ES2564906T3 - Inhibidores de NS5A del VHC - Google Patents

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ES2564906T3
ES2564906T3 ES12799571.0T ES12799571T ES2564906T3 ES 2564906 T3 ES2564906 T3 ES 2564906T3 ES 12799571 T ES12799571 T ES 12799571T ES 2564906 T3 ES2564906 T3 ES 2564906T3
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pyrrolidin
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John A. Brinkman
Ramakanth Sarabu
Sung-Sau So
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de las Fórmulas I-III**Fórmula** en las que: cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en**Fórmula** cada R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o C (>=O)OR4; R4 es un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y Cl; y cada Y1 y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de NS5A del VHC
La presente invencion proporciona compuestos no nucleosidos de Formulas I-III y ciertos derivados de los mismos, que son utiles como inhibidores de la protema NS5A del virus de la hepatitis C (VHC), como inhibidores de la replicacion del VHC, y para el tratamiento de la infeccion por hepatitis C .
La infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que conduce en un numero considerable de individuos infectados a una enfermedad cronica del higado, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Los tratamientos actuales para la infeccion por el VHC incluyen la inmunoterapia con interferon-a recombinante solo o en combination con el analogo de nucleosido, ribavirina.
Varias enzimas codificadas por virus son supuestos objetivos para la intervention terapeutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3, los residuos de aminoacidos 1-180), una helicasa (NS3, de longitud completa), un cofactor de la proteasa NS3 (NS4A), una protefna de membrana (NS4B), una metaloprotefna de zinc (NS5A) y una polimerasa de RNA dependiente de RNA (NS5B).
Una de las dianas identificadas para la intervencion terapeutica es la protema no estructural NS5A del VHC. Una protema no estructural, NS5A es un componente esencial para la replicacion viral y el montaje. Las mutaciones en NS5A en o cerca de los sitios de fosforilacion conocidos puede afectar la capacidad para la replicacion de alto nivel en sistemas de cultivo celular, lo que sugiere que la fosforilacion de NS5A tiene un papel importante en la eficiencia de la replicacion viral. Los inhibidores de la fosforilacion de NS5A pueden conducir a la reduction de la replicacion del RNA viral.
Cordek et al. (Drugs of the Future 2011, 36 (9); 691-711) describen varios inhibidores de NS5A que contienen grupos imidazol.
Existe una necesidad clara y largamente sentida necesidad de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de la infeccion por VHC. Especfficamente, existe una necesidad de desarrollar compuestos que son utiles para el tratamiento de los pacientes infectados por el VHC y compuestos que inhiben de manera selectiva la replicacion viral del VHC.
Resumen de la invencion
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III como se define en las reivindicaciones
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en la que:
cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste de
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cada R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o arilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o C(=O)OR4;
R4 es alquilo inferior;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y Cl; y cada Y1 y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o F;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona compuestos de formulas I-III para utilizar en un metodo para tratar una infection del virus de la hepatitis C (VHC) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Formulas I-III .
La solicitud proporciona una composition que comprende un compuesto de cualquiera de las Formulas I-III y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Description detallada de la invention
Definiciones
La frase "una entidad" tal como se utiliza aqm se refiere a una o mas de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o mas compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los terminos "un" (o "una"), "uno o mas", y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente descripcion.
La frase "como se ha definido anteriormente en este documento" se refiere a la definition mas amplia para cada grupo segun lo dispuesto en el Resumen de la invencion o la revindication mas amplia. En todos los otros modos de realization proporcionados a continuation, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada realization y que no se definen explicitamente retienen la definicion mas amplia proporcionada en el Resumen de la invencion.
Tal como se utiliza en este documento, ya sea en una frase de transition o en el cuerpo de la solicitud, los terminos "comprende" y "que comprende" se han de interpretar como teniendo un significado abierto. Es decir, los terminos se han de interpretar como sinonimos de las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el termino "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composicion, el termino "que comprende" significa que el compuesto o composicion incluye al menos las caracteristicas o componentes citados, pero puede incluir tambien caracteristicas o componentes adicionales.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique espetificamente lo contrario, la palabra "o" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no el sentido "exclusivo" de "uno de los dos".
El termino "independientemente" se usa aqm para indicar que una variable se aplica en cualquier instancia sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma definicion o una definicion diferente dentro del
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mismo compuesto. Asi, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrogeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrogeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrogeno.
Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier porcion o formula que representa y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invention, su definition en cada aparicion es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles si tales compuestos dan como resultado compuestos estables.
Los sfmbolos "*" en el extremo de un enlace o "------" dibujado a traves de un enlace se refieren cada uno al punto de
union de un grupo funcional u otra porcion qdmica al resto de la molecula de la que forma parte. Asf, por ejemplo:
MeC(=0)0R4 en el que R4 = “<1 o “W ==^> MeC(=0)0^]
Un enlace dibujado en el sistema de anillo (en oposicion a conectado en un vertice distinto) indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los atomos del anillo adecuados.
El termino "opcional" u "opcionalmente" como se usa en este documento significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, aunque no necesariamente, y que la description incluye casos en los que se produce el evento o circunstancia y casos en los que no lo hace . Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porcion opcionalmente sustituida puede incorporar un atomo de hidrogeno o un sustituyente.
La expresion "enlace opcional" significa que el enlace puede o no puede estar presente, y que la descripcion incluye enlaces simples, dobles, o triples. Si un sustituyente se designa para ser un "enlace" o "ausente", los atomos unidos a los sustituyentes se conectan directamente.
El termino "aproximadamente" se usa en este documento para indicar de forma aproximada, en la region de, mas o menos, o alrededor. Cuando el termino "aproximadamente" se utiliza en conjuncion con un intervalo numerico, modifica ese intervalo extendiendo los lfmites por encima y por debajo de los valores numericos expuestos. En general, el termino "aproximadamente" se utiliza aqu para modificar un valor numerico por encima y por debajo del valor indicado por una variation del 20%.
Ciertos compuestos pueden presentar tautomerismo. Los compuestos tautomeros pueden existir como dos o mas especies interconvertibles. Los tautomeros prototropicos resultan de la migration de un atomo de hidrogeno unido covalentemente entre dos atomos. Los tautomeros generalmente existen en equilibrio y los intentos de aislar un tautomero individual normalmente producen una mezcla cuyas propiedades qdmicas y fisicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La position del equilibrio depende de las caractensticas qdmicas dentro de la molecula. Por ejemplo, en muchos aldeddos y cetonas alifaticos, tales como acetaldeddo, la forma ceto predomina mientras que; en fenoles, la forma enol predomina. Los tautomeros prototropicos comunes incluyen tautomeros ceto/enol (-C(=O)-CH-D-C(-OH)=CH-), tautomeros amida/acido imfdico (-C(=O)-NH-D-C(-OH)=N-) y tautomeros amidina (- C(=NR-(-NH-D-C(-NHR)=N-). Los dos ultimos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterodclicos y la presente invencion abarca todas las formas tautomericas de los compuestos.
Los terminos cientfficos y tecnicos utilizados en este documento tienen el significado comunmente entendido por un experto en la tecnica y a la que pertenece la presente invencion, a menos que se defina lo contrario. Se hace referencia en este documento a diversas metodologfas y materiales conocidos por los expertos en la tecnica. Trabajos de referencia estandar que exponen los principios generales de la farmacologfa incluyen Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Cualquier material y/o metodos adecuados conocidos por los expertos pueden ser utilizados en la realizacion de la presente invencion. Sin embargo, se describen los materiales y metodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hacen referencia en la siguiente descripcion y ejemplos son obtenibles de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.
Las definiciones descritas en este documento pueden anexarse para formar combinaciones qdmicamente relevantes, como "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo", y similares. Cuando se utiliza el termino "alquilo" como un sufijo siguiendo otro termino, como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", esto pretende hacer referencia a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, que esta sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo espedficamente nombrado. Asf, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes fenilo, y asf incluye bencilo, feniletilo, y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene de uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2- hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo), 3- hidroxipropilo, y asf sucesivamente. De acuerdo con esto, tal como se utiliza aqd, el termino "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos a continuation. El termino -(ar)alquilo se refiere tanto a un grupo alquilo no sustituido o un grupo aralquilo. El termino (hetero)arilo o (Het)arilo se refiere a cualquiera de un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
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El termino "espirocidoalquilo", como se usa aqm, significa un grupo cicloalquilo espirodclico, como, por ejemplo, espiro[3.3]heptano. El termino espiroheterocicloalquilo, como se usa aqm, significa un heterocicloalquilo espirodclico, como, por ejemplo, 2,6-diaza espiro[3.3]heptano.
El termino "acilo" como se usa aqm denota un grupo de formula -C(=O)R en donde R es hidrogeno o alquilo inferior como se define aqm. El termino "alquilcarbonilo", como se usa aqm denota un grupo de formula C(=O)R en donde R es alquilo como se define en el presente documento. El termino acilo C1-6 se refiere a un grupo -C(=O)R que contiene 6 atomos de carbono. El termino "arilcarbonilo" tal como se utiliza en este documento significa un grupo de formula C(=O)R en donde R es un grupo arilo; el termino "benzoMo" como se usa en el presente documento significa un grupo "arilcarbonilo", en el que R es fenilo.
El termino "ester", como se usa aqm denota un grupo de formula -C(=O)OR en el que R es alquilo inferior como se define aqm.
El termino "alquilo" como se usa en el presente documento denota un residuo de hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. El termino "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. "Alquilo C1-10" tal como se utiliza aqm, se refiere a un compuesto alquilo de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, y octilo .
Cuando el termino "alquilo" se utiliza como un sufijo tras otro termino, como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", esto pretende hacer referencia a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, siendo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo espedficamente nombrado. Asf, por ejemplo, "fenilalquilo" indica la porcion R'R"-, en el que R' es un radical fenilo, y R" es un radical alquileno como se define aqm con el entendimiento de que el punto de fijacion de la porcion fenilalquilo estara en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los terminos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de forma similar excepto que R' es un radical arilo. Los terminos "(Het)arilalquilo" o "(Het)aralquilo" se interpretan de forma similar excepto que R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
Los terminos "haloalquilo" o "halo-alquilo inferior" o "haloalquilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 atomos de carbono en el que uno o mas atomos de carbono estan sustituidos con uno o mas atomos de halogeno.
El termino "alquileno" o "alquilenilo" como se utiliza aqm denota un radical divalente de 1 a 10 atomos de carbono de hidrocarburo lineal saturado (por ejemplo, (CH2)n) o un radical de 2 a 10 atomos de carbono de hidrocarburo divalente saturado ramificado (por ejemplo, -CHMe-o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique lo contrario. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no estan unidas al mismo atomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1- dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
El termino "alcoxi" como se usa aqm significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se definio anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi , pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isomeros. "Alcoxi inferior" tal como se utiliza aqm denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" tal como se definio anteriormente. "Alcoxi C1-10" tal como se utiliza aqm se refiere a un -O-alquilo en el que el alquilo es C1-10.
El termino "PCy3 se refiere a una fosfina trisustituida con tres porciones dclicas.
Los terminos "haloalcoxi" o "halo-alcoxi inferior" o "haloalcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi inferior, en el que uno o mas atomos de carbono estan sustituidos con uno o mas atomos de halogeno.
El termino "hidroxialquilo", como se usa aqm denota un radical alquilo como se ha definido aqm en el que de uno a tres atomos de hidrogeno en diferentes atomos de carbono es / son reemplazados por grupos hidroxilo.
Los terminos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" tal como se utiliza aqm se refiere a un grupo de formula -S(=O)2R, en el que R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se define en este documento. El termino "heteroalquilsulfonilo" tal como se utiliza aqm, se refiere a un grupo de formula -S(=O)2R, en el que R es "heteroalquilo", como se define aqm.
Los terminos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" tal como se utiliza aqm se refiere a un grupo de formula -NR'S (=O)2R, en el que R es alquilo o arilo, respectivamente, R 'es hidrogeno o alquilo C1-3, y alquilo y arilo son como se definen en el presente documento.
El termino "cicloalquilo" tal como se utiliza aqm, se refiere a un anillo carbodclico saturado que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7" tal como se utiliza aqm se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbodclico.
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El termino carboxi-alquilo tal como se usa aquf se refiere a una porcion alquilo en el que un atomo de hidrogeno ha sido sustituido con un grupo carboxilo en el entendimiento de que el punto de union del radical heteroalquilo es a traves de un atomo de carbono. El termino "carboxi" o "carboxilo" se refiere a una porcion -CO2H.
El termino "heteroarilo" o "heteroaromatico", como se usa aquf, significa un radical monocfclico o bicfclico de 5 a 12 atomos en el anillo que tienen al menos un anillo aromatico o parcialmente insaturado que contiene de cuatro a ocho atomos por anillo, incorporando uno o mas N, o, S o heteroatomos, siendo los restantes atomos del anillo de carbono, con el entendimiento de que el punto de union del radical heteroarilo estara en un anillo aromatico o parcialmente insaturado. Como es bien conocido para los expertos en la tecnica, los anillos heteroarilo tienen menos caracter aromatico que sus homologos solo de carbono. Asf, para los fines de la invencion, un grupo heteroarilo solo necesita tener algun grado de caracter aromatico. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen heterociclos aromaticos monocfclicos que tienen de 5 a 6 atomos en el anillo y de 1 a 3 heteroatomos que incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 5,6- dihidro-4H-[1,3]oxazolilo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiaxolina que opcionalmente puede estar sustituido con uno o mas, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo inferior, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoflo, alquilcarbamoflo, dialquilcarbamoflo, arilcarbamoflo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Los ejemplos de porciones bicfclicas incluyen, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6] naftiridinilo, y bencisotiazol. Las porciones bicfclicas pueden estar opcionalmente sustituidas en cualquiera de los anillos, sin embargo, el punto de union esta en un anillo que contiene un heteroatomo. El termino "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterociclo", como se usa aquf denota un radical cfclico monovalente saturado, que consiste en uno o mas anillos, preferiblemente de uno a dos anillos, incluyendo sistemas de anillos espirocfclicos, de tres a ocho atomos por anillo, incorporando uno o mas heteroatomos en el anillo (elegidos entre N, o o S(O)o-2), y que puede estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de, oxo, ciano, alquilo inferior hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y formas ionicas de los mismos, a menos que se indique lo contrario . Ejemplos de radicales heterocfclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo y imidazolinilo, y formas ionicas de los mismos. Tambien pueden ser ejemplos bicfclicos, tal como, por ejemplo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, o octahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina.
Inhibidores de la NS5A del VHC
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas l-lll como se define en las reivindicaciones
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en la que:
cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en
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cada R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o arilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o C(=O)OR4;
R4 es alquilo inferior;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y Cl; y cada Y1 y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o F;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que A es bifenilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es Cl.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H y A es bifenilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es Cl y A es bifenilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que cada R2 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que cada R3 es C (=O)OCH3.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que cada R2 es H y cada R3 es C (=O)OCH3.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, y cada R3 es C (=O)OCH3.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que R es metilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, y cada R3 es C (=O)OCH3.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que R1 es isopropilo.
La solicitud proporciona un compuesto de formula III, en la que tanto R1 son isopropflico.
La solicitud proporciona un compuesto de formula III, en el que un R1 es isopropilo y el otro es fenilo.
La solicitud proporciona un compuesto de formula III, en la que tanto R1 son fenilo.
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La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C (=O)OCH3, y R1 es isopropilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que Y1 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C
(=O)OCH3, Y1 es H, y R1 es isopropilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que Y2 es H.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C (=O)OCH3, Y1 es H, Y2 es H, y R1 es isopropilo .
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que Y1 es F.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C
(=O)O CH3, Y1 es F, y R1 es isopropilo.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C (=O)OCH3, Y1 es F, Y2 es H, y R1 es isopropilo .
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que Y2 es F.
La solicitud proporciona un compuesto de Formulas I-III, en el que X es H, A es bifenilo, cada R2 es H, cada R3 es C
(=O)OCH3, Y1 es F, Y2 es H, y R1 es isopropilo .
La solicitud proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo;
{(4S,7S)-4-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-6,10-dioxooctahidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-carbamato de metilo;
{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de
metilo; y
{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{5-Chloro-2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de
metilo.
La solicitud proporciona los compuestos de Formulas I-III para su uso en un metodo para tratar una infeccion por el virus de la Hepatitis C (VHC) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Formulas I- III
La solicitud proporciona los compuestos para utilizar en un metodo como se describe anteriormente, en el que el metodo comprende ademas la administracion de un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion del VHC, o una combinacion de los mismos.
La solicitud proporciona los compuestos para su uso en el metodo como se describe anteriormente, en el que el modulador del sistema inmune es un interferon o interferon derivatizado qmmicamente.
La solicitud proporciona los compuestos para utilizar en el metodo como se describe anteriormente en el que el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la helicasa del VHC, un inhibidor de la primasa del VHC, un inhibidor de la fusion del VHC, y una combinacion de los mismos.
La solicitud proporciona los compuestos de Formulas I-III para utilizar en un metodo para inhibir la replicacion del VHC en una celula, que comprende administrar un compuesto de cualquiera de las Formulas I-III
La solicitud proporciona una composicion que comprende un compuesto de cualquiera de las Formulas I-III y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe un uso del compuesto de cualquiera de las Formulas I-III en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del VHC.
La solicitud proporciona un compuesto, composition o compuesto para utilizar en un metodo tal como se describe en el presente documento.
Compuestos
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Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invention y dentro del alcance de la invention se proporcionan en la siguiente Tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a los expertos en la tecnica entender mas claramente y practicar la presente invencion.
10 En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud esta basada en AUTONOMTM v.4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generation de nomenclatura sistematica IUPAC. Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado en la estructura, debe concedersele mas peso a la estructura representada. Ademas, si la estereoquimica de una estructura o una portion de una estructura no se indica con, por ejemplo, lineas en negrita o discontinuas, la estructura o porcion de la estructura debe interpretarse 15 como que abarca todos los estereoisomeros de la misma.
La Tabla I representa ejemplos de compuestos de acuerdo con Formulas I-III genericas.
TABLA I.
N°
Estructura Nomenclatura
I- 1
_°\ H o . tvo-O^rWv-L /°tN O {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo- 1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1- hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
I- 2
X, HN _°\ H O O \ {(4S,7S)-4-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-6,10- dioxo-octahidropiridazino[1,2- a][1,2]diazepin-7-il}-carbamato de metilo
I- 3
Tin H Tf no ° ^ yF F f o {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4,4- difluoropirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]- 4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1- hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
I- 4
_°\ H /Cl O n ^ Qv%5 o {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{5-cloro-2-[(S)-1-((S)- 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo- 1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1- hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
I- 5
yrC O 'VyV. o ^ ((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)- carbamato de metilo
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Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de Formulas I-III, en los que A se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en
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■i o o
cada R y R se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o arilo, cada R se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, alquilo inferior, o C(=O)OR4, R4 es alquilo inferior, cada X se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en H y Cl, y cada Y1 y Y2 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en H o F, se pueden sintetizar, en general, de acuerdo con los esquemas generales representados y descritos a continuation.
Esquema 1
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Los compuestos de formulas I-III, en el que la variable X en el imidazol puede ser Cl, el imidazol puede ser una portion cloroimidazol, y A es independientemente bifenilo, quinolina, naftilo, quinazolina, o quinaxolinilo, u otras porciones biarilo definidas anteriormente y B en las estructuras 1 y 2 puede ser hexahidro-piridazino[1,2-a][1,2] diazepina-6,10-diona o 1,2,6,7-tetrahidro-5H-azepino[3,2,1-hi]indol-4-ona o N-acil-pirrolidina, se puede preparar a partir de los imidazoles correspondientes 1 usando condiciones de reaction estandar de la cloracion de derivados de imidazol descrito por ejemplo, en Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29 (6), 1065-1080; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1983) (4), 809-11; Eur. Pat. Appl. (1990) EP 365030 A1 19900425; Journal of Heterocyclic Chemistry (1994), 31 (5), 1121-3; PCT Int. Appl. (2007), WO 2007070433. (Esquema 1).
Esquema 2
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Los compuestos de formula 1 pueden prepararse a partir del acoplamiento de la amina 2 y el acido carboxflico 3 a traves de reacciones de formation estandar de enlace pepttdico. Los compuestos de formula 2 se pueden preparar facilmente a partir de los compuestos de formula 4, a traves de la desproteccion del grupo amina (Esquema 3).
Esquema 3
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Los compuestos de formula 4 se pueden preparar a partir del acoplamiento de compuestos de formula de 5 y 6, y el compuesto resultante se puede calentar en un disolvente como tolueno en presencia de acetato de amonio (Esquema 4).
Esquema 4
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reflujo “
6 P = grupo protector
4
Los compuestos de formula 5 estan facilmente disponibles a partir de derivados de prolina. Los compuestos de formula 6 estan disponibles a partir de los correspondientes acidos carboxflicos, que se pueden preparar a partir del esquema de reaccion general que se muestra (Esquema 5).
Esquema 5
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Los compuestos de formula 3 en la que "B" es la hexahidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-6,10-diona tridclica se pueden preparar a partir del intermediario 7 disponible comercialmente FMOC protegido, a traves de la preparacion de compuestos intermediarios de formula 8 (esquema 6). Los compuestos intermediarios 8 pueden acoplarse con derivados de prolina apropiadamente protegidas facilmente disponibles para producir compuestos intermediarios 3.
Esquema 6
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Los compuestos de formula 3 en la que "B" es la, 1,2,6,7-tetrahidro-5H-azepino[3,2,1-hi]indol-4-ona bidclica, se puede preparar a partir de 9 ( Attwood, M. R. et al., Journal of the Chemical Society, Parkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 1986, 1011-19) a traves de su conversion en el derivado 10, que se puede transformar en compuestos de formula 3 a traves de secuencia estandar de reacciones que implican derivados de prolina apropiadamente protegidos (Esquema 7). Los compuestos de formula 3, en la que "B" es N-acil-pirrolidina, son facilmente accesibles a partir de los derivados de prolina correspondientes.
Esquema 7
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Composiciones farmaceuticas y administracion
Las composiciones farmaceuticas de los compuestos en cuestion para la administracion mediante varias rutas se prepararon como se describe en este Ejemplo.
Composicion para la Administracion Oral (A) Ingrediente % p./p.
Ingrediente activo 20,0%
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Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Los ingredientes se mezclan y se dispensan en capsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una capsula se aproximana a una dosificacion diaria total.
Composicion para la Administracion Oral (B)
Ingrediente % p./p.
Ingrediente activo 20,0%
Estearato de magnesio 0,5%
Croscarmelosa sodica 2,0%
Lactosa 76,5%
PVP (polivinilpirrolidona) 1,0%
Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un disolvente tal como metanol. La formulacion se seca entonces y se forma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una maquina de comprimidos apropiada.
Composicion para la Administracion Oral (C)
Ingrediente % p./p.

Compuesto activo 1,0 g

Acido fumarico 0,5 g

Cloruro de sodio 2,0 g
Metil paraben 0,15 g
propil paraben 0,05 g
Azucar granulado 25,5 g
Sorbitol (solucion al 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g saborizantes 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. para 100 ml
Los ingredientes se mezclan para formar una suspension para administracion oral.
Formulacion parenteral Ingrediente Ingrediente activo Cloruro de sodio Agua para inyeccion
(D)
% p./p.
0,25 g
cs para hacer isotonica hasta 100 ml
El ingrediente activo se disuelve en una porcion del agua para inyeccion. Entonces se anade una cantidad suficiente de cloruro sodico con agitacion para hacer la solucion isotonica. La solucion se completa hasta el peso con el resto del agua para inyeccion, se filtra a traves de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones esteriles.
Dosificacion y administracion:
Los compuestos de la presente invencion se pueden formular en una amplia variedad de formas y portadores de dosificacion de administracion oral. La administracion oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invencion son eficaces cuando se administran por otras vfas de administracion incluyendo administracion continua (goteo intravenoso), parenteral, topica, intramuscular, intravenosa, subcutanea, transdermica (que puede incluir un agente de potenciacion de la penetracion), bucal, nasal, por inhalacion y mediante supositorios, entre otras vfas de administracion. La manera preferida de administracion es generalmente oral usando un regimen de dosificacion diaria conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de afliccion y de la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invencion, asf como sus sales farmaceuticamente utilizables, junto con uno o mas excipientes convencionales, portadores o diluyentes, se puede poner en forma de composiciones farmaceuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificacion diaria que se pretende emplear. Las composiciones farmaceuticas se pueden emplear como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, o lfquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o capsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administracion rectal o vaginal; o en la forma de
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soluciones inyectables esteriles para uso parenteral. Una preparacion tipica contendra aproximadamente entre un 5% a aproximadamente un 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El termino "preparacion" o "forma de dosificacion" pretende incluir tanto las formulaciones solidas como lfquidas del compuesto activo y un experto en la tecnica apreciara que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del organo o tejido diana y en los parametros farmacocineticos y dosis deseada.
El termino "excipiente" tal como se utiliza aqm, se refiere a un compuesto que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica, generalmente segura, no toxica y ni biologicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario asf como uso farmaceutico humano. Los compuestos de esta invencion se pueden administrar solos pero generalmente se administraran mezclados con uno o mas excipientes farmaceuticos adecuados, diluyentes o vehuculos seleccionados con respecto a la via pretendida de administracion y la practica farmaceutica estandar.
"Farmaceuticamente aceptable" significa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y ni biologicamente ni de otra manera indeseable e incluye que es aceptable para uso veterinario asf como uso farmaceutico humano.
Una forma de "sal farmaceuticamente aceptable" de un ingrediente activo tambien puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinetica deseable en el ingrediente activo, que estaba ausente en la forma no salina, y puede incluso afectar positivamente la farmacodinamica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapeutica en el cuerpo. La frase "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido 3-(4- hidroxibenzoil) benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2- etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2- naftalenosulfonico, acido 4 toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carbox^lico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido lauril sulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.
Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, capsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Un vehfculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregacion de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehfculo generalmente es un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehfculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseado. Los vehfculos adecuados incluyen, pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao, y similares. preparaciones en forma solida pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Las formulaciones lfquidas tambien son adecuadas para la administracion oral e incluyen formulacion lfquida que incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a ser convertidas en preparaciones en forma lfquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, y otros agentes de suspension bien conocidos.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion, por ejemplo inyeccion de bolo o infusion continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusion de pequeno volumen o en recipientes de dosis multiples con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de transportadores oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehfculos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y esteres organicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspension,
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estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aseptico de solido esteril o por liofilizacion de la solucion para constitucion antes del uso con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion topica a la epidermis como unguentos, cremas o lociones, o como un parche transdermico. Los unguentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes adecuados y/o agentes gelificantes. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general tambien contienen uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehnculo lfquido adecuado.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion como supositorios. Una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa homogeneamente, por ejemplo, por agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte entonces en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen ademas del ingrediente activo, vehnculos apropiados conocidos en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el ultimo caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solucion o suspension. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba dosificadora de pulverizacion de atomizacion.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse para la administracion en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administracion intranasal. El compuesto tendra generalmente un tamano de partfcula pequeno por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Un tamano tal de partfcula puede obtenerse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo por micronizacion. El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dioxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de farmaco puede controlarse mediante una valvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidon, derivados de almidon tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El transportador en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases blister de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entericos adaptados para la administracion de liberacion sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden formularse en dispositivos transdermicos o subcutaneos de liberacion de farmacos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberacion sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con un regimen de tratamiento es crucial. Los compuestos de sistemas de entrega transdermicos estan frecuentemente unidos a un soporte solido adhesivo a la piel. El compuesto de interes tambien se puede combinar con un potenciador de la penetracion, por ejemplo, Azone (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro de liberacion sostenida se insertan subcutaneamente en la capa subdermica mediante cirugfa o inyeccion. Los implantes subdermicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lfpidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polfmero biodegradable, por ejemplo, acido polilactico.
Las formulaciones adecuadas junto con vehnculos farmaceuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edicion, Easton, Pensilvania. Un cientffico de formulacion experto puede modificar las formulaciones dentro de las ensenanzas de la especificacion para proporcionar numerosas formulaciones para una via de administracion particular sin hacer que las composiciones de la presente invencion sean inestables o comprometer su actividad terapeutica.
La modificacion de los presentes compuestos para hacerlos mas solubles en agua u otro vehnculo, por ejemplo, puede realizarse facilmente mediante modificaciones menores (formulacion de sal, esterificacion, etc.), bien conocidas en la experiencia basica de la tecnica. Tambien es bien conocido en la experiencia ordinaria de la tecnica la modificacion de la via de administracion y regimen de dosificacion de un compuesto particular con el fin de
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gestionar la farmacocinetica de los presentes compuestos para obtener el maximo efecto beneficioso en los pacientes.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa una cantidad requerida para reducir los smtomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustara a los requisitos individuals en cada caso particular. Esa dosis puede variar dentro de amplios lfmites dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud general del estado del paciente, otros medicamentos con los que esta siendo tratado el paciente, la via y forma de administracion y la preferencias y experiencia del practicante medico involucrado. Para la administracion oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por dfa debe ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinacion. Una dosificacion diaria preferida esta entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente entre 0,1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y lo mas preferido entre 1,0 y alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Por lo tanto, para la administracion a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificacion sena de alrededor de 7 mg a 0,7 g por dfa. La dosis diaria se puede administrar como una sola dosis o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosificaciones por dfa. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones mas pequenas que son menores que la dosis optima del compuesto. Posteriormente, la dosificacion se aumenta en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo para el paciente individual. Un experto en el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento sera capaz, sin una experimentacion excesiva y en dependencia de los conocimientos personales, su experiencia y las revelaciones de esta solicitud, para determinar una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad y paciente dado.
Las preparaciones farmaceuticas estan preferiblemente en forma de dosificacion unitaria. En tal forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos envasados, capsulas, y polvos en viales o ampollas. Tambien, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Indicaciones y metodo de tratamiento
Indicaciones
Los compuestos de la invencion y sus formas isomericas y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el tratamiento y la prevencion de la infeccion por el VHC.
se describe aqrn un metodo para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Formulas I-IIII.
Se describe aqrn un metodo para inhibir la replicacion del VHC en una celula, que comprende administrar un compuesto de cualquiera de las Formulas I-IIII.
Terapia de combinacion
Los compuestos de la invencion y sus formas isomeras y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el tratamiento y la prevencion de la infeccion por VHC solo o cuando se usa en combinacion con otros compuestos destinados a elementos o funciones virales o celulares implicados en el ciclo de vida del VHC. Las clases de compuestos utiles en la invencion incluyen, sin limitacion, todas las clases de antivirales de VHC.
Para las terapias de combinacion, las clases mecanicistas de agentes que pueden ser utiles cuando se combinan con los compuestos de la invencion incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosidos y no nucleosidos de la polimerasa del VHC, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores de la NS4B y agentes medicinales que funcionalmente inhiben el sitio interno de entrada del ribosoma (IRES) y otros medicamentos que inhiben la union celular del VHC o la entrada del virus, la traduccion del RNA del VHC, transcripcion del RNA del VHC, la replicacion del VHC o la maduracion, el montaje o la liberacion del virus. Los compuestos espedficos en estas clases y utiles en la invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores macrodclicos, inhibidores de la proteasa del VHC heterodclicos y lineales tales como telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-9005 18), ITMN- 191 (R-7227), TMC-435 350 (tambien conocido como TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS- 650032, ACH-1625, ACH-1095 (inhibidor de cofactor g de la proteasa NS4A de VHC), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-3 16, ABT-450, EP-013420 (y congeneres) y VBY-376; inhibidores nucleosfdicos de la polimerasa del VHC (replicasa) utiles en la invencion incluyen, pero no se limitan a, R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX- 102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 y PSI-879 y varios otros analogos de nucleosidos y nucleotidos e inhibidores de VHC que incluye (pero no se limita a) aquellos derivados como nucleot(s)idos modificados de 2'-C- metilo, nucleot(s)idos modificados 4'-aza, y nucleot(s)idos modificados 7'-deaza. Inhibidores no nucleosfdicos de la polimerasa del VHC (replicasa) utiles en la invencion, incluyen, pero no se limitan a, HCV-796, HCV-371, VCH-759,
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VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, DPS- 109, GL-59728 y GL-60667.
Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar en combinacion con antagonistas de ciclofilina e inmunofilina (por ejemplo, sin limitacion, compuestos DEBIO, NM-811, as^ como la ciclosporina y sus derivados), inhibidores de la quinasa, inhibidores de protemas de choque termico (por ejemplo, HSP90 y HSP70), otros agentes inmunomoduladores que pueden incluir, sin limitacion, los interferones (alfa, beta, omega, gamma, lambda o sinteticos), tales como Intron A, Roferon-A, Canferon-A300, Advaferon, Infergen, Humoferon, Sumiferon MP, Alfaferone, IFN-p, Feron y similares; compuestos de interferon derivados de polietilenglicol (pegilado), tales como PEG interferon-a-2a (Pegasys), PEG-interferon a-2b (PegIntron), IFN-a pegilado -coni y similares; formulaciones de accion prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferon tales como el interferon fusionado con albumina, Albuferon, Locteron, y similares; interferones con varios tipos de sistemas de liberacion controlada (por ejemplo, ITCA-638, omega-interferon liberado por el sistema de administracion subcutanea DUROS); compuestos que estimulan la smtesis de interferon en las celulas, tales como resiquimod y similares; interleucinas; compuestos que aumentan el desarrollo de respuesta de celulas T ayudantes de tipo 1, tales como SCV-07 y similares; agonistas de los receptores similares a TOLL tales como CpG-10101 (Actilon), isotorabine, ANA773 y similares; timosina a-1; ANA-245 y ANA-246; dihidrocloruro de histamina; propagermanio; tetraclorodecaoxido; ampligen; IMP-321; KRN- 7000; anticuerpos, tales como Civacir, XTL-6865 y similares y las vacunas terapeuticas y profilacticas tales como InnoVac C, hCv E1E2/MF59 y similares. Ademas, cualquiera de los metodos descritos anteriormente que implican la administracion de un inhibidor de NS5A, un agonista del receptor de interferon de tipo I (por ejemplo, un IFN-a) y un agonista de receptor de interferon de tipo II (por ejemplo, un IFN-y) puede ser aumentada por la administracion de una cantidad eficaz de un antagonista de TNF-a. Ejemplos de antagonistas, que no se limitan a TNF-a que son adecuados para su uso en tales terapias de combinacion incluyen ENBREL, REMICADE, y HUMIRA.
Ademas, los compuestos de la invencion se puede utilizar en combinacion con otros antiprotozoarios y otros antivirales que se cree que son eficaces en el tratamiento de la infeccion por VHC, tales como, sin limitacion, el profarmaco nitazoxanida. La nitazoxanida se puede utilizar como un agente en combinacion con los compuestos descritos en esta invencion, asf como en combinacion con otros agentes utiles en el tratamiento de la infeccion por VHC, tales como peginterferon a-2a y ribavirina.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar con formas alternativas de interferones e interferones pegilados, ribavirina o sus analogos (por ejemplo, tarabavarina, levoviron), microRNA, compuestos pequenos de RNA de interferencia (por ejemplo, SIRPLEX-140-N y similares), analogos de nucleotidos o nucleosidos, inmunoglobulinas, hepatoprotectores, agentes anti-inflamatorios y otros inhibidores de la NS5A.
Los inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del VHC incluyen inhibidores de la helicasa NS3; inhibidores del cofactor de NS4A; inhibidores de oligonucleotidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; RNA de horquilla corta codificado por vectores (shRNA); ribozimas espedficas del VHC tales como Heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de la entrada como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de la glucosidasa alfa tales como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002 y BIVN 401 e inhibidores de la IMPDH. Otros compuestos inhibidores de VHC ilustrativos incluyen los descritos en las siguientes publicaciones: Patente de EE.UU. N° 5.807.876; 6.498.178; 6.344.465; y 6.054.472; Solicitud de Patente PCT publicacion n° WO97/40028.; WO98/4038 1; WO00/56331, WO02/04425; El documento WO03/007945; El documento WO03/010141; El documento WO03/000254; El documento WO01/32153; El documento WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; El documento WO01/85172; El documento WO03/037893; El documento WO03/037894; El documento WO03/037895; El documento WO02/100851; El documento WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; El documento WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195 y WO08/021927.
Ademas, las combinaciones de, por ejemplo, la ribavirina y el interferon, se pueden administrar como terapia de combinacion multiple con al menos uno de los compuestos de la invencion. La presente invencion no esta limitada a las clases o compuestos mencionados anteriormente y contempla compuestos conocidos y nuevos y combinaciones de agentes biologicamente activos. Se pretende que las terapias de combinacion de la presente invencion incluyan cualquier combinacion qmmicamente compatible de un compuesto de este grupo de la invencion con otros compuestos del grupo de la invencion u otros compuestos fuera del grupo de la invencion, siempre que la combinacion no elimina la actividad antiviral del compuesto de este grupo de la invencion o la actividad anti-viral de la composicion farmaceutica en sf
La terapia de combinacion puede ser secuencial, es decir, el tratamiento primero con un agente y luego con un segundo agente (por ejemplo, en el que cada tratamiento comprende un compuesto diferente de la invencion, o donde un tratamiento comprende un compuesto de la invencion y el otro comprende uno o mas agentes biologicamente activos) o puede ser el tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo (simultaneamente). La terapia secuencial puede incluir un plazo razonable despues de la finalizacion de la primera terapia antes de comenzar la segunda terapia. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede ser en la misma dosis diaria o en dosis separadas. La terapia de combinacion no tiene por que limitarse a los dos agentes, y puede incluir tres o mas agentes. Las dosis para la terapia de combinacion, tanto concurrente y secuencial dependera de las tasas de
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absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de los componentes de la terapia de combinacion, asf como de otros factores conocidos por un experto en la tecnica. Los valores de dosificacion variaran tambien con la gravedad de la afeccion a aliviar. Se entiende ademas que para cualquier sujeto particular, los regfmenes y programas de dosificacion espedficos pueden ser ajustados en el tiempo segun la necesidad del individuo y el juicio del experto en la materia de administracion o supervision de la administracion de la terapia de combinacion.
Se describe aqrn un metodo para tratar una infeccion del virus de la hepatitis C (VHC) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Formulas I-IIII.
Se describe aqrn el metodo anterior, que comprende ademas la administracion de un modulador del sistema inmune o un agente antiviral que inhibe la replicacion del VHC, o una combinacion de los mismos.
[Se describe aqrn el metodo anterior, en el que el modulador del sistema inmune es un interferon o interferon derivado qmmicamente.
Se describen aqrn los metodos anteriores, en el que el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de helicasa de VHC, un inhibidor de la primasa del VHC, un inhibidor de la fusion de VHC, y una combinacion de los mismos .
Ejemplos
Abreviaturas
Las abreviaturas utilizadas comunmente incluyen: acetil (Ac), azo-bis-isobutironitrilo (AIBN), atmosferas (atm), 9- borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo o antffdrido de boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), numero de registro Chemical Abstracts (Numero CAS), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonil diimidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), dibencilidenoacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), di-iso- propilazodicarboxilato (DIAD), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H), di- iso-propiletilamina (DIPEA), N, N-dimetil acetamida (DMA), 4-N, N-dimetilaminopiridina (DMAP), N, N-dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxilato de etilo (EEDQ), eter diefflico (Et2O), eter isopropflico de etilo (EtOiPr), acido acetico hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametiluronio (HATu), acido acetico (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatograffa ffquida de alta presion (HPLC), iso-propanol (IPA), cloruro de isopropilo (iPrMgCl), hexametildisilazano (HMDS), espectrometna de masas por cromatograffa ffquida (CLEM), hexametil disilazano de litio (LiHMDS), acido meta-cloroperoxibenzoico (m-CpBA), metanol (Me-OH), punto de fusion (pf), MeSO2- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), acido m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (EM), eter metil-t-butilo (MTBE), tetrahidrofurano metilo (MeTHF), N-bromosuccinimida (NBS), n-butil-litio (nBuLi), N-carboxiantffdrido (NCA), N-clorosuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicloro-((bis-difenilfosfino)ferrocenil) paladio (II) (Pd(dppf)Ch), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), iso-propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pir), 1,2,3,4,5-pentafenil-1',(di-terc-butilfosfino)ferroceno (Q-Phos), temperatura ambiente (ta o TA), sec-butil-litio (sBuLi), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), trietilamina (TEA o Et3N), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO), triflato o CF3SO2- (Tf), acido trifluoroacetico (TFA), 1,1'-bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), cromatograffa en capa fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), monohidrato de acido p-toluenosulfonico (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2-o tosilo (Ts), y N-uretano-N-carboxiantffdrido (UNCA). La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (terc-) y neo tienen su significado habitual cuando se utilizan con una fraccion alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Condiciones generales
Los compuestos de la invencion se pueden preparar por una variedad de metodos representados en las reacciones de smtesis ilustrativos que se describen a continuacion en la seccion de Ejemplos.
Los materiales de partida y reactivos utilizados en preparar estos compuestos generalmente o bien estan disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por metodos conocidos por los expertos en la tecnica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumenes 1-40. Se debe apreciar que los esquemas de reaccion sinteticos que se muestran en la
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seccion de ejemplos son meramente ilustrativos de algunos metodos por los que los compuestos de la invencion pueden ser sintetizados, y se pueden realizar varias modificaciones de estos esquemas de reaccion sinteticos y seran sugeridas por un experto en la tecnica despues de haberse referido a la descripcion contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reaccion sinteticos pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando tecnicas convencionales, que incluye pero no se limita a, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatograffa, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento tfpicamente se llevan a cabo bajo una atmosfera inerte a presion atmosferica en un rango de temperatura de reaccion desde aproximadamente -78 ° C hasta aproximadamente de 150 °C, a menudo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C, y mas a menudo y convenientemente a alrededor temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
Diversos sustituyentes en los compuestos de la invencion pueden estar presentes en los compuestos de partida, anadidos a cualquiera de los intermediarios o anadidos despues de la formacion de los productos finales mediante metodos conocidos de reacciones de sustitucion o de conversion. Si los propios sustituyentes son reactivos, entonces los sustituyentes pueden estar protegidos ellos mismos de acuerdo con las tecnicas conocidas en la tecnica. Se pueden emplear una variedad de grupos protectores que son conocidos en la tecnica. Ejemplos de muchos de los posibles grupos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Green et al., John Wiley and Sons, 1999. Por ejemplo, los grupos nitro se pueden anadir por nitracion y el grupo nitro se puede convertir en otros grupos, tales como amino por reduccion, y halogeno por diazotacion del grupo amino y sustitucion del grupo diazo con halogeno. Los grupos acilo pueden ser anadidos por acilacion Friedel-Crafts. Los grupos acilo se pueden transformar a los grupos alquilo correspondientes por varios metodos, incluyendo la reduccion de Wolff- Kishner y la reduccion de Clemmenson. Los grupos amino pueden alquilarse para formar grupos mono- y di- alquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi pueden alquilarse para formar los eteres correspondientes. Los alcoholes primarios pueden oxidarse por agentes conocidos en la tecnica para formar acidos carboxflicos o aldehndos, y los alcoholes secundarios pueden oxidarse para formar cetonas. Por lo tanto, pueden emplearse reacciones de sustitucion o alteracion para proporcionar una variedad de sustituyentes por toda la molecula del material de partida, productos intermediarios, o el producto final, incluyendo productos aislados.
Ejemplos de preparacion
Ejemplo 1
{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
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Se anadio N,N'-diisopropiletilamina (3,60 g, 27,90 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxflico (2,00 g, 9,29 mmol), 4-bromoanilina (1,60 g,
9,29 mmol), HATU (3,53 g, 9,29 mmol) y DMF (15 ml). Tras finalizar la adicion la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clorhndrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para dar lugar a 2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc- butilo como un solido blanquecino (3,40 g, 99%): ESI-LRMS m/e calculado para C16H21BrN2O3 [M+] 369, encontrado 370 [M+H+].
Una mezcla de 2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (3,40 g, 9,21 mmol,) y solucion de HCl 4,0 M/ dioxano (15 ml) en metanol (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentro la reaccion al vacfo para proporcionar clorhidrato de (S)-N-(4-bromofenil)pirrolidin-2-carboxamida como un solido marron claro, (2,78 g, 99%): ESI-LRMS m/e calculado para C-nH-isBr^O HCl [M+] 305,5, encontrado 270 [M+H+] (base libre).
Se anadio N,N'-diisopropiletilamina (248 mg, 1,92 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de acido (2S,5S)-5-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1- hi]indol-2-carboxflico (300 mg, 640 mmol), clorhidrato de (S)-N-(4-bromofenil)pirrolidin-2-carboxamida (196 mg, 640 mmol), HATU (243 mg, 640 mmol) y DMF (15 ml). Despues de completarse la adicion la reaccion se agito a
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temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clorlddrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para dar lugar a (2S,5S)-2-((S)-2-(4- bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de (9H- fluoren-9-il)metilo como un solido de color marron claro (438 mg, 95%): ESI-LRMS m/e calculado para C3gH35BrN4O5 [M+] 719, encontrado 720 [M+H+].
Una solucion de (2S,5S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-
hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo en un 20% de piperidina/DMF (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentro la reaccion al vado para proporcionar (S)-1-((2S,SS)-5- amino-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-2-carbonil)-N-(4-bromofenil)pirrolidina-2-carboxamida como un solido amarillo, (170 mg, 57%): ESI-LrMs m/e calculado para C24H25BrN4O3 [M+] 497, encontrado 498 [M+H+].
A una solucion enfriada con hielo de (S)-1-((2S,5S)-5-amino-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-2- carbonil)-N-(4-bromofenil)pirrolidin-2-carboxamida (322 mmol 160 mg) en DMF (10 ml) se anadio carbonato de sodio (41 mg, 386 mmol) y cloroformato de metilo (33 mg, 354 mmol). Despues de completar la adicion se retiro el bano de hielo y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida ISCO (columna rapida Teledyne Isco RediSep de 40 g; (de 0% a 100% de acetato de etilo/ hexano) para proporcionar (2S,5S)-2-((S)-2-(4- bromofenilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de metilo como un solido blanco (64 mg, 36%): ESI-LRMS m/e calculado para C26H27BrN4O5 [M+] 555, encontrado 556 [M+H+].
En un tubo sellado se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (26 mg, 36 pmol) a una mezcla de (2S,5S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5- ilcarbamato de metilo (200 mg, 360 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (179 mg, 360 mmol) y bicarbonato de sodio (91 mg, 1,08 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se lavo con nitrogeno, se tapo y se calento en un bano de aceite (80°C) durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre cloruro de metanol al 20%/ metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/ cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purifico mediante HPLC de fase inversa usando una columna C18A Polaris de 50 g y eluyendo con acetonitrilo/ agua (del 30% al 100%) para producir {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo como un solido blanco (65 mg, 21%): ESI-LRMS m/e calculado para C46H52N8O8 [M+] 844, encontrado 845 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-d6) d: 11,76 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,60 -7,70 (m, 5H), 7,43 -7,53 (m, 2H), 7,21 -7,33 (m, 1H), 6,91 -7,15 (m, 3H), 5,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 -5,25 (m, 1H), 4,43 - 4,75 (m., 1H), 4,02 -4,14 (m, 1H), 3,32 -3,80 (m, 8H), 2,89 -3,17 (m, 6H), 1,85 -2,30 (m, 12H), 0,79 -0,96 (m, 6H)
Ejemplo 2
{(4S,7S)-4-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-6,10-dioxo-octahidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-carbamato de metilo
imagen18
A una solucion de 9-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de
(15.95) -terc-butilo (2,00 g, 4,68 mmol) en etanol (10 ml) se anadio hidrazina (180 mg, 5,61 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El etanol y el exceso de hidrazina se concentraron al vado y el residuo se coevaporo con etanol para dar lugar a 9-amino-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de (1S, 9S)terc-butilo como un polvo blanco (1,63 g, 100%): ESI-LRMS m/e calculado para C14H23N3O4 [M+] 297, encontrado 298 [M+H+].
A una solucion enfriada con hielo de 9-amino-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de
(15.95) -terc-butilo (1,50 g, 5,04 mmol) en DMF (15 ml) se anadio carbonato de sodio (642 mg, 6,05 mmol) seguido de cloroformato de metilo (524 mg, 5,55 mmol). Despues de completar la adicion se retiro el bano de hielo y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo
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con agua, una solucion de acido clortndrico 2 N, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para dar lugar a 9-(metoxicarbonilamino)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin[1,2- a] [1,2]diazepina-1-carboxilato de (1S, 9S)-terc-butilo como un solido blanco (1,28 g, 71%): ESI-LRMS m/e calculado para C16H25N3O6 [M+] 355, encontrado 356 [M+H+].
A una solucion de 9-(metoxicarbonilamino)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin[1,2-a] [1,2]diazepin-1-carboxilato de (1S, 9S)-terc-butilo (1,25 g, 3,52 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) se anadio acido trifluoroacetico (10 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se concentro al vado. Se anadio tolueno (5 ml) y la reaccion se concentro al vado para dar el acido (1S, 9S)-9-(metoxicarbonilamino)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin [1,2-a] [1,2]diazepin-1-carbox^lico como un solido blanco (587 mg, 68%): ESI-LRMS m/e calculado para C12H17N3O6 [M+] 299, encontrado 300 [M+H+].
Se anadio N,N-diisopropiletilamina (254 mg, 1,96 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de clorhidrato de (S)-N-(4-bromofenil)pirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 654 mmol), acido (1S, 9S)-9- (metoxicarbonilamino)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazin[1,2-a] [1,2]diazepin-1-carbox^lico (196 mg, 654 mmol), HATU (249 mg, 654 mmol) y DMF (10 ml). Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clorhfdrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar (4S,7S)-4-((S)-2-(4- bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-ilcarbamato de metilo como un solido blanco (150 mg, 42%): ESI-LRMS m/e calculado para C23H2sBrN5O6 [m+] 550, encontrado 551 [M+H+].
En un tubo sellado se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (20 mg, 27 |imol) a una mezcla de (4S,7S)-4-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-6,10-dioxooctahidro-1H-piridazino-[1,2-a] [1,2]- diazepin-7-ilcarbamato de metilo (150 mg, 273 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (135 mg, 273 mmol) y bicarbonato de sodio (69 mg, 818 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se lavo con nitrogeno, se tapo y se calento en un bano de aceite (80°C) durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre metanol al 20%/ cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/ cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purifico por HPLC de fase inversa usando una columna C18A Polaris de 50 g eluyendo con acetonitrilo/ agua (del 30% al 100%) para producir {(4S,7S)-4-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-6,10-dioxo-octahidro-piridazin[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-carbamato de metilo como un solido blanco, (58 mg, 25%): ESI-LRMS m/e calculado para C43H53N9O9 [M+] 839, encontrado 840 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-d6) d: 11,75 (br s, 1H), 10,07 (s, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,59 -7,66 (m, 6H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,27 -4,51 (m, 4H ), 4,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,60 -3,85 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,89 -3,17 (m, 2H), 1,53 -2,35 (m, 18H), 0,87 (dd, J = 18,9, 6,4 Hz, 6H)
Ejemplo 3
{(2S,SS)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
imagen19
Se anadio N,N-diisopropiletilamina (3,17 g, 24,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de acido (2S,5S)-5-(metoxicarbonilamino)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-2- carboxflico (2,49 g, 8,18 mmol), (S)-N-(4-bromofenil)pirrolidin-2-carboxamida (2,50 g, 8,18 mmol), HATU (3,11 g, 8,18 mmol) y DMF (10 ml). Despues de completarse la adicion la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clortndrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto bruto obtenido se purifico por cromatograffa ultrarrapida ISCO (columna rapida Teledyne Isco RediSep de 80 g; (de 0% al 100% metanol/ cloruro de metileno) para proporcionar (2S, 5S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5- ilcarbamato de metilo como un solido de color marron claro (3,40 g, 75%): ESI-LRMS m/e calculado para C26H2/BrN4O6 [M+] 555, encontrado 556 [M+H+].
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En un tubo sellado se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (46 mg, 63 ^mol) a una mezcla de 4,4-difluoro-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)- terc-butilo (300 mg, 631 mmol), (2S,5S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidin-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7- hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de metilo (351 mg, 631 mmol) y bicarbonato de sodio (159 mg, 1,89 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se lavo con nitrogeno, se tapo y se calento en un bano de aceite (80°C) durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre metanol al 20%/ cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo con metanol al 20%/ cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purifico por cromatografia ultrarrapida ISCO (columna rapida Teledyne Isco RediSep de 40 g; (de 0% al 100% metanol/ cloruro de metileno) para dar 4,4-difluoro-2-(5-(4’- ((S)-1-((2S,5S)-5-(metoxicarbonilamino)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-2-carbonil)pirrolidin-2- carboxamido)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo como un solido blanco (150 mg, 29%): ESI-LRMS m/e calculado para C44H47F2N7O7 [M+] 823, encontrado 824 [M+H+].
Una mezcla de 4,4-difluoro-2-(5-(4’-((S)-1-((2S,5S)-5-(metoxicarbonilamino)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino [3,2,1-hi]indol-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxamido)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo (150 mg, 182 mmol,) y una solucion 4,0 M de HCl/dioxano (10 ml) en metanol (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la reaccion al vacio para proporcionar, clorhidrato de (2S,5S)-2-((S)-2-(4’-(2-((S)- 4,4-difluoropirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7- hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de metilo como un solido de color amarillo claro, (135 mg, 98%): ESI- LRMS m/e calculado para C39H39F2N7O5 HCl [M+] 760.5, encontrado 724 [M+ H+] (base libre).
Se anadio N,N-diisopropiletilamina (69 mg, 533 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de clorhidrato de (2S,5S)-2-((S)-2-(4’-(2-((S)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4- ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidroazepino[3,2,1-hi]indol-5-ilcarbamato de metilo (135 mg, 178 mmol), acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (31 mg, 178 mmol), HATU (68 mg, 178 mmol) y DMF (5 ml). Despues de completar la adicion la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clorhidrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto bruto obtenido se purifico mediante HPLC de fase inversa usando una columna de Polaris C18A 50 g eluyendo con acetonitrilo/agua (30% a 100%) para proporcionar, {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1- carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo como un solido blanco, (42 mg, 27%): ESI-LRMS m/e calculado para C46H50F2N8O8 [M+] 880, encontrado 881 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-d6) d: 11,96 (br. s., 1H), 10,09 (s, 1H), 7,36 -7,81 (m, 10H), 7,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 (d , J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 - 6,98 (m, 1H), 5,23 -5,35 (m, 1H), 4,39 -4,57 (m, 2H), 4,05 - 4,29 (m, 2H), 3,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 1H), 3,55 (s, 6H), 2,87 -3,17 (m, 6H), 1,82 -2,28 (m, 10H), 0,73 - 0,90 (m, 6H)
Ejemplo 4
{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{5-cloro-2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo
imagen20
A una solucion de {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo (200 mg, 237 mmol) disuelto en DMF (5 ml) se anadio N-clorosuccinimida (38 mg, 284 mmol). La reaccion se agito a 50 ° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto bruto obtenido se purifico mediante cromatografia rapida ISCO (Teledyne Isco RediSep columna flash 40 g; (0% a 100% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar, {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4’-{5-cloro-2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro- azepino[3,2,hi]indol-5-il}-carbamato de metilo como un solido de color blanco apagado, (152 mg, 73%): ESI-LRMS m/e calculado para C46H51ClN8O8 [M+] 879, encontrado 880 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-d6) d: 12,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 7,44 (dd, J = 16,4, 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 -6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 4,95 - 5,04 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 4,00 -4,15 (m, 2H), 3,78 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 3,58 -3,71 (m, 1H), 3,54 (d, J = 7,3 Hz, 7H), 2,90 -3,18 (m, 3H), 1,88 -2,26 (m, 10H), 0,81 -0,90 (m, 6H)
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Ejemplo 5
((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(4’-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbamato de metilo
imagen21
Se anadio en un tubo sellado dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (30 mg, 40 mmol) a una mezcla de (S)-1-((S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (211 mg, 403 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H- imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (200 mg, 403 mmol) y bicarbonato de sodio (102 mg, 1,21 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se lavo con nitrogeno, se tapo y se calento en un bano de aceite (80 ° C) durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre 20% metanol/ cloruro de metileno y agua y la fase acuosa se extrajo con 20% de metanol/ cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purifico mediante HPLC de fase inversa usando una columna de Polaris C18A 50 g eluyendo con acetonitrilo/agua (30% a 100%) para proporcionar, ((S)-1-{(S)-2-[(S)-2- (4’-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina- 1-carbonil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbamato de metilo como una solido de color blanco apagado (83 mg, 25%),: ESI-LRMS m/e calculado para C43H56N8O8 [M+] 812, encontrado 813 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-da) d: 11,70 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 7,65 -7,95 (m, 9 H), 7,35 -7,45 (m, 2 H), 5,20 -5,30 (m, 1 H), 4,55 -4,65 (m, 1 H), 4,10 -
4,30 (m, 3 H), 3,70 -3,85 (m, 4 H), 3,60 (s, 6 H), 3,30 -3,50 (m, 2 H), 1,60 -2,35 (m, 14 H), 0,80 -0,95 (m, 12 H)
Ejemplo 6
[(S)-1-((S)-2-{5-[4’-({(S)-1-[(S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidina-2-carbonil]-pirrolidina-2- carbonil}-amino)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbamato de metilo
imagen22
Se anadio carbonato de sodio (2,10 g, 19,80 mmol) a una solucion de hidroxido de sodio (1,32 g, 33,10 mmol) y acido (R)-2-amino-2-fenilacetico (5,00 g, 33,10 mmol) en agua ( 25 ml). Se enfrio la solucion en un bano de hielo y se anadio cloroformiato de metilo (3,44 g, 36,40 mmol) gota a gota durante 15 min. Despues de completar la adicion se retiro el bano de hielo y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se lavo con eter y la fase acuosa se acidifico con HCl concentrado a un pH de 1-2. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y se lavo con agua y una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar, acido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetico como un solido blanco, (4,35 g, 63%): ESI-LRMS m/e calculado para C10H11NO4 [M+] 209, encontrado 210 [M+H+].
Se anadio N, N-diisopropiletilamina (481 mg, 3,72 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla heterogenea de clorhidrato de (S)-N-(4-bromofenil)-1-((S)-pirrolidina-2-carbonilo)pirrolidina-2-carboxamida (500 mg, 1,24 mmol), acido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetico (260 mg, 1,24 mmol), HATU (472 mg, 1,24 mmol) y DMF (10 ml ). Despues de completar la adicion la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, acido clorhfdrico 1 N, una solucion saturada de bicarbonato sodico, una solucion saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro para proporcionar, (R)-2-((S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidina-1 -carbonil)pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1- fenilethilcarbamato de metilo como un solido amarillo, (640 mg, 93%): ESl-LRMS m/e calculado para C26H29BrN4O5 [M+] 557, encontrado 558 [M+H+].
Se anadio en un tubo sellado dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (30 mg, 40 mmol) a una mezcla de (R)-2-((S)-2-((S)-2-(4-bromofenilcarbamoil)pirrolidina-1 -carbonil)pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -feniletilcarbamato de metilo (225 mg, 403 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2- il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (200 mg, 403 mmol) y bicarbonato de sodio (102 mg, 1,21 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se lavo con nitrogeno, se tapo y se calento en un bano de aceite (80 °C) durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se repartio entre 20%metanol / cloruro de metileno y agua y la fase acuosa se extrajo con 20% de metanol/ cloruro de metileno. Las fases organicas
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combinadas se lavaron con una solucion saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purifico mediante HPLC de fase inversa usando una columna de Polaris C18A 50 g eluyendo con acetonitrilo/agua (30% a 100%) para proporcionar, [(S)-1-((S)-2-{5-[4'- ({(S)-1-[(S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-bifenil-4- il]-1H-imidazol-2-yl-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbamato de metilo como un solido de color blanco apagado, (120 mg, 31%): ESI-LRMS m/e calculado para C46H54N8O8 [M+] 846, encontrado 847 [M+H+]; 1H RMN (DMSO-da) d: 11,70 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 7,25 - 8,25 (m, 14 H), 5,20 - 5,30 (m, 2 H), 4,55 - 4,65 (m , 1 H), 4,10 -
4,30 (m, 2 H), 3,70 - 3,85 (m, 5 H), 3,60 (s, 6 H), 3,30 -3,50 (m, 2 H), 1,60 -2,35 (m, 14 H), 0,80 - 0,95 (m, 6 H)
Ejemplos biologicos
Determinacion de la actividad inhibidora de replicon de compuestos HCV GT1b usando el ensayo indicador de replicon de luciferasa
La lmea celular 2209-23 se desarrollo en Roche por transfeccion estable de la lmea celular de hepatoma Huh-7 con un replicon bicistronico subgenomico GT-1b Con1 como se ha descrito anteriormente. La lmea de celular de replicon subgenomico se establecio en celulas Huh7 curadas, obtenido de R. Bartenschlager (J. Virol. 2003 Mar; 77 (5): 3007-19) El vector pRLuc H77 1b 75 S/I del replicon subgenomico GT-1a H77, se ha creado mediante la sustitucion de la region no estructural del replicon subgenomico GT-1b Con1 por el de la cepa H77, a excepcion de los primeros 75 aminoacidos de la protema NS3 que son de la cepa GT-1b Con1. (J. Virol. 2001 77: 5352-59). La lmea celular del replicon subgenomico H77 pRLuc GT-1a 1b 75 S/I se establecio en celulas Huh7 curadas, obtenidos a partir de R. Bartenschlager (J. Virol. 2003 Mar; 77 (5): 3007-19).
Todas las lmeas de celulas de replicon subgenomico se cultivaron en la medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM-Glutamax™ -I; Invitrogen N° Cat 10569-010). El medio se suplemento con 10% de suero bovino fetal (Invitrogen N° Cat 10082-147), 1% de penicilina/estreptomicina (Mediatech N° Cat 30-002-CI) y 500 |ig/ml de G418 (Mediatech N° Cat 30-234-CI ). Las celulas se mantuvieron a 37 °C en una atmosfera de CO2 al 5% humidificada.
Se sembraron celulas 2209-23 a una densidad celular de 5000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos (Becton Dickinson, N° Cat 35 de 3296). Las celulas se sembraron en 90 |il de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM- Glutamax™-!), (Invitrogen N° Cat 10569-010) suplementado con 5% de suero fetal bovino (Invitrogen N° Cat 10082147), 1% de penicilina/estreptomicina (Mediatech N° Cat 30-002-CI). Las celulas pRluc H77 1b 75 S/I, se sembraron en placa de 96 pocillos a 3000 celulas/pocillo en DMEM-Glutamax™-I que contiene 5% de FBS y 1% de penicilina/estreptomicina en 90 |il de volumen final. Las celulas se dejaron equilibrar durante 24 horas a 37 °C y 5% de CO2 a los que se anadieron los compuestos en ese momento. Los compuestos (o medio como control) se anadieron 24 horas despues de la siembra en 3 diluciones a una concentracion final de DMSO del 1% en un volumen de 10 |il. La senal de indicador de luciferasa de Renilla se leyo 72 horas despues de la adicion de los compuestos utilizando el sistema de ensayo de luciferasa de Renilla (Promega, N° cat E2820). Los valores de CE50 se definieron como la concentracion de compuesto a la que se observo una reduccion del 50% en los niveles de indicador de luciferasa de Renilla en comparacion con las muestras de control en ausencia de compuesto y se determino por ajuste no lineal de los datos de dosis-respuesta del compuesto. La CE50 fue aproximada si la inhibicion porcentual maximo fue inferior al 90% y superior al 70%.
La determinacion de la citotoxicidad de compuestos usando la lmea celular de replicon de HCV GT1b que mide las celulas WST1 2209-23 se sembraron a una densidad celular de 5000 celulas por pocillo en placas de fondo plano claro de 96 pocillos (Becton Dickinson, N° Cat 35 de 3075) para estudios de viabilidad celular. Se utilizo el ensayo de proliferacion celular WST-1 (Roche Diagnostic, N° Cat 11644807001) para determinar la viabilidad celular. Las placas de ensayo se establecieron en el mismo formato que en el ensayo de replicon. Despues de 3 dfas de incubacion compuesto se anadieron 10 |il de reactivo WST-1 a cada pocillo durante 2 horas a 37 °C y 5% CO2, siguiendo las instrucciones del fabricante. La lectura de absorcion a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) se determino utilizando un lector de placa de microtitulacion MRX Revelation (Lab System). Los valores de CI50 se definieron como la concentracion de compuesto requerida para reducir la viabilidad celular en un 50% en comparacion con el control sin tratar en ausencia de compuesto y se determino por ajuste no lineal de los datos de dosis-respuesta del compuesto. Los datos de ensayo representativos se pueden encontrar en la Tabla II a continuacion:
Tabla II
N° de Compuesto
I-1
I-2
1-3
I-4
I-5
I-6
GT-1a CI50 (nM)
8,38
190,5
147
1,378
4,865
69,9

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de las Formulas I-III
    imagen1
    5 en las que:
    cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en
    10
    imagen2
    15
    cada R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o arilo;
    cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un residuo hidrocarburo de cadena lineal o 20 ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, o C (=O)OR4;
    R4 es un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    imagen3
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    cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y Cl; y cada Y1 y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H o F; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X es H, cada R2 es H, y cada R3 es C(=O)OCH3.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que A es bifenilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que R1 es isopropilo.

  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que Y1 es H.

  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en el que Y2 es H.

  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que Y1 es F.

  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que Y2 es H.

  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 4, en el que Y1 es F.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 9, en el que Y2 es F.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo;
    {(4S,7S)-4-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-6,10-dioxo-octahidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-carbamato de metilo;
    {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il- bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo; y
    {(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{5-cloro-2-[(S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil- 4-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-azepino[3,2,1-hi]indol-5-il}-carbamato de metilo.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC).
  14. 14. Una composicion que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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