JP6163214B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
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Description
Aは、1以上のA’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又は二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであり;
それぞれのA’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、S(=O)2(CH2)mA’’、C(=O)NHA’’、NHC(=O)A’’、−O(CH2)mA’’、(CHA1)mNHS(=O)2A1;又はS(=O)2NHA’’であり;
それぞれのA’’は、独立して、1以上のA’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのA’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、C(=O)OA1、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのA1は、独立して、H、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのmは、独立して、0、1、2、又は3であり;
R1は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、SF5であり、
R2は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための方法を提供する。
本明細書で使用する「(1つの)実体(a or an entity)」という句は、その実体の1以上を意味し;例えば、化合物(a compound)は、1以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を意味する。このように、「1つ(a)」(又は「1つ(an)」)、「1以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
本明細書で使用する「任意選択の(optional)」又は「〜であってもよい(optionally)」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素原子又は置換基を取り込み得ることを意味する。
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「〜の範囲に」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を20%の分散だけ変化させるために使用される。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「C1−10アルキル」は、1〜10個の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
本明細書で使用する「スルホニル」という用語は、−SO2−基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式:−S(=O)2R(ここでRは、それぞれ、アルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである)の基を意味する。本明細書で使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、式:−S(=O)2R(ここでRは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である)の基を意味する。
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルフィニル」という用語は、式:−S(=O)CF3の基を意味する。
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、式:−N+(=O)O−の基を意味する。
本出願は、式I:
Aは、1以上のA’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又は二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであり;
それぞれのA’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、S(=O)2(CH2)mA’’、C(=O)NHA’’、NHC(=O)A’’、−O(CH2)mA’’、(CHA1)mNHS(=O)2A1;又はS(=O)2NHA’’であり;
それぞれのA’’は、独立して、1以上のA’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのA’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、C(=O)OA1、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのA1は、独立して、H、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのmは、独立して、0、1、2、又は3であり;
R1は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、SF5であり、
R2は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願は、R1がハロ低級アルキルである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2がハロである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2がハロである、式Iの化合物を提供する。
本出願は、A’がS(=O)2(CH2)mA’’又は(CH2)mS(=O)2A’’である、式Iの化合物を提供する。
本出願は、A’がC(=O)NHA’’又はNHC(=O)A’’である、式Iの化合物を提供する。
本出願は、A’がO(CH2)mA’’である、式Iの化合物を提供する。
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−スルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−[4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−スルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メチル−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−{(R)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ブチロニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸((S)−1−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N3−[2−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
5−((3aR,6S,6aS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−3’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−ピロリジン−2−オン;
N3−[3−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
6−[4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
N3−(2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(4−アミノ−ブトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;トリフルオロ酢酸との化合物;
N3−(4’−アミノ−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチル−4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4λ6−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド;
5−((3aR,6S,6aS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−ビフェニル−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルメタンスルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルメタンスルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール;
N3−(6−クロロ−4’−シクロプロピルメタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール;
N3−[4’−(アゼチジン−3−スルホニル)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
N3−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(2−フルオロ−4’−メタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミド;
N5−(2−フルオロ−3’−メタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2,6−ジフルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2−フルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N5−(2,6−ジフルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−ニトロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミントリフルオロ−酢酸;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド;
N5−(2−フルオロ−4’−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N5−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニトリル;
N3−(4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,3’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(3,5−ジクロロ−4−ナフタレン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,2’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,3’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−4,2’,6’−トリクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−エタノン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,2’,3’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸ジメチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N3−(2,6,2’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−1,1−ジメチル−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[4’−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エトキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−{2−[ビス−(3,3−ジメチル−ブチル)−アミノ]−エトキシ}−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(3’,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,2’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−エタノール;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸シクロプロピルアミド;
N3−[6−クロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(モルホリン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピペラジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
N3−(6−クロロ−4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−4’−シクロプロパンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−3−オール;
N3−[6−クロロ−3’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−4−オール;
N3−(6−クロロ−3’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−メチル−シクロプロピル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−イソプロピル−3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−イソプロピル−3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
N*3*−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−3’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−tert−ブトキシ−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−4’−メトキシ−2,3’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6’−クロロ−4,4’’−ビス−(ピロリジン−1−スルホニル)−[1,1’;2’,1’’]ターフェニル−4’−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(3−フルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸1−tert−ブチル−アゼチジン−3−イルエステル;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオンアミド;
1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−カルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−アセトアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
N5−(6,3’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6−フルオロ−2,4’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6−フルオロ−4’−メチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド;
N5−(3−フルオロ−4−ナフタレン−2−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−イソブチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸アミド;
5−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
N5−[3,5−ジクロロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ピロリジン−2−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
2−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル;
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸オキセタン−3−イルアミド;及び
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドからなる群より選択される式Iの化合物を提供する。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、HCVの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、HCVの予防用医薬品の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
本出願は、HCVの治療用医薬品の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
化合物
本発明によって含まれて、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
表I
一般スキーム
以下のスキームは、式Iの化合物を入手するための一般的な方法を図示する。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続(静脈内点滴)、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これには、浸透増強剤を含めてよい)、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、病苦の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な一日投薬レジメンを使用する経口投与である。
適応症
本出願は、その必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための方法を提供する。 本出願は、免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
本発明の化合物とその異性体型とそれらの医薬的に許容される塩は、単独で、又はHCV生活環に関与するウイルス又は細胞の要素又は機能を標的とする他の化合物と組み合わせて使用するとき、HCV感染を治療することと予防することに有用である。本発明に有用な化合物の群には、限定無しに、HCV抗ウイルス薬のすべての群が含まれる。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
通常使用される略語には、アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジtert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカル・アブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、三フッ化ジエチルアミノイオウ(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジシクロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析法(LSMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、重量ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt、又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)が含まれる。接頭辞のノルマル(n−)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−)、及びネオ(neo−)が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney「有機化学の命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)」IUPAC(1979),ペルガモン・プレス、オックスフォード)。
本発明の化合物は、以下の「実施例」セクションに記載する例示の合成反応において図示される多様な方法によって作製することができる。
中間体1
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)
中間体2
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)
中間体3
手順1
N5−(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体3)
(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−(メチル−λ4スルファニリデン)−メチル−シアナミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (s, 3H) 7.87 (s, 1H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 10.38 (br. s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体3)の製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (s, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 11.40 (s, 1H)
中間体4
手順1
N*5*−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
中間体5
手順1
N*3*−(4−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体5)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物1)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物2)
手順1,7
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物3)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物4)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−スルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物5)
手順1,7
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物6)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物7)
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルアミド(化合物8)
手順6
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物9)
手順1,7
N*3*−[4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ*6*−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物10)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物11)
手順6
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド(化合物12)
手順1,7
N−{(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物13)
手順6
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物14)
MS m/z 466 [M+H]
手順1,7
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物15)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物16)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−スルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物17)
手順1,7
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メチル−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物18)
手順6
N*3*−[2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物19)
手順1,7
N3−(2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物20)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物21)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物22)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物23)
手順1,7
N−{(R)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物24)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物25)
手順1,7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ブチロニトリル(化合物26)
手順1,7
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸((S)−1−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩(化合物27)
手順6
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物28)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物29)
手順1,7
N*3*−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物30)
手順6
N*3*−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物31)
(化合物32)
手順1,7
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物32)
3−(4’−アミノ−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
10mLのメタノールへAcCl(1.1g,1ml,14.1ミリモル、当量:50.1)をゆっくり加えて(発熱)、室温へ冷やした。この溶液を3−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(142mg,281μモル、当量:1.00)のメタノール(5mL)溶液へ加えて、室温で5時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、エーテルで濯いで、109mg(88%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物33)
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物34)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物35)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物36)
手順1,7
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物37)
手順1,7
N−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド(化合物38)
手順6
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物39)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物40)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−3’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物41)
手順1,7
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物42)
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−ピロリジン−2−オン(化合物43)
手順1,7
N*3*−[3−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物44)
手順1,7
N*3*−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ*6*−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物45)
手順6
N−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(化合物46)
手順1,7
6−[4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(化合物47)
手順1,7
N*3*−(2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物48)
手順1,7
N*3*−[4’−(4−アミノ−ブトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(化合物49)
手順6
N*3*−(4’−アミノ−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物50)
手順1,7
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物51)
N*3*−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチル−4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4λ*6*−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物52)
有機層を水に次いで塩水で洗浄してからシリカ(2g)へ吸着させ、濃縮してシリカゲル(シリカ40g,ヘキサン/酢酸エチル 95:5〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、171mg(8%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
手順1
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物53)
手順6
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物54)
5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物54)
手順2
N*3*−ビフェニル−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物55)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルメタンスルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物56)
手順1,7
N*3*−{2−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルメタンスルホニル]−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物57)
手順6
N*3*−[4’−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物58)
手順6
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物59)
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物59)
手順6
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド(化合物60)
N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド(化合物60)
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物61)
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物62)
3,3−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物62)
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール(化合物66)
3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン−3−オール
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール(化合物63)
手順6
N*3*−(6−クロロ−4’−シクロプロピルメタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物64)
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物65)
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール(化合物66)
4−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピペリジン−4−オール
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール(化合物66)
手順6
N*3*−[4’−(アゼチジン−3−スルホニル)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物67)
手順6
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール(化合物68)
3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オール
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール(化合物68)
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物69)
6−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物69)
手順6
N5−(2−フルオロ−4’−(メチルスルホニル)−6−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物70)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.21 (s, 3H) 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.73 (d, J=12.13 Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物71)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (d, J=6.80 Hz, 6H) 3.36-3.46 (m, 1H) 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド(化合物72)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3H) 7.51 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順6
N−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド(化合物73)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 9H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.45-7.60 (m, 3H) 7.70 (s, 2H) 9.16-9.24 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.30 (s, 1H)
N3−(4’−(4’−アミノ−2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
N−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド(化合物73)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.52 (s, 3H) 4.08 (s, 2H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順6
N5−(2−フルオロ−3’−(メチルスルホニル)−6−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物74)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.16 (s, 3H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.63-7.78 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物75)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.74 (s, 6H) 7.48-7.92 (m, 6H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物76)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
N5−(4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体4)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物76)
1H NMR (+D2O) (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3H) 7.34 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.87-8.07 (d, 2H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物77)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物78)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニトリル(化合物79)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (dd, J=12.13, 1.77 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 2H)
手順6
N5−(2,6−ジフルオロ−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物80)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド(化合物81)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.55 (d, J=2.27 Hz, 3H) 7.49-7.96 (m, 6H)
手順6
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸−(4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−アミド(化合物82)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.75 (m, 2H) 1.94 (d, J=12.88 Hz, 2H) 3.43-3.50 (m, 2H) 3.96 (d, J=9.60 Hz, 2H) 6.83 (br. s., 1H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.72 (br. s., 1H) 7.76 (s, 2H) 9.77 (s, 1H)
手順6
N3−2’,6’−ジクロロ−4−ニトロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物83)
中間体2(422mg,1.31ミリモル、当量:1.00)、4−ニトロフェニルボロン酸(327mg,1.96ミリモル、当量:1.5)、及び炭酸セシウム(1.06g,3.27ミリモル、当量:2.5)を20%ジオキサン水溶液(5ml)に懸濁させた。PdCl2(DPPF)(95.6mg,131μモル、当量:0.1)を加えて、この反応物をマイクロ波において135℃まで30分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサンで洗浄して濃縮して、黒色の非晶性固形物を得た。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(40g,ジクロロメタン/メタノール 9:1)によって精製して、280mgの黄色のゴムを得た。この不純なゴムの80mgを分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA、25分にわたり95%〜10% TFA/水)によって精製して、33mg(5%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.53 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.69 (s, 2H) 8.34 (d, J=8.84 Hz, 2H)。
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド(化合物84)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.70 (s, 6H) 7.55-7.91 (m, 6H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド(化合物85)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物86)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順6
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−カルボニトリル(化合物87)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52 (br. s, 2H) 7.33 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.85-7.97 (m, 2H) 9.62 (s, 1H)
手順6
N5−[6−フルオロ−4’−トリフルオロメタンスルホニル−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物88)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.77-7.89 (m, 4H) 8.23 (d, J=8.34 Hz, 2H) 9.74 (s, 1H)
手順6
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物89)
手順7
N3−(4’−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物90)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物91)
N3−(2,3’,6−トリクロロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物92)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−カルボニトリル(化合物93)
N3−(2,6−ジクロロ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物94)
N−3−(3,5−ジクロロ−4−ナフタレン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物95)
N−3−(2,6,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物96)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物97)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物98)
N−3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物99)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物100)
N−3−(2,6,2’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物101)
N−3−(2,6,3’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物102)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物103)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−2−カルボニトリル(化合物104)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−4,2’,6’−トリクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル(化合物105)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物106)
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−エタノン(化合物107)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物108)
N−3−(2,6,2’,3’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物109)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(化合物110)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物111)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド(化合物112)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド(化合物113)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物114)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸ジメチルアミド(化合物115)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド(化合物116)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド(化合物117)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド(化合物118)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド(化合物119)
N−3−(2,6−ジクロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物120)
N−3−(2,6−ジクロロ−3’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物121)
N−3−[2,6−ジクロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物122)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド(化合物123)
N−3−(2,6,2’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物124)
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物125)
N*3*−[6−クロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物126)
手順6
N*3*−[6−クロロ−4’−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物127)
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−1,1−ジメチル−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物128)
手順7
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物129)
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物130)
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物131)
N*3*−[6−クロロ−4’−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物132)
実施例10
N*3*−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物133)
手順6
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物134)
N*3*−[4’−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物135)
N*3*−{6−クロロ−4’−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エトキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物136)
N*3*−(4’−{2−[ビス−(3,3−ジメチル−ブチル−アミノ)−エトキシ}−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物137)
手順7
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物138)
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物139)
N*3*−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物140)
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物141)
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物142)
タン(100mL)で希釈してから飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,ヘキサン中0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、0.25g(64%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
N*3*−{6−クロロ−4’−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物143)
手順1
N*3*−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物144)
は、完了していた。ジクロロメタンで希釈してセライト上で濃縮した。40gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;ヘキサンで2分溶出させ;10分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。690mg(87%)の2−クロロ−4−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
N*3*−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物145)
Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;ヘキサンで2分溶出させ;10分にわたり0〜15%ジクロロメタン/ヘキサンへ高めた。738mg(88%)の2−クロロ−4’−フルオロ−4−イソチオシアネートビフェニルを白色の固形物として入手した。
N*3*−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物146)
で一晩撹拌した。翌朝、白色の固形物が沈殿していることが観察された。この固形物を濾過して取って、濾液をセライト上で濃縮した。この固形物は、HPLCによれば純粋な生成物であって;385mg(46%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。60gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して濾液を精製し;40ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;10%酢酸エチル/ヘキサンで平衡化し;セライトにドライロードし;10%酢酸エチル/ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり60%酢酸エチル/ヘキサンへ高め;60%で7.25分間維持した。さらに203mg(25%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。上記の固形物を合わて、587mg(収率:71%)のN−2−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチルを白色の固形物として入手した。
,1.41ミリモル、当量:4.05)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80.5mg,69.7μモル、当量:0.200)、及びジオキサン(4mL)を加えた。アルゴン下に密封して、120℃まで加熱した。23時間後、この混合物を室温へ冷やした。HPLCは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用してプレ精製し;分取用HPLCを使用して精製した。酢酸塩を凍結乾燥させて除去した後で、27.4mg(24%)のN*3*−(2−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H10ClF2N5 [(M+H)+] の計算値 322.1, 実測値 321.9。
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。22.5mg(22%)のN*3*−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H12F3N5 [(M+H)+] の計算値 320.1, 実測値 320.0。
クとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によってプレ精製してから、分取用HPLCによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。30.7mg(29%)のN*3*−(4’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H11F4N5 [(M+H)+] の計算値 338.1, 実測値 307.9。
、この反応は完了していた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。50gの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;40ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む1%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む1%メタノール/ジクロロメタンで4分溶出させ;38分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む1〜6%メタノール/ジクロロメタンへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む6%メタノール/ジクロロメタンで18分間維持した。57.2mg(33.3%)のN*3*−(2’−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを淡黄色の固形物として入手した。MS C15H11ClF3N5 [(M+H)+] の計算値 354.1, 実測値 353.9。
ルバムイミドチオ酸(Z)−メチル(813mg,2.14ミリモル、当量:1.00)を含有する100mLの丸底フラスコへエタノール(20mL)を加えた。ヒドラジン(408mg,0.4mL,12.7ミリモル、当量:5.96)を加えて、95℃まで加熱した。4時間後、HPLCは、出発材料が残っていないことを示した。室温へ冷やした。溶媒を真空で除去した。778mg(98%)のN*3*−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C15H14ClN5O2S [(M+H)+] の計算値 364.1, 実測値 363.9。
1.00)を含有する250mLの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン(40mL)と1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.14g,6.41ミリモル、当量:1.4)を室温で、1分量で加えた。週末にわたって撹拌した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)でのTLCにより、出発材料がすでに消費されたことを確認した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈してから、セライト上で濃縮した。80gのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;53ml/分で28mLの画分においてピークのみ回収し;ヘキサンで平衡化し;ドライロードさせ;100%ヘキサンで2分溶出させ;20分にわたり0〜10%酢酸エチル/ヘキサンへ高めた。956mg(74%)の2,2’−ジクロロ−4−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
−シアノカルバムイミドチオ酸メチル
1.1mg,623μモル、当量:1.00)、4−カルバモイルフェニルボロン酸(205mg,1.25ミリモル、当量:2.0)、炭酸カリウム(348.3mg,2.52ミリモル、当量:4.05)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112mg,96.9μモル、当量:0.156)、及びジオキサン(3mL)を入れた。この反応容器を密封して、120℃で20時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、(アルゴンでパージしながら)アリコートを取り出して、HPLCを行うと、この反応は完了していなかった。アルゴンでパージしながら、水(0.83mL)を加え、再び密封して、120℃で20時間加熱した。HPLCは、出発材料が残っていないことを示した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。23gの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し;32ml/分で9mLの画分においてピークのみ回収し;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで平衡化し;ドライロードさせ;1%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンで2分溶出させ;15分にわたり1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/ジクロロメタンへ高め;1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンで9分間維持した。39.1mg(47%)の4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−カルボキサミドを黄色の固形物として入手した。MS C15H12Cl2N6O [(M+H)+] の計算値 363.0, 実測値 362.9。
トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドを淡褐色の固形物として入手した。MS C16H16Cl2N6O3S [(M+H)+] の計算値 443.0, 実測値 442.9。
(中間体1)(211.7mg,594μモル、当量:1.00)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホニル)エタノール(270mg,865μモル、当量:1.46)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135.7mg,117μモル、当量:0.198)を加えた。この管を真空にして、アルゴン(2x)を再充填した。ジオキサン(2.0mL)、1,2−ジメトキシエタン(2.00mL)、及び3M炭酸カリウム溶液(0.8mL,2.4ミリモル、当量:4.04)を加えた。この反応混合物にアルゴンを通して数分間泡立ててから、この混合物を130℃で18時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、1%水酸化アンモニウムを含む10%メタノール/ジクロロメタンにおいてTLCを行った。このTLCには出発材料が残っているように見えたが、LC/MSは、出発材料が残っていなくて、2つのメジャーピークがdes−ブロモ出発材料と生成物であることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、50%飽和塩化アンモニウムに次いで50%飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを含む4〜10%メタノール/酢酸エチル)を使用してプレ精製した。36mgを入手して、これを分取用HPLCによってさらに精製した。15mg(5.5%)の2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−エタノールを灰白色の固形物として入手した。1H NMR (DMSO-d6) シフト: 11.41 (br. s., 1H),
9.49 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 4.94 (br. s., 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H). MS データ無し。
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物163)
ゼンスルホニルの1:3混合物(6.06g,収率:21%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−スルホンアミド(化合物164)
手順6
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物165)
MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(62.1mg,収率:27%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 543 (M+H)+
手順6
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物166)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物167)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物168)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−シクロプロピル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物169)
N3−(2−クロロ−4’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物170)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物171)
−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(298mg,1.05ミリモル)、及び3M K2CO3(351μl,1.05ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.2mg,84.1μモル)を加えた。これをマイクロ波において125℃で2時間、次いでさらに2時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜10% MeOH)によって精製した。逆相HPLCによるさらなる精製によって、TFA塩(5.5mg)を白色のフォームとして得た。これをEtOAc/5% Na2CO3の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x5ml)で抽出して、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して凍結乾燥させて、所望生成物(2.4mg,収率:1.3%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 433 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物172)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物173)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物174)
MS +m/z: 537 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物175)
4.84ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気して、[1,1’]ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(80mg,109μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(15ml)と10% NaHCO3(10ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,ヘキサン中20%〜60% EtOAc)によって精製してヘキサン(1x)で摩砕して、所望生成物(550mg,収率:95%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物176)
所望生成物(54mg,収率:16%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(モルホリノスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物177)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物178)
反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x40ml)、水(20ml)、及び塩水(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の1:3混合物(2.98g,収率:95%)を白色の固形物として得た。
12μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(3ml/8ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x5ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(73mg,収率:20%)を固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H-100)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物178)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−3−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物179)
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(球状シリカゲル、80g,ヘキサン中10%〜25% EtOAc)によって精製してヘキサン(2x10ml)で摩砕して、所望生成物(301mg,収率:58%)を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物180)
N3−(2−クロロ−4’−(イソプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物181)
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物182)
N3−(2−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物183)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物184)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N,N−ジメチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物185)
N−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物186)
N3−(2−クロロ−4’−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物187)
N3−(2−クロロ−4’−(シクロプロピルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物188)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物189)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物190)
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)アゼチジン−3−オール(化合物191)
ル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−オール
N3−(2−クロロ−3’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物192)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物193)
5−ジアミン(中間体1)(150mg,421μモル)、N−tert−ブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(265mg,626μモル)、及びK2CO3(280μl,841μモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,69.2μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応物を水とEtOAc(5ml/15ml)の間に分配し、層を分離させて、水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。HPLC(0.075% TFAを用いる)によるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物(42mg,収率:20%)を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 573 (M+H)+
1−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−オール(化合物194)
24時間加熱した。この反応物をEtOAc(15ml)と水(5ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中0%〜3% MeOH)によって精製してヘキサン(2x)で摩砕して、所望生成物(235mg,収率:51%)を灰白色の固形物として得た。
N3−(2−クロロ−3’−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物195)
MS +m/z: 432 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−N−tert−ブチル−2’−クロロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物196)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物197)
を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中3%〜7% MeOH)によって精製した。メタノールからの再結晶によって、所望生成物(54mg,収率:16%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物197)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N,N−ジメチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド(化合物198)
N−((4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物199)
(手順A)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチル(化合物200)
て得た。
混合物を冷やして、真空で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40gカラム、DCM中3%〜8% MeOH)によって精製して、所望生成物(0.67g,収率:73%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 454 (M+H)+
N3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物201)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物202)
398 (M+H)+
N3−(2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物203)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(ピペリジン−4−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド塩酸塩(化合物204)
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物205)
MeOH)によって精製してヘキサン(2x20ml)で摩砕して、所望生成物(1.63g,収率:81%)を淡褐色の固形物として得た。
5−ジアミン(中間体1)(400mg,1.12ミリモル)、3−メチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(812mg,1.8ミリモル)、及びK2CO3(748μl,2.24ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(194mg,168μモル)を加えた。この反応物をマイクロ波において128℃で3時間加熱した。この反応混合物を水とEtOAc(10ml/15ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(3x10ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(205mg,収率:30%)を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−メチルシクロプロピル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物206)
]ジクロロパラジウム(II)(148mg,203μモル)を加えた。この反応物を105℃で18時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(35ml)と10% NaHCO3(20ml)の間に分配して、層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物207)
チル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(155mg,257μモル、実施例52)のMeOH(3ml)溶液へ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、DCM(2x1ml)で摩砕して、所望生成物(138mg,収率:99%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
4−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(化合物208)
層を分離させた。水層をEtOAc(2x25ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中1%〜6% MeOH)によって精製してヘキサン(2x20ml)で摩砕して、所望生成物(2.6g)を淡褐色の固形物として得た。
2−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イルスルホンアミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(化合物209)
75mg,1.0ml,5.6ミリモル、Chem-Impex Intl 社)のTHF(25ml)溶液へEt3N(1.29g,1.77ml,12.7ミリモル)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を0.5N HCl溶液(2x20ml)、水(20ml)、及び塩水(15ml)で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,DCM中1%〜5% MeOH)によって精製して、所望生成物(2.0g,定量的な収率)を茶褐色の固形物として得た。
乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g,DCM中4%〜7% MeOH)によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物(107mg,収率:26%)を白色の固形物として得た。MS +m/z: 490 (M+H-100)+
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−イソプロピル−3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物210)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(1−イソプロピル−3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物211)
3−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イルスルホンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物212)
ンアミド)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物212)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−(メチルアミノ)エチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩(化合物213)
N3−(4’−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イルスルホニル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン塩酸塩(化合物214)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−N−(3−メチルアゼチジン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド塩酸塩(化合物215)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物216)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物216)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3H) 6.04 (br. s., 2H) 7.06 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.87-8.16 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホ
ン酸tert−ブチルアミド(化合物217)
N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
マトグラフ処理(20〜40% EtOAc/ヘキサン)して、476mg(98%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド(化合物217)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91-6.66 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.89-7.90 (m, 0H) 7.96 (s, 1H) 8.03 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 11.32-11.88 (m, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物218)
5.20 (br. s., 1H) 6.94 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.64 (d, J=10.74 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.07 Hz, 1H)
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
(化合物218)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=10.36 Hz, 6H) 3.17 (d, J=5.84 Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.90 (t, J=5.75 Hz, 1H) 6.04 (s, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.86-8.17 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9H) 6.26 (br. s., 2H) 7.41 (d, J=8.2
9 Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.87 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.56 (br. s., 1H) 11.59 (s, 1H)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物220)
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物221)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H)、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
4−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物221)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物222)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26
(m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 4.0(s, 3H) 5.87-6.62 (br, 2H) 7.21-7.37 (d, 1H) 7.42-7.49 (m, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.79 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.13-8.34 (m, 1H) 8.36-8.62 (m, 1H) 9.56 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(化合物223)
N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(化合物223)
571.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9H) 4.43 (q, J=8.79 Hz, 2H) 6.08 (br. s., 2H) 7.49 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 9.51 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物224)
3,3−ジフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホニル]−アゼチジン
7.77 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.95 (d, J=8.10 Hz, 2H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物224)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 (t, J=12.72 Hz, 4H) 5.92-6.37 (m, 2H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.99 (d, J=7.91 Hz, 3H) 8.10 (s, 1H) 9.55 (s, 1H) 11.27-11.66 (m, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸シアノ−シクロプロピル)−アミド(化合物225)
N−(1−シアノ−シクロプロピル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
泡立ててから、マイクロ波オーブンで、130℃で30分間加熱した。この反応物を10%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2x7mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグラフ処理して、300mg(69%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
8.42 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸シアノ−シクロプロピル)−アミド(化合物225)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.39 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.05 (br. s., 2H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.61-9.09 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物226)
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド(化合物226)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 6H) 3.22 (d, J=5.84 Hz, 2H) 4.77 (t,
J=5.84 Hz, 1H) 6.05 (br. s., 2H) 7.36-7.44 (m, 2H) 7.88 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96
(br. s., 1H) 8.07 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 9.47 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド(化合物227)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 1.90-2.0(s, 3H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26 (m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 3.9-4.0(s, 3H) 6.0-6.1 (b, 2H) 7.2-7.3 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.40-60(m, 3H) 8.04 (s, 1H) 7.90-8.0 (s, 1H) 8.14-8.10 (s,
1H) 9.46 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
N*3*−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物228)
459.90 (M+H)+ (K+の消失を伴う)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.78 Hz, 6H) 3.42-3.61 (m, 1H) 5.66-6.43 (br, 2H) 7.53 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.91 (d, J=8.29 Hz, 3H) 8.05-8.22 (m, 1H) 8.99-9.87 (br, 1H)
N*3*−(6−クロロ−3’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物229)
442 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=5.84 Hz, 6H) 3.79 (s, 3H) 4.31-4.64 (m, 1H) 6.03 (br. s., 2H) 6.62-6.81 (m, 2H) 6.98 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.80-8.08 (m, 2H) 9.35 (s, 1H) 11.36 (br. s., 1H)
N*3*−(4’−tert−ブトキシ−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物230)
combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理(5%メタノール/塩化メチレン)して粗製物を得て、これをSFCによってさらに精製して、42mg(14%)の純粋な白色の固形物を得た。MS +m/z: 425.88 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 6.03 (s, 2H) 6.81-7.24 (m, 4H) 7.78-7.97 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 1H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (s, 1H)
N*3*−(6−クロロ−4’−メトキシ−2,3’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物231)
+m/z: 451.90 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3H) 6.01-6.50 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.07 Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.88 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 11.25-12.02 (m, 1H)
N*3*−[6’−クロロ−4,4”−ビス−(ピロリジン−1−スルホニル)−[1,1’;2’,1”]ターフェニル−4’−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物232)
628 (M+H)+
N*3*−[6−クロロ−4’−(3−フルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物233)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.61-3.89 (m, 2H) 4.02-4.27 (m, 2H) 5.02-5.44
(m, 1H) 6.08 (br. s., 2H) 7.58 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 8.00
(s, 1H) 8.11 (s, 1H) 9.53 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;トリフルオロ酢酸との化合物(化合物234)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H)、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
4−[(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
て得た。MS +m/z: 628.0 (M+H)+
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物235)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸1−tert−ブチル−アゼチジン−3−イルエステル(化合物236)
eOH)によって精製した。この不純な材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって再精製した。この材料を真空下に45℃で一晩乾燥させて、4mg(7%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル(化合物237)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル(化合物238)
プロパンアミド(100mg,278μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(272mg,835μモル、当量:3)を加えた。PdCl2(DPPF)(22.2mg,27.2μモル、当量:0.1)を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において135℃で30分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温メタノールで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料を分取用HPLC(水中0.1% TFA/AcCN中0.1% TFA)95%〜10% TFA/水によって16分にわたって精製した。単離した材料を分取用HPLCによって再精製して、6mg(4%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−カルボン酸(化合物239)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−アセトアミド(化合物240)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド(化合物241)
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド(化合物242)
1μモル、当量:1.00)、及びCs2CO3(220mg,676μモル、当量:2.5)を加えた。PdCl2(DPPF)(22.1mg,27.1μモル、当量:0.1)を加えて、この混合物をアルゴンでパージした。この反応物をマイクロ波において135℃で30分間加熱した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、Na2SO4を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用HPLC(20% ACN:水中0.3% TFA〜100% ACN)によって精製して、11mg(9%)の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド(化合物243)
N5−[6,3−ジフルオロ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物244)
N5−[6,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物245)
N5−[6−フルオロ−2,4’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]
−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物246)
N5−[6−フルオロ−4’−メチル−2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物247)
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−43−カルボン酸メチルアミド(化合物248)
N5−(3−フルオロ−4−ナフタレン−2−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物249)
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド(化合物250)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−イソブチルアミド(化合物251)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド(化合物252)
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸アミド(化合物253)
5−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(化合物254)
5−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(化合物255)
6−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロフェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(化合物256)
N−3−[3’,5’−ジクロロフェニル−4’−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物257)
TFA)95%〜10% TFA/水によって25分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、56mg(25%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
N3−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物258)
2’,6’−ジクロロ−4’−イソチオシアネート−ビフェニル
N3−2’,6’−ジクロロビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物258)
、当量:1.00)をエタノール(25ml)と合わせて、灰白色の懸濁液を得た。ヒドラジン一水和物(2.59g,2.52ml,51.7ミリモル、当量:10)を加えて、この反応混合物を70℃まで1.5時間加熱した。濃縮して約5mlとし、水(20ml)で希釈して、20分間撹拌した。濾過して、濾過ケークを水(約50ml)で洗浄した。この固形物を真空下に45℃で一晩乾燥させて、1.61g(97%)の所望生成物を白色の粉末として得た。
N*5*−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物259)
NaOHで2回、そして塩水で1回洗浄することによって、残留した4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを除去した。有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過に続く、揮発物質の減圧下での除去によって、純粋な3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(279mg,18.6%)を得た。
リアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(208mg,0.64ミリモル)、及び炭酸ナトリウム水溶液(2.0M,757μL,1.51ミリモル)のジオキサン(5mL)溶液を10分間脱気した後で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(74.5mg,64.5ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物を密封して、135℃まで72時間加熱した。この反応混合物を冷やし、開封して、飽和NaHCO3溶液へ注いで、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。揮発物質の減圧下での除去によって茶褐色の固形物を得て、これよりカラムクロマトグラフィー(CHCl3中15% EtOH)によって、3−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色のフォームとして単離した。このフォームをCH3OH中10% HClに溶かして、1時間撹拌した。揮発物質の蒸発に続くジエチルエーテルでの摩砕によって、N*5*−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(47mg,14%)を白色の固形物として得た。MH+ = 419.0
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物260)
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物260)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物262)
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物267)
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物268)
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物268)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物269)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物269)
N*3*−[6−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物270)
)をCH2Cl2(10.0ml)と合わせて淡黄色の溶液を得て、TFA(1mL)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、この溶液を濃縮し、CH2Cl2(50mL)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し、固形物を濾過して出して、50mg(84%)の生成物を得た。MH+ 453.0。
ルボン酸(S)−tert−ブチル(241mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(53mg,16.9%)を得た。
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物274)
79mg,155μモル、当量:0.1)、及び2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(517mg,1.55ミリモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(10ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(856mg,6.19ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(80mg,11.5%)を得た。MH+ 449.9
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物275)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(化合物276)
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物277)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物278)
1.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(172mg,619μモル、当量:1.00)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴン15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(30mg,12.3%)を得た。MH+ 393.9
2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
N*3*−[6−クロロ−4’−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミンHCl塩(化合物279)
−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(中間体2)(200mg,619μモル、当量:1.00)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(71.6mg,61.9μモル、当量:0.1)、及び2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(375mg,929μモル、当量:1.50)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(16mg,5%)を得た。MH+ 519.0
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物281)
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(248mg,743μモル、当量:1.20)を1,4−ジオキサン/H2O=4/1の溶液(6.67ml)と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液へ炭酸カリウム(342mg,2.48ミリモル、当量:4)を加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間脱気してから、140℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷やしてCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して、揮発物質を減圧下に除去してオイルを得て、これより該化合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95/5)によって単離して、灰白色の固形物(18mg,6.5%)を得た。MH+ 448.9
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール−ジアミン(化合物282)
て一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=70/30)によって精製して、0.90g(57%)のオイルを得た。MH+ 348.1
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物283)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物284)
N*3*−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル
−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物284)
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸(化合物285)
加えた。1時間後、ヨウ化メチル(295mg,130μl,2.08ミリモル、当量:2.02)を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌して、白色の沈殿を得た。この沈殿を濾過して、この固形物をシリカゲル上へ吸着させて精製(24g Analogix,100%ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン)して、225mg(62%)の所望生成物を黄色の固形物として得た。
N3−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物287)
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物288)
N−3−ペンタフルオロイオウ−4−ブロモ−フェニル−N’−シアノカルバムイミドチオ酸(Z)−メチル
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物288)
N−3−[2,6−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1,6−イソチアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン(化合物289)
g,24.8μモル、当量:0.08)の混合物へ脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)乾燥ジオキサン(1.96ml)と脱気した(音波処理しながらの窒素バブリング)炭酸カリウムの水溶液(2M,310μl,619μモル、当量:2)を加えた。この反応混合物を密封して、100℃で16時間撹拌した。
N−(4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド(化合物290)
N−(4’−アミノ−2’−クロロ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド
N−(2’−クロロ−4’−イソチオシアネート−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド
1つの画分を単離して真空で乾燥させて、565mg(89%)の所望生成物を無色のオイルとして得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−フルオロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物291)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−フルオロ−N−メチル−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物292)
の混合物を密封して、105℃で18時間撹拌した。この反応混合物をシリカ(1g)へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/メタノール 98:2〜70:30)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、95mg(40%)の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物293)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド(化合物294)
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド(化合物295)
l、水、及び塩水で洗浄してから真空で濃縮した。残渣をシリカ(1g)上に吸着させて、シリカゲル(シリカ 24g,ジクロロメタン/酢酸エチル 100:0〜85:15)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、360mg(62%)の所望生成物を白色の固形物として得た。
,ジクロロメタン/メタノール 95:5〜65:35)で精製した。1つの画分を単離して真空で乾燥させて、130mgの黄色の固形物を得た。この固形物を逆相HLPCによってさらに精製して、108mg(39%)の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
生物学の実施例
偽型HCV粒子(HCVpp)レポーターアッセイを使用する、化合物のHCV GT1b及びGT1a侵入阻害活性の定量
偽型ウイルス粒子の産生用の哺乳動物発現プラスミド
HCVコアタンパク質の最後の60個のアミノ酸とHCV E1及びE2タンパク質のすべてをコードする核酸をpcDNA3.1(+)ベクターへクローン化することによって、GT1a H77株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)又はGT1b Con1株(Science 1999 285:110-3)のHCV E1及びE2エンベロープタンパク質を発現するプラスミドを構築した。水疱性口内炎ウイルス(VSV G)のG糖タンパク質を発現するプラスミドpVSV−Gは、Clontech(カタログ番号:631530)からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するHIVパッケージング構築体は、エンベロープ欠損型pNL.4.3.Luc−R−.E−ベクター(Virology 1995 206:935-44)に基づいて、HIVエンベロープタンパク質の一部をさらに欠失させることによって修飾した。
一過性にトランスフェクトされたHEK−293T細胞(ATCC カタログ番号:CRL-573)より、偽型HCV GT1a及びGT1b粒子(HCVpp)と偽型VSV G粒子(VSVpp)を産生した。HCVppを産生するために、ポリエチレンイミン(Polysciences カタログ番号:23966)をトランスフェクション試薬として使用することによって、HCVエンベロープタンパク質を発現する等量のプラスミドとHIVパッケージングゲノムでHEK−293T細胞をトランスフェクトした。VSVppを産生するために、ポリエチレンイミンを使用することによって、VSV Gを発現する等量のプラスミドとHIVパッケージングゲノムでHEK−293T細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養基を、10%胎仔ウシ血清(Invitrogen カタログ番号:10082-147)と2mM L−グルタミン(Invitrogen カタログ番号:25030-081)を補充した新鮮なダルベッコ改良イーグル培地(DMEM-GlutamaxTM-I;Invitrogen カタログ番号:10569-010)に置き換えた。この上清をトランスフェクションから48時間後に採取して、無菌0.45μmフィルターに通して濾過した。この上清のアリコートを凍結させて、使用まで−80℃で保存した。
96ウェルプレート(パーキンエルマー、カタログ番号:6005660)において8000個の細胞/ウェルの細胞密度でHuh7−高CD81細胞を蒔いた。10%胎仔ウシ血清(Invitrogen カタログ番号:10082-147)と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen カタログ番号:15070-063)を補充した100μlのダルベッコ改良イーグル培地(DMEM-GlutamaxTM-I;Invitrogen カタログ番号:10569-010)に細胞を蒔いた。細胞をそのまま37℃と5% CO2で24時間平衡化して、その時点で化合物と偽型ウイルス
を加えた。アッセイの当日、HCVppアリコートを37℃の水浴に融かして、使用まで4℃に保った。2% DMSOと2%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む DMEM-GlutamaxTM-I で化合物(又は対照としての培地)を3倍希釈系列で希釈した。それぞれの培養ウェル中の100μlのプレーティング培地を取り出して、50μlの化合物希釈液と50μlの融解HCVppの添加を続けた。化合物とHCVppの添加から72時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ、カタログ番号:E2520)を製造業者の説明書に従って使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの50%低下が観測される化合物濃度としてEC50値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。
Huh7 hCD81細胞アッセイプレートと化合物希釈液を先のHCVppアッセイと同じ形式で設定した。細胞プレーティングから24時間後に、融解したVSVppを、10%胎仔ウシ血清を補充した DMEM-GlutamaxTM-I で800倍希釈した。この培養ウェルからの細胞プレーティング培地の除去後、このウェルへ50μlの化合物希釈液と50μlの希釈VSVppを加えた。化合物とVSVppの添加から72時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム(プロメガ、カタログ番号:E2520)を使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの50%低下が観測される化合物濃度としてEC50値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。EC50は、最大阻害百分率が90%未満で70%より高ければ、近似値とした。代表的なアッセイデータを下記の表IIに見出すことができる:
表II.
Claims (19)
- 式I:
Aは、1以上のA’で置換されていてもよい、フェニルであり;
それぞれのA’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、S(=O)2(CH2)mA’’、C(=O)NHA’’、NHC(=O)A’’、−O(CH2)mA’’、(CHA1)mNHS(=O)2A1;又はS(=O)2NHA’’であり;
それぞれのA’’は、独立して、1以上のA’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
それぞれのA’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、C(=O)OA1、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのA1は、独立して、H、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのmは、独立して、0、1、2、又は3であり;
R1は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、SF5であり、
R2は、H、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである]
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1がハロ低級アルキルである、請求項1の化合物。
- R2がハロである、請求項2の化合物。
- R1がハロである、請求項1の化合物。
- R2がハロである、請求項4の化合物。
- A’がS(=O)2(CH2)mA’’又は(CH2)mS(=O)2A’’である、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- A’が、低級アルキル、ハロ、又は低級アルコキシである、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- A’がC(=O)NHA’’又はNHC(=O)A’’である、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- A’が(CHA1)mNHS(=O)2A1又はS(=O)2NHA’’である、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- A’がO(CH2)mA’’である、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- 4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−スルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルアミド;
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−[4−(2−tert−ブチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−イル)−3−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−スルホニル]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
N−{(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−スルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メチル−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[2−クロロ−4’−メトキシ−3’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−6−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−{(R)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ブチロニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸((S)−1−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−3−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−6−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペラジン−1−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N3−[2−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−エチル}−メタンスルホンアミド;
5−((3aR,6S,6aS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−[2−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルメタンスルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−3’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−ピロリジン−2−オン;
N3−[3−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2−クロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
6−[4−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェニル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
N3−(2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(4−アミノ−ブトキシ)−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;トリフルオロ酢酸との化合物;
N3−(4’−アミノ−2,6−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
N3−[3,5−ジクロロ−4−(2,2−ジメチル−4,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−4λ6−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド;
5−((3aR,6S,6aS)−2−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ[3,4−d]イミダゾール−6−イル)−ペンタン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−ビフェニル−4−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルメタンスルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルメタンスルホニル]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[4’−(tert−ブチルアミノ−メチル)−2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール;
N3−(6−クロロ−4’−シクロプロピルメタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール;
N3−[4’−(アゼチジン−3−スルホニル)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
N3−[6−クロロ−4’−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(2−フルオロ−4’−メタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2−フルオロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−2−メトキシ−アセトアミド;
N5−(2−フルオロ−3’−メタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N5−(2,6−ジフルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2,6−ジフルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2−フルオロ−4’−(モルホリン−4−スルホニル)−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N5−(2,6−ジフルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−ニトロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミントリフルオロ−酢酸;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド;
N5−(2−フルオロ−4’−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N5−(2−フルオロ−4’−トリフルオロメタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニトリル;
N3−(4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,3’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(3,5−ジクロロ−4−ナフタレン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,4’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,2’−トリクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,3’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−2−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−4,2’,6’−トリクロロ−ビフェニル−3−カルボニトリル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−エタノン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6,2’,3’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸ジメチルアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸ジメチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−スルホン酸メチルアミド;
N3−(2,6−ジクロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−3’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N3−(2,6,2’,4’−テトラクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(1,2,2,6,6−ペンタメチル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−1,1−ジメチル−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[4’−(2−アミノ−エトキシ)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[2−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−エトキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−{2−[ビス−(3,3−ジメチル−ブチル)−アミノ]−エトキシ}−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[6−クロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4’−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−{6−クロロ−4’−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(3’,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,2’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2−クロロ−2’−フルオロ−4’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−カルボン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−エタノール;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸シクロプロピルアミド;
N3−[6−クロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−シクロブチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(モルホリン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピペラジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸ジメチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
N3−(6−クロロ−4’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−4’−シクロプロパンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−アゼチジン−3−オール;
N3−[6−クロロ−3’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
1−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−ピペリジン−4−オール;
N3−(6−クロロ−3’−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ジメチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸;
N3−[6−クロロ−4’−メトキシ−3’−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−メチル−シクロプロピル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニル]−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−イソプロピル−3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(1−イソプロピル−3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(3−メチル−アゼチジン−3−イル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−3−トリフルオロメトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチルアミド;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸tert−ブチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N3−[6−クロロ−4’−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−4−メトキシ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アミド;
N*3*−[6−クロロ−4’−(プロパン−2−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−3’−イソプロポキシ−4’−メトキシ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(4’−tert−ブトキシ−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(6−クロロ−4’−メトキシ−2,3’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6’−クロロ−4,4’’−ビス−(ピロリジン−1−スルホニル)−[1,1’;2’,1’’]ターフェニル−4’−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−(3−フルオロ−アゼチジン−1−スルホニル)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸ピペリジン−4−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸1−tert−ブチル−アゼチジン−3−イルエステル;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸プロピルエステル;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオンアミド;
1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−カルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−アセトアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−メタンスルホンアミド;
N−[4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
N5−(6,3’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6,4’−ジフルオロ−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6−フルオロ−2,4’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−(6−フルオロ−4’−メチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4’−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド;
N5−(3−フルオロ−4−ナフタレン−2−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−アミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル]−イソブチルアミド;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−3−イル]−イソブチルアミド;
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホン酸アミド;
5−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−[4−(5−アミノ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジクロロ−フェニル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
N5−[3,5−ジクロロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N5−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−3−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ピロリジン−2−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
2−{2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(R)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル;
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−メトキシ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[6−クロロ−4’−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
(S)−2−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
3−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’,6’−ジクロロ−ビフェニル−4−イルオキシ]−酢酸;
N3−(2,6−ジクロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−(2,6−ジクロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N*3*−(4’−メタンスルホニル−2−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N3−[2,6−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−ビフェニル−4−イル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン;
N−[4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イル]−メタンスルホンアミド;
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4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−2’−クロロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホン酸オキセタン−3−イルアミド;及び
4’−(5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−6’−クロロ−4−メトキシ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−スルホン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドからなる群より選択される化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項の化合物を含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の予防に用いる医薬組成物であって、その必要な患者へ当該化合物の治療有効量が投与される、前記医薬組成物。
- 前記患者へ免疫系抑制薬の治療有効量が投与される、請求項12の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項の化合物を含んでなる、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療に用いる医薬組成物であって、その必要な患者へ当該化合物の治療有効量が投与される、前記医薬組成物。
- HCVの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せが投与される、請求項12〜14のいずれか1項の医薬組成物。
- 免疫系調節薬、又はHCVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せが投与される、請求項12〜15のいずれか1項の医薬組成物。
- 前記免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、請求項16の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項16の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物。
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