合物６３）

[0331] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−［（シアノアミノ−メチルスルファニル−メチル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，３１２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体８５ｍｇ（９０％）を得た。MH+ 301.9。

実施例６４
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（化合物６４）

２，６−ジクロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド

[0332] ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９３ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応液を１５分間撹拌し、アニリン（１１８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物３８０ｍｇ（９６％）を得た。MH+ 310.9。

４−アミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド

[0333] １００ｍＬの丸型ボトル内で、２，６−ジクロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（３８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（３９９ｍｇ，６．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（５０．０ｍｌ）の溶液と混和し、混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物１５０ｍｇ（４４％）を得た。MH+ 280.8。

２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−フェニル−ベンズアミド

[0334] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１４３ｍｇ，８００μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１５０ｍｇ，５３４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物１００ｍｇ（５８％）を得た。MH+322.8。

２，６−ジクロロ−４−［（シアノアミノ−メチルスルファニル−メチル）−アミノ］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド

[0335] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−フェニルベンズアミド（１００ｍｇ，３０９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２２．４ｍｇ，３５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（８７．８ｍｇ，６１９μｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体２５ｍｇ（２１％）を得た。MH+380.8。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（化合物６４）

[0336] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２５ｍｇ，６５．６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（２１．０ｍｇ，６５６μｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体１９ｍｇ（８０％）を得た。MH+ 362.9。

実施例６５
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物６５）

２，６−ジクロロ−４−ニトロ−安息香酸

[0337] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、セチルトリメチルアンモニウム（８０．０ｍｇ，２２０μｍｏｌ，Ｅｑ：０．００４５２）、１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＨ_２Ｏ（２００ｍｌ）と混和すると、淡黄色懸濁液が得られた。過マンガン酸カリウム（３０．７ｇ，１９４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．００）を少量ずつ添加した。反応液を撹拌し、２日間加熱還流し、固体を濾別し、溶液を濃ＨＣｌで酸性化してＰＨ＝１にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）を添加して生成物を抽出し、有機層を濃縮して、生成物を灰白色固体１．１ｇ（９．６％）として得た。

（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

[0338] ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９３ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応液を１５分間撹拌し、ピロリジン（９０．４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物３００ｍｇ（８２％）を得た。MH+ 288.9。

（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

[0339] １００ｍＬの丸型ボトル内で、（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（３３９ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（５０．０ｍｌ）の溶液と混和した。混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物２５０ｍｇ（９３％）を得た。MH+ 258.9。

（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

[0340] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２５８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２５０ｍｇ，９６５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物２００ｍｇ（６９％）を得た。MH+300.9。

［３，５−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド

[0341] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ，６６４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（４８．０ｍｇ，７５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（１８９ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体９０ｍｇ（３８％）を得た。MH+358.8。

［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物６５）

[0342] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の［３，５−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（９０ｍｇ，２５１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（８０．３ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体４７ｍｇ（５５％）を得た。MH+ 340.9。

実施例６６
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド（化合物６６）

２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド

[0343] ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９３ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４８３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応液を１５分間撹拌し、３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（２６４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物２００ｍｇ（４０％）を得た。MH+ 386.9。

４−アミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド

[0344] ５０ｍＬの丸底フラスコ内で、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ニトロベンズアミド（２００ｍｇ，５１４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、亜鉛（１６８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（１０．００ｍｌ）の溶液と混和した。混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物１５０ｍｇ（８１％）を得た。MH+ 358.8。

２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド

[0345] １００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１１２ｍｇ，６２６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル−）フェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，４１８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応液を室温にまで高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）により単離して、生成物７０ｍｇ（４２％）を得た。MH+400.8。

２，６−ジクロロ−４−［（シアノアミノ−メチルスルファニル−メチル）−アミノ］−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド

[0346] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−ベンズアミド（７０ｍｇ，１７４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１２．６ｍｇ，１９７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（４９．５ｍｇ，３４９μｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１５ｍｇ（１９％）を得た。MH+458.8。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド（化合物６６）

[0347] １００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド（１５ｍｇ，３２．７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１０．５ｍｇ，３２７μｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応液を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体５．５ｍｇ（３８％）を得た。MH+ 440.8。

実施例６７
Ｎ^＊３^＊−（３，５−ジクロロ−４−ビニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６７）

[0348] １５ｍＬの密閉チューブ内で、化合物１（１．５ｇ，４．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５３７ｍｇ，４６４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）およびトリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（９３３ｍｇ，６．９７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝４／１（２５．０ｍｌ）と混和すると、淡黄色懸濁液が得られた。炭酸カリウム（２．５７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１２０℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により単離して、灰白色固体（３４０ｍｇ，２７％）を得た。MH+271.8。

実施例６８
Ｎ^５−（４−シアノ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６８）

[0349] ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物４５（１００ｍｇ，２９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０８ｍｇ，３５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）およびシアン化亜鉛（４１．４ｍｇ，３５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中において添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波でアルゴン下に１２０℃で３０分間加熱した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％ＴＦＡ）（９５％−１０％，１６分間かけて）により精製して、２７ｍｇ（２５％）の目的生成物を白色固体として得た。MS+ m/z: 286.9. (M+1)。

実施例６９
Ｎ^５−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６９）

[0350] ５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物４６（１００ｍｇ，３４５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７８ｍｇ，４１４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）およびシアン化亜鉛（４８．６ｍｇ，４１４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を、ＤＭＦ（２．００ｍｌ）中において添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波でアルゴン下に１２５℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルのプラグにより濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％ＴＦＡ）（９５％−１０％，１６分間かけて）により精製して、１０ｍｇ（８％）の目的生成物を白色固体として得た。MS+ m/z: 237.0. (M+1).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.11 (s, 2 H) 7.38 (d, J=12.47 Hz, 2 H) 10.07 (br. s., 1 H) 11.57 (br. s., 1 H)。

実施例７０
Ｎ^＊３^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７０）

３−イソチオシアナト−フェニル硫黄ペンタフルオリド

[0351] ３−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリド（１．５ｇ，６．８４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１．３７ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（８８１ｍｇ，５８４μｌ，７．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（１４ｍＬ）を添加して水層のｐＨを６〜７に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせて濃縮すると、１．８ｇの褐色−橙色液体が得られた。この液体をシリカゲルで精製した（シリカ４０ｇ，ヘキサン類１００％，５分間、次いでヘキサン／酢酸エチル１：０−４：１）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．６４ｇ（９２％）の非粘稠な無色の油を得た。

（Ｚ）−メチル−Ｎ−３−ペンタフルオロ硫黄ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0352] メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ，１５．１ｍｌ，７．５３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）に、室温でシアナミド（２９８ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３−イソチオシアナト−フェニル硫黄ペンタフルオリド（１．６４ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１８ｍｌ）中における溶液を反応媒体に添加した。１時間後、ヨードメタン（１．８２ｇ，７９９μｌ，１２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０４）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（９ｇ）に吸着させ、濃縮し、シリカゲルで精製した（シリカ１２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−４０：６０，３０分以内で）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．５ｇ（７３％）の目的生成物を白色固体として得た。MS -m/z: 308.2 (M-H)^-。

Ｎ^＊３^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７０）

[0353] （Ｚ）−メチル−Ｎ−３−ペンタフルオロ硫黄ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（０．４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（４０８ｍｇ，４００μｌ，１２．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）の、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸着させ、次いでシリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０，３０分以内で）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３４８ｍｇ（９２％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 301.9 (M+H)⁺。

実施例７１
１−メチル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７１）

[0354] （Ｚ）−メチル−Ｎ−３−ペンタフルオロ硫黄ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびメチルヒドラジン（５８１ｍｇ，６６４μｌ，１２．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを用いて精製した（シリカ２ｇに吸着，シリカ４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３９４ｍｇ（９９％）の目的生成物を白色固体として得た。NMR (300 MHz, DMSO d⁶): 9.08 (1H, s); 8.11 (1H, t, J= 1.2 Hz); 7.88 (1H, 幅広いd, J=8 Hz); 7.49 (1H, 幅広いt, J= 8 Hz); 7.34 (1H, dd, J= 8, 1 Hz); 5.11 (2H, s); 3.51 (3H, s)。トリアゾール環上のメチルの位置を、ＮＭＲＮＯＥ実験により同定した（δ ３．２４ｐｐｍで照射するとδ ９．０８ｐｐｍでＮＯＥ効果が生じた）。MS+ m/z: 316.0 (M+H)⁺。

実施例７２
１−シクロヘキシル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７２）

[0355] （Ｚ）−メチル−Ｎ−３−ペンタフルオロ硫黄ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（４０ｍｇ，１２６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、エチルジイソプロピルアミン（１７９ｍｇ，２３０μｌ，１．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１）およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１９０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（２ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルで精製した（シリカ８ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４０ｍｇ（８３％）の目的生成物を無色の半固体として得た。
NMR (300 MHz, DMSO d⁶): 9.20 (1H, s); 8.21 (1H, 幅広いs); 7.64 (1H, 幅広いd, J=8 Hz); 7.37 (1H, 幅広いt, J= 8 Hz); 7.18 (1H, 幅広いd, J= 8 Hz); 6.11 (2H, s); 4.03-3.88 (1H, m); 3.68-3.52 (1H, m); 3.20-3.07 (1H, m); 1.90-1.59 (6H, m); 1.45-1.20 (2H, m).
MS+ m/z: 384.1 (M+H)⁺。

実施例７３
Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７３）

３−アミノ−５−フルオロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド

[0356] ３−ニトロ−５−フルオロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（２．５６ｇ，９．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（２．６１ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．８８）および塩化アンモニウム（５．０ｇ，９３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．７５）を入れたフラスコを、窒素でフラッシし（窒素／真空サイクル）、次いでメタノール（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流し（９０℃の油浴）、次いで室温にまで冷却させ、セライトのパッチで濾過した。このパッチをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。

[0357] 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させて、１．４２（６３％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。この油をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

５−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル硫黄−ペンタフルオリド

[0358] ３−アミノ−５−フルオロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（１．４２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（１３ｍｌ）およびジクロロメタン（１３．０ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（７７１ｍｇ，５１１μｌ，６．７１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加してｐＨを約６に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−４：１）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．３４ｇ（８０％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチル−Ｎ−（３−ペンタフルオロ硫黄−５−フルオロ）−ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0359] ５−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル硫黄−ペンタフルオリド（１．３４ｇ，４．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１４ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（３４７ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．３６ｇ，９．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９５：５−４０：６０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．１１ｇ（６９％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 335.9 (M+H)⁺。

Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７３）

[0360] （Ｚ）−メチル−Ｎ−（３−ペンタフルオロ硫黄−５−フルオロ）−ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２００ｍｇ，５９６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１９１ｍｇ，１８７μｌ，５．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の溶液を７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム８ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１９０ｍｇ（定量的）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 318.0 (M+H)⁺。

実施例７４
Ｎ^＊５^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７４）

[0361] （Ｚ）−メチル−Ｎ−（３−ペンタフルオロ硫黄−５−フルオロ）−ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２００ｍｇ，５９６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびメチルヒドラジン（２７５ｍｇ，３１４μｌ，５．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（６ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルで精製した（カラム８ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７５：２５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２１６ｍｇ（定量的）の目的生成物を無色の粘稠な油として得た。
NMR (300 MHz, DMSO d⁶): 9.40 (1H, s); 7.98 (1H, 幅広いd, J= 8 Hz); 7.85 (1H, 幅広いs); 7.32 (1H, 幅広いd, J= 8 Hz); 5.2 (2H, s); 3.52 (3H, s).
MS+ m/z: 334.0 (M+H)⁺。

実施例７５
Ｎ^＊３^＊−（４−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７５）

４−イソチオシアナト−フェニル硫黄−ペンタフルオリド

[0362] ４−ペンタフルオロ硫黄−フェニルアミン（１．３１ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１．２２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）の、水（１３ｍｌ）およびジクロロメタン（１３．０ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（７７１ｍｇ，５１１μｌ，６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、４時間、激しく撹拌した（２段階，１０００ｒｐｍ）。１ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加してｐＨを約６に調整した。有機層を採集し、水層を１回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１００：０−９０：１０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．４１ｇ（９０％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチル−Ｎ−（４−ペンタフルオロ硫黄）−ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0363] ４−イソチオシアナト−フェニル硫黄−ペンタフルオリド（１．４ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１５ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（３６０ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．５２ｇ，７４６μｌ，１０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−０：１００）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．０５５ｇ（６２％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７５）

[0364] （Ｚ）−メチル−Ｎ−（４−ペンタフルオロ硫黄）−ベンゾ−１−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２００ｍｇ，６３０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２０２ｍｇ，１９８μｌ，６．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（６ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２０ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１７０ｍｇ（９０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 301.9 (M+H)⁺。

実施例７６
Ｎ３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７６）

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−メチルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0365] ２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−メチルベンゼン（０．５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（８ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２０９ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（７７３ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。濃い沈殿を濾過し、固体を乾燥メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、３６０ｍｇ（５５％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７６）

[0366] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−メチルフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（３５０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（４６８ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（４ｍｌ）中における混合物を、７０℃（油浴温度）で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸着させ、次いでシリカゲルで精製した（カラム２４ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３００ｍｇ（９２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。MS+ m/z: 223.9 (M+H)⁺。

実施例７
Ｎ３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７７）

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（メチルスルホニル）ベンゼン

[0367] ３−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１．０３ｇ，５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（６９０ｍｇ，４５７μｌ，６．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加してｐＨを約４〜５に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．０９ｇ（８８％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0368] ２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．０８ｇ，４．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１２ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２９３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．２４ｇ，６０７μｌ，８．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ１Ｍと酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせてシリカ（５ｇ）に吸着させ、濃縮し、シリカゲルで精製した（シリカ８０ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１８０ｍｇ（１４％）の目的生成物を得た。

Ｎ３−（３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７７）

[0369] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１８０ｍｇ，５９３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１９０ｍｇ，１８７μｌ，５．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（２ｍｌ）中における混合物を、７０℃で一夜撹拌した。７０℃で３時間後、反応混合物を冷却させ、濾過し、固体を乾燥エタノールで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、２７ｍｇ（１６％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 287.9 (M+H)⁺。

実施例７８
４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７８）

２−クロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

[0370] ４−アミノ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９９３ｍｇ，５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（６９０ｍｇ，４５７μｌ，６．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（１４ｍＬ）を添加してｐＨを約４〜５に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．０６７ｇ（８９％）の目的生成物を白色固体として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0371] ２−クロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．０６ｇ，４．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１２ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２９６ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．２５ｇ，６１３μｌ，８．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ８０ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１．０６ｇ（８１％）の目的生成物を白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７８）

[0372] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１．０８ｇ，１．０７ｍｌ，３３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中における混合物を、７０℃（油浴温度）で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸着させ、次いでシリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、５７０ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色固体として得た。MS+ m/z: 281.0 (M+H)⁺。

実施例７９
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７９）

３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）ニトロベンゼン

[0373] １，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１．１２ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２４７ｍｇ，３５３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）およびヨウ化銅（１３４ｍｇ，７０６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２）の混合物を脱ガスし（真空／窒素サイクル）、次いで脱ガスし（音波処理を伴なう窒素吹き込み）、乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（１．４３ｇ，１．９９ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）を混合物として添加した。室温で１５分間撹拌した後、脱ガスし（音波処理を伴なう窒素吹き込み）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（１．１６ｇ，１．７４ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）を添加した。反応混合物を４０Ｃで４日間撹拌し、次いでシリカ（３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製して（カラム５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）、８２０ｍｇ（８４％）の目的生成物を黄色半固体として得た。

３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）アニリン

[0374] １，３−ジクロロ−２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−ニトロベンゼン（８５０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（８７２ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（１．６７ｇ，３１．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中における混合物を、２時間還流した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、次いで有機層を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（２．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、５８８ｍｇ（７０％）の目的生成物を黄色の油として得た。

１，３−ジクロロ−２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−イソチオシアナトベンゼン

[0375] ３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）アニリン（５８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（４７９ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５．００ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（３０３ｍｇ，２０１μｌ，２．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（５．５ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−９０：１０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、５２１ｍｇ（７７％）の黄色の油を得た。

（Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブチニル）フェニル）カルバムイミドチオエート

[0376] １，３−ジクロロ−２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５−イソチオシアナトベンゼン（５１０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（５ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１２１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（５０９ｍｇ，２５０μｌ，３．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。黄色懸濁液をシリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ２５ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４０５ｍｇ（６３％）の目的化合物を白色固体として得た。

Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７９）

[0377] （Ｚ）−メチルＮ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）カルバムイミドチオエート（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３７７ｍｇ，３６９μｌ，１１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（１１ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３３６ｍｇの白色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で摩砕処理し、次いで濾過した。残留物を数回に分けたジクロロメタンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、２４７ｍｇ（６５％）の白色固体を得た。
MS+ m/z: 326.0 (M+H)⁺。

実施例８０
Ｎ３−（３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８０）

２−クロロ−１−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４−ニトロベンゼン

[0378] ２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２４７ｍｇ，３５３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３４ｍｇ，７０６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２）の混合物を脱ガスし（真空／窒素サイクル）、次いで脱ガスし（音波処理を伴なう窒素吹き込み）、乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（１．４３ｇ，１．９９ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）を混合物として添加した。室温で１５分間撹拌した後、脱ガスし（音波処理を伴なう窒素吹き込み）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（１．１６ｇ，１．７４ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）を添加した。黒色反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、６９３ｍｇ（８３％）の黄色半固体を得た。

３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）アニリン

[0379] ２−クロロ−１−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４−ニトロベンゼン（６９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（８１１ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（１．５５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（７ｍｌ）および水（４ｍｌ）中における混合物を、２時間還流した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機層を合わせてブラインで洗浄した。水層をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、次いでシリカゲルで精製した（カラム２４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１００：０−６５：３５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４５０ｍｇ（７５％）の目的生成物を淡褐色の油として得た。

２−クロロ−１−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４−イソチオシアナトベンゼン

[0380] ３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）アニリン（４４０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（４２４ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（２６８ｍｇ，１７８μｌ，２．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整した。有機層を採集し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、シリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４５１ｍｇ（８５％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0381] ２−クロロ−１−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４−イソチオシアナトベンゼン（４４０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（５ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１１８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（５００ｍｇ，２４５μｌ，３．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。透明な反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ２５ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４４０ｍｇ（８２％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ３−（３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８０）

[0382] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（４１５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（４３５ｍｇ，４２６μｌ，１３．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（１３ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３６７ｍｇの白色固体を得た。この固体をジクロロメタン中で摩砕処理し、次いで濾過した。残留物を数回に分けたジクロロメタンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、１３１ｍｇ（３３％）の白色固体を得た。
MS+ m/z: 290.0 (M+H)⁺。

実施例８１
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８１）

３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−アニリン

[0383] ３−ペンタフルオロ硫黄アニリン（０．３ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジメチルスルホキシド（３．５ｍｌ）中における混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）を３回に分けて３時間かけて添加した。１時間後、反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）およびブラインで洗浄し、次いでシリカ（１．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９５：５−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２０９ｍｇ（５１％）の目的生成物を黄色の油として得た。

３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−イソチオシアナトベンゼン

[0384] ３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−アニリン（２６０ｍｇ，８７２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（１７５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（２ｍｌ）およびジクロロメタン（２．００ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（１１０ｍｇ，７３．３μｌ，９６０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整し、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、シリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２７６ｍｇ（９３％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0385] ３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−イソチオシアナトベンゼン（２７０ｍｇ，７９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（３ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（５３．４ｍｇ，８３４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（２２５ｍｇ，１１０μｌ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。透明な反応混合物をシリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ１１ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２０７ｍｇ（６６％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８１）

[0386] （Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２０５ｍｇ，５１７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１６６ｍｇ，１６２μｌ，５．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（５ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１２ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１７６ｍｇ（９０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 380.0 (M+H)⁺。

実施例８２
Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８２）

３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド

[0387] ３−ニトロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（２．３３ｇ，９．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の、トリフルオロ酢酸（１１．１ｇ，７．５ｍｌ，９６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．３）および濃硫酸（４．６ｇ，２．５ｍｌ，４５．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．８７）中における加温（４０℃）混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５１）を９回に分けて８時間かけて添加した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を氷水と酢酸エチルの間で分配し、次いで炭酸カリウム（２０ｇ）を慎重に添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いでシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカで精製した（カラム８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、０．９３ｇ（３０％）の目的生成物を淡褐色の油として得た。

３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−アニリン

[0388] ３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（０．５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（４２６ｍｇ，７．６２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（８１５ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を入れたフラスコを、窒素でフラッシした（窒素／真空サイクル）。メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を再び脱ガスした（窒素／真空サイクル）。反応混合物を１．５時間還流し（９０℃の油浴）、次いで室温にまで冷却させた。反応混合物をフリットガラスフィルターで濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で乾燥させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでシリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４３１ｍｇ（９５％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−イソチオシアナトベンゼン

[0389] ３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−アニリン（４３０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（２８９ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（４ｍｌ）およびジクロロメタン（４．００ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（１８２ｍｇ，１２１μｌ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整し、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、シリカ（１．６ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４３０ｍｇ（８８％）の目的生成物を黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0390] ３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−イソチオシアナトベンゼン（４２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（４ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（８４．０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（３５５ｍｇ，１７４μｌ，２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ２３ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２９６ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８２）

[0391] （Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２９６ｍｇ，７４７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２３９ｍｇ，２３４μｌ，７．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（７ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２３ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２７７ｍｇ（９８％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 380.0 (M+H)⁺。

実施例８３
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８３）

３−ブロモ−５−アミノ−フェニル硫黄ペンタフルオリド

[0392] ３−ニトロ−５−フルオロ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（３．５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．５７ｇ，６３．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．８８）および塩化アンモニウム（６．８３ｇ，１２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．７５）を入れたフラスコを、窒素でフラッシし（窒素／真空サイクル）、次いでメタノール（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流し（９０℃の油浴）、次いで室温にまで冷却させ、セライトパッドで濾過した。パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、２．７２ｇの黄色の油を得た。この油をシリカ（８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２．３１ｇ（７４％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−５−フルオロ−アニリン

[0393] ３−ブロモ−５−アミノ−フェニル硫黄ペンタフルオリド（１ｇ，４．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジメチルスルホキシド（１１ｍｌ）中における混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０７）を、４回に分けて２時間１５分かけて添加した（４５分毎に２００ｍｇ）。最終添加の２時間後、反応液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水（３回）およびブラインで洗浄し、次いでシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９５：５−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、８３３ｍｇ（６３％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−５−フルオロ−イソチオシアナトベンゼン

[0394] ３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−５−フルオロ−アニリン（４５５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（２８８ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（４ｍｌ）およびジクロロメタン（４．００ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（１８２ｍｇ，１２１μｌ，１．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整した。次いで反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、シリカ（１．６ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２３ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４８６ｍｇ（９４％）の目的生成物を無色の油として得た。

[0395] ３−ペンタフルオロ硫黄−４−ブロモ−５−フルオロ−イソチオシアナトベンゼン（４８０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（４ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（９０．１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。淡黄色の反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（３８０ｍｇ，１８７μｌ，２．６８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させ、シリカゲルで精製した（シリカ２３ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２８５ｍｇ（５１％）の目的生成物を白色固体として得た。

Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８３）

[0396] （Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−５−ブロモ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２９６ｍｇ，７４７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２３９ｍｇ，２３４μｌ，７．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、乾燥エタノール（７ｍｌ）中における溶液を、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２３ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２４９ｍｇ（７７％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS+ m/z: 400.0 (M+H)⁺。

実施例８４
２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（化合物８４）

２−（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル

[0397] 水素化ナトリウムの油中分散液（６０１ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０５）の、乾燥ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）中における低温（氷浴）懸濁液に、２−シアノ酢酸エチル（１．７ｇ，１．６ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０５）を低速で添加した。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで１−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ，７５０μｌ，４．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加し、反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、続いてＨＣｌ１Ｎ（１６ｍＬ）を添加してｐＨを約１に調整した。水層を酢酸エチル（３回）、次いでジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで真空中で乾燥させると、３ｇの黒色の油が得られた。この黒色の油を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）に溶解し、次いで塩化リチウム（２０９ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加し、溶液を１６５℃で３０分間、予熱した油浴内で撹拌した。反応混合物を水に注入し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し（４回）、次いでシリカ（５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム８０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−５０：５０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３９０ｍｇ（３０％）の目的生成物を得た。

２−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル

[0398] ２−（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３８５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（４０６ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（７７８ｍｇ，１４．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を入れたフラスコを、窒素でフラッシした（窒素／真空サイクル）。メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を再び脱ガスした（窒素／真空サイクル）。反応混合物を１．５時間還流し（９０℃の油浴）、次いで室温にまで冷却させ、フリットガラスフィルターで濾過した。濾液を真空中で乾燥させ、シリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル８５：１５−５０：５０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３２９ｍｇ（９６％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

２−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル

[0399] ２−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３２５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（２７７ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（１７５ｍｇ，１１６μｌ，１．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整し、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、シリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２７５ｍｇ（７２％）の目的生成物を無色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0400] ２−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（２７５ｍｇ，９９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥エタノール（３ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（６６．８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（２８２ｍｇ，１３８μｌ，１．９９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ２４ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２３７ｍｇ（７２％）の目的生成物を得た。

２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（化合物８４）

[0401] （Ｚ）−メチルＮ−３−クロロ−４−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２３５ｍｇ，７０６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥エタノール（５ｍｌ）中における懸濁液に、ヒドラジン（２２６ｍｇ，２２２μｌ，７．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いでシリカ（１ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２４ｇ，ジクロロメタン／メタノール９５：５−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２００ｍｇの灰白色固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、１５９ｍｇ（７１％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
NMR (300 MHz, DMSO d⁶): 11.40 (1H, s); 9.50 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.91 (1H, s); 6.06 (2H,); 3.96 (2H,s)。

実施例８５
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（化合物８５）

４−アミノ−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル

[0402] ４−ブロモ−３−ペンタフルオロ硫黄−フェニルアミン（２００ｍｇ，６７１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００，参照：実施例８２，工程１）およびシアン化銅（１２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、Ｎ−メチル−ピロリジノン（２ｍｌ）中における混合物を、脱ガスし（真空／窒素サイクル）、次いで予熱した油浴（１８０℃）に４時間入れた。反応液を室温に冷却し、氷水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水（３回）、次いでブラインで洗浄した。反応混合物をシリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１２３ｍｇ（７５％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

４−イソチオシアナト−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル

[0403] ４−アミノ−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，４９１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（９８．４ｍｇ，９８３μｍｏｌ，Ｅｑ：２）の、水（１．２ｍｌ）およびジクロロメタン（１．２ｍｌ）中における低温（０℃）懸濁液に、チオホスゲン（６２．２ｍｇ，４１．３μｌ，５４１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２４時間、激しく撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）を添加してｐＨを約３に調整し、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、シリカ（０．８ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３６ｍｇ（２６％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−シアノ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0404] ４−イソチオシアナト−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（３６ｍｇ，１２６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥エタノール（０．８ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１０ｍｇ，１５６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６１．２ｍｇ，３０μＬ，４３１μｍｏｌ，Ｅｑ：３．４３）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカ（０．２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（シリカ４ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１９ｍｇ（４４％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル

[0405] （Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−シアノ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１９ｍｇ，５５．５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥エタノール（５００μｌ）中における懸濁液に、ヒドラジン（２０．４ｍｇ，２０μｌ，６３７μｍｏｌ，Ｅｑ：１１．５）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ（０．３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、１６ｍｇ（８８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。MS+ m/z: 327.0 (M+H)⁺。

実施例８６および８７
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（化合物８６）および
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ヒドラジノ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（化合物８７）

４−アミノ−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル

[0406] ４−ブロモ−３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニルアミン（５５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００，参照：実施例８４，工程１）およびシアン化銅（２１６ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３９）の、Ｎ−メチル−ピロリジノン（５ｍｌ）中における混合物を、脱ガスし（真空／窒素）、次いで予熱した油浴（１８０℃）に２．５時間入れた。反応液を室温に冷却し、氷水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を合わせて水（３回）およびブラインで洗浄した。反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル９０：１０−４０：６０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、２８８ｍｇ（６３％）の目的生成物を黄色の油として得た。

２−フルオロ−４−イソチオシアナト−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル

[0407] ４−アミノ−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（２８８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、トリエチルアミン（５５６ｍｇ，７７２μｌ，５．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）の、ベンゼン（６ｍｌ）中における混合物に、チオホスゲン（３７９ｍｇ，２５１μｌ，３．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで水とＨＣｌ０．２Ｎの間で分配した。濃色の有機層を水（２回）、次いでブラインで洗浄し、次いでシリカに吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム２４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：０−８５：１５）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、８８ｍｇ（２６％）の目的化合物を黄色の油として得た。

（Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−シアノ−５−フルオロ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

[0408] ２−フルオロ−４−イソチオシアナト−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（１１４ｍｇ，３７５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥メタノール（１．２ｍｌ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（２６．４ｍｇ，４１２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１０６ｍｇ，５２．１μｌ，７４９μｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をシリカ（０．６ｇ）に吸着させ、濃縮し、シリカゲルで精製した（シリカ１２ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル１００：０−８０：２０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、７４ｍｇ（５５％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。

４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（化合物８６）および４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ヒドラジノ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル（化合物８７）

[0409] （Ｚ）−メチルＮ−３−ペンタフルオロ硫黄−４−シアノ−５−フルオロ−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（７４ｍｇ，２０５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の乾燥エタノール（１．５ｍｌ）中における懸濁液に、ヒドラジン（６５．８ｍｇ，６４．５μｌ，２．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いでシリカ（０．３ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム４ｇ，ジクロロメタン／メタノール１００：０−７０：３０）。２画分を単離し、真空中で乾燥させた。
画分１（実施例２６）：６０ｍｇ（８５％）を黄色固体として得た。MS+ m/z: 345.0 (M+H)⁺。
画分２（実施例２７）：１５ｍｇ（２１％）を黄色固体として得た。MS+ m/z: 357.0 (M+H)⁺。

実施例８８
（１−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル（化合物８８）

[0410] ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．６３ｕＬ，０．６６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３．２ｕＬ，０．６６９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）に注入し、固体を濾過し、乾燥させて、白色固体を得た。１５８ｍｇ，収率：９１％。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 7.67 - 7.84 (m, 4 H), 10.41 (s, 1 H).
MS(H+)=310.85。

実施例８９
４−［５−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル（化合物８９）

[0411] ４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中における撹拌混合物に、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３６ｍｇ０．５５７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１００ｕＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。ｌｃ／ｍａｓｓが出発物質の消失を示すまで、室温で２時間撹拌した。溶媒を約１ｍＬに減少させ、２ｍＬの塩化メチレンを添加した。混合物をシリカゲルカラムに装填し、塩化メチレン中の２５−４０％酢酸エチルで溶離し、濃縮した後、白色固体を得た。１７２ｍｇ，６５％。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.65 (s, 2 H) 7.75 (br. s., 2 H) 8.15 (q, J=8.48 Hz, 4 H) 10.43 (s, 1 H). MS(H+)=476.8。

実施例９０
Ｎ３−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９０）

[0412] ２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（６０ｍｇ，１８９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムアジド（６１．６ｍｇ，９４７μｍｏｌ，Ｅｑ：５）、および塩化アンモニウム（５０．７ｍｇ，９４７μｍｏｌ，Ｅｑ：５）の、乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中における混合物を、１３０℃で窒素雰囲気下に１６時間撹拌した。ナトリウムアジド（１２３ｍｇ，１８９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１０）および塩化アンモニウム（１０１．４ｍｇ，１８９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加し、反応液を１３０℃でさらに２０時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、シリカゲルで精製した（カラム１２ｇ，ジクロロメタン／メタノール９０：１０−６０：４０）。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、３０ｍｇ（４４％）の目的生成物を淡褐色のろう状固体として得た。
MS+ m/z: 360.0 (M+H)⁺。

生物学的実施例
[0413] シュードドタイプ(pseudotyped)ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを用いる、化合物のＨＣＶＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ侵入阻害活性の判定。

シュードドタイプウイルス粒子を作製するための哺乳動物発現プラスミド
[0414] ＧＴ１ａＨ７７株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)またはＧＴ１ｂＣｏｎ１株(Science 1999 285:110-3)のＨＣＶＥ１およびＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドは、ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０個のアミノ酸ならびにＨＣＶＥ１およびＥ２タンパク質のすべてをコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクター内へクローニングすることにより構築された。水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶＧ）の糖タンパク質Ｇを発現するプラスミドｐＶＳＶ−Ｇは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈからのものである（カタログ＃６３１５３０）。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージング構築体は、エンベロープ欠損ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ⁻．Ｅ⁻ベクター(Virology 1995 206:935-44)を基礎とし、ＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠失させることにより修飾された。

一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞におけるシュードドタイプウイルス粒子の作製
[0415] シュードドタイプＨＣＶＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）ならびにシュードドタイプＶＳＶＧ粒子（ＶＳＶｐｐ）を、一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣカタログ＃ＣＲＬ−５７３）から作製した。ＨＣＶｐｐを作製するために、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に、等量のＨＣＶエンベロープタンパク質発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドを、トランスフェクション試薬としてのポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ＃２３９６６）の使用によりトランスフェクションした。ＶＳＶｐｐを作製するために、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に、等量のＶＳＶＧ発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドを、ポリエチレンイミンの使用によりトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養培地を、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１００８２−１４７）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃２５０３０−０８１）を補充した新鮮なダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１０５６９−０１０）で交換した。トランスフェクションの４８時間後に上清を採集し、無菌０．４５μｍフィルターにより濾過した。上清のアリコートを凍結し、使用するまで−８０℃に保存した。

[0416] より効率的なＨＣＶ侵入が可能になるように、ＣＤ８１発現レベルが高いＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を、ＦＩＴＣ標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ＃５６１９５６）を用いるフローサイトメトリーソーティングによって富化した。このＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を、ダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１０５６９−０１０）で培養した。培地に１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１５０７０−０６３）を補充した。細胞を３７℃で加湿５％ＣＯ_２雰囲気に維持した。

Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の判定
[0417] Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を細胞密度８０００個／ウェルで９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，カタログ＃６００５６６０）に播種した。１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１５０７０−０６３）を補充したダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１０５６９−０１０）１００μｌ中において、細胞を播種した。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で２４時間、平衡化し、その時点で化合物およびシュードタイプウイルス粒子を添加した。アッセイ当日、ＨＣＶｐｐのアリコートを３７℃の水浴中で融解し、使用時まで４℃で保持した。化合物（または対照としての培地）を、３倍希釈系列で、２％のＤＭＳＯおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に希釈した。それぞれの培養ウェル内の１００μｌの播種用培地を除去し、続いて５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの融解ＨＣＶｐｐを添加した。化合物およびＨＣＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｅ２５２０）を製造業者の指示に従って用いて、ホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照と比較し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定して、ホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度として、ＥＣ５０値を定めた。

Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における化合物の選択性の判定
[0418] Ｈｕｈ７ｈＣＤ８１細胞アッセイプレートおよび化合物希釈液を、ＨＣＶｐｐアッセイの場合と同じ様式でセットアップした。細胞播種の２４時間後に、融解ＶＳＶｐｐを、１０％のウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉにより８００倍希釈した。細胞播種用の培地を培養ウェルから除去した後、５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの希釈ＨＣＶｐｐをウェルに添加した。化合物およびＨＣＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｅ２５２０）を用いて、ホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照と比較し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定して、ホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度として、ＥＣ５０値を定めた。最大阻害率が９０％未満および７０％より大である場合はＥＣ５０を概算した。代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩに見ることができる。

[0419]

[0420] 本発明を明確にし、理解するために、以上に説明および例によってある程度詳細に記載した。特許請求の範囲内で変更および改変を実施できることは当業者に明らかであろう。

[0421] したがって、以上の記載は説明のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は以上の記載によって決定されるのではなく、付随する特許請求の範囲ならびにその特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

[0422] 本明細書に引用するすべての特許、特許出願および刊行物を全体として、あらゆる目的で、それぞれ個々の特許、特許出願または刊行物が個別にそのように明記されたと同程度に本明細書に援用する。

Claims

式Ｉの化合物：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、低級アルキルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルフィニル、シクロアルキル、ＳＦ_５、または−ＮＨＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルスルホニル、低級ハロアルキル、フェニルエチニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミド、アミノスルホニル、スルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、低級アルキルウレア、低級アルキルエステル、フェニルアミド、ヘテロシクロアルキルカルボニル、低級アルキルスルホニルフェニルアミド、低級アルキルシアノ、シアノ低級アルキル、またはテトラゾリル低級アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、シアノ、低級ハロアルキルオキシ、シアノシクロアルキル、低級ハロアルキル低級アルキル、ＳＦ_５、またはトリフルオロメチルスルファニルであり；あるいは
Ｒ^２とＲ^３は、一緒にアリール環系を形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、またはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ^５は、非存在、Ｈ、低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^７は、非存在、Ｈ、低級アルキルカルボニル、または低級ハロアルキルフェニルスルホニルであり；
ただし、Ｒ^５が非存在である場合、Ｒ^７は非存在ではなく；
ただし、Ｒ^７が非存在である場合、Ｒ^５は非存在ではない］
またはその医薬的に許容できる塩。
Ｒ^５がＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４がＨである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^６がＨである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１がハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３が低級ハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
下記からなる群から選択される化合物：
Ｎ^３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−ベンジル−Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−アセトニトリル；
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−安息香酸；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメタンスルフィニル−５−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−シクロプロピル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−５−クロロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−フェニル−メタノン；
１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−３−メチル−尿素；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−ビニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
Ｎ^３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
Ｎ^＊３^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−メチル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
シクロヘキシル−Ｎ^＊５^＊−（３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊５^＊−（３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（３−ブロモ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^＊３^＊−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−ペンタフルオロ硫黄−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−ヒドラジノ−６−ペンタフルオロ硫黄−ベンゾニトリル；
４−（１−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；
４−［５−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル；および
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
さらに、免疫系調節剤もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、またはその組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
免疫系抑制剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化したインターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物。
療法有効物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療または予防のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。