KR20110098779A - Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제 - Google Patents

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KR20110098779A
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Abstract

본 발명은 C형 간염을 억제하기 위한 화합물, 약제학적 조성물 및 배합 치료법을 제공한다.

Description

ＨＣＶ ＮＳ5Ａ의 억제제{Inhibitors of HCV NS5A}
관련 출원의 설명
본 출원은 미국 가출원 61/119,723 (2008.12.03. 출원); 61/173,590 (2009.04.28. 출원); 그리고 61/182,952 (2009.06.01. 출원)의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스 ("HCV") 복제의 억제, 특히 HCV의 비-구조성 5A (non-structural 5A, "NS5A") 단백질의 기능의 억제에 유용한 화합물에 관한 것이다.
HCV는 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 한 구성원인 단사 RNA 바이러스이다. 상기 바이러스는 광범위한 유전적 이종성을 나타내며 현재 7가지의 확인된 유전형(genotype)과 50가지 이상의 확인된 아류형(subtype)이 존재한다. HCV 감염된 세포에서, 바이러스성 RNA는 폴리프로틴(polyprotein)으로 번역되고 이는 10가지 개별 단백질로 분해된다. 아미노에서 말단은 구조성 단백질이다: 코어(C) 단백질 및 외피 글리코프로틴, E1 및 E2. 내부 막 단백질인 p7은 E1 및 E2에 후속된다. 추가적으로, 여섯 개의 비-구조성 단백질이 존재하며: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B, 이들은 HCV의 생체 주기에서 기능적인 역할을 한다(참고: 예를 들면 Lindenbach, B.D. 및 C.M. Rice, Nature.436:933-938,2005).
HCV에 의한 감염은 심각한 건강상의 문제이다. 전세계적으로 1억 7천만 명의 사람들이 만성적으로 HCV에 감염된다고 평가되고 있다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간부전(liver failure) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 유발할 수 있다. 따라서 만성 HCV 감염은 간과 관련된 조기 사망의 주요한 전세계적인 원인이다.
HCV 감염에 대한 보호 치료 섭생의 현재 표준은 인터페론-알파 단독으로, 또는 리바비린과의 배합을 포함한다. 이러한 치료는 성가시며 때때로 쇠약하게 하며 심각한 부작용을 동반하며 많은 환자들이 이러한 치료에 끈기있게 대응하지 못한다. HCV 치료의 새롭고 효과적인 방법이 긴급하게 요구된다.
HCV의 NS5A 단백질의 주요한 특징이 억제제의 이상적인 목표를 만든다. 본 명세서는 NS5A 단백질을 표적으로하는 한 부류의 화합물을 개시하며 인간의 HCV 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 기술한다.
제1 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,
-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,
-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-,
-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
X1은 CH2 ,NH ,O 또는 S이고,
Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 NH, O 또는 S이고,
V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-,-N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
Figure pct00018
는 상기 페닐 잔기 상에 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하며,
상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0, 1, 또는 2이고,
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 A 및 A'에 대해, B는 A 및 A'중의 어느 한 쪽에 부착되어, A 또는 A'가
Figure pct00019
인 경우, A-B-A'가
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
중의 어느 하나일 수 있고;
B는 단일결합, 삼중결합,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
및
Figure pct00028
(여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
Re및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[UNR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제1 양상의 제1 양태에서, W는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환된다.
제2 양태에서, W는 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환된다.
제 3 양태에서, B 는 삼중결합,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00033
는 다양한 연결 패턴을 갖는 폴리사이클릭일 수 있는 2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양태에서,
Figure pct00034
는, 존재하는 경우,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
페닐 잔기는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함한다.
제5 양태에서,
Figure pct00042
는, 존재하는 경우,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고,
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제6 양태에서,
Figure pct00055
는, 존재하는 경우,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
및
Figure pct00079
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하되, 상기 페닐 잔기 상에 총 2개 이하의 질소가 존재한다.
제7 양태에서, Ra는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제8양태에서, A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
및
Figure pct00089
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제 9 양태에서, A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
및
Figure pct00108
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제 10 양태에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제 11 양태에서 Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제 12 양태에서, Rc 및 Rd는 결합하여,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
및
Figure pct00123
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN는 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양태에서, Re및 Rf는 결합하여
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 2 양상에서, 화학식 III의 화합물이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00139
위의 화학식 III에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00161
는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제2 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00162
,
Figure pct00163
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제2 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00164
.
제2 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00165
위의 화학식 IIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양상에서, 화학식 IV의 화합물이 기술된다:
[화학식 IV]
Figure pct00166
위의 화학식 IV에서,
A는 단일결합,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,-(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00209
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 제3 양상의 제1 양태에서, A는 단일결합,
Figure pct00210
, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-이다.
제3 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
[화학식 IVa]
Figure pct00211
.
제3 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVb를 갖는다:
[화학식 IVb]
Figure pct00212
위의 화학식 IVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양상에서, 화합물들을 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00213
위의 화학식 V에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,-(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00235
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제4 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00236
,
Figure pct00237
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제4 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Va를 갖는다:
[화학식 Va]
Figure pct00238
.
제 4 양상의 제 3 양태에서, 화합물들은 화학식 Vb를 갖는다:
[화학식 Vb]
Figure pct00239
위의 화학식 Vb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제 4 양상의 제 4 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
및
Figure pct00245
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,-(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제5 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
및
Figure pct00273
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00274
인,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Vc를 갖는다:
[화학식 Vc]
Figure pct00275
위의 화학식 Vc에서,
A는
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
및
Figure pct00281
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'는
Figure pct00282
이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제7 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
및
Figure pct00288
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
및
Figure pct00294
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제8 양태에서, 화합물들은 화학식 Vd를 갖는다:
[화학식 Vd]
Figure pct00295
위의 화학식 Vd에서,
A는
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
및
Figure pct00301
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'는
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
, ,
Figure pct00306
및
Figure pct00307
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양상에서, 화합물들은 화학식 VI를 갖는다:
[화학식 VI]
Figure pct00308
위의 화학식 VI에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00319
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제5 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00320
,
Figure pct00321
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제 5 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIa를 갖는다:
[화학식 VIa]
Figure pct00322
.
제5 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIb를 갖는다:
[화학식 VIb]
Figure pct00323
위의 화학식 VIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 6 양상에서, 화합물들은 화학식 VII을 갖는다:
[화학식 VII]
Figure pct00324
위의 화학식 VII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00335
는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 질소를 헤테로원자로서 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제6 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00336
,
Figure pct00337
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제6 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIa를 갖는다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00338
.
제6 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIb를 갖는다:
[화학식 VIIb]
Figure pct00339
위의 화학식 VIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 양상에서, 화합물들은 화학식 VIII을 갖는다:
[화학식 VIII]
Figure pct00340
위의 화학식 VIII에서,
A'는 단일결합,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제7 양상의 제1 양태에서, 상기 화합물들은, A'가 단일결합,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
, , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화학식 VIII을 갖는다.
제 7 양상의 제 2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIa를 갖는다:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00387
.
제 7 양상의 제 3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIb을 갖는다:
[화학식 VIIIb]
Figure pct00388
위의 화학식 VIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 8 양상에서, 화합물들은 화학식 IX를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure pct00389
위의 화학식 IX에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제8 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 IXa를 갖는다:
[화학식 IXa]
Figure pct00390
위의 화학식 IXa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제9 양상에서, 화합물들은 화학식 X를 갖는다:
[화학식 X]
Figure pct00391
위의 화학식 X에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00413
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
제9 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00414
,
Figure pct00415
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제9 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Xa를 갖는다:
[화학식 Xa]
Figure pct00416
제9 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Xb를 갖는다:
[화학식 Xb]
Figure pct00417
위의 화학식 Xb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
및
Figure pct00423
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00424
인,
화합물 X 를 갖는다.
제9 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 Xc를 갖는다:
[화학식 Xc]
Figure pct00425
위의 화학식 Xc에서,
A는
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
및
Figure pct00431
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Xd를 갖는다:
[화학식 Xd]
Figure pct00432
위의 화학식 Xd에서,
r 은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제9 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 Xe를 갖는다:
[화학식 Xe]
Figure pct00433
위의 화학식 Xe에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제10 양상에서, 화합물들은 화학식 XI를 갖는다:
[화학식 XI]
Figure pct00434
위의 화학식 XI에서,
A 및 A'는 독립적으로
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
및
Figure pct00440
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제10 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XIa를 갖는다:
Figure pct00441
위의 화학식 XIa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상에서, 화합물들은 화학식 XII를 갖는다:
[화학식 XII]
Figure pct00442
위의 화학식 XII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00455
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제11 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00456
,
Figure pct00457
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제11 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIa를 갖는다:
[화학식 XIIa]
Figure pct00458
.
제11 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIb를 갖는다:
[화학식 XIIb]
Figure pct00459
위의 화학식 XIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제12 양상에서, 화합물들은 화학식 XIII을 갖는다:
[화학식 XIII]
위의 화학식 XIII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00473
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제12 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00474
,
Figure pct00475
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제12 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIa를 갖는다:
Figure pct00476
.
제12 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIb를 갖는다:
[화학식 XIIIb]
Figure pct00477
위의 화학식 XIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제13 양상에서, 화합물들은 화학식 XIV를 갖는다:
[화학식 XIV]
Figure pct00478
위의 화학식 XIV에서,
A는 단일결합,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
, ,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00503
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제13 양상의 제1 양태에서, A는 단일결합,
Figure pct00504
, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-이다.
제13 양상의 제2 양태에서, 화합물은 화학식 XIVa를 갖는다:
[화학식 XIVa]
Figure pct00505
.
제13 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVb를 갖는다:
[화학식 XIVb]
Figure pct00506
위의 화학식 XIVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVc를 갖는다:
[화학식 XIVc]
Figure pct00507
.
제13 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVd를 갖는다:
[화학식 XIVd]
Figure pct00508
위의 화학식 XIVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVe를 갖는다:
[화학식 XIVe]
Figure pct00509
.
제13 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVf를 갖는다:
[화학식 XIVf]
Figure pct00510
위의 화학식 XIVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제14 양상에서, 화합물들은 화학식 XV를 갖는다:
[화학식 XV]
Figure pct00511
위의 화학식 XV에서,
A는
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
및
Figure pct00517
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제14 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XVa를 갖는다:
[화학식 XVa]
Figure pct00518
.
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVb를 갖는다:
[화학식 XVb]
Figure pct00519
위의 화학식 XVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XVc를 갖는다:
[화학식 XVc]
Figure pct00520
.
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVd를 갖는다:
[화학식 XVd]
Figure pct00521
위의 화학식 XVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XVe를 갖는다:
[화학식 XVe]
Figure pct00522
.
제14 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XVf를 갖는다:
[화학식 XVf]
Figure pct00523
위의 화학식 XVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상에서, 제2 양상 내지 제14 양상 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제1 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf 중의 하나는 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제2 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf는 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
본 발명의 제16 양상에서, Ra는, 제2 양상 내지 제15 양상 중의 어느 한 양상에서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F이다.
본 발명의 제17 양상에서, 전술한 양상들 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서 존재하는 경우, Y 및 Y' 중의 하나는 N이다.
제17 양상 중의 제1 양태에서, Y 및 Y'는 둘 다, 존재하는 경우, N이다.
본 발명의 제18 양상에서, 전술한 양상 중의 어느 한 양상에서 Z 및 Z'는 각각 1개 내지 3개의 아미노산이다.
제18 양상 중의 제1 양태에서, 상기 아미노산은 D 배위이다.
제18 양상의 제2 양태에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제18 양상 중의 제3 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제4 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제5 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제6 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제7 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제8 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제9 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제10 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제11 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제12 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제13 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제14 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제15 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제16 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제17 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제18 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제19 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제20 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제21 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제22 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7 및 R8 은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)이다.
본 발명의 제19 양상에서, 화합물들은 화학식 XVI을 갖는다:
[화학식 XVI]
Figure pct00524
위의 화학식 XVI에서,
B'는
Figure pct00525
,
Figure pct00526
및
Figure pct00527
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 B'는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct00528
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제19 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제20 양상에서, 화합물들은 화학식 XVII를 갖는다:
[화학식 XVII]
Figure pct00529
위의 화학식 XVII에서,
B'는
Figure pct00530
이고, 이는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct00531
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제20 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제21 양상에서, 화합물들은 화학식 XVIII을 갖는다:
[화학식 XVIII]
Figure pct00532
위의 화학식 XVIII에서,
B'는
Figure pct00533
,
Figure pct00534
및
Figure pct00535
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 B'는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct00536
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬,
C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제21 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제22 양상은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제23 양상은 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
제23 양상의 제1 양태에서, 상기 약제는 C형 간염의 치료용이다.
본 발명의 제24 양상은 C형 간염의 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염의 치료방법을 제공한다.
상세한 설명
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용된 다음의 용어들은 아래 제시된 정의를 갖는다. 분명히 해야 할 것은, 명세서 및 청구범위에 사용될 때, 문맥에서 명백히 다른 지시가 없는 한 단수형 용어는 이의 복수형을 포함한다. 표준 화학 용어의 정의는 다음과 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다: Carey and Sundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5thEd."Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York. 다른 지시가 없는 한, 본 발명의 실시는 합성 유기 화학, 질량 분석, 크로마토그래피의 분취 및 분석 방법, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 전통적인 방법들을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일"은 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, E- 및 Z- 두 형태 모두를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알켄 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, CO2R, C(O)R, OR, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, S(O)R,SO2R, -SO3R,-S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 산소를 의미하며 메톡시, 에톡시, 부톡시 및 트리플루로메톡시 등을 포함한다. 이는 또한 떨어져 있는 두 개의 산소 원자에 연결된 2가 치환기를 포함하여, 비제한적인 예로는 -O-(CH2)1-4-O-, -O-CF2-O-, -O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4- 및 -(O-CH2CH2-O)1-4-가 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 치환기로서 알콕시 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급- 부틸 등을 포함한다. 알킬 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R,-N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R,OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌," "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 2가인 경우, 즉 두 개의 원자에 부착된 경우의 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"을 각각 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 설포닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미한다. 용어 알키닐은, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다. 알키닐 그룹은 할로, -CN, NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NRN 2 구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 D 또는 L 배위의
Figure pct00537
또는
Figure pct00538
구조의 그룹을 의미하며 하기 20개의 "표준" 아미노산을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다: 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘. 본 발명은 또한 D-배열 아미노산, 베타-아미노산, 측쇄를 갖는 아미노산 뿐만 아니라 당분야의 통상의 기술자에게 알려진 모든 비-천연 아미노산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아르알킬"은 치환기로서 방향족 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹을 의미하며, 상기 방향족 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 아르알킬 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴", "방향족 그룹" 또는 "방향족 환"은 치환되거나 치환되지 않은 단일 환 및 다중 방향족 그룹 (예: 페닐, 피리딜 및 피라졸 등) 및 폴리사이클릭 환 시스템(예: 나프틸 및 퀴놀리닐 등)을 의미한다. 폴리사이클릭 환은 2개 이상의 환을 가질 수 있는데 여기서 2개의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 되며, 여기서 하나 이상의 환이 방향족이며, 예를 들어, 나머지 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴 그룹은 할로겐, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴설포닐"은 치환기로서 아릴 그룹을 갖는 설포닐 그룹을 의미한다. 상기 용어는 1가 뿐만 아니라 다가 아릴(예: 2가 아릴)을 포함하는 것으로 이해되지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카바모일"은
Figure pct00539
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카보닐"은
Figure pct00540
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카복실"은
Figure pct00541
구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 알킬 라디칼을 의미하며 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 포함한다. 상기 용어 "사이클로알킬"은 또한 2개의 환을 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 된다. 상기 사이클로알킬 그룹은 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 4 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 알케닐 라디칼을 의미하며, 여기서 2개의 환상 탄소 사이에 하나 이상의 이중 결합이 존재하며, 이는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 상기 용어 "사이클로알케닐"은 또한 2개의 환을 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 된다. 상기 사이클로알케닐 그룹은 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는, 특히 환 시스템에서, N, O 및 S를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭 그룹," "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 환원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 및 비-방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5개 또는 6개의 환 원자를 함유하는 것이며 이는 사이클릭 아민(예: 모폴리노, 피페리디노 및 피롤리디노 등) 및 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 등)을 포함한다. "헤테로아릴" 그룹이라 불리는 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일-환 헤테로-방향족 그룹을 의미하는데, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. 용어 헤테로아릴은 또한 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 헤테로-방향족 시스템을 포함하는데, 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 되며 여기서 하나 이상의 환은 헤테로아릴이며, 예를 들어, 나머지 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로방향족 시스템의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 푸린(purine), 벤조트리아졸, 피롤피리딘, 피라졸로피리딘 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 환은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 이중결합으로 결합된 산소 원자를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은, 생물학적으로 또는 또 다른 점에서 나쁘지 않는 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 전혀 일으키지 않거나 상기 물질이 함유된 조성물 중의 어떠한 구성성분과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염을 의미하는데 이는 약제학적 용도로 일반적으로 허용 가능하다고 업계에서 이해되는 카운터이온에 의해 제조되며 이는 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리학적 활성을 갖는다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 산부가염(이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된다); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 상기 산성 양성자가 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N메틸글루카민, 모폴린, 피페리딘, 디메틸아민 및 디에틸아민 등과 같은 유기 염기와 배위결합하는 경우 형성되는 염. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠름산(glucurmic acid) 또는 갈락투노르산(galactunoric acid) 등과 같은 유기 산의 염을 포함한다(참고문헌: 예를 들어, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:119).
본 명세서에서 사용되는 용어 "포스페이트" 및 "포스포네이트"는 각각 다음과 같은 구조를 갖는 잔사를 의미한다:
Figure pct00542
용어 "염" 및 "수화물"은 예를 들면 용해도(solubility), 맛(palatability), 흡수성(absorption), 분포성(distribution), 대사작용(metabolism) 및 배설성(excretion)과 같은, 화합물의 물리적 또는 약동학적 물성에 대해 유리한 영향을 미칠 수 있는, 화합물의 수화된 형태를 의미한다. 특성상 더욱 실제적이며 당분야의 통상의 기술자가 선택사항으로 고려할 수 있는 또 다른 요인은 원료물질의 단가, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 용해성, 흡습성(hygroscopicity), 유동성, 및 최종 벌크 약물의 제조가능성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 설폰아미드는 구조
Figure pct00543
를 갖는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포네이트"는 구조
Figure pct00544
를 갖는 그룹(여기서, Rs는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알카노일, 또는 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 구조
Figure pct00545
를 갖는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치환된 설포닐"은 구조
Figure pct00546
를 갖는 그룹을 의미하며, 알킬설포닐 및 아릴설포닐이 포함되지만 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오카보닐"은 산소 원자가 황으로 대체된 카보닐을 의미한다.
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드, 아미노 및 옥소로부터 선택된다.
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 두 개의 RN은 이들이 부착된 C, O, N 또는 S와 함께 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV, 특히 HCV의 NS5A 단백질의 활성을 억제하거나 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 맥락에서, NS5A 단백질 활성이 억제 및 감소되었다는 것는 세포 또는 치료 대상이 시험 화합물로 치료되지 않은 대조 실험군에 비하여 측정 활성 수치가 더 낮음을 의미한다. 특정 양상에서, 측정 활성의 억제 또는 감소는 10% 이상의 감소 또는 억제이다. 당분야의 통상의 기술자는 적어도 20%, 50%, 75%, 90% 또는 100%, 또는 이들 사이의 임의 수치의 측정 활성의 감소 또는 억제가 특정 응용분야에서 바람직할 것임을 이해할 것이다.
제1 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00547
위의 화학식 I에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
및
Figure pct00563
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
X1은 CH2, NH, O 또는 S이고,
Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 NH, O 또는 S이고,
V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
Figure pct00564
는 상기 페닐 잔기 상에 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하며,
상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0, 1, 또는 2이고,
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 A 및 A'에 대해, B는 A 및 A'중의 어느 한 쪽에 부착되어, A 또는 A'가
Figure pct00565
인 경우, A-B-A'가
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
또는
Figure pct00569
중의 어느 하나일 수 있고;
B는 단일결합, 삼중결합,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
및
Figure pct00574
(여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물을 포함한다.
제1 양상의 제1 양태에서, W는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환된다.
제2 양태에서, W는 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환된다.
제3 양태에서, B는 삼중결합,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
및
Figure pct00578
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00579
는 다양한 연결 패턴을 갖는 폴리사이클릭일 수 있는 2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양태에서,
Figure pct00580
는, 존재하는 경우,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
및
Figure pct00587
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
페닐 잔기는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함한다.
제5 양태에서,
Figure pct00588
는, 존재하는 경우,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
및
Figure pct00600
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고,
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제6 양태에서,
Figure pct00601
는, 존재하는 경우,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
및
Figure pct00625
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하되, 상기 페닐 잔기 상에 총 2개 이하의 질소가 존재한다.
제7 양태에서, Ra는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제8 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00626
위의 화학식 II에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
및
Figure pct00636
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B, Y, Y', Z, Z', Rc, Rd, Re 및 Rf는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에나티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제9 양태에서, A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
,
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
,
Figure pct00654
및
Figure pct00655
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제10 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
Re및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제11 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제12 양태에서, Rc및 Rd는 결합하여
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
,
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
및
Figure pct00670
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN는 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Re 및 Rf는 결합하여
Figure pct00671
,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
,
Figure pct00681
,
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
및
Figure pct00685
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상에서, 화학식 III의 화합물이 제공된다:
화학식 III
Figure pct00686
위의 화학식 III에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
,
Figure pct00689
,
Figure pct00690
,
Figure pct00691
,
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
,
Figure pct00697
,
Figure pct00698
,
Figure pct00699
,
Figure pct00700
,
Figure pct00701
,
Figure pct00702
,
Figure pct00703
,
Figure pct00704
,
Figure pct00705
,
Figure pct00706
,
Figure pct00707
,-(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00708
는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에나티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제2 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00709
,
Figure pct00710
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제2 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
화학식 IIIa
Figure pct00711
제2 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
화학식 IIIb
Figure pct00712
위의 화학식 IIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양상에서, 화학식 IV 의 화합물이 기술된다:
화학식 IV
Figure pct00713
위의 화학식 IV에서,
A는 단일결합,
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
,
Figure pct00717
,
Figure pct00718
,
Figure pct00719
,
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
,
Figure pct00723
,
Figure pct00724
,
Figure pct00725
,
Figure pct00726
,
Figure pct00727
,
Figure pct00728
,
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
,
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
,
Figure pct00742
,
Figure pct00743
,
Figure pct00744
,
Figure pct00745
,
Figure pct00746
,
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
,
Figure pct00755
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00756
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 제3 양상의 제1 양태에서, A는 단일결합,
Figure pct00757
, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-이다.
제3 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
화학식 IVa
Figure pct00758
.
제3 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVb를 갖는다:
화학식 IVb
Figure pct00759
위의 화학식 IVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양상에서, 화합물들을 화학식 V를 갖는다:
화학식 V
Figure pct00760
위의 화학식 V에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
,
Figure pct00774
,
Figure pct00775
,
Figure pct00776
,
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
,
Figure pct00781
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00782
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 IV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제4 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00783
,
Figure pct00784
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제4 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Va를 갖는다:
화학식 Va
Figure pct00785
.
제4 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Vb를 갖는다:
화학식 Vb
Figure pct00786
위의 화학식 Vb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00787
,
Figure pct00788
,
Figure pct00789
, ,
Figure pct00791
및
Figure pct00792
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00793
,
Figure pct00794
,
Figure pct00795
,
Figure pct00796
,
Figure pct00797
,
Figure pct00798
,
Figure pct00799
,
Figure pct00800
,
Figure pct00801
,
Figure pct00802
,
Figure pct00803
,
Figure pct00804
,
Figure pct00805
,
Figure pct00806
,
Figure pct00807
,
Figure pct00808
,
Figure pct00809
,
Figure pct00810
,
Figure pct00811
,
Figure pct00812
,
Figure pct00813
,
Figure pct00814
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제5 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00815
,
Figure pct00816
,
Figure pct00817
,
Figure pct00818
,
Figure pct00819
및
Figure pct00820
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00821
인,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Vc를 갖는다:
화학식 Vc
Figure pct00822
위의 화학식 Vc에서,
A는
Figure pct00823
,
Figure pct00824
,
Figure pct00825
,
Figure pct00826
,
Figure pct00827
및
Figure pct00828
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'는
Figure pct00829
이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제7 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00830
,
Figure pct00831
,
Figure pct00832
,
Figure pct00833
,
Figure pct00834
및
Figure pct00835
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00836
,
Figure pct00837
,
Figure pct00838
,
Figure pct00839
,
Figure pct00840
및
Figure pct00841
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제8 양태에서, 화합물들은 화학식 Vd를 갖는다:
화학식 Vd
Figure pct00842
위의 화학식 Vd에서,
A는
Figure pct00843
,
Figure pct00844
,
Figure pct00845
,
Figure pct00846
,
Figure pct00847
및
Figure pct00848
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'는
Figure pct00849
,
Figure pct00850
,
Figure pct00851
,
Figure pct00852
,
Figure pct00853
및
Figure pct00854
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양상에서, 화합물들은 화학식 VI를 갖는다:
화학식 VI
Figure pct00855
위의 화학식 VI에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00856
,
Figure pct00857
,
Figure pct00858
,
Figure pct00859
,
Figure pct00860
,
Figure pct00861
,
Figure pct00862
,
Figure pct00863
,
Figure pct00864
,
Figure pct00865
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00866
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제5 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00867
,
Figure pct00868
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제5 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIa를 갖는다:
화학식 VIa
Figure pct00869
.
제5 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIb를 갖는다:
화학식 VIb
Figure pct00870
위의 화학식 VIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제6 양상에서, 화합물들은 화학식 VII을 갖는다:
화학식 VII
Figure pct00871
위의 화학식 VII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00872
,
Figure pct00873
,
Figure pct00874
,
Figure pct00875
,
Figure pct00876
,
Figure pct00877
,
Figure pct00878
,
Figure pct00879
,
Figure pct00880
,
Figure pct00881
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00882
는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 질소를 헤테로원자로서 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제6 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00883
,
Figure pct00884
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제6 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIa를 갖는다:
화학식 VIIa
Figure pct00885
.
제6 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIb를 갖는다:
화학식 VIIb
Figure pct00886
위의 화학식 VIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 양상에서, 화합물들은 화학식 VIII을 갖는다:
화학식 VIII
Figure pct00887
위의 화학식 VIII에서,
A'는 단일결합,
Figure pct00888
,
Figure pct00889
,
Figure pct00890
,
Figure pct00891
,
Figure pct00892
,
Figure pct00893
,
Figure pct00894
,
Figure pct00895
,
Figure pct00896
,
Figure pct00897
,
Figure pct00898
,
Figure pct00899
,
Figure pct00900
,
Figure pct00901
,
Figure pct00902
,
Figure pct00903
,
Figure pct00904
,
Figure pct00905
,
Figure pct00906
,
Figure pct00907
,
Figure pct00908
,
Figure pct00909
,
Figure pct00910
,
Figure pct00911
,
Figure pct00912
,
Figure pct00913
,
Figure pct00914
,
Figure pct00915
,
Figure pct00916
,
Figure pct00917
,
Figure pct00918
,
Figure pct00919
,
Figure pct00920
,
Figure pct00921
,
Figure pct00922
,
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
,
Figure pct00926
,
Figure pct00927
,
Figure pct00928
,
Figure pct00929
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제7 양상의 제1 양태에서, 상기 화합물들은, A'가 단일결합,
Figure pct00930
,
Figure pct00931
,
Figure pct00932
,
Figure pct00933
, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화학식 VIII을 갖는다.
제7 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIa를 갖는다:
화학식 VIIIa
Figure pct00934
.
제7 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIb을 갖는다:
화학식 VIIIb
Figure pct00935
위의 화학식 VIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제8 양상에서, 화합물들은 화학식 IX를 갖는다:
화학식 IX
Figure pct00936
위의 화학식 IX에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 IX의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제8 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 IXa를 갖는다:
화학식 IXa
Figure pct00937
위의 화학식 IXa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제9 양상에서, 화합물들은 화학식 X을 갖는다:
화학식 X
Figure pct00938
위의 화학식 X에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00939
,
Figure pct00940
,
Figure pct00941
,
Figure pct00942
,
Figure pct00943
,
Figure pct00944
,
Figure pct00945
,
Figure pct00946
,
Figure pct00947
,
Figure pct00948
,
Figure pct00949
,
Figure pct00950
,
Figure pct00951
,
Figure pct00952
,
Figure pct00953
,
Figure pct00954
,
Figure pct00955
,
Figure pct00956
,
Figure pct00957
,
Figure pct00958
,
Figure pct00959
,-(CR2)n-O-(CR2)p-및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00960
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 X의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제9 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct00961
,
Figure pct00962
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제9 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Xa를 갖는다:
화학식 Xa
Figure pct00963
.
제9 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Xb를 갖는다:
화학식 Xb
Figure pct00964
위의 화학식 Xb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
A가
Figure pct00965
,
Figure pct00966
,
Figure pct00967
,
Figure pct00968
,
Figure pct00969
및
Figure pct00970
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A'가
Figure pct00971
인,
화합물 X 를 갖는다.
제9 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 Xc를 갖는다:
화학식 Xc
Figure pct00972
위의 화학식 Xc에서,
A는
Figure pct00973
,
Figure pct00974
,
Figure pct00975
,
Figure pct00976
,
Figure pct00977
및
Figure pct00978
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Xd를 갖는다:
화학식 Xd
Figure pct00979
위의 화학식 Xd에서,
r 은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제9 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 Xe를 갖는다:
Figure pct00980
위의 화학식 Xe에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제10 양상에서, 화합물들은 화학식 XI를 갖는다:
화학식 XI
Figure pct00981
위의 화학식 XI에서,
A 및 A'는 독립적으로
Figure pct00982
,
Figure pct00983
,
Figure pct00984
,
Figure pct00985
,
Figure pct00986
및
Figure pct00987
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제10 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XIa를 갖는다:
화학식 XIa
Figure pct00988
위의 화학식 XIa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상에서, 화합물들은 화학식 XII를 갖는다:
화학식 XII
Figure pct00989
위의 화학식 XII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct00990
,
Figure pct00991
,
Figure pct00992
,
Figure pct00993
,
Figure pct00994
,
Figure pct00995
,
Figure pct00996
,
Figure pct00997
,
Figure pct00998
,
Figure pct00999
,
Figure pct01000
,
Figure pct01001
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct01002
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제11 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct01003
,
Figure pct01004
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제11 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIa를 갖는다:
화학식 XIIa
Figure pct01005
.
제11 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIb를 갖는다:
화학식 XIIb
Figure pct01006
위의 화학식 XIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제12 양상에서, 화합물들은 화학식 XIII을 갖는다:
화학식 XIII
Figure pct01007
위의 화학식 XIII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
Figure pct01008
,
Figure pct01009
,
Figure pct01010
,
Figure pct01011
,
Figure pct01012
,
Figure pct01013
,
Figure pct01014
,
Figure pct01015
,
Figure pct01016
,
Figure pct01017
,
Figure pct01018
,
Figure pct01019
, -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct01020
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제12 양상의 제1 양태에서, A 및 A'는 각각 독립적으로
Figure pct01021
,
Figure pct01022
, 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-이다.
제12 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIa를 갖는다:
화학식 XIIIa
Figure pct01023
.
제12 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIb를 갖는다:
화학식 XIIIb
Figure pct01024
위의 화학식 XIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제13 양상에서, 화합물들은 화학식 XIV를 갖는다:
화학식 XIV
Figure pct01025
위의 화학식 XIV에서,
A는 단일결합,
Figure pct01026
,
Figure pct01027
,
Figure pct01028
,
Figure pct01029
,
Figure pct01030
,
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
,
Figure pct01034
,
Figure pct01035
,
Figure pct01036
,
Figure pct01037
,
Figure pct01038
,
Figure pct01039
,
Figure pct01040
,
Figure pct01041
,
Figure pct01042
,
Figure pct01043
,
Figure pct01044
,
Figure pct01045
,
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
,
Figure pct01049
, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct01050
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XIV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제13 양상의 제1 양태에서, A는 단일결합,
Figure pct01051
, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-이다.
제13 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVa를 갖는다:
화학식 XIVa
Figure pct01052
.
제13 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVb를 갖는다:
화학식 XIVb
Figure pct01053
위의 화학식 XIVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVc를 갖는다:
화학식 XIVc
Figure pct01054
.
제13 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVd를 갖는다:
화학식 XIVd
Figure pct01055
위의 화학식 XIVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVe를 갖는다:
화학식 XIVe
Figure pct01056
.
제13 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVf를 갖는다:
화학식 XIVf
Figure pct01057
위의 화학식 XIVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제14 양상에서, 화합물들은 화학식 XV를 갖는다:
화학식 XV
Figure pct01058
위의 화학식 XV에서,
A는
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
및
Figure pct01064
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제14 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XVa를 갖는다:
화학식 XVa
Figure pct01065
.
제14 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XVb를 갖는다:
화학식 XVb
Figure pct01066
위의 화학식 XVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XVc를 갖는다:
화학식 XVc
Figure pct01067
.
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVd를 갖는다:
화학식 XVd
Figure pct01068
위의 화학식 XVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XVe를 갖는다:
화학식 XVe
Figure pct01069
.
제14 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XVf를 갖는다:
화학식 XVf
Figure pct01070
위의 화학식 XVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상에서, 제2 양상 내지 제14 양상 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제1 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf 중의 하나는 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제2 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf는 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
본 발명의 제16 양상에서, Ra는, 제2 양상 내지 제15 양상 중의 어느 한 양상에서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F이다.
본 발명의 제17 양상에서, 전술한 양상들 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서 존재하는 경우, Y 및 Y' 중의 하나는 N이다.
제17 양상 중의 제1 양태에서, Y 및 Y'는 둘 다, 존재하는 경우, N이다.
본 발명의 제18 양상에서, 전술한 양상 중의 어느 한 양상에서 Z 및 Z'는 각각 1개 내지 3개의 아미노산이다.
제18 양상 중의 제1 양태에서, 상기 아미노산은 D 배위이다.
제18 양상의 제2 양태에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제18 양상 중의 제3 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제4 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8.
제18 양상 중의 제5 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제6 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제7 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제8 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제9 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제10 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제11 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제12 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제13 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제14 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제15 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제16 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제17 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제18 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제19 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제20 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제21 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제22 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)이다.
본 발명의 제19 양상에서, 화합물들은 화학식 XVI을 갖는다:
화학식 XVI
Figure pct01071
위의 화학식 XVI에서,
B'는
Figure pct01072
,
Figure pct01073
및
Figure pct01074
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 B'는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct01075
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제19 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제20 양상에서, 화합물들은 화학식 XVII를 갖는다:
화학식 XVII
Figure pct01076
위의 화학식 XVII에서,
B'는
Figure pct01077
이고, 이는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct01078
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제20 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제21 양상에서, 화합물들은 화학식 XVIII을 갖는다:
화학식 XVIII
Figure pct01079
위의 화학식 XVIII에서,
B'는
Figure pct01080
,
Figure pct01081
및
Figure pct01082
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 B'는 1개 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
Figure pct01083
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제21 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일반적인 합성
본 발명의 화합물은 하기 제시된 다양한 합성 반응식에 예시된 바와 같은 다양한 합성 기술에 의해 제조된다. 일반적으로, 중추 골격 코어의 합성은 탄소-탄소 결합을 연결하기 위해 소노가쉬라(Sonogashira), 스즈키-미야우라(Suzuki-Miayura) 또는 스틸(Stille) 커플링과 같은 교차 커플링 기술을 사용한다. 탄소-질소 결합을 통해 연결된 골격 코어의 경우, 이들의 합성은 전형적으로 친핵성 방향족 치환 반응, 부흐발트(Buchwald) 교차 커플링 및 Ma 교차 커플링 반응을 사용한다. 상기 코어의 말단 상의 관능기, 전형적으로 아민 및 카복실 그룹은 통상 직교 보호하여, 요구되는 선택적 추가의 조작을 수행하였다.
본 출원 전반에 걸쳐서 다음 약어가 사용된다:
ACN 아세토니트릴
aq 수성(Aqueous)
Bn 벤질
BnOH 벤질 알코올
Boc t-부톡시카보닐
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA(DIPEA) 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMTMM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-
메틸모폴리늄 클로라이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DTT 디티오트레이톨
EDC 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EDCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노) 프로필]카보디이미드
하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
ESI 전기분사 이온화 (Electrospray Ionization)
Et3N,TEA 트리에틸아민
EtOAc, EtAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(s)
h 시간(Hour)
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
IC50 측정된 활성에서 50% 감소를 유발하는 억제제의 농도
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
min 분(Minute)
mmol 밀리몰(Millimole)
NMM 4-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리디논
PG 보호기(Protective Group)
PTT 페닐 트리메틸 트리브로마이드
Py 피리딘
rt 실온
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄설포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
이하에서 사용되는 반응물 및 용매는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 또는 500 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 주요 피크에 대하여 순서대로 일람표를 만들었다: 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 브로드 단일선), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수 및 양성자의 수. 전기분사 이온화(ESI) 질량 분광 분석을 시료 전달을 위하여 HP1 100 HPLC를 사용하는 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 1100 MSD 전기분사 질량 분광계(electrospray mass spectrometer)에서 수행하였다. 질량 분광 결과는 질량 대 전하 비(ratio of mass over charge)로 보고된 다음, 각 이온의 상대 함량(괄호안) 또는 가장 흔한 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 제시된 바와 같이 M-H) 이온에 대한 단일 m/z 값으로 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상되는 공식에 상응한다. 통상적으로, 분석물질(analyte)을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고 5 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분광계에 주입하고, 100 내지 1500 돌턴으로 스캔하였다. 모든 화합물은 전달 용매로서 0.1% 포름산을 갖는 수중 아세토니트릴을 아세토니트릴/물 구배(10%-90%)로 사용하여, 양성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 아래에서 제공되는 화합물들은 또한 전개 용매로서 아세토니트릴/물 중의 2 mM NH4OAc를 사용하여, 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 에난티오머 순도(Enantiomeric purity)는 키랄 HLPC 컬럼(ChiralPak AD, 4.6 mm x 150mm)이 장착된 휴렛-패커드 시리즈(Hewlett-Packard Series) 1050 시스템 및 이동상으로 5:95 이소프로판올-헥산을 사용하는 등용매 용리를 사용하여 결정되었다.
화합물은 캠브릿지 소프트 인코포레이티드(Cambridge Soft Inc.)의 켐드로 프로그램(ChemDraw program)을 사용하여 명명하였다.
[반응식 1-1]
Figure pct01084

실시예 1
반응식 1-1은 아릴-알키닐 잔기를 함유하는 골격의 일반적인 합성을 도시한다. 예시용으로, 치환된 페닐 환을 사용하여 아릴 그룹을 나타낸다. 상기 페닐이미다졸 중간체 A-1은 하기 보고된 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 중간체 A-1(4-브로모-치환기 포함)은 팔라듐 촉매, 전형적으로 Pd(PPh3)2Cl2,CuI및 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 반응하여, 트리메틸실릴아세틸레닐 치환된 중간체를 형성하고, 이를 메탄올 중에서 K2CO3으로 처리하여 화합물 A-2를수득한다.
유사한 소노가쉬라 조건하에, 화합물 A-2는 중간체 A-1과 반응하여 교차커플링된 생성물 B-5를 제공한다. 상이하게 보호된 동족체 A-1'로 출발함으로써, 화합물 B-6이 수득된다. 유사한 방식에서, 아세틸렌 중간체 A-2는 A-3, A-4 또는 A-5와커플링하여 각각 교차 커플링된 생성물 B-1, B-2 또는 B-3을 생성한다. 디아세틸렌 A-6과 할라이드 A-5의 2개의 분자가 교차 커플링하여 화합물 B-4를수득한다.
[반응식 2-1]
Figure pct01085
실시예 2
반응식 2-1은 다양한 관능기 조작을 사용함으로써 화합물의 제조를 설명한다. 골격 B-1은 여기서 일례로서 사용된다. 적절하게 보호된 B-1로부터 출발하여, 질소 보호 그룹 P 및 P'를 동시에 제거하여 B-1a를 제공할 수 있다. B-1a를 HATU, 휘니그 염기와 같은 표준 펩티드 커플링 조건하에 적절하게 보호된 아미노산으로 처리하여, 이중 커플링된 생성물 B-1b를 수득한다. 상기 P 그룹은 전형적으로-Boc Cbz, Troc 등과 같은 보호 그룹을 지칭한다. P는 또한 제거되지 않을 기타 알킬, 아실, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐 그룹을 나타낼 수 있다. P가 제거될 수 있는 보호 그룹 중의 하나를 나타내는 경우, 이는 제거되어 상기 아미노 그룹을 유리시켜 B-1c로 추가로 유도체화한다. Cap 그룹의 정의는 P 및 P'이다.
상기 보호 그룹 P 및 P'는 제거되어 B-1의 B-1d로의 변형에서와 같이 B-1에서 2개의 아미노 그룹 중의 하나를 임의로 유리시킬 수 있다. 당분야의 숙련가들은 P' 그룹이 탈보호될 수 있으면서 P 그룹이 보존되어 B-1d와 같은 또다른 형태를 제공함을 이해할 것이다. B-1d의 유리 아미노 그룹은 또 다른 적절하게 관능화된 아미노산과 커플링하여 B-1e를 제공한다. 이러한 선택적 탈보호 및 관능화 방법이 반복되는 경우, 화합물 B-1f가 수득된다. B-1f에서 새로이 도입된 아미노산은 상기 분자의 왼편 상의 잔기와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. B-1f로부터, 상이하게 관능화된 말단 부분을 갖는 다양한 화합물(화학식 B-1g를 갖는 화합물)이 합성될 수 있다.
[반응식 3-1]
Figure pct01086
실시예 3
일례로서 L-프롤린계 구조를 사용하는 반응식 3-1은 본 발명에서 다양한 보다 진전된 중간체의 구축에 사용되는 몇 가지 주요한 이미다졸 중간체의 합성을 기술한다. 시판되는 L-프롤린알데히드는 수산화암모늄의 존재하에 글리옥살과 반응함으로써 이미다졸 A-24로 전환된다.
선택적 모노할로겐화(브롬화 또는 요오드화)는 2단계 시퀀스를 통해, 즉 비선택적 디할로겐화에 이어서 상기 2개의 할로겐 원자 중의 하나를 선택적으로 제거하여 A-26를 수득하는 방식을 통해 가장 잘 달성된다.
추가의 관능화를 용이하게 하기 위해, 상기 이미다졸 잔기는 바람직하게는 SEM 또는 기타 보호 그룹으로 보호한다. 상기 보호방법은 상기 보호 그룹의 레지오이성체의 혼합물을 생성시킨다. 그러나, 이러한 혼합물은 통상 추가의 반응에 대한 상기 중간체의 반응성에 영향을 미치지 않으며, 상기 보호 그룹의 제거시 하나의 화합물이 될 것이다.
상기 요오도- 또는 브로모-이미다졸 중간체 A-27가 사용되어 제시된 조건하에 또는 유사한 변형을 촉진시키기 위해 공지된 조건을 사용하여 상응하는 보레이트 A- 28로 전환된다. 동일한 중간체 A-27을 소노가쉬라 커플링 조건하에 두어, 염기로 후속 처리한 후 아세틸렌 화합물 A-28을 수득한다.
A-1 및 B-3과 같은 아릴이미다졸 중간체를 합성하는 대안으로서 이러한 중간체를 사용하는 방식은 반응식 1-1에서 설명된다. 이들 다양한 구성 블록은 하기 반응식에 제시되는 바와 같이 다수의 기타 방식에서 사용된다.
실시예 4 - 화학식 Vd 의 화합물의 합성
구조 Vd(i)를 갖는 화학식 Vd의 화합물:
Figure pct01087
는 하기 반응식에서와 같이 제조된다.
중간체 8 의 합성
[반응식 4-1]
Figure pct01088

단계 a. 반응식 4-1를 참조로 하여, MeOH(200mL) 중의 N-Boc-L프롤린알데히드(4)(20.0g,0.10mol)의 용액에 글리옥살(20.0g, 0.34mol) 및 NH4OH(68.0g,1.90mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 유기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1:1(v/v))에 의해 정제하여 5(10.7 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.96-2.12 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.93 (d,1H, J=7.0Hz), 6.96 (s,2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 238.2 (M+H)+.
단계 b. DCM(300mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5)(10.0g,42.2mmol)의 용액에 NIS(19.0g, 84.4mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 제거하고 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3:1(v/v))에 의해 정제하여 6(18.2g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 490(M+H)+.
단계 c. 800mL의 EtOH/H2O(v/v=30:70) 용액 중의 (S)-3급-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(6)(18.0g, 36.8mmol)의 현탁액에 Na2SO3(39.4g, 312.9mmol)을 첨가하여다. 상기 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. EtOH를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3:1(v/v))에 의해 정제하여 (S)-3급-부틸 2-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(7)(10.5g, 80%수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.16(s, 5H), 1.38(s, 4H), 1.80-1.91(m, 3H), 2.08-2.18(m, 1H), 3.30-3.46(m, 2H), 4.66-4.76(m, 1H), 7.16(d, 1H,J=14Hz), 12.04-12.09(m, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 계산치 364.0(M+H)+.
단계 d. DCM(500mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(7)(10.5g,28.9mmol)의 용액에 TsCl(8.30g, 43.4mmol), Et3N(8.76g,86.8mmol)및 DMAP(0.35g, 2.90mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 물로 처리하고 EtOAc(3×400mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키며 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5:1(v/v))에 의해 정제하고 재결정화하여 8(10.0g, 67%수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 518(M+H)+.
중간체 14 의 합성
[반응식 4-2]
Figure pct01089

단계 a. 반응식 4-2를 참조하면, HOAc(200mL) 중의 9(115g, 0.58mol)의 용액에 Br2(92.0g, 0.58mol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 물로 처리하여 EtOAc(3×400mL)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 NaHCO3으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 PE/EtOAc(10/1(v/v)) 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하여 10(128g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b. CH3CN(300mL) 중의 10(120g, 0.43mol)의 용액에 (S)-Boc-Pro-OH(97.0g,0.45mol)및 Et3N(130g,1.29mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 11을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 c. 크실렌(250mL) 중의 11(159 g, 0.39mol)의 용액에 NH4OAc(300g,3.90mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 12(105g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 1.96(m, 1H), 2.16(m, 2H), 3.01(m,1H), 3.42(m, 2H), 4.96(d, 1H, J=5.5Hz), 7.22(s,1H), 7.46-7.55(m,4H) ppm;LC-MS(ESI): m/z 392(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(100mL) 중의 12(10.0g, 25.5mmol)의 용액에 PPh3(1.34g,5.11mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.79g,2.56mmol), CuI(0.24g,1.28mmol), DIPEA(7.75g,76.8mmol) 및 TMS-아세틸렌(5.02g, 51.2mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하에 밤새 환류시켰다. 상기 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 처리하며 EtOAc(2×100mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 13(5.80g, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.21(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.97(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.40(brs, 1H), 3.41(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=7.0Hz), 6.78(s, 1H), 7.61-8.01(m, 4H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C23H31N3O2Si에 대한 계산치 409.22, 실측치 410.3(M+H)+.
단계 e. THF(100mL) 및 MeOH(100mL) 중의 13(5.80g, 14.1mmol)의 용액에 K2CO3(5.85g,42.4mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1(v/v))에 의해 정제하여 14(3.80g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 1.97(m, 1H), 2.15(m, 2H), 3.01(brs, 1H), 3.40(m, 2H), 4.96(d, 1H, J=5.0Hz), 7.24(s, 1H), 7.47-7.52(m, 4H) ppm.
중간체 14a 의 합성
여전히 반응식 4-2를 참조하면, 50mL의 4N HCl/디옥산을 디옥산(10mL) 중의 13(14g, 34.0mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
피리딘(8.2mL, 102mmol)을 150mL의 DCM 중의 13의 하이드로클로라이드 염에 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명해진 후, TrocCl(7.1mL, 68mmol)을 적가하고 2.0 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분리용 깔대기로 옮기고 H2O 및 염수로 세척하며 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 농축시켜 Troc-보호된 화합물(20g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C24H25Cl6N3O4Si에 대한 계산치 658.97, 실측치 659.7(M+H)+, 체류 시간: 2.57분 및 [M + H]+ C21H24Cl3N3O2Si에 대한 계산치 485.07, 실측치 485.9, 체류 시간: 1.71분.
상기 수득한 화합물(500mg, 1.22mmol)을 30mL의 THF/MeOH(1/1(v/v))에 용해시키고, K2CO3(506mg,3.66mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 H2O 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 14a(320mg, 수율 64%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.91 -2.10(m, 4H), 2.22 -2.28(m, 1H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.65-3.70(m, 1H), 4.03(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.87-5.02(m, 1H), 7.40 -7.75(m, 5H) ppm. LC-MS(ESI): m/z.(M+H)+412.
화합물 15 의 합성
[반응식 4-3]
Figure pct01090
단계 a. 반응식 4-3을 참조하면, 10mL의 DMF 중의 8(1.0g, 1.93mmol) 및 14(0.65g, 1.93mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.22g,0.19mmol), Et3N(0.78g,7.74mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 장치(아르곤 대기)에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(2×100mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제하여 15(0.7g, 50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z. C39H46N6O6S에 대한 계산치 726.32, 실측치 727.3(M+H)+.
단계 b. 4mL의 디옥산 중의 15(0.70g, 0.96mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(2.0mL, 8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 표준 NaHCO3에 의해 중화시킨 다음, DCM(4×50mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 16(0.50g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/zC22H24N6에 대한 계산치372.21, 실측치 373.2(M+H)+.
단계 c. 10mL의 DMF 중의 16(100mg, 0.19mmol)의 용액에 (R)-2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(89mg, 0.43mmol) 및 HATU(161mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 상기 용매를 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 17(80mg, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.91-2.23(m, 7H), 2.86-2.91(m, 2H), 3.18-3.23(m, 2H), 3.65-3.75(s + m, 8H), 5.22-5.30(m, 2H), 5.32(t, 2H,J=7.0Hz), 6.06-6.07(m,2H), 7.24(s, 1H), 7.39-7.52(m, 12H), 7.62-7.68(m, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H42N8O6에 대한 계산치 754.32, 실측치 755.0(M+H)+;HPLC는 > 90% 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.31 분 214nm(검측 파장).
화합물 18 의 합성
Figure pct01091
DCM(4mL) 중의 반응식 4-3으로부터의 화합물 16(0.10g, 0.27mmol)의 용액에 N-Boc-D-Phg-OH(0.16g, 0.65mmol)를 첨가하였다. 몇분 후, HATU(0.25g, 0.65mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 18(0.14g, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.46(2s,18H), 1.98-2.18(m, 6H), 2.38-2.48(m, 2H), 4.02-4.08(m, 2H), 5.22-5.32(m, 2H), 5.46(d, 2H, J=5.0Hz), 7.12-7.48(m, 1H), 7.40-7.45(m, 10H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.84-7.85(m, 2H), 7.92(s, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H54N8O6에 대한 계산치 838.42, 실측치 839.5(M+H)+; HPLC는 > 97%의 순도를 나타낸다. 체류시간 = 16.62 분 214nm(검측파장).
화합물 19 의 제조
Figure pct01092
디옥산(4mL) 중의 화합물 18(0.20g, 0.24mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(1.00mL, 4.00mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시킨 다음, DCM(4×50mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 건조시키고 여과하며 진공에서농축시켜 상기 유리 아민을 수득하였다. 상기 유리 아민을 DCM(6mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 모르폴린 카보닐 클로라이드(0.07g, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/헥산/MeOH = 20/20/1(v/v/v)에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 상기 탈보호된 화합물(40mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.12(m, 8H), 2.56-2.68(m, 2H), 3.27-3.43(m, 10H), 3.58-3.66(m, 8H), 3.90(t, 2H,J=7.5Hz),5.31-5.38(m, 2H), 5.46-5.53(m, 2H), 6.74(brs, 1H), 7.21(brs, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.38-7.47(m, 11H), 7.67(d, 2H,J=8.0Hz) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H52N10O6에 대한 계산치 864.41, 실측치 865.3(M+H)+; HPLC는 > 98%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.63 분 214nm(검측 파장).
화합물 74 의 제조
[반응식 4-4]
Figure pct01093
반응식 4-4를 참조하면, 300mL의 THF 중의 4'(11.0g, 21.3mmol), 3'(12.0g,21.3mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.5g,2.1mmol) 및 CuI(2.0g, 1.05mmol), DIPA(8mL, 63.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 용액을 H2O 및 DCM에 분배하고, 상기 유기층을 H2O(3×15mL) 및 염수(15mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5'(12.0g, 68% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C37H39Cl3N6O6S에 대한 계산치 800.17, 실측치 801.9(M+H)+.
[반응식 4-4]
Figure pct01094
단계 a. 반응식 4-5을 참조하면, 화합물 5'(1.1g, 1.37mmol)를 5mL의 디옥산에 용해시켰다. 4 N HCl/디옥산(5mL)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 이서서, 상기 잔사를 여과한 다음, 진공에서 건조시켜 6'(750mg,95%수율)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 b. 2mL의 DMF 중의 6'(150mg, 0.23mmol)의 용액에 DIPEA(0.3mL, 1.15mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-D-Phg-OH(58mg, 0.27mmol) 및 HATU(100mg, 0.27mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O및 DCM에 분배하였다. 상기 유기상을 연속적으로 H2O(4×2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 진공에서 농축시켜 미정제 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 분취용-TLC에 의해 정제하여 7'(100mg, 59% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.95(m, 4H), 2.05-2.23(m, 4H), 3.01-3.06(m, 1H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.61-3.78(s + m, 7H), 4.79-4.82(m, 2H), 5.03-5.42(m, 3H), 6.01(d, 1H), 7.21-7.71(m, 14H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C35H34Cl3N7O5에 대한 계산치 737.17, 실측치 737.8.
6mL의 HOAc 중의 7'(400mg, 0.54mmol)의 용액에 Zn 분진(100mg, 2.2mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 가열하며 4시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 THF 중에 용해시키고 pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 상기 수성층을 5% NaHCO3및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜 8'(240mg, 64% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C32H33N7O3에 대한 계산치 563.26, 실측치 564.1(M+H)+.
[반응식 4-6]
Figure pct01095
반응식 4-6을 참조하면, 4mL의 DMF 중의 8'(90mg, 0.16mmol)의 용액에 Et3N(0.11mL,0.8mmol)을 실온에서 첨가한 다음, N,N-디메틸-D-Phg-OH(34mg, 0.19mmol) 및 HATU(72mg, 0.19mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O및 DCM에 분배하였다. 상기 유기 상을 H2O(4×2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 74(24mg, 21% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.00(m, 6H), 2.22-2.35(s + m, 7H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.65-3.91(s + m, 5H), 4.01(s, 1H), 5.19-5.23(m, 2H), 5.41-5.43(m, 1H), 6.08(brs, 1H), 7.22-7.70(m, 16H), 10.53(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H44N8O4에 대한 계산치 724.35, 실측치 725.0 [M+H]+; HPLC는 100%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 11.37 분 214nm 및 254 nm(검측 파장).
상기 분자의 알키닐-페닐 부분이 화학식 VIIb의 화합물에서와 같이 알키닐-페닐-페닐 하위구조로 대체되거나 화학식 Vc 및 Vd의 화합물과 같이 알키닐-페닐-벤즈이미다졸릴 구조로 대체되거나 알키닐-(1,5)-나프틸 구조로 대체된 유사한 화합물들이 74를 제조하는 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
[반응식 5-1]
Figure pct01096

실시예 5 - 화학식 IVb 의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 5-1을 참조하면, AcOH(70mL) 중의 1(18.8g, 137mmol) 및 NaOAc(12.7g, 155mmol)의 교반된 용액에 AcOH(40mL) 중의 ICl(25.0g, 155mmol)을 30분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 H2O(150mL)에 서서히 붓고, 상기 교반을 17시간 동안 지속하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(100mL)로 세척하며 진공하에 건조시켜 2(35g, 95% 수율)를 적색 분말로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 264.9(M+H)+.
단계 b. 농축 HCl(150mL) 중의 SnCl2(78.0g,346mmol)의 교반된 용액에 2(25.4g, 92.0mmol)를 3개의 분획으로 나누어 30분에 걸쳐서 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 0℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O(150mL)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 3(17g, 81% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 235.0(M+H)+.
단계 c. AcOH(5mL) 중의 3(1.05g, 4.4mmol), (S)-3급-부틸 2-포밀피롤리딘-1-카복실레이트(4)(1.01g,4.4mmol)및 요오드(0.11g, 0.44mmol)의 혼합물을 실온에서 개방 공기 중에서 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO3으로 중화시키고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 5(500mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 414.1(M+H)+.
단계 d. DMF(20mL) 중의 5(630mg, 1.53mmol), 6(520mg,1.53mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56mg,0.080mmol) 및 CuI(8mg, 0.04mmol), P(t-Bu)3(1.1mL,0.31mmol), 피페리딘(1.05mL, 4.60mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O 및 DCM에 분배하였다. 상기 유기층을 H2O(4×50mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제하여 7(550mg, 50% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 623.3(M+H)+.
디옥산(3mL) 중의 7(200mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 4N HCl/디옥산(3mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하여 8(220mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
DMF(2mL) 중의 8(220mg, 0.320mmol)의 용액에 Et3N(0.34mL,3.2mmol)을 첨가한 다음, N-메톡시카보닐-L-Val-OH(140mg, 0.800mmol) 및 HATU(306mg, 0.800mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 H2O 및 DCM에 분배하였다. 상기 유기상을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표적 분자 104(40mg, 28% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.10(m, 8H), 5.51-5.49(m, 2H), 5.42-5.40(m, 1H), 5.26-5.25(m, 1H), 4.36-4.34(m, 2H), 3.88-3.85(m, 2H), 3.77-3.75(m, 2H), 3.71-3.70(m, 6H), 2.98(s, 2H), 2.50-2.00(m, 9H), 0.89(s, 12H) ppm; LC-MS(ESI) m/ z 737.4(M+H)+ .
[반응식 5-2]
Figure pct01097

단계 a. 반응식 5-2를 참조하면, EtOAc(20mL) 중의 화합물 17(667mg, 2.4mmol), (R)-N-Boc-티오모르폴린-3-카복실산(594mg, 2.4mmol) 및 Et3N(486mg,4.8mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 19를수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z466.0(M+Na)+.
단계 b. 톨루엔(15mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 19 및 NH4OAc(1.85g,24mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 20(856mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI): m/ z424.1(M+H)+.
단계 c. 5mL의 DMF 중의 화합물 20(361mg, 0.85mmol), 화합물 21(290mg, 0.93mmol), CuI(16mg, 0.085mmol), P(t-Bu)3(35mg,0.17mmol)및 피페리딘(289mg, 3.4mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(60mg,0.085mmol)를 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 EtOAc로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤=2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 22(95mg, 17% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 655.3(M+H)+.
단계 d. 디옥산(3mL) 중의 4N HCl 중의 화합물 22(80mg, 0.12mmol)의 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 455.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(2mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(155mg, 1.2mmol), N-Moc-L-Val-OH(44mg, 0.25mmol) 및 HATU(127mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물(20mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 23을수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 769.3(M+H)+.
[반응식 5-3]
Figure pct01098
단계 a. 반응식 5-3을 참조하면, THF(20mL) 중의 화합물 24(2.45g, 6.3mmol)의 용액에 Et2O(3.2mL)중의 2.0M i-PrMgCl을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(779mg, 7.6mmol)에 첨가하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 H2O(20mL×3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 25(1.25g, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz): d 7.56(d, 1H, J = 10.0Hz), 7.16(d, 1H, J = 10.5Hz), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.61(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 307.0(M+H)+.
단계 b. 디클로로메탄(20mL) 중의 화합물 25(1.0g, 3.3mmol)의 용액에 DCM(4.9mL) 중의 4N BBr3을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응은 H2O(20mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 유기 상을 분리시키고 무수 MgSO4로 건조시키고, 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 26(800mg, 88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 500 MHz): d12.52(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.30(d, 1H, J = 8.5Hz),7.19(d, 1H, J = 9.0Hz), 2.62(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 278.9(M+H)+.
단계 c. 아세톤(30mL) 중의 화합물 26(800mg, 2.9mmol)의 용액에 K2CO3(4.0g,29mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(1.9 g, 11.5mmol) 및 KI(1.4g, 8.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)TM545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(100mL×3) 세척하였다. 상기 여과물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 27(651mg, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz): d 7.57(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.21(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.28(t, 2H, J = 5.0Hz), 4.19(t, 2H, J = 4.0Hz), 3.80(t, 2H, J = 5.0Hz), 3.63(t, 2H, J = 4.5Hz), 3.47(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.65(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 395.0(M+H)+.
단계 d. DCM(5mL) 중의 화합물 27(210mg, 0.53mmol)의 용액에 Br2(85mg, 0.53mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 28을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 472.9(M+H)+.
단계 e. EtOAc(5mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 28, N-Boc-L-Pro-OH(114mg, 0.53mmol) 및 Et3N(162mg,1.6mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 29를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 608.1(M+H)+.
단계 f. 톨루엔(10mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 29 및 NH4OAc(409mg, 5.3mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 30(110mg, 35% 수율, 화합물 27로부터 3개의 단계)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 588.1(M+H)+.
단계 g. DMF(5mL) 중의 화합물 21(63mg, 0.20mmol), 화합물 30(110mg, 0.19mmol), Pd(PPh3)2Cl2(13mg, 0.019mmol), CuI(3.6mg, 0.019mmol), P(t-Bu)3(7.7mg, 0.038mmol) 및 피페리딘(77mg, 0.9mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 H2O(50mL)으로 희석하고, 상기 수성층을 DCM으로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v)에 의해 정제하여 화합물 31(67mg, 46% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 771.4(M+H)+.
단계 h. 4N HCl/디옥산(3mL) 중의 화합물 31(60mg, 0.08mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 571.3(M+H)+.
단계 i. DMF(3mL) 중의 상기 HCl 염의 혼합물에 DIPEA(103mg, 0.8mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(35mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 32를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 885.4(M+H)+.
[반응식 5-4]
Figure pct01099

단계 a. 반응식 5-4를 참조하면, DCM(1000mL) 중의 화합물 33(20g, 0.11mol)의 용액에 무수 AlCl3(16g,0.12mol)을 첨가한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(12.4g, 0.11mol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 H2O(400mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 상기 생성된 혼합물을 DCM으로 수회(50mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 석유 에테르/EtOAc(9/1(v/v))의 용액으로부터 재결정화하여 화합물 34(20g, 70% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 261.0(M+H)+.
단계 b. DCM(500mL) 중의 화합물 34(18.2g, 70mmol)의 용액에 N-Boc-L-Pro-OH(15.1 g, 70mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 Et3N(77.9g,77mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 35를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 440.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(350mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 35 및NH4OAc(54g,0.7mol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 36(17.6 g, 60% 수율, 화합물 34로부터 2개의 단계)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 420.1(M+H)+.
단계 d. DMF(10mL) 중의 화합물 21(342mg, 1.1mmol), 화합물 36(420mg, 1.0mmol), CuI(19mg, 0.1mmol), 트리스(2-메톡시페닐)포스핀(70mg, 0.2mmol), 및 피페리딘(255mg, 3.0mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(22mg,0.10mmol)를 N2의 대기하에 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙 H2O(50mL)에 부었다. 상기 고체를 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 37(220mg, 34% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 651.4(M+H)+.
단계 e. 4N HCl/디옥산(4mL) 중의 화합물 37(120mg, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 451.3(M+H)+.
단계 f. DMF(2mL) 중의 상기 HCl 염에 DIPEA(233mg, 1.8mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(70mg, 0.4mmol) 및 HATU(152mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 서서히 첨가하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 765.4(M+H)+.
실시예 6 -화학식 IIIb 의 화합물의 합성
예시 화합물 38 및 49의 합성
[반응식 6-1]
Figure pct01100
반응식 6-1을 참조하면, 상기 화합물 1(402mg, 1.19mmol)의 용액에, DMF(1mL) 중의 2(390mg, 1.0mmol), CuI(4.8mg, 0.025mmol), PPh3(51mg,0.17mmol),DIPA(0.46mL,3.0mmmol),Pd(PPh3)2Cl2(36mg,0.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 반응기에서 Ar의 대기하에 35분 동안 120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc로 추출하며 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3(324mg, 50% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C38H44N6O4에 대한 계산치 648.34, 실측치 649.0 [M + H]+.
[반응식 6-2]
Figure pct01101
반응식 6-2를 참조하면, 4mL의 디옥산 중의 3(400mg, 0.62mmol)의 용액에 디옥산 중의 4mL의 4.0N HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 DCM으로 세척하고 여과하여 4(HCl 염)를 백색 고체(336mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C28H28N6에 대한 계산치 448.24, 실측치 449.1(M+H)+.
[반응식 6-3]
Figure pct01102
반응식 6-3을 참조하면, 10mL의 DCM 중의 4(160mg, 0.24mmol) 및 N-Boc-D-Phg-OH(155mg, 0.6mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.44mL, 2.40mmol) 및 HATU(235mg, 0.6mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 백색 고체(300mg, 54% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 18H), 1.92-2.16(m, 8H), 2.90(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.80(t, 2H, J = 7.5Hz), 5.33-5.37(m, 4H), 5.65(m, 2H), 7.38-7.71(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C58H58N8O6에 대한 계산치 914.45, 실측치 915.1(M+H)+, 937.2[M+Na]+; HPLC는 > 94%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.87 분 214 및 254nm(검측 파장).
[반응식 6-4]
Figure pct01103
단계 a. 반응식 6-4를 참조하면, 디옥산(2mL) 중의 38(160mg, 0.17mmol)의 용액에 디옥산 중의 2mL의 4.0N HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 b. 4mL의 DCM 중의 상기 HCl 염(0.17mmol), DIPEA(0.41mL, 1.7mmol) 및 사이클로프로판카복실산(0.056mL, 0.43mmol)의 혼합물에 HATU(207mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 분리 깔대기로 옮기고 H2O로 세척하며 MgSO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 49를 백색 고체(40mg, 2개의 단계에 대해 28% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.78(m, 4H), 0.94-0.99(m, 4H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.90-1.92(m, 3H), 2.04-2.08(m, 5H), 2.79(m, 2H), 3.26(m, 2H), 5.33(d, 2H, J = 7.0Hz), 5.60(d, 2H, J = 6.0Hz) 6.93(m, 2H), 7.24-7.77(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 에 대한 계산치 C52H50N8O4 850.40, 실측치 851.7(M+H)+; HPLC는 >95%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 15.64분 214 및 254nm(검측 파장).
예시 화합물 48 및 51의 합성
48 및 51의 합성은 이전에 반응식 6-3 내지 6-4를 참조하여 기술한 바와 같이 4 내지 38에 이어서 49로부터와 동일한 과정을 따른다.
Figure pct01104
화합물 48: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.03(d, 12H), 1.40(s, 18H), 2.01-2.19(m, 8H), 2.81(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.91(m, 1H), 4.12(m, 2H), 5.14(d, 2H, J = 7.0Hz), 5.34(s, 2H), 7.18(s, 2H), 7.53-7.76(m, 8H) ppm; LC-MS(ESI) : m/z C48H62N8O6에 대한 계산치 846.48, 실측치 847.3(M+H)+; HPLC는 > 96%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.33 분 214nm(검측 파장).
Figure pct01105
화합물 51: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ 0.23 -0.89(m, 8H), 0.98 -1.06(m, 12H), 1.98-2.50(m, 13H), 3.62(m, 2H), 4.06 -4.42(m, 4H), 5.49(m, 2H), 6.82 -7.06(m, 1H), 7.50 -7.72(m, 8H), 8.25(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 10.49 -10.52(m, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C46H54N8O4에 대한 계산치 782.43, 실측치 783.2(M+H)+; HPLC는 > 99%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 15.17분 214nm(검측 파장).
화합물 80의 합성
[반응식 6-5]
Figure pct01106
반응식 6-5를 참조하면, 10mL의 DMF 중의 4(40mg, 0.067mmol)의 용액에 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산(25mg, 0.161mmol), HATU(61mg, 0.16mmol) 및 TEA(41mg, 0.40mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1.0시간 동안 교반하고 농축시켜 상기 용매를 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1(v/v))에 의해 정제하여 80(19mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ 1.28 -1.32(m, 2H), 1.78 -2.02(m, 4H), 2.27(m, 2H), 2.82 -3.06(m, 4H), 3.53(m, 2H), 5.28(m, 2H), 5.52(m, 2H), 7.15 -7.61(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C44H40N6O4에 대한 계산치 716.31, 실측치 717.1(M+H)+;HPLC는 > 92%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.02분 214nm(검측 파장).
실시예 7 - 화학식 IIIa 의 화합물의 합성
[반응식 7-1]
Figure pct01107
단계 a. 반응식 7-1을 참조하면, 화합물 4, (S)-3급-부틸 1-(4-(4-요오도페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸(메틸)카바메이트를 N-메틸-(S)-Boc-Ala-OH(2.23g,11.0mmol)및 2-클로로-1-(4-요오도페닐)에타논으로부터 제조하였다.
단계 b. DMF(150mL) 중의 요오도-전구체 4(1.55g, 3.60mmol), 알킨 5(1.35g, 4.00mmol), CuI(34mg, 0.18mmol), P(t-Bu)3(145mg,0.720mmol)및 피페리딘(1.4mL, 14mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(253mg,0.360mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 Ar 대기하에 밤새 교반하였다. 상기 생성된 용액을 H2O(200mL)에 적가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 미정제 생성물을 황색 고체로서 수집하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3급-부틸 2-(5-(4-((4-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)에티닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 6(1.45g, 67%)을 수득하였다:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.69-7.65(m, 3H), 7.54-7.53(m, 5H), 7.27(s, 2H), 5.29(m, 1H), 4.97(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.16(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.67(d, J = 6.5Hz,3H), 1.50(s, 18H); LCMS(ESI) m/z 637(M+H)+.
단계 c. 디옥산(3mL) 중의 6(150mg, 0.240mmol)의 교반된 용액에 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 황색빛 고체(132mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. 이어서, 상기 잔사(132mg, 0.240mmol)를 THF(5mL)에 현탁시키고, DIPEA(0.26mL)를 첨가한 다음, N-메톡시카보닐-D-Phg-OH(123mg, 0.590mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, HATU(123mg, 0.590mmol)를 몇 개의 분획으로 나누어 상기 혼합물에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 7(40mg, 21%)을 수득하였다: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 7.75-7.65(m, 4H), 7.52-7.50(m, 5H), 7.45-7.44(m, 2H), 7.40-7.38(m, 7H), 7.26-7.25(m, 1H), 6.15-6.05(m, 1H), 6.01-5.86(m, 1H), 5.53-5.52(m, 1H), 5.43-5.41(m, 1H), 5.30-5.29(m, 1H), 3.72-3.68(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.66-3.65(m, 4H), 3.24-3.20(m, 1H), 2.87-2.78(m, 3H), 2.24-2.13(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.93-1.90(m, 8H), 1.58-1.57(m, 2H); LCMS(ESI) m/z 818(M + H)+.
화합물 6의 동일한 Boc-탈보호된 중간체로부터 출발하여, 하기 4개의 화합물을 상술한 바와 동일한 과정을 사용하여 제조한다.
Figure pct01108
[반응식 8-1]
Figure pct01109

실시예 8 - 화학식 VIb 의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 8-1을 참조하면, Pd(PPh3)2Cl2(140mg,0.2mmol)를 8mL의 DMF 중의 1(304mg, 2.4mmol), 2(2.07g, 4mmol), CuI(20mg, 0.1mmol), PPh3(208mg, 0.8mmol) 및 DIPA(2.24mL, 16mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 플러쉬하고 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 H2O에 첨가하고 EtOAc로 추출하며 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3(1.37g, 62.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C48H52N6O8S2에 대한 계산치 904.33, 실측치 905.0(M+H)+.
단계 b. 디옥산(5mL) 중의 3(1.36 g, 1.5mol)의 용액에 디옥산 중의 5mL의 4.0N HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 DCM으로 세척하고 여과하여 4(HCl 염)를 백색 고체(620mg, 76% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z C24H24N6에 대한 계산치 396.2, 실측치 397.0(M+H)+.
단계 c. HATU(526mg, 1.38mmol)를 10mL의 DCM 중의 4(300mg, 0.55mmol), DIPEA(0.97mL, 5.57mmol) 및 N-Boc-D-Phg-OH(348mg, 1.38mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 54를 백색 고체(250mg, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 18H), 1.97-2.08(m, 6H), 2.78-2.88(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 5.22-5.48(m, 4H), 5.62(s, 2H), 7.31-7.52(m, 16H), 10.6(brs, 1H); LCMS: C50H54N8O6에 대한 분석 계산치 862.42, 실측치 863.2(M+H)+; HPLC는 > 98%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.46 분 214nm(검측 파장).
단계 d. 디옥산(2mL) 중의 화합물 54(250mg, 0.29mmol)의 용액에 디옥산(2mL) 중의 4.0N HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 e. HATU(165mg, 0.43mmol)를 DCM(10mL) 중의 HCl 염(140mg, 0.17mmol), DIPEA(0.3mL, 1.7mmol) 및 사이클로프로판카복실산(36mg, 0.4mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 분리용 깔대기로 옮기고 H2O로 세척하며 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 57을 백색 고체(24mg, 17% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.76(m, 4H), 0.98-1.04(m, 4H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.62-2.11(m, 7H), 2.75(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.77(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.61(s, 2H), 6.92(m, 2H), 7.25-7.51(m, 16H), 10.7(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H46N8O4에 대한 계산치 798.36, 실측치 799.1(M+H)+; HPLC는 2개의 피크와 85.9% 및 13.6%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 14.99 분 및 14.65분 214nm(검측 파장).
화합물 54 및 화합물 57의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 화합물 4로부터 출발하여, 표적 분자 화합물 55 및 화합물 56을 합성하였다.
Figure pct01110
화합물 55: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 12H), 1.47(s, 18H), 1.99-2.10(m, 8H), 2.75(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.74-4.10(m, 4H), 5.18(m, 2H), 5.24(s, 2H), 7.24(s, 2H), 7.96(s, 4H), 10.6(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C44H58N8O6에 대한 계산치 794.45, 실측치 795.2(M+H)+; HPLC는 > 94%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 16.75 분 214nm 및 254nm(검측 파장).
화합물 56: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 0.47-0.94(m, 7H), 1.01(s, 6H), 1.08(s, 6H), 1.76-2.12(m, 9H), 3.58(m, 2H), 3.98-4.38(m, 4H), 5.48(s, 2H), 7.22-7.48(m, 6H), 9.0(brs, 1H), 10.6(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H50N8O4에 대한 계산치 730.40, 실측치 731.2(M+H)+; HPLC는 100%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 14.48 분 214nm 및 254nm(검측 파장).
[반응식 9-1]
Figure pct01111

실시예 9 - 화학식 VIIb 의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 9-1을 참조하면, DCM(160mL) 중의 1(10.0g, 43mmol)의 용액에 AlCl3(8.6g,65mmol)을 첨가하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(5.9 g, 52mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 H2O(500mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 생성된 혼합물을 DCM으로 수회(200mL×3) 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고 H2O로 수회(100mL×3) 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2(12g, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.98(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.0Hz, 2H), 4.79(s, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 309.0(M+H)+.
단계 b. DCM(100mL) 중의 화합물 2(8.7g, 28mmol), N-Boc-L-Pro-OH(6.0g, 28mmol) 및 Et3N(8.4g,83mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 3을수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 488.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(100mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 미정제 화합물 3 및 NH4OAc(17.5g, 0.22mol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 4(4.7g, 36% 수율, 화합물 2로부터 2개의 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.55(m, 4H), 7.48(d, J = 8.5Hz, 4H), 7.27(s, 1H), 4.98(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.04(m, 1H), 2.17(m, 2H), 1.99-1.96(m, 1H), 1.51(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 468.1(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(200mL) 중의 화합물 4(4.0g, 8.5mmol), PPh3(465mg, 1.8mmol), Pd(PPh3)2Cl2(630mg, 0.9mmol), CuI(85mg, 0.45mmol), DIEA(3.5g, 27mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.8g, 18.3mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(200mL)로 희석시켰다. 상기 생성된 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 중간체(3.7g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.51(m, 8H), 7.25(s, 1H), 4.98(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.98-1.97(m, 1H), 1.50(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 486.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, THF(100mL) 및 MeOH(100mL) 중의 단계 d로부터의 중간체(3.5g, 7.2mmol) 및 K2CO3(5.0g,36mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 5(2.8g, 94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 414.2(M+H)+.
단계 f. DMF(50mL) 중의 화합물 5(2.1 g, 5.0mmol), 화합물 6(2.2g, 6.0mmol), CuI(47mg, 0.25mmol), P(t-Bu)3(202mg, 1.0mmol)및 피페리딘(1.7 g, 20mmol)의 용액에 N2의 대기하에 Pd(PPh3)2Cl2(351mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. N2의 대기하에 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(150mL)에 적가하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7(2.4g, 75% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 693.3(M+H)+.
단계 g. 디옥산(10mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 7(500mg, 0.77mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공 중에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 449.2(M+H)+.
단계 h. 후속적으로, 상기 잔사를 DMF(10mL) 중에서 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(814mg, 6.3mmol), N-Boc-D-Phg-OH(427mg, 1.7mmol) 및 HATU(646mg, 1.7mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 DCM으로 수회(30mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE/MeOH = 2/1/0.2(v/v/v))에 의해 정제하여 화합물 8(430mg, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.77(s,2H), 7.64-7.60(m, 6H), 7.46-7.38(m, 10H), 7.27(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.66-5.63(m, 2H), 5.38-5.29(m, 4H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.23-2.35(m, 2H), 2.85(br, 2H), 2.12-1.93(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 915.4(M+H)+.
단계 i. 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 8(100mg, 0.11mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 715.3(M+H)+.
단계 j. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(3mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물을 후속적으로 DIPEA(129mg, 1.0mmol), 사이클로프로판카복실산(24mg, 0.28mmol) 및 HATU(106mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(50mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 DCM으로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 7.88-7.77(m, 8H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.49-7.47(m, 4H), 7.41-7.39(m, 6H), 5.65(d, 2H, J = 7.5Hz), 5.32(d, J = 5.0Hz, 1H), 5.27-5.26(d, J = 6.5Hz, 1H), 4.01(s, 1H), 3.35-3.31(m, 2H), 2.39-2.38(m, 2H), 2.15-1.99(m, 6H), 1.70-1.66(m, 2H), 0.91-0.85(m, 3H), 0.75-0.68(m, 5H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 851.4(M+H)+.
[반응식 10-1]
Figure pct01112

실시예 10 - 화학식 Xb 의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 10-1을 참조하면, DCM(1000mL) 중의 화합물 10(62g, 0.3mol)의 용액에 AlCl3(44g,0.33mol)을 첨가한 다음, 0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드(34g, 0.3mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(500mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 상기 유기층을 분리시키고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 헥산 중의 10%의 EtOAc 중에서 재결정화하여 화합물 11(28g, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.44(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.04(d, J = 11.0Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.5Hz, 1H), 4.81(s, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 282.9(M+H)+.
단계 b. DCM(500mL) 중의 화합물 11(28g, 99mmol), N-Boc-L-Pro-OH(23.4g, 109mmol) 및 Et3N(50g,495mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 12을 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 461.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(500mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 12 및NH4OAc(77g, 1.0mol)를 110℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 13(30g, 68% 수율, 화합물 11로부터의 2개의 단계)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 442.1(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(200mL) 중의 화합물 13(10.0g, 22.6mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(4.5g, 45.8mmol), DIPEA(7.0g, 54.2mmol), CuI(220mg, 1.15mmol), PPh3(1.2g, 4.6mmol)및 Pd(PPh3)2Cl2(1.6g, 2.3mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(250mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 중간체(10g, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 460.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, 단계 d로부터의 중간체(2.0g, 4.4mmol)를 THF(25mL) 및 MeOH(25mL) 중의 K2CO3(1.8g,13.1mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 14(1.3 g, 77% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS(ESI): m/ z 388.2(M+H)+.
단계 f. DMF(40mL) 중의 화합물 6(1.1 g, 3.4mmol), 화합물 14(1.3 g, 3.4mmol), CuI(54mg, 0.34mmol), PPh3(178mg, 0.68mmol)및 DIPEA(879mg, 6.8mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(239mg,0.34mmol)를 N2의 대기하에 교반하였다. N2의 대기하에 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙 H2O(200mL)에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15(1.3g, 61% 수율)를 엷은 색의 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 623.3(M+H)+.
단계 g. 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 15(150mg, 0.24mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 423.2(M+H)+.
단계 h. 후속적으로, 상기 잔사를 THF(5mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(194mg, 1.5mmol), N-Moc-L-Val-OH(84mg, 0.48mmol) 및 HATU(182mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 16을수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.00(m, 1H), 7.90-7.60(m, 4H), 7.55-7.45(m, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 5.82(s, 2H), 5.23-5.22(m, 2H), 4.35-4.32(m, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.70(s, 8H), 3.14-2.72(m, 2H), 2.39-2.35(m, 2H), 2.30-1.90(m, 8H), 1.08-1.04(m, 1H), 0.89(s, 12H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 737.4(M+H)+.
[반응식 10-2]
Figure pct01113
단계 a. 반응식 10-2를 참조하면, DMSO(1.0mL) 중의 2-[5-(4-에티닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(E1)(34mg,0.1mmol),2-[5-(7-브로모-퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(E6)(49mg,0.11mmol,앞서 기술된 바와 제조됨), Pd(PCy3)2Cl2(3.7mg,5mmol)및 Cs2CO3(39mg,0.12mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 상기 생성된 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 H2O로 켄칭시킨 다음, DCM(3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 상기 미정제 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 상기 목적하는 중간체 1을 황색 고체(66.7mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 b. THF(2.0mL) 중의 비스-이미다졸 1(99mg, 0.141mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 4.0mL)을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 회전식 증발기 상에서 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 Et2O로 세척하였다. 상기 유기 용매를 조심스럽게 제거한 다음, 상기 고체를 회전식 증발기 상에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 미정제 생성물 2을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 c. CH3CN(1.0mL) 중의 2(50mg, 약 0.1mmol), N-Moc-L-Val-OH(35mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)의 미정제 용액에 DIPEA(78mg, 97mL, 0.6mmol)를첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 토대로, 상기 혼합물은 목적하는 생성물 및 과아실화 생성물의 혼합물이다. 상기 반응 혼합물의 모든 용매는 회전식 증발기 상에서 제거된 다음, MeOH(3.0mL) 및 10% HCl(1.0mL)의 혼합물에서 용해되었다. 상기 혼합물을 45℃에서 25분 동안 가열하고, 모든 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 H2O내지 CH3CN로 용출하면서 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. 화합물 3은담황색고체(6.4mg)로서 수득되었다. 1HNMR(300MHz,CDCl3) 9.23(Brs, 2H), 7.38-8.60(m, 11H), 5.20-5.42(m, 4H), 4.22-4.50(m, 4H), 3.56-3.78(m, 6H), 1.40-2.50(m, 10 H), 0.8-1.0(m, 12 H). LC-MS(ESI): m/ z 814.4[M+H]+.
단계 d. CH3CN(1.0mL) 중의 2(50mg, 약 0.1mmol), N-Moc-D-Phg-OH(42mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)의 미정제 용액에 DIPEA(78mg, 97mL, 0.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4(7.4mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.31-9.28(m, 1H), 8.42-8.60(m, 1H), 8.09-8.15(m, 2H), 7.92-7.96(m, 1H), 7.53-7.78(m, 7H), 7.32-7.50(m, 9H), 6.96-7.10(m, 2H), 5.50-5.64(m, 2H), 5.20-5.30(m, 2H), 3.88-4.04(m, 1H), 3.54-3.72(m, 6H), 3.18-3.40(m, 3H), 1.90-2.24(m, 8H) ppm. LC-MS(ESI): m/ z 882.4 [M+H]+.
실시예 11 - 화학식 V의 화합물의 합성
[반응식 11-1]
Figure pct01114

단계 a. 반응식 11-1을 참조하면, DMF(300mL) 중의 화합물 6(54.5g, 0.15mol), 트리메틸실릴아세틸렌(17.7 g, 0.18mol), P(t-Bu)3(121.4g, 0.6mol), 피페리딘(51.0g, 0.6mol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(10.5g, 15mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 39(27.5g, 55% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 334.2(M+H)+ .
단계 b. MeOH(250mL) 및 THF(250mL) 중의 화합물 39(25g, 75mmol) 및 K2CO3(41.5g, 300mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 셀라이트TM545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(100mL×3) 세척하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회 (100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 40(12.3 g, 63% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 262.1(M+H)+.
단계 c. 4N HCl/디옥산(100mL) 중의 화합물 40(10g, 38.3mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 162.1(M+H)+.
단계 d. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(120mL)에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 Et3N(19.3g, 191mmol), N-Moc-L-Val-OH(7.4g, 42mmol) 및 HATU(16g, 42mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 DCM(150mL)으로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 41(7.0g, 57%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 319.2(M+H)+.
단계 e. THF(500mL) 중의 N-Boc-L-Pro-OH(29g, 135mmol) 및 DIPEA(29g, 225mmol)의 용액에 HATU(51g, 135mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 42(25g, 135mmol)를 첨가하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 또 다른 몇 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 43 및 43'의 혼합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 384.1(M+H)+.
단계 f. AcOH(1000mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 미정제 화합물 43 및 43'의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 조심스럽게 중화시켜 pH 값을 8로 조정하였다. 상기 생성된 혼합물을 EtOAc로 수회(250mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 물로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 44(35g, 71% 수율, 화합물 42로부터 2개의 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 366.1(M+H)+.
단계 g. 1,4-디옥산(100mL) 중의 화합물 44(5.0g, 13.7mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(10.4g, 41.1mmol), 칼륨 아세테이트(4.0g, 41.1mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(680mg,0.7mmol)를 N2의 대기하에 실온에서 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트TM 545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(50mL×3) 세척하였다. 상기 여과액을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 45(3.3 g, 58% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 414.2(M+H)+.
단계 h. 2N 수성 NaHCO3 (7.5mL) 및 DME(22.5mL) 중의 화합물 45(2.1g, 5.0mmol), 1,4-디브로모벤젠(1.2g, 5.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(243mg, 0.25mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(20mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 46(1.3 g, 60% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 442.1(M+H)+.
단계 i. DMF(5mL) 중의 화합물 41(150mg, 0.47mmol), 화합물 46(162mg, 0.37mmol), Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol), CuI(10mg,0.05mmol), PPh3(26mg,0.10mmol)및 DIPEA(245mg, 1.9mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 DCM(100mL)으로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(20mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 47(150mg, 60% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 680.3(M+H)+.
단계 j. 4N HCl/디옥산(3mL) 중의 화합물 47(120mg, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 580.3(M+H)+.
단계 k. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(3mL)에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 순차적으로 Et3N(182mg,1.8mmol),N-Moc-L-Val-OH(35mg,0.2mmol)및 HATU(76mg, 0.2mmol) 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 48을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 737.4(M+H)+.
실시예 12 -화학식 XIV 의 화합물의 합성
[반응식 12-1]
Figure pct01115

단계 a. 반응식 12-1을 참조하면, 45mL의 48% 브롬화수소산 및 10mL의 H2O중의 1(20.60g, 0.128mol)의 용액에 18mL의 물 중의 9.72 g(0.141mol)의 아질산나트륨의 용액을 첨가하면서 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, CuBr(0.128mol)을 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 EtOAc (2×200mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc= 12/1(v/v))에 의해 정제하여 2(13.3g, 46% 수율)를 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz)d 7.90 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.15 (m, 2H) ppm.
단계 b. 300mL의 메틸렌 클로라이드 및 0.30mL의 48% 브롬화수소산 중의 상기 케톤 2(12.49 g, 55.5mmol)의 용액에 3.1mL의 브롬을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 유기 용액을 포화 NaHCO3으로 2회 세척한 다음, H2O로 세척하였다. 상기 미정제 생성물을 FCC에 의해 정제하여 3(11.9g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)d 7.94 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 2H).
단계 c. 아세토니트릴(200mL) 중의 3(11.80g, 38.8mmol), N-Boc-L-Pro-OH(10.02g, 46.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.02g, 54.3mmol)의 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 H2O에 분배하였다. 상기 유기층을 분리하고 농축 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/7 내지 1/4(v/v))에 의해 정제하여 4(11.53 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.84 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.46 (ds, 9H) ppm.
단계 d. 밀봉된 튜브에서 크실렌(600mL) 중의 4(11.09 g, 25.3mmol), 암모늄 아세테이트(29.25g, 38.0mmol) 및 트리에틸아민(38.45g, 38.0mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 플라스크 내로 옮기고 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 클로로포름 및 H2O에 분배하고, 상기 유기층을 H2O로 세척하고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH4OH/아세토니트릴/에틸 아세테이트: 1/8/100 =(v/v/v))에 의해 정제하여 5(8.22g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 420.1(M+H)+.
단계 e. 트리플루오로아세트산(20mL)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(40mL) 중의 5(4.80g, 11.4mmol)의 용액 내로 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 TFA 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 318.1(M+H)+.
단계 f. DMF(23mL) 중의 TFA 염(6.28g, 11.5mmol)의 혼합물에 DIPEA(22.8mL, 138mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(2.42g, 13.8mmol) 및 HATU(5.25g, 13.8mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 교반하면서 물에 서서히 적가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/4 내지 0/1(v/v))에 의해 정제하여 7(4.43g, 81% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 475.3(M+H)+.
단계 g. DMF(20mL) 중의 7(0.78g, 1.7mmol), 아세틸렌(0.56g, 1.7mmol), CuI(63mg, 0.33mmol) 및 Et3N(0.67mL, 5.0mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(2.95g, 4.20mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)내로 서서히 적가하였다. 상기 침전물을 수집한 다음, EtOAc에 용해시켰다. 상기 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH4OH/아세토니트릴/EtOAc = 1/8/10(v/v/v))에 의해 정제하여 8(0.38g, 31% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 732.8(M+H)+.
단계 h. 트리플루오로아세트산(5mL)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 상기 이미다졸 8(0.38g, 0.52mmol)의 용액 내로 서서히 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 진공에서 밤새 추가로 건조시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 632.3(M+H)+.
단계 i. DMF(2mL) 및 THF(1mL) 중의 상기 TFA 염(200mg, 0.17mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.23mL, 1.38mmol)을 첨가한 다음, N-Moc-D-Phg-OH(47mg, 0.23mmol) 및 DMTMM(72mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 교반하면서 H2O내로 서서히 적가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 10(65mg, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.70-7.20 (m, 13H), 6.06 (d, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.28 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 10H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.40-1.90 (m, 6H), 1.10-0.92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/ z 823.4(M+H)+.
단계 j. 6mL의 벤젠 중의 10(45.3mg, 0.055mmol), DDQ(13.1mg, 0.058mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 11(12mg)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 8.00 (s, 1H, NH), 7.70-7.38 (m, 13H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.48 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.96-3.64 (m, 10H), 3.22 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.50-1.90 (m, 6H), 1.10-0.92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/ z 821.4(M+H)+.
[반응식 12-2]
Figure pct01116
단계 a. 반응식 12-2를 참조하면, THF(350mL) 및 Et2O(700mL)중의 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-5-온(21g, J. Med . Chem. 2005, 48, 7351에서의 과정에 따라 시판 출발 물질로부터 합성됨)의 용액에 디옥산(32mL) 중의 4N HCl을 0℃에서 첨가한 다음, 아밀 니트라이트(16.8mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온으로 서서히 가온하고 질소 기체 보호하에 밤새 교반하고 진공하에 농축시켜 상기 용매의 대부분을 제거하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /헥산 = 1/4(v/v))에 의해 정제하여 화합물 1(19 g, 81% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 268.0(M+H)+.
단계 b. 메탄올(800mL) 중의 화합물 1(19g) 및 N-Boc-L-프롤린알(15g)의 현탁액에 28% NH4OH를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응을 질소 기체 보호하에 밤새 교반하고 진공하에 농축시켜 상기 메탄올의 대부분을 제거하였다. 이어서, 상기 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 H2O로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 상기 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 4 /1(v/v))에 의해 정제하여 2(23g, 73% 수율)를 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 448.1(M+H)+.
단계 c. DMF(70mL) 중의 상기 단계로부터의 화합물 2(23g)의 용액에 트리에틸 포스파이트를 N2 대기하에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시키며 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하며, 상기 유기상을 H2O로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 3(21g, 93% 수율)을 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 432.1(M+H)+.
단계 d. 디클로로메탄(100mL) 중의 3(6.0g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응을 농축 건조시켜 HCl 염을 제공하였다. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(80mL) 및 DIPEA(14mL)에 용해시키고, N-Moc-L-Val-OH(2.85g) 및 HATU(6.16g)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /헥산 = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 4(5.0g, 76% 수율)를 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 489.1(M+H)+.
단계 e. DMF(20mL) 중의 4(0.78g, 1.7mmol), 아세틸렌 중간체 A5(0.56g, 1.7mmol, 반응식 1-1에 기술된 바와 같이 합성됨), CuI(63mg, 0.33mmol), 및 Et3N(0.67mL, 5.0mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.19g, 0.165mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)내로 서서히 적가하였다. 상기 침전물을 수집한 다음, EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 5(420mg, 34% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 746.4(M+H)+.
디클로로메탄(2mL) 중의 5(13mg)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜 TFA 염을 수득하였다. 후속적으로, 상기 TFA 염을 DMF(2mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 용액에 DIPEA(30), N-메톡시카보닐-L-4-테트라하이드로피라닐글리신(5.0mg) 및 HATU(8.7mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC(페노메넥스, C18-루나 컬럼, H2O-MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 6(4.5mg, 31% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 300MHz,) δ 8.17 (s, br. 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.65 (s, 6H), 2.95-2.80 (m, 6H), 2.40-1.90 (m, 12H), 1.65-1.30 (m, 4H), 1.03 - 0.86 (m, 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/ z 845.4 (M+H)+
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 HCV 레플리콘 검정(HCV replicon assay)을 사용하여 결정하였다. Huh 7 세포 내에서 비시스트론 유전자형(bicistronic genotype) 1b 레플리콘을 지속적으로 발현하는 HCV 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주(cell line)를 ReBLikon GMBH로부터 구입하였다. 상기 세포주를 레플리콘 수치인 화합물 억제의 측정치로서 루시페라제(luciferase) 효소 활성 판독(readout)을 사용하여 화합물 억제를 시험하기 위하여 사용하였다.
1일차(플레이팅한 후의 당일)에, 각각의 화합물을 세포에 3회 첨가하였다. 플레이트를 72시간 동안 배양한 후 루시페라제 검정을 수행하였다. 효소 활성을 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)에 의해 제조된 Bright-Glo Kit (cat. number E2620)를 사용하여 측정하였다. 하기 수학식 1 을 사용하여 각각의 화합물에 대한 백분율 컨트롤 수치(percent control value)를 생성하였다.
% 컨트롤 = (평균 화합물 수치/평균 컨트롤l)*100
EC50값은 GraphPad Prism 및 하기 수학식 2를 사용하여 결정하였다:
Y = 바닥 + (상부-바닥)/ (1+10^ ((LogIC50-X)*힐슬로프))
화합물의 EC50 값은 레플리콘 검증에서 수 회 반복하였다.
본 발명의 실시예 화합물은 부록으로서 첨부된 표 1 내지 14에 제시된다. 상기 표들은 HCV 1b와 관련하여 다수의 실시예 화합물에 대한 억제 활성을 나타낸다. 생물학적 활성을 *, **, ***, 또는 ****로 나타냈으며, 이들은 각각 >1000 nM, 999 nM 내지 10 nM, 9.9 nM 내지 1 nM, 또는 <1 nM의 EC50범위에 상응한다. 상기 표들은 합성된 실시예 화합물들에 대한 질량 분광측정 결과를 추가로 제공한다.
약제학적 조성물
본 발명의 제22 양상은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 제1 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클을 포함하며, 임의로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성성분을 포함한다. 이러한 부형제는 당분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 염기성 화합물을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염에 대한 심층적인 논의는 다음 문헌에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
의도된 투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 고형, 반-고형, 또는 액형 투여 형태일 수 있는데, 예를 들면 정제(tablet), 좌약(suppositories), 알약(pills), 캡슐(capsules), 분말(powders), 물약(liquids), 현탁제(suspensions), 크림(creams), 연고(ointments) 및 로션(lotions) 등이 있으며, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여를 위하여 적합한 유닛 투여 형태이다. 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체와 혼합된 선택 약물의 효과적인 용량을 포함할 것이며, 추가로 또 다른 약제 성분, 보조제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 이성체, 이성체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 1종 이상의 약제학적으로 수용가능 담체 및 임의로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 함유한다.
고형 조성물에 대하여, 종래의 무독성 고형 담체는 예를 들면 의약용 등급의 만니톨, 락토스, 전분(starch), 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 및 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여를 위하여, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 소프트겔 캡슐 비수용액, 현탁제 또는 시럽 형태를 취할 것이다. 정제와 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은 락토스 및 옥수수 전분과 같은 통상적으로 사용되는 담체를 1종 이상 포함할 것이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 액형 현탁제가 사용될 때, 활성제는 유화제 및 현탁제와 함께 혼합될 수 있다. 요구되는 경우, 풍미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 경구 투여에 포함될 수 있는 또 다른 선택적인 성분은 방부제, 현탁제, 증점제 등을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제23 양상은 약제 제조에서의 본 발명의 화합물들의 용도를 제공한다.
제23 양상의 제1 양태에서, 약제는 C형 간염의 치료용이다.
본 발명의 제24 양상은, C형 간염의 치료를 요하는 대상에게, 임의로 약제학적 조성물 중의, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염의 치료 방법을 제공한다. 조성물의 약제학적 또는 치료학적 유효량이 치료 대상에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 치료 대상에 따라 변하며, 종, 나이, 치료 대상의 크기 및 건강, 치료되는 질환의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 추천, 및 투여를 위하여 선택된 치료법 또는 치료법의 조합에 따라 변화할 것이다. 따라서, 주어진 상황의 유효량은 정례적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 피검체는 당면한 장애의 증상, 징후 또는 원인을 감소 및/또는 완화시키기 위하여 요구되거나, 또는 생물학적 시스템의 또 다른 바람직한 대안을 유발하는 만큼의 많은 복용량을 투여받을 수 있다. 이러한 질병을 치료하는 당분야의 통상의 기술자는 필요 이상의 실험 없이, 그리고 개인적 지식 및 본 출원의 기재사항에 기초하여 해당 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
배합 치료법
본 발명의 화합물 및 이의 이성체 형태와 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 HCV 수명에 관여하는 바이러스성 또는 세포성 요소 또는 작용을 표적으로 하는 또 다른 화합물과 배합하여 사용될 때, HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에서 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 배합 치료법을 위하여, 본 발명의 화합물과 배합될 때 유용할 수 있는 제제의 기계론적 부류는 예를 들면 HCV 폴리머라제의 누클레오시드 및 비-누클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제, NS4B 억제제, 및 내부 리보솜 결합 부위(internal ribosomal entry site, IRES)를 기능적으로 억제하는 약학 시약, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 조합 또는 바이러스 방출을 억제하는 또 다른 약제를 포함한다. 이러한 종류에 속하고 본 발명에서 유용한 구체적인 화합물은 마크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로테아제 억제제, 예를 들면 텔라프레버(telaprevir) (VX-950), 보세프레버(boceprevir) (SCH-503034), 나를라프레버(narlaprevir) (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (실루프레버(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A 프로테아제 코-팩터 억제제), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (및 동속(congeners)) 및 VBY-376을 포함하며, 여기에 제한되지 않으며; 본 발명에서 유용한 누클레오시드성(Nucleosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 및 PSI-879 및 다양한 또 다른 누클레오시드 및 누클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함하며, 여기에는 2’-C-메틸 변형 누클레오시(티)드, 4’-아자 변형 누클레오시(티)드, 및 7’-데아자 변형 누클레오시(티)드로서 유도되는 것들을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 비-누클로시드성(Non-nuclosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제)는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 사이클로필린(cyclophyllin) 및 이뮤노필린(immunophyllin) 길항제 (예를 들면, 비제한적으로, DEBIO 화합물, NM-811 뿐만 아니라 사이클로스포린(cyclosporine) 및 그 유도체), 키나제 억제제, 열 쇼크 단백질(heat shock proteins)의 억제제 (예를 들면, HSP90 및 HSP70), 다음을 비제한적으로 포함할 수 있는 또 다른 면역조정제(immunomodulatory agent)와 결합되어 사용될 수 있다: 인터페론 (-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성) 예를 들면 인트론(Intron) ATM, 로페론(Roferon)-ATM, 칸페론(Canferon)-A300TM, 애드바페론(Advaferon)TM, 인페르겐(Infergen)TM, 휴모페론(Humoferon)TM, 수미페론(Sumiferon) MPTM, 알파페론(Alfaferone)TM 및 IFN-βTM, 페론(Feron)TM등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체(페길화(pegylated)) 인터페론 화합물, 예를 들면 PEG 인터페론-α-2a (페가시스(Pegasys)TM), PEG인터페론-α-2b (PEG인트론(PEGIntron)TM), 페길화 IFN-α-콘(con)1 등; 인터페론 화합물의 장기간 작용 제제 및 유도체 예를 들면 알부민-융합(albumin-fused) 인터페론, 알부페론(Albuferon)TM, 로크테론(Locteron)TM등; 다양한 유형의 제어된 전달 시스템을 갖는 인터페론 (예를 들면, ITCA-638, DUROSTM 피하 전달 시스템에 의해 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 유발하는 화합물, 예를 들면 레시쿠이모드(resiquimod) 등; 인터류킨; 유형 1 헬퍼 T 세포 응답의 발달을 강화하는 화합물, 예를 들면 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제 예를 들면 CpG-10101 (액틸론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신(thymosin) α -1; ANA-245 및 ANA-246; 히스타민디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 암플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예를 들면 시바시르(civacir), XTL-6865 등 및 예방 및 치료적 백신 예를 들면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, 유형 I 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-α) 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 전술한 방법 중 임의 것은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증대될 수 있다. 대표적으로, 이러한 배합 치료법에서의 사용에 적합한 비-제한적인 TNF-α 길항제는 ENBRELTM, REMICADETM 및 HUMIRATM을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 안티프로토조안(antiprotozoan) 및 HCV 감염의 치료에 효과적이라고 여겨지는 또 다른 항바이러스제, 예를 들면 비제한적으로 프로드러그 니타족사나이드(prodrug nitazoxanide)와 배합되어 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물과 혼합된 시약으로서뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 효과적인 또 다른 시약 예를 들면 페그인터페론 알파-2a 및 리바바린(ribavarin)과 혼합된 시약으로서 사용될 수 있다(예를 들면, 다음 문헌 참조: Rossignol, JF and Keeffe, EB, FutureMicrobiol. 3:539-545, 2008).
본 발명의 NS5A 억제제는 또한 인터페론 및 페길화 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체 (예를 들면, 타라바바린(tarabavarin), 레보비론(levoviron), 마이크로RNA, 스몰 인터페링 RNA 화합물 (예를 들면, SIRPLEX-140-N 등), 누클레오티드(nucleotide) 또는 누클레오시드 유사체, 이뮤노글로불린(immunoglobulins), 헵파토프로텍탄트(hepatoprotectants), 항염제(anti-inflammatory agents) 및 또 다른 NS5A의 억제제의 또 다른 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활주기에서 또 다른 표적의 억제제는 다음을 포함한다: NS3 헬리카제 억제제; NS4A 코-팩터 억제제; 안티센스 올리고누클레오티드(antisense oligonucleotide) 억제제, 예를 들면 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코드 쇼트 헤어핀(vector-encoded short hairpin) RNA (shRNA); HCV 특이성 리보짐(ribozymes) 예를 들면 헵타짐(heptazyme), RPI, 13919 등; 결합(entry) 억제제 예를 들면 HepeX-C, HuMax-HepC 및 등; 알파 글루코시다제(alpha glucosidase) 억제제 예를 들면 셀고시버(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제. 또 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 다음 공보에 개시된 것을 포함한다: 미국 특허 제5,807,876호; 미국 특허 제 6,498,178호; 미국 특허 제 6,344,465호; 미국 특허 제 6,054,472호; WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 01/32153; WO 00/06529; WO 00/18231; WO 00/10573; WO 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 05/073216, WO 05/073195 및 WO 08/021927.
추가로, 예를 들어, 리바비린과 인터페론의 혼합물이 본 발명의 화합물 중의 하나 이상과의 다중 배합 치료법으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 한정되지 않으며 공지된 화합물 및 신규한화합물그리고생물학적으로활성제의혼합물을고려한다(다음 문헌 참조: Strader, D.B., Wright, T., Thomas, D.L. and Seeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22, 2009 and Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. and Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000,2007, Pawlotsky, J-M., Chevaliez, S. and McHutchinson, J.G., Gastroenterology . 132:179-1998,2007, Lindenbach, B.D. and Rice, C.M., Nature 436:933-938,2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. and Herget, T., Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90,2005, Beaulieu, P.L., Current Opinion in Investigational Drugs. 8:614-634,2007, Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. and Oh, W-J., The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041,2004, Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi, K. and Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11,2006, Soriano, V., Peters, M.G. and Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320,2009, Huang, Z., Murray, M.G. and Secrist, J.A., Antiviral Research. 71:351-362, 2006 and Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371,2006, 이들 각각은 본 명세서에 참조문헌으로 그 전체가 병합된다). 본 발명의 배합 치료법은, 배합이 본 발명의 화합물의 항바이러스성 활성 또는 약제학적 조성물 자체의 항바이러스성 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 화합물과 본 발명의 또 다른 화합물, 또는 본 발명 이외의 또 다른 화합물과의 화학적으로 조화가능한 임의의 혼합을 포함한다.
배합 치료법은 순차적일 수 있는데, 즉 먼저 한 가지 시약에 의한 치료 및 그 후 두번째 시약에 의한 치료(예를 들면 각 치료가 본 발명의 서로 다른 화합물을 포함하거나, 또는 하나의 치료는 본 발명의 화합물을 포함하고 또 다른 치료는 1종 이상의 생물학적 활성 시약을 포함한다)이거나, 또는 동시에 두 가지 시약에 의한 치료일 수 있다(동시적). 순차적 치료는 두 번째 치료법을 시작하기 전에 첫 번째 치료법의 완료 이후 상당한 시간을 가질 수 있다. 동시에 두 시약에 의한 치료는 동일한 일일 복용 또는 별도의 복용일 수 있다. 배합 치료법은 두 가지 시약에 제한될 필요는 없으며, 3가지 또는 그 이상의 시약을 포함할 수 있다. 동시적인 배합 치료법 및 순차적인 배합 치료법 두 가지 모두에 대한 복용은 배합 치료법 구성성분의 흡수, 분배, 대사작용, 및 배출 속도뿐만 아니라 당분야의 통상의 기술자에게 알려진 또 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 복용 수치 또한 완화될 질환의 정도에 따라 변할 것이다. 모든 특정한 피검체에 대하여, 특정 복용 섭생 및 계획은 시간에 따라 개별적 필요성 및 배합 치료법의 투여를 관리하고 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 조절될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 여기에 병합되는 것으로 지시된 바와 같이, 참고문헌으로 여기에 병합된다.
비록 전술한 발명이 이해를 명확히 하기 위한 목적으로 예시 및 실시예에 의해 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시와 관련하여, 첨부된 청구의 범위에 정의된 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 있을 수 있음은 당분야의 통상의 기술자에게 명백하다.
Figure pct01117
Figure pct01118
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
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Figure pct01127
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Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200

Claims (105)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure pct01201

    위의 화학식 I에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
    Figure pct01202
    ,
    Figure pct01203
    ,
    Figure pct01204
    ,
    Figure pct01205
    ,
    Figure pct01206
    ,
    Figure pct01207
    ,
    Figure pct01208
    ,
    Figure pct01209
    ,
    Figure pct01210
    ,
    Figure pct01211
    ,
    Figure pct01212
    ,
    Figure pct01213
    ,
    Figure pct01214
    ,
    Figure pct01215
    ,
    Figure pct01216
    및
    Figure pct01217
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    X1은 CH2, NH, O 또는 S이고,
    Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
    X2는 NH, O 또는 S이고,
    V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
    Figure pct01218
    는 상기 페닐 잔기 상에 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하며,
    상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
    상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
    a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
    c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
    n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    k는 0, 1, 또는 2이고,
    R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 A 및 A'에 대해, B는 A 및 A'중의 어느 한 쪽에 부착되어, A 또는 A'가
    Figure pct01219
    인 경우, A-B-A'가
    Figure pct01220
    ,
    Figure pct01221
    ,
    Figure pct01222
    또는
    Figure pct01223
    중의 어느 하나일 수 있고;
    B는 단일결합, 삼중결합,
    Figure pct01224
    ,
    Figure pct01225
    ,
    Figure pct01226
    ,
    Figure pct01227
    및
    Figure pct01228
    (여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
    Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
    Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
    Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
    Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
    t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    u는 0, 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, W가 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환되는, 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, W가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환되는, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, B가 삼중결합,
    Figure pct01229
    ,
    Figure pct01230
    ,
    Figure pct01231
    및
    Figure pct01232
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct01233
    는 다양한 연결 패턴을 갖는 폴리사이클릭일 수 있는 2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    Figure pct01234
    가
    Figure pct01235
    ,
    Figure pct01236
    ,
    Figure pct01237
    ,
    Figure pct01238
    ,
    Figure pct01239
    ,
    Figure pct01240
    및
    Figure pct01241
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 *는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며, 페닐 잔기는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하는, 화합물.
  6. 청구항 4에 있어서,
    Figure pct01242
    가, 존재하는 경우,
    Figure pct01243
    ,
    Figure pct01244
    ,
    Figure pct01245
    ,
    Figure pct01246
    ,
    Figure pct01247
    ,
    Figure pct01248
    ,
    Figure pct01249
    ,
    Figure pct01250
    ,
    Figure pct01251
    ,
    Figure pct01252
    ,
    Figure pct01253
    및
    Figure pct01254
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    *는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
    상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고,
    RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 청구항 4에 있어서,
    Figure pct01255
    가
    Figure pct01256
    ,
    Figure pct01257
    ,
    Figure pct01258
    ,
    Figure pct01259
    ,
    Figure pct01260
    ,
    Figure pct01261
    ,
    Figure pct01262
    ,
    Figure pct01263
    ,
    Figure pct01264
    ,
    Figure pct01265
    ,
    Figure pct01266
    ,
    Figure pct01267
    ,
    Figure pct01268
    ,
    Figure pct01269
    ,
    Figure pct01270
    ,
    Figure pct01271
    ,
    Figure pct01272
    ,
    Figure pct01273
    ,
    Figure pct01274
    ,
    Figure pct01275
    ,
    Figure pct01276
    ,
    Figure pct01277
    ,
    Figure pct01278
    및
    Figure pct01279
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    *는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
    상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하되, 상기 페닐 잔기 상에 총 2개 이하의 질소가 존재하는, 화합물.
  8. 청구항 4에 있어서, Ra가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중의 어느 한 항에 있어서, A 및 A'가 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및
    Figure pct01280
    ,
    Figure pct01281
    ,
    Figure pct01282
    ,
    Figure pct01283
    ,
    Figure pct01284
    ,
    Figure pct01285
    ,
    Figure pct01286
    ,
    Figure pct01287
    ,
    Figure pct01288
    및
    Figure pct01289
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 청구항 9에 있어서, A 및 A'가 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01290
    ,
    Figure pct01291
    ,
    Figure pct01292
    ,
    Figure pct01293
    ,
    Figure pct01294
    ,
    Figure pct01295
    ,
    Figure pct01296
    ,
    Figure pct01297
    ,
    Figure pct01298
    ,
    Figure pct01299
    ,
    Figure pct01300
    ,
    Figure pct01301
    ,
    Figure pct01302
    ,
    Figure pct01303
    ,
    Figure pct01304
    ,
    Figure pct01305
    ,
    Figure pct01306
    ,
    Figure pct01307
    및
    Figure pct01308
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중의 어느 한 항에 있어서, Rc, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
    Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
    Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서, Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서, Rc 및 Rd가 결합하여
    Figure pct01309
    ,
    Figure pct01310
    ,
    Figure pct01311
    ,
    Figure pct01312
    ,
    Figure pct01313
    ,
    Figure pct01314
    ,
    Figure pct01315
    ,
    Figure pct01316
    ,
    Figure pct01317
    ,
    Figure pct01318
    ,
    Figure pct01319
    ,
    Figure pct01320
    ,
    Figure pct01321
    ,
    Figure pct01322
    및
    Figure pct01323
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
    RN는 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 청구항 11 또는 청구항 13에 있어서, Re및 Rf가 결합하여
    Figure pct01324
    ,
    Figure pct01325
    ,
    Figure pct01326
    ,
    Figure pct01327
    ,
    Figure pct01328
    ,
    Figure pct01329
    ,
    Figure pct01330
    ,
    Figure pct01331
    ,
    Figure pct01332
    ,
    Figure pct01333
    ,
    Figure pct01334
    ,
    Figure pct01335
    ,
    Figure pct01336
    ,
    Figure pct01337
    및
    Figure pct01338
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
    RN은 수소, -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물.
    화학식 III
    Figure pct01339

    위의 화학식 III에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01340
    ,
    Figure pct01341
    ,
    Figure pct01342
    ,
    Figure pct01343
    ,
    Figure pct01344
    ,
    Figure pct01345
    ,
    Figure pct01346
    ,
    Figure pct01347
    ,
    Figure pct01348
    ,
    Figure pct01349
    ,
    Figure pct01350
    ,
    Figure pct01351
    ,
    Figure pct01352
    ,
    Figure pct01353
    ,
    Figure pct01354
    ,
    Figure pct01355
    ,
    Figure pct01356
    ,
    Figure pct01357
    ,
    Figure pct01358
    ,
    Figure pct01359
    ,
    Figure pct01360
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01361
    는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  16. 청구항 15에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure pct01362
    .
  17. 청구항 16에 있어서, 화학식 IIIb를 갖는 화합물.
    화학식 IIIb
    Figure pct01363

    위의 화학식 IIIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  18. 청구항 1에 있어서, 화학식 IV 을 갖는 화합물.
    화학식 IV
    Figure pct01364

    위의 화학식 IV에서,
    A는 단일결합,
    Figure pct01365
    ,
    Figure pct01366
    ,
    Figure pct01367
    ,
    Figure pct01368
    ,
    Figure pct01369
    ,
    Figure pct01370
    ,
    Figure pct01371
    ,
    Figure pct01372
    ,
    Figure pct01373
    ,
    Figure pct01374
    ,
    Figure pct01375
    ,
    Figure pct01376
    ,
    Figure pct01377
    ,
    Figure pct01378
    ,
    Figure pct01379
    ,
    Figure pct01380
    ,
    Figure pct01381
    ,
    Figure pct01382
    ,
    Figure pct01383
    ,
    Figure pct01384
    ,
    Figure pct01385
    ,
    Figure pct01386
    ,
    Figure pct01387
    ,
    Figure pct01388
    ,
    Figure pct01389
    ,
    Figure pct01390
    ,
    Figure pct01391
    ,
    Figure pct01392
    ,
    Figure pct01393
    ,
    Figure pct01394
    ,
    Figure pct01395
    ,
    Figure pct01396
    ,
    Figure pct01397
    ,
    Figure pct01398
    ,
    Figure pct01399
    ,
    Figure pct01400
    ,
    Figure pct01401
    ,
    Figure pct01402
    Figure pct01403
    ,
    Figure pct01404
    ,
    Figure pct01405
    ,
    Figure pct01406
    , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01407
    는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  19. 청구항 18에 있어서, A가 단일결합,
    Figure pct01408
    , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인, 화합물.
  20. 청구항 18에 있어서, 화학식 IVa를 갖는 화합물:
    화학식 IVa
    Figure pct01409
    .
  21. 청구항 20에 있어서, 화학식 IVb를 갖는 화합물:
    화학식 IVb
    Figure pct01410

    위의 화학식 IVb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  22. 청구항 1에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물:
    화학식 V
    Figure pct01411

    위의 화학식 V에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01412
    ,
    Figure pct01413
    ,
    Figure pct01414
    ,
    Figure pct01415
    ,
    Figure pct01416
    ,
    Figure pct01417
    ,
    Figure pct01418
    ,
    Figure pct01419
    ,
    Figure pct01420
    ,
    Figure pct01421
    ,
    Figure pct01422
    ,
    Figure pct01423
    ,
    Figure pct01424
    ,
    Figure pct01425
    ,
    Figure pct01426
    ,
    Figure pct01427
    ,
    Figure pct01428
    ,
    Figure pct01429
    ,
    Figure pct01430
    ,
    Figure pct01431
    ,
    Figure pct01432
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01433
    는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  23. 청구항 22에 있어서, 화학식 Va를 갖는 화합물:
    화학식 Va
    Figure pct01434
    .
  24. 청구항 23에 있어서, 화학식 Vb를 갖는 화합물:
    화학식 Vb
    Figure pct01435

    위의 화학식 Vb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  25. 청구항 22에 있어서,
    A가
    Figure pct01436
    ,
    Figure pct01437
    ,
    Figure pct01438
    ,
    Figure pct01439
    ,
    Figure pct01440
    및
    Figure pct01441
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A'가
    Figure pct01442
    ,
    Figure pct01443
    ,
    Figure pct01444
    ,
    Figure pct01445
    ,
    Figure pct01446
    ,
    Figure pct01447
    ,
    Figure pct01448
    ,
    Figure pct01449
    ,
    Figure pct01450
    ,
    Figure pct01451
    ,
    Figure pct01452
    ,
    Figure pct01453
    ,
    Figure pct01454
    ,
    Figure pct01455
    ,
    Figure pct01456
    ,
    Figure pct01457
    ,
    Figure pct01458
    , ,
    Figure pct01460
    ,
    Figure pct01461
    ,
    Figure pct01462
    ,
    Figure pct01463
    , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, A'가
    Figure pct01464
    인, 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, 화학식 Vc를 갖는 화합물:
    화학식 Vc
    Figure pct01465

    위의 화학식 Vc에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  28. 청구항 25에 있어서,
    A'가
    Figure pct01466
    ,
    Figure pct01467
    ,
    Figure pct01468
    ,
    Figure pct01469
    ,
    Figure pct01470
    및
    Figure pct01471
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 청구항 28에 있어서, 화학식 Vd를 갖는 화합물:
    화학식 Vd
    Figure pct01472

    위의 화학식 Vd에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  30. 청구항 1에 있어서, 화학식 VI를 갖는 화합물:
    화학식 VI
    Figure pct01473

    위의 화학식 VI에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01474
    ,
    Figure pct01475
    ,
    Figure pct01476
    ,
    Figure pct01477
    ,
    Figure pct01478
    ,
    Figure pct01479
    ,
    Figure pct01480
    ,
    Figure pct01481
    ,
    Figure pct01482
    ,
    Figure pct01483
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01484
    는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  31. 청구항 30에 있어서, 화학식 VIa를 갖는 화합물:
    화학식 VIa
    Figure pct01485
    .
  32. 청구항 31에 있어서, 화학식 VIb를 갖는 화합물:
    화학식 VIb
    Figure pct01486

    위의 화학식 VIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  33. 청구항 1에 있어서, 화학식 VII을 갖는 화합물:
    화학식 VII
    Figure pct01487
    위의 화학식 VII에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01488
    ,
    Figure pct01489
    ,
    Figure pct01490
    ,
    Figure pct01491
    ,
    Figure pct01492
    ,
    Figure pct01493
    ,
    Figure pct01494
    ,
    Figure pct01495
    ,
    Figure pct01496
    ,
    Figure pct01497
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01498
    는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 질소를 헤테로원자로서 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  34. 청구항 33에 있어서, 화학식 VIIa를 갖는 화합물:
    화학식 VIIa
    Figure pct01499
    .
  35. 청구항 34에 있어서, 화학식 VIIb를 갖는 화합물:
    화학식 VIIb
    Figure pct01500

    위의 화학식 VIIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  36. 청구항 1에 있어서, 화학식 VIII을 갖는 화합물:
    화학식 VIII
    Figure pct01501

    위의 화학식 VIII에서,
    A'는 단일결합,
    Figure pct01502
    ,
    Figure pct01503
    ,
    Figure pct01504
    ,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    ,
    Figure pct01508
    ,
    Figure pct01509
    ,
    Figure pct01510
    ,
    Figure pct01511
    ,
    Figure pct01512
    ,
    Figure pct01513
    ,
    Figure pct01514
    ,
    Figure pct01515
    ,
    Figure pct01516
    ,
    Figure pct01517
    ,
    Figure pct01518
    ,
    Figure pct01519
    ,
    Figure pct01520
    ,
    Figure pct01521
    ,
    Figure pct01522
    ,
    Figure pct01523
    ,
    Figure pct01524
    ,
    Figure pct01525
    ,
    Figure pct01526
    ,
    Figure pct01527
    ,
    Figure pct01528
    ,
    Figure pct01529
    ,
    Figure pct01530
    ,
    Figure pct01531
    ,
    Figure pct01532
    ,
    Figure pct01533
    ,
    Figure pct01534
    ,
    Figure pct01535
    ,
    Figure pct01536
    ,
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    ,
    Figure pct01539
    ,
    Figure pct01540
    ,
    Figure pct01541
    ,
    Figure pct01542
    ,
    Figure pct01543
    , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  37. 청구항 36에 있어서, A'가 단일결합,
    Figure pct01544
    ,
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화합물.
  38. 청구항 36에 있어서, 화학식 VIIIa를 갖는 화합물:
    화학식 VIIIa
    Figure pct01548
    .
  39. 청구항 38에 있어서, 화학식 VIIIb을 갖는 화합물:
    화학식 VIIIb
    Figure pct01549

    위의 화학식 VIIIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  40. 청구항 1에 있어서, 화학식 IX를 갖는 화합물:
    화학식 IX
    Figure pct01550

    위의 화학식 IX에서,
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  41. 청구항 40에 있어서, 화학식 IXa를 갖는 화합물:
    화학식 IXa
    Figure pct01551

    위의 화학식 IXa에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  42. 청구항 1에 있어서, 화학식 X을 갖는 화합물:
    화학식 X
    Figure pct01552

    위의 화학식 X에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01553
    ,
    Figure pct01554
    ,
    Figure pct01555
    ,
    Figure pct01556
    ,
    Figure pct01557
    ,
    Figure pct01558
    ,
    Figure pct01559
    ,
    Figure pct01560
    ,
    Figure pct01561
    ,
    Figure pct01562
    ,
    Figure pct01563
    ,
    Figure pct01564
    ,
    Figure pct01565
    ,
    Figure pct01566
    ,
    Figure pct01567
    ,
    Figure pct01568
    ,
    Figure pct01569
    ,
    Figure pct01570
    ,
    Figure pct01571
    ,
    Figure pct01572
    ,
    Figure pct01573
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01574
    는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
  43. 청구항 42에 있어서, 화학식 Xa를 갖는 화합물:
    화학식 Xa
    Figure pct01575
    .
  44. 청구항 43에 있어서, 화학식 Xb를 갖는 화합물:
    화학식 Xb
    Figure pct01576

    위의 화학식 Xb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  45. 청구항 42에 있어서,
    A가
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    및
    Figure pct01582
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    A'가
    Figure pct01583
    인 화합물.
  46. 청구항 42에 있어서, 화학식 Xc를 갖는 화합물:
    화학식 Xc
    Figure pct01584

    위의 화학식 Xc에서,
    A는
    Figure pct01585
    ,
    Figure pct01586
    ,
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    및
    Figure pct01590
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  47. 청구항 1에 있어서, 화학식 Xd를 갖는 화합물:
    화학식 Xd
    Figure pct01591

    위의 화학식 Xd에서,
    r 은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  48. 청구항 47에 있어서, 화학식 Xe를 갖는 화합물:
    화학식 Xe
    Figure pct01592

    위의 화학식 Xe에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  49. 청구항 1에 있어서, 화학식 XI를 갖는 화합물:
    화학식 XI
    Figure pct01593

    위의 화학식 XI에서,
    A 및 A'는 독립적으로
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    ,
    Figure pct01597
    ,
    Figure pct01598
    및
    Figure pct01599
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  50. 청구항 49에 있어서, 화학식 XIa를 갖는 화합물:
    화학식 XIa
    Figure pct01600

    위의 화학식 XIa에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  51. 청구항 1에 있어서, 화학식 XII를 갖는 화합물:
    화학식 XII
    Figure pct01601

    위의 화학식 XII에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    ,
    Figure pct01606
    ,
    Figure pct01607
    ,
    Figure pct01608
    ,
    Figure pct01609
    ,
    Figure pct01610
    ,
    Figure pct01611
    ,
    Figure pct01612
    ,
    Figure pct01613
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01614
    는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  52. 청구항 51에 있어서, 화학식 XIIa를 갖는 화합물:
    화학식 XIIa
    Figure pct01615
    .
  53. 청구항 52에 있어서, 화학식 XIIb를 갖는 화합물:
    화학식 XIIb
    Figure pct01616

    위의 화학식 XIIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  54. 청구항 1에 있어서, 화학식 XIII을 갖는 화합물:
    화학식 XIII
    Figure pct01617

    위의 화학식 XIII에서,
    A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
    Figure pct01618
    ,
    Figure pct01619
    ,
    Figure pct01620
    ,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    ,
    Figure pct01623
    ,
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01630
    는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  55. 청구항 54에 있어서, 화학식 XIIIa를 갖는 화합물:
    화학식 XIIIa
    Figure pct01631
    .
  56. 청구항 55에 있어서, 화학식 XIIIb를 갖는 화합물:
    화학식 XIIIb
    Figure pct01632

    위의 화학식 XIIIb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  57. 청구항 1에 있어서, 화학식 XIV를 갖는 화합물:
    화학식 XIV

    위의 화학식 XIV에서,
    A는 단일결합,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    ,
    Figure pct01636
    ,
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    , ,
    Figure pct01641
    ,
    Figure pct01642
    ,
    Figure pct01643
    ,
    Figure pct01644
    ,
    Figure pct01645
    ,
    Figure pct01646
    ,
    Figure pct01647
    ,
    Figure pct01648
    ,
    Figure pct01649
    ,
    Figure pct01650
    ,
    Figure pct01651
    ,
    Figure pct01652
    ,
    Figure pct01653
    ,
    Figure pct01654
    ,
    Figure pct01655
    ,
    Figure pct01656
    ,
    Figure pct01657
    , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Figure pct01658
    는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  58. 청구항 57에 있어서, A가 단일결합,
    Figure pct01659
    , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화합물.
  59. 청구항 57에 있어서, 화학식 XIVa를 갖는 화합물:
    화학식 XIVa
    Figure pct01660
    .
  60. 청구항 59에 있어서, 화학식 XIVb를 갖는 화합물:
    화학식 XIVb
    Figure pct01661

    위의 화학식 XIVb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  61. 청구항 57에 있어서, 화학식 XIVc를 갖는 화합물:
    화학식 XIVc
    Figure pct01662
    .
  62. 청구항 61에 있어서, 화학식 XIVd를 갖는 화합물:
    화학식 XIVd
    Figure pct01663

    위의 화학식 XIVd에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  63. 청구항 57에 있어서, 화학식 XIVe를 갖는 화합물:
    화학식 XIVe
    Figure pct01664
    .
  64. 청구항 63에 있어서, 화학식 XIVf를 갖는 화합물:
    화학식 XIVf
    Figure pct01665

    위의 화학식 XIVf에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  65. 청구항 1에 있어서, 화학식 XV를 갖는 화합물:
    화학식 XV
    Figure pct01666

    위의 화학식 XV에서,
    A는
    Figure pct01667
    ,
    Figure pct01668
    ,
    Figure pct01669
    ,
    Figure pct01670
    ,
    Figure pct01671
    및
    Figure pct01672
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  66. 청구항 65에 있어서, 화학식 XVa를 갖는 화합물:
    화학식 XVa
    Figure pct01673
    .
  67. 청구항 66에 있어서, 화학식 XVb를 갖는 화합물:
    화학식 XVb
    Figure pct01674

    위의 화학식 XVb에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  68. 청구항 65에 있어서, 화학식 XVc를 갖는 화합물:
    화학식 XVc
    Figure pct01675
    .
  69. 청구항 68에 있어서, 화학식 XVd를 갖는 화합물:
    화학식 XVd
    Figure pct01676

    위의 화학식 XVd에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  70. 청구항 65에 있어서, 화학식 XVe를 갖는 화합물:
    화학식 XVe
    Figure pct01677
    .
  71. 청구항 70에 있어서, 화학식 XVf를 갖는 화합물:
    화학식 XVf
    Figure pct01678

    위의 화학식 XVf에서,
    X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  72. 청구항 15, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43, 47, 49, 51, 52, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 65, 67 또는 69 중의 어느 한 항에 있어서, Rc, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
    Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
    Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물.
  73. 청구항 72에 있어서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf중의 하나가 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는 화합물.
  74. 청구항 72에 있어서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf가 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는 화합물.
  75. 청구항 15 내지 74 중의 어느 한 항에 있어서, Ra가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F인 화합물.
  76. 청구항 15, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43, 47, 49, 51, 52, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 65, 67 또는 69 중의 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y' 중의 하나가 N인 화합물.
  77. 청구항 76에 있어서, Y 및 Y'가 둘 다 N인 화합물.
  78. 청구항 15, 22, 30, 33, 42, 51 또는 54 중의 어느 한 항에 있어서, A'가 각각 독립적으로
    Figure pct01679
    ,
    Figure pct01680
    , 또는 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-인 화합물.
  79. 청구항 1 내지 78 중의 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z'가 각각 1개 내지 3개의 아미노산인 화합물.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 아미노산이 D 배위인 화합물.
  81. 청구항 1 내지 78 중의 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z'가 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  82. 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  83. 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  84. 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  85. 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  86. 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  87. 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  88. 청구항 87에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  89. 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  90. 청구항 89에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81인 화합물.
  91. 청구항 90에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81인 화합물.
  92. 청구항 89에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81인 화합물.
  93. 청구항 92에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81인 화합물.
  94. 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  95. 청구항 94에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  96. 청구항 81에 있어서, Z 및 Z'중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  97. 청구항 96에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  98. 청구항 64에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  99. 청구항 96에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  100. 청구항 99에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
  101. 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)인 화합물.
  102. 청구항 1 내지 101 중의 어느 한 항에 따른 화합물 중의 임의의 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
  103. 약제의 제조에서 청구항 1 내지 101 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  104. 청구항 103에 있어서, 상기 약제가 C형 간염의 치료용인 용도.
  105. C형 간염의 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 102 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염의 치료방법.
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