KR20110098779A - Hcv ns5a의 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염을 억제하기 위한 화합물, 약제학적 조성물 및 배합 치료법을 제공한다.
Description
관련 출원의 설명
본 출원은 미국 가출원 61/119,723 (2008.12.03. 출원); 61/173,590 (2009.04.28. 출원); 그리고 61/182,952 (2009.06.01. 출원)의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스 ("HCV") 복제의 억제, 특히 HCV의 비-구조성 5A (non-structural 5A, "NS5A") 단백질의 기능의 억제에 유용한 화합물에 관한 것이다.
HCV는 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 한 구성원인 단사 RNA 바이러스이다. 상기 바이러스는 광범위한 유전적 이종성을 나타내며 현재 7가지의 확인된 유전형(genotype)과 50가지 이상의 확인된 아류형(subtype)이 존재한다. HCV 감염된 세포에서, 바이러스성 RNA는 폴리프로틴(polyprotein)으로 번역되고 이는 10가지 개별 단백질로 분해된다. 아미노에서 말단은 구조성 단백질이다: 코어(C) 단백질 및 외피 글리코프로틴, E1 및 E2. 내부 막 단백질인 p7은 E1 및 E2에 후속된다. 추가적으로, 여섯 개의 비-구조성 단백질이 존재하며: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B, 이들은 HCV의 생체 주기에서 기능적인 역할을 한다(참고: 예를 들면 Lindenbach, B.D. 및 C.M. Rice, Nature.436:933-938,2005).
HCV에 의한 감염은 심각한 건강상의 문제이다. 전세계적으로 1억 7천만 명의 사람들이 만성적으로 HCV에 감염된다고 평가되고 있다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간부전(liver failure) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 유발할 수 있다. 따라서 만성 HCV 감염은 간과 관련된 조기 사망의 주요한 전세계적인 원인이다.
HCV 감염에 대한 보호 치료 섭생의 현재 표준은 인터페론-알파 단독으로, 또는 리바비린과의 배합을 포함한다. 이러한 치료는 성가시며 때때로 쇠약하게 하며 심각한 부작용을 동반하며 많은 환자들이 이러한 치료에 끈기있게 대응하지 못한다. HCV 치료의 새롭고 효과적인 방법이 긴급하게 요구된다.
HCV의 NS5A 단백질의 주요한 특징이 억제제의 이상적인 목표를 만든다. 본 명세서는 NS5A 단백질을 표적으로하는 한 부류의 화합물을 개시하며 인간의 HCV 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 기술한다.
제1 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합,
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-,
-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-,
-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-,
-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
X1은 CH2 ,NH ,O 또는 S이고,
Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 NH, O 또는 S이고,
V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-,-N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1내지 C12알킬, C1내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0, 1, 또는 2이고,
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 단일결합, 삼중결합, , , , 및 (여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
Re및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[UNR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
제1 양상의 제1 양태에서, W는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환된다.
제2 양태에서, W는 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환된다.
r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
페닐 잔기는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함한다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고,
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하되, 상기 페닐 잔기 상에 총 2개 이하의 질소가 존재한다.
제7 양태에서, Ra는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제8양태에서, A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및 , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제 10 양태에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제 11 양태에서 Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제 12 양태에서, Rc 및 Rd는 결합하여, , , , , , , , , , , , , , 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN는 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 2 양상에서, 화학식 III의 화합물이 제공된다:
[화학식 III]
위의 화학식 III에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제2 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
[화학식 IIIa]
제2 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
[화학식 IIIb]
위의 화학식 IIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양상에서, 화학식 IV의 화합물이 기술된다:
[화학식 IV]
위의 화학식 IV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,-(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제3 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
[화학식 IVa]
제3 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVb를 갖는다:
[화학식 IVb]
위의 화학식 IVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양상에서, 화합물들을 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
위의 화학식 V에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,-(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제4 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Va를 갖는다:
[화학식 Va]
제 4 양상의 제 3 양태에서, 화합물들은 화학식 Vb를 갖는다:
[화학식 Vb]
위의 화학식 Vb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제 4 양상의 제 4 양태에서, 화합물들은,
A'가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,-(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제5 양태에서, 화합물들은,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Vc를 갖는다:
[화학식 Vc]
위의 화학식 Vc에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제7 양태에서, 화합물들은,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제8 양태에서, 화합물들은 화학식 Vd를 갖는다:
[화학식 Vd]
위의 화학식 Vd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양상에서, 화합물들은 화학식 VI를 갖는다:
[화학식 VI]
위의 화학식 VI에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제 5 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIa를 갖는다:
[화학식 VIa]
제5 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIb를 갖는다:
[화학식 VIb]
위의 화학식 VIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 6 양상에서, 화합물들은 화학식 VII을 갖는다:
[화학식 VII]
위의 화학식 VII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제6 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIa를 갖는다:
[화학식 VIIa]
제6 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIb를 갖는다:
[화학식 VIIb]
위의 화학식 VIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 양상에서, 화합물들은 화학식 VIII을 갖는다:
[화학식 VIII]
위의 화학식 VIII에서,
A'는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제7 양상의 제1 양태에서, 상기 화합물들은, A'가 단일결합, , , , , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화학식 VIII을 갖는다.
제 7 양상의 제 2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIa를 갖는다:
[화학식 VIIIa]
제 7 양상의 제 3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIb을 갖는다:
[화학식 VIIIb]
위의 화학식 VIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제 8 양상에서, 화합물들은 화학식 IX를 갖는다:
[화학식 IX]
위의 화학식 IX에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제8 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 IXa를 갖는다:
[화학식 IXa]
위의 화학식 IXa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제9 양상에서, 화합물들은 화학식 X를 갖는다:
[화학식 X]
위의 화학식 X에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
제9 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Xa를 갖는다:
[화학식 Xa]
제9 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Xb를 갖는다:
[화학식 Xb]
위의 화학식 Xb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
화합물 X 를 갖는다.
제9 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 Xc를 갖는다:
[화학식 Xc]
위의 화학식 Xc에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Xd를 갖는다:
[화학식 Xd]
위의 화학식 Xd에서,
r 은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제9 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 Xe를 갖는다:
[화학식 Xe]
위의 화학식 Xe에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제10 양상에서, 화합물들은 화학식 XI를 갖는다:
[화학식 XI]
위의 화학식 XI에서,
제10 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XIa를 갖는다:
위의 화학식 XIa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상에서, 화합물들은 화학식 XII를 갖는다:
[화학식 XII]
위의 화학식 XII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제11 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIa를 갖는다:
[화학식 XIIa]
제11 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIb를 갖는다:
[화학식 XIIb]
위의 화학식 XIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제12 양상에서, 화합물들은 화학식 XIII을 갖는다:
[화학식 XIII]
위의 화학식 XIII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제12 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIa를 갖는다:
제12 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIb를 갖는다:
[화학식 XIIIb]
위의 화학식 XIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제13 양상에서, 화합물들은 화학식 XIV를 갖는다:
[화학식 XIV]
위의 화학식 XIV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제13 양상의 제2 양태에서, 화합물은 화학식 XIVa를 갖는다:
[화학식 XIVa]
제13 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVb를 갖는다:
[화학식 XIVb]
위의 화학식 XIVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVc를 갖는다:
[화학식 XIVc]
제13 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVd를 갖는다:
[화학식 XIVd]
위의 화학식 XIVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVe를 갖는다:
[화학식 XIVe]
제13 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVf를 갖는다:
[화학식 XIVf]
위의 화학식 XIVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제14 양상에서, 화합물들은 화학식 XV를 갖는다:
[화학식 XV]
위의 화학식 XV에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제14 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XVa를 갖는다:
[화학식 XVa]
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVb를 갖는다:
[화학식 XVb]
위의 화학식 XVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XVc를 갖는다:
[화학식 XVc]
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVd를 갖는다:
[화학식 XVd]
위의 화학식 XVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XVe를 갖는다:
[화학식 XVe]
제14 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XVf를 갖는다:
[화학식 XVf]
위의 화학식 XVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상에서, 제2 양상 내지 제14 양상 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제1 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf 중의 하나는 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제2 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf는 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
본 발명의 제16 양상에서, Ra는, 제2 양상 내지 제15 양상 중의 어느 한 양상에서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F이다.
본 발명의 제17 양상에서, 전술한 양상들 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서 존재하는 경우, Y 및 Y' 중의 하나는 N이다.
제17 양상 중의 제1 양태에서, Y 및 Y'는 둘 다, 존재하는 경우, N이다.
본 발명의 제18 양상에서, 전술한 양상 중의 어느 한 양상에서 Z 및 Z'는 각각 1개 내지 3개의 아미노산이다.
제18 양상 중의 제1 양태에서, 상기 아미노산은 D 배위이다.
제18 양상의 제2 양태에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제18 양상 중의 제3 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제4 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제5 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제6 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제7 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제8 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제9 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제10 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제11 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제12 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제13 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제14 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제15 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제16 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제17 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제18 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제19 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제20 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제21 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제22 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7 및 R8 은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)이다.
본 발명의 제19 양상에서, 화합물들은 화학식 XVI을 갖는다:
[화학식 XVI]
위의 화학식 XVI에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제19 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제20 양상에서, 화합물들은 화학식 XVII를 갖는다:
[화학식 XVII]
위의 화학식 XVII에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제20 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제21 양상에서, 화합물들은 화학식 XVIII을 갖는다:
[화학식 XVIII]
위의 화학식 XVIII에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬,
C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제21 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제22 양상은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제23 양상은 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
제23 양상의 제1 양태에서, 상기 약제는 C형 간염의 치료용이다.
본 발명의 제24 양상은 C형 간염의 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염의 치료방법을 제공한다.
상세한 설명
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용된 다음의 용어들은 아래 제시된 정의를 갖는다. 분명히 해야 할 것은, 명세서 및 청구범위에 사용될 때, 문맥에서 명백히 다른 지시가 없는 한 단수형 용어는 이의 복수형을 포함한다. 표준 화학 용어의 정의는 다음과 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다: Carey and Sundberg (2007) "Advanced Organic Chemistry 5thEd."Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York. 다른 지시가 없는 한, 본 발명의 실시는 합성 유기 화학, 질량 분석, 크로마토그래피의 분취 및 분석 방법, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 전통적인 방법들을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알카노일"은 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, E- 및 Z- 두 형태 모두를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알켄 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, CO2R, C(O)R, OR, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, S(O)R,SO2R, -SO3R,-S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 산소를 의미하며 메톡시, 에톡시, 부톡시 및 트리플루로메톡시 등을 포함한다. 이는 또한 떨어져 있는 두 개의 산소 원자에 연결된 2가 치환기를 포함하여, 비제한적인 예로는 -O-(CH2)1-4-O-, -O-CF2-O-, -O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4- 및 -(O-CH2CH2-O)1-4-가 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 치환기로서 알콕시 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급- 부틸 등을 포함한다. 알킬 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)2R, -C(O)R, -O-R,-N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R,OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌," "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 2가인 경우, 즉 두 개의 원자에 부착된 경우의 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"을 각각 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 치환기로서 저급 알킬 그룹을 갖는 설포닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미한다. 용어 알키닐은, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다. 알키닐 그룹은 할로, -CN, NO2, CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NRN 2 구조의 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 D 또는 L 배위의 또는 구조의 그룹을 의미하며 하기 20개의 "표준" 아미노산을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다: 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘. 본 발명은 또한 D-배열 아미노산, 베타-아미노산, 측쇄를 갖는 아미노산 뿐만 아니라 당분야의 통상의 기술자에게 알려진 모든 비-천연 아미노산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아르알킬"은 치환기로서 방향족 그룹을 갖는 저급 알킬 그룹을 의미하며, 상기 방향족 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 아르알킬 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴", "방향족 그룹" 또는 "방향족 환"은 치환되거나 치환되지 않은 단일 환 및 다중 방향족 그룹 (예: 페닐, 피리딜 및 피라졸 등) 및 폴리사이클릭 환 시스템(예: 나프틸 및 퀴놀리닐 등)을 의미한다. 폴리사이클릭 환은 2개 이상의 환을 가질 수 있는데 여기서 2개의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 되며, 여기서 하나 이상의 환이 방향족이며, 예를 들어, 나머지 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴 그룹은 할로겐, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴설포닐"은 치환기로서 아릴 그룹을 갖는 설포닐 그룹을 의미한다. 상기 용어는 1가 뿐만 아니라 다가 아릴(예: 2가 아릴)을 포함하는 것으로 이해되지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 알킬 라디칼을 의미하며 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 포함한다. 상기 용어 "사이클로알킬"은 또한 2개의 환을 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 된다. 상기 사이클로알킬 그룹은 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 4 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 알케닐 라디칼을 의미하며, 여기서 2개의 환상 탄소 사이에 하나 이상의 이중 결합이 존재하며, 이는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 상기 용어 "사이클로알케닐"은 또한 2개의 환을 갖는 폴리사이클릭 시스템을 포함하며 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 된다. 상기 사이클로알케닐 그룹은 할로, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -S(O)2N(RN)2, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는, 특히 환 시스템에서, N, O 및 S를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클릭 그룹," "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 환원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 및 비-방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5개 또는 6개의 환 원자를 함유하는 것이며 이는 사이클릭 아민(예: 모폴리노, 피페리디노 및 피롤리디노 등) 및 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 등)을 포함한다. "헤테로아릴" 그룹이라 불리는 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일-환 헤테로-방향족 그룹을 의미하는데, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. 용어 헤테로아릴은 또한 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 헤테로-방향족 시스템을 포함하는데, 여기서 2개 이상의 원자가 공유되어 2개의 접합 환(환이 융합됨)이 되며 여기서 하나 이상의 환은 헤테로아릴이며, 예를 들어, 나머지 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로방향족 시스템의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 푸린(purine), 벤조트리아졸, 피롤피리딘, 피라졸로피리딘 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 환은 할로, 알킬, -CN, -NO2, -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2, -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2, -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2, -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2, -SiR3, -P(O)R, 포스페이트, 포스포네이트, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 이중결합으로 결합된 산소 원자를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은, 생물학적으로 또는 또 다른 점에서 나쁘지 않는 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 전혀 일으키지 않거나 상기 물질이 함유된 조성물 중의 어떠한 구성성분과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염을 의미하는데 이는 약제학적 용도로 일반적으로 허용 가능하다고 업계에서 이해되는 카운터이온에 의해 제조되며 이는 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리학적 활성을 갖는다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 산부가염(이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된다); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 상기 산성 양성자가 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N메틸글루카민, 모폴린, 피페리딘, 디메틸아민 및 디에틸아민 등과 같은 유기 염기와 배위결합하는 경우 형성되는 염. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠름산(glucurmic acid) 또는 갈락투노르산(galactunoric acid) 등과 같은 유기 산의 염을 포함한다(참고문헌: 예를 들어, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:119).
본 명세서에서 사용되는 용어 "포스페이트" 및 "포스포네이트"는 각각 다음과 같은 구조를 갖는 잔사를 의미한다:
용어 "염" 및 "수화물"은 예를 들면 용해도(solubility), 맛(palatability), 흡수성(absorption), 분포성(distribution), 대사작용(metabolism) 및 배설성(excretion)과 같은, 화합물의 물리적 또는 약동학적 물성에 대해 유리한 영향을 미칠 수 있는, 화합물의 수화된 형태를 의미한다. 특성상 더욱 실제적이며 당분야의 통상의 기술자가 선택사항으로 고려할 수 있는 또 다른 요인은 원료물질의 단가, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 용해성, 흡습성(hygroscopicity), 유동성, 및 최종 벌크 약물의 제조가능성을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포네이트"는 구조 를 갖는 그룹(여기서, Rs는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알카노일, 또는 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오카보닐"은 산소 원자가 황으로 대체된 카보닐을 의미한다.
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드, 아미노 및 옥소로부터 선택된다.
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 두 개의 RN은 이들이 부착된 C, O, N 또는 S와 함께 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV, 특히 HCV의 NS5A 단백질의 활성을 억제하거나 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 맥락에서, NS5A 단백질 활성이 억제 및 감소되었다는 것는 세포 또는 치료 대상이 시험 화합물로 치료되지 않은 대조 실험군에 비하여 측정 활성 수치가 더 낮음을 의미한다. 특정 양상에서, 측정 활성의 억제 또는 감소는 10% 이상의 감소 또는 억제이다. 당분야의 통상의 기술자는 적어도 20%, 50%, 75%, 90% 또는 100%, 또는 이들 사이의 임의 수치의 측정 활성의 감소 또는 억제가 특정 응용분야에서 바람직할 것임을 이해할 것이다.
제1 양상에서, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
X1은 CH2, NH, O 또는 S이고,
Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 NH, O 또는 S이고,
V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0, 1, 또는 2이고,
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 단일결합, 삼중결합, , , , 및 (여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
u는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물을 포함한다.
제1 양상의 제1 양태에서, W는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환된다.
제2 양태에서, W는 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환된다.
r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
페닐 잔기는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함한다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고,
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
*는 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착지점을 나타내며,
상기 페닐 잔기는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하되, 상기 페닐 잔기 상에 총 2개 이하의 질소가 존재한다.
제7 양태에서, Ra는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제8 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
위의 화학식 II에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및 , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B, Y, Y', Z, Z', Rc, Rd, Re 및 Rf는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에나티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제10 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
Re및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제11 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
RN는 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양태에서, 화합물들은 화학식 II를 가지며, Re 및 Rf는 결합하여 , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 융합 환 시스템을 형성하고, 여기서
RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상에서, 화학식 III의 화합물이 제공된다:
화학식 III
위의 화학식 III에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,-(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에나티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제2 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
화학식 IIIa
제2 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
화학식 IIIb
위의 화학식 IIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양상에서, 화학식 IV 의 화합물이 기술된다:
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제3 양상의 제2 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
화학식 IVa
제3 양상의 제3 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IVb를 갖는다:
화학식 IVb
위의 화학식 IVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양상에서, 화합물들을 화학식 V를 갖는다:
화학식 V
위의 화학식 V에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 IV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제4 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Va를 갖는다:
화학식 Va
제4 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Vb를 갖는다:
화학식 Vb
위의 화학식 Vb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
A'가 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제5 양태에서, 화합물들은,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Vc를 갖는다:
화학식 Vc
위의 화학식 Vc에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제4 양상의 제7 양태에서, 화합물들은,
화학식 V을 갖는다.
제4 양상의 제8 양태에서, 화합물들은 화학식 Vd를 갖는다:
화학식 Vd
위의 화학식 Vd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양상에서, 화합물들은 화학식 VI를 갖는다:
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제5 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIa를 갖는다:
화학식 VIa
제5 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIb를 갖는다:
화학식 VIb
위의 화학식 VIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제6 양상에서, 화합물들은 화학식 VII을 갖는다:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제6 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIa를 갖는다:
화학식 VIIa
제6 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIb를 갖는다:
화학식 VIIb
위의 화학식 VIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 양상에서, 화합물들은 화학식 VIII을 갖는다:
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
A'는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 VIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제7 양상의 제1 양태에서, 상기 화합물들은, A'가 단일결합, , , , , -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-, 또는 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-인 화학식 VIII을 갖는다.
제7 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIa를 갖는다:
화학식 VIIIa
제7 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 VIIIb을 갖는다:
화학식 VIIIb
위의 화학식 VIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제8 양상에서, 화합물들은 화학식 IX를 갖는다:
화학식 IX
위의 화학식 IX에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 IX의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제8 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 IXa를 갖는다:
화학식 IXa
위의 화학식 IXa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제9 양상에서, 화합물들은 화학식 X을 갖는다:
화학식 X
위의 화학식 X에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,-(CR2)n-O-(CR2)p-및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 X의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제9 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 Xa를 갖는다:
화학식 Xa
제9 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 Xb를 갖는다:
화학식 Xb
위의 화학식 Xb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제4 양태에서, 화합물들은,
화합물 X 를 갖는다.
제9 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 Xc를 갖는다:
화학식 Xc
위의 화학식 Xc에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제9 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 Xd를 갖는다:
화학식 Xd
위의 화학식 Xd에서,
r 은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제9 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 Xe를 갖는다:
위의 화학식 Xe에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제10 양상에서, 화합물들은 화학식 XI를 갖는다:
화학식 XI
위의 화학식 XI에서,
본 발명의 화합물은 화학식 XI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제10 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XIa를 갖는다:
화학식 XIa
위의 화학식 XIa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상에서, 화합물들은 화학식 XII를 갖는다:
화학식 XII
위의 화학식 XII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제11 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIa를 갖는다:
화학식 XIIa
제11 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIb를 갖는다:
화학식 XIIb
위의 화학식 XIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제12 양상에서, 화합물들은 화학식 XIII을 갖는다:
화학식 XIII
위의 화학식 XIII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제12 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIa를 갖는다:
화학식 XIIIa
제12 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIIIb를 갖는다:
화학식 XIIIb
위의 화학식 XIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제13 양상에서, 화합물들은 화학식 XIV를 갖는다:
화학식 XIV
위의 화학식 XIV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XIV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제13 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVa를 갖는다:
화학식 XIVa
제13 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVb를 갖는다:
화학식 XIVb
위의 화학식 XIVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVc를 갖는다:
화학식 XIVc
제13 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVd를 갖는다:
화학식 XIVd
위의 화학식 XIVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVe를 갖는다:
화학식 XIVe
제13 양상의 제7 양태에서, 화합물들은 화학식 XIVf를 갖는다:
화학식 XIVf
위의 화학식 XIVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제14 양상에서, 화합물들은 화학식 XV를 갖는다:
화학식 XV
위의 화학식 XV에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 화합물은 화학식 XV의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제14 양상의 제1 양태에서, 화합물들은 화학식 XVa를 갖는다:
화학식 XVa
제14 양상의 제2 양태에서, 화합물들은 화학식 XVb를 갖는다:
화학식 XVb
위의 화학식 XVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제3 양태에서, 화합물들은 화학식 XVc를 갖는다:
화학식 XVc
제14 양상의 제4 양태에서, 화합물들은 화학식 XVd를 갖는다:
화학식 XVd
위의 화학식 XVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제14 양상의 제5 양태에서, 화합물들은 화학식 XVe를 갖는다:
화학식 XVe
제14 양상의 제6 양태에서, 화합물들은 화학식 XVf를 갖는다:
화학식 XVf
위의 화학식 XVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상에서, 제2 양상 내지 제14 양상 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제1 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf 중의 하나는 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
제15 양상 중의 제2 양태에서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf는 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합된다.
본 발명의 제16 양상에서, Ra는, 제2 양상 내지 제15 양상 중의 어느 한 양상에서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F이다.
본 발명의 제17 양상에서, 전술한 양상들 중의 어느 한 양상의 임의의 화합물에서 존재하는 경우, Y 및 Y' 중의 하나는 N이다.
제17 양상 중의 제1 양태에서, Y 및 Y'는 둘 다, 존재하는 경우, N이다.
본 발명의 제18 양상에서, 전술한 양상 중의 어느 한 양상에서 Z 및 Z'는 각각 1개 내지 3개의 아미노산이다.
제18 양상 중의 제1 양태에서, 상기 아미노산은 D 배위이다.
제18 양상의 제2 양태에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제18 양상 중의 제3 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제4 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8.
제18 양상 중의 제5 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제6 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제7 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제8 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제9 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제10 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제11 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제12 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81이다.
제18 양상 중의 제13 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제14 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81이다.
제18 양상 중의 제15 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제16 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제17 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제18 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제19 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제20 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제21 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8이다.
제18 양상 중의 제22 양태에서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)이다.
본 발명의 제19 양상에서, 화합물들은 화학식 XVI을 갖는다:
화학식 XVI
위의 화학식 XVI에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVI의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제19 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제20 양상에서, 화합물들은 화학식 XVII를 갖는다:
화학식 XVII
위의 화학식 XVII에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제20 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제21 양상에서, 화합물들은 화학식 XVIII을 갖는다:
화학식 XVIII
위의 화학식 XVIII에서,
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 화학식 XVIII의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체성 혼합물도 포함한다.
제21 양상의 제1 양태에서, 각각의 Ra는, 존재하는 경우, -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일반적인 합성
본 발명의 화합물은 하기 제시된 다양한 합성 반응식에 예시된 바와 같은 다양한 합성 기술에 의해 제조된다. 일반적으로, 중추 골격 코어의 합성은 탄소-탄소 결합을 연결하기 위해 소노가쉬라(Sonogashira), 스즈키-미야우라(Suzuki-Miayura) 또는 스틸(Stille) 커플링과 같은 교차 커플링 기술을 사용한다. 탄소-질소 결합을 통해 연결된 골격 코어의 경우, 이들의 합성은 전형적으로 친핵성 방향족 치환 반응, 부흐발트(Buchwald) 교차 커플링 및 Ma 교차 커플링 반응을 사용한다. 상기 코어의 말단 상의 관능기, 전형적으로 아민 및 카복실 그룹은 통상 직교 보호하여, 요구되는 선택적 추가의 조작을 수행하였다.
본 출원 전반에 걸쳐서 다음 약어가 사용된다:
ACN 아세토니트릴
aq 수성(Aqueous)
Bn 벤질
BnOH 벤질 알코올
Boc t-부톡시카보닐
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA(DIPEA) 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMTMM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-
메틸모폴리늄 클로라이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DTT 디티오트레이톨
EDC 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EDCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노) 프로필]카보디이미드
하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
ESI 전기분사 이온화 (Electrospray Ionization)
Et3N,TEA 트리에틸아민
EtOAc, EtAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램(s)
h 시간(Hour)
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
IC50 측정된 활성에서 50% 감소를 유발하는 억제제의 농도
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
min 분(Minute)
mmol 밀리몰(Millimole)
NMM 4-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리디논
PG 보호기(Protective Group)
PTT 페닐 트리메틸 트리브로마이드
Py 피리딘
rt 실온
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄설포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
이하에서 사용되는 반응물 및 용매는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 또는 500 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 주요 피크에 대하여 순서대로 일람표를 만들었다: 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 브로드 단일선), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수 및 양성자의 수. 전기분사 이온화(ESI) 질량 분광 분석을 시료 전달을 위하여 HP1 100 HPLC를 사용하는 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 1100 MSD 전기분사 질량 분광계(electrospray mass spectrometer)에서 수행하였다. 질량 분광 결과는 질량 대 전하 비(ratio of mass over charge)로 보고된 다음, 각 이온의 상대 함량(괄호안) 또는 가장 흔한 원자 동위원소를 함유하는 M+H (또는, 제시된 바와 같이 M-H) 이온에 대한 단일 m/z 값으로 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상되는 공식에 상응한다. 통상적으로, 분석물질(analyte)을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고 5 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분광계에 주입하고, 100 내지 1500 돌턴으로 스캔하였다. 모든 화합물은 전달 용매로서 0.1% 포름산을 갖는 수중 아세토니트릴을 아세토니트릴/물 구배(10%-90%)로 사용하여, 양성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 아래에서 제공되는 화합물들은 또한 전개 용매로서 아세토니트릴/물 중의 2 mM NH4OAc를 사용하여, 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있다. 에난티오머 순도(Enantiomeric purity)는 키랄 HLPC 컬럼(ChiralPak AD, 4.6 mm x 150mm)이 장착된 휴렛-패커드 시리즈(Hewlett-Packard Series) 1050 시스템 및 이동상으로 5:95 이소프로판올-헥산을 사용하는 등용매 용리를 사용하여 결정되었다.
화합물은 캠브릿지 소프트 인코포레이티드(Cambridge Soft Inc.)의 켐드로 프로그램(ChemDraw program)을 사용하여 명명하였다.
[반응식 1-1]
실시예
1
반응식 1-1은 아릴-알키닐 잔기를 함유하는 골격의 일반적인 합성을 도시한다. 예시용으로, 치환된 페닐 환을 사용하여 아릴 그룹을 나타낸다. 상기 페닐이미다졸 중간체 A-1은 하기 보고된 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 중간체 A-1(4-브로모-치환기 포함)은 팔라듐 촉매, 전형적으로 Pd(PPh3)2Cl2,CuI및 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 반응하여, 트리메틸실릴아세틸레닐 치환된 중간체를 형성하고, 이를 메탄올 중에서 K2CO3으로 처리하여 화합물 A-2를수득한다.
유사한 소노가쉬라 조건하에, 화합물 A-2는 중간체 A-1과 반응하여 교차커플링된 생성물 B-5를 제공한다. 상이하게 보호된 동족체 A-1'로 출발함으로써, 화합물 B-6이 수득된다. 유사한 방식에서, 아세틸렌 중간체 A-2는 A-3, A-4 또는 A-5와커플링하여 각각 교차 커플링된 생성물 B-1, B-2 또는 B-3을 생성한다. 디아세틸렌 A-6과 할라이드 A-5의 2개의 분자가 교차 커플링하여 화합물 B-4를수득한다.
[반응식 2-1]
실시예 2
반응식 2-1은 다양한 관능기 조작을 사용함으로써 화합물의 제조를 설명한다. 골격 B-1은 여기서 일례로서 사용된다. 적절하게 보호된 B-1로부터 출발하여, 질소 보호 그룹 P 및 P'를 동시에 제거하여 B-1a를 제공할 수 있다. B-1a를 HATU, 휘니그 염기와 같은 표준 펩티드 커플링 조건하에 적절하게 보호된 아미노산으로 처리하여, 이중 커플링된 생성물 B-1b를 수득한다. 상기 P 그룹은 전형적으로-Boc Cbz, Troc 등과 같은 보호 그룹을 지칭한다. P는 또한 제거되지 않을 기타 알킬, 아실, 알콕실카보닐, 알킬아미노카보닐 그룹을 나타낼 수 있다. P가 제거될 수 있는 보호 그룹 중의 하나를 나타내는 경우, 이는 제거되어 상기 아미노 그룹을 유리시켜 B-1c로 추가로 유도체화한다. Cap 그룹의 정의는 P 및 P'이다.
상기 보호 그룹 P 및 P'는 제거되어 B-1의 B-1d로의 변형에서와 같이 B-1에서 2개의 아미노 그룹 중의 하나를 임의로 유리시킬 수 있다. 당분야의 숙련가들은 P' 그룹이 탈보호될 수 있으면서 P 그룹이 보존되어 B-1d와 같은 또다른 형태를 제공함을 이해할 것이다. B-1d의 유리 아미노 그룹은 또 다른 적절하게 관능화된 아미노산과 커플링하여 B-1e를 제공한다. 이러한 선택적 탈보호 및 관능화 방법이 반복되는 경우, 화합물 B-1f가 수득된다. B-1f에서 새로이 도입된 아미노산은 상기 분자의 왼편 상의 잔기와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. B-1f로부터, 상이하게 관능화된 말단 부분을 갖는 다양한 화합물(화학식 B-1g를 갖는 화합물)이 합성될 수 있다.
[반응식 3-1]
실시예
3
일례로서 L-프롤린계 구조를 사용하는 반응식 3-1은 본 발명에서 다양한 보다 진전된 중간체의 구축에 사용되는 몇 가지 주요한 이미다졸 중간체의 합성을 기술한다. 시판되는 L-프롤린알데히드는 수산화암모늄의 존재하에 글리옥살과 반응함으로써 이미다졸 A-24로 전환된다.
선택적 모노할로겐화(브롬화 또는 요오드화)는 2단계 시퀀스를 통해, 즉 비선택적 디할로겐화에 이어서 상기 2개의 할로겐 원자 중의 하나를 선택적으로 제거하여 A-26를 수득하는 방식을 통해 가장 잘 달성된다.
추가의 관능화를 용이하게 하기 위해, 상기 이미다졸 잔기는 바람직하게는 SEM 또는 기타 보호 그룹으로 보호한다. 상기 보호방법은 상기 보호 그룹의 레지오이성체의 혼합물을 생성시킨다. 그러나, 이러한 혼합물은 통상 추가의 반응에 대한 상기 중간체의 반응성에 영향을 미치지 않으며, 상기 보호 그룹의 제거시 하나의 화합물이 될 것이다.
상기 요오도- 또는 브로모-이미다졸 중간체 A-27가 사용되어 제시된 조건하에 또는 유사한 변형을 촉진시키기 위해 공지된 조건을 사용하여 상응하는 보레이트 A- 28로 전환된다. 동일한 중간체 A-27을 소노가쉬라 커플링 조건하에 두어, 염기로 후속 처리한 후 아세틸렌 화합물 A-28을 수득한다.
A-1 및 B-3과 같은 아릴이미다졸 중간체를 합성하는 대안으로서 이러한 중간체를 사용하는 방식은 반응식 1-1에서 설명된다. 이들 다양한 구성 블록은 하기 반응식에 제시되는 바와 같이 다수의 기타 방식에서 사용된다.
실시예
4 - 화학식
Vd
의 화합물의 합성
구조 Vd(i)를 갖는 화학식 Vd의 화합물:
중간체
8
의 합성
[반응식 4-1]
단계 a. 반응식 4-1를 참조로 하여, MeOH(200mL) 중의 N-Boc-L프롤린알데히드(4)(20.0g,0.10mol)의 용액에 글리옥살(20.0g, 0.34mol) 및 NH4OH(68.0g,1.90mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 유기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1:1(v/v))에 의해 정제하여 5(10.7 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.96-2.12 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.93 (d,1H, J=7.0Hz), 6.96 (s,2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 238.2 (M+H)+.
단계 b. DCM(300mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(5)(10.0g,42.2mmol)의 용액에 NIS(19.0g, 84.4mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 제거하고 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3:1(v/v))에 의해 정제하여 6(18.2g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 490(M+H)+.
단계 c. 800mL의 EtOH/H2O(v/v=30:70) 용액 중의 (S)-3급-부틸 2-(4,5-디요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(6)(18.0g, 36.8mmol)의 현탁액에 Na2SO3(39.4g, 312.9mmol)을 첨가하여다. 상기 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. EtOH를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3:1(v/v))에 의해 정제하여 (S)-3급-부틸 2-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(7)(10.5g, 80%수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.16(s, 5H), 1.38(s, 4H), 1.80-1.91(m, 3H), 2.08-2.18(m, 1H), 3.30-3.46(m, 2H), 4.66-4.76(m, 1H), 7.16(d, 1H,J=14Hz), 12.04-12.09(m, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 계산치 364.0(M+H)+.
단계 d. DCM(500mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-요오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(7)(10.5g,28.9mmol)의 용액에 TsCl(8.30g, 43.4mmol), Et3N(8.76g,86.8mmol)및 DMAP(0.35g, 2.90mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 물로 처리하고 EtOAc(3×400mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키며 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5:1(v/v))에 의해 정제하고 재결정화하여 8(10.0g, 67%수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 518(M+H)+.
중간체
14
의 합성
[반응식 4-2]
단계 a. 반응식 4-2를 참조하면, HOAc(200mL) 중의 9(115g, 0.58mol)의 용액에 Br2(92.0g, 0.58mol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 물로 처리하여 EtOAc(3×400mL)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 NaHCO3으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 PE/EtOAc(10/1(v/v)) 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하여 10(128g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b. CH3CN(300mL) 중의 10(120g, 0.43mol)의 용액에 (S)-Boc-Pro-OH(97.0g,0.45mol)및 Et3N(130g,1.29mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 11을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 c. 크실렌(250mL) 중의 11(159 g, 0.39mol)의 용액에 NH4OAc(300g,3.90mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 12(105g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 1.96(m, 1H), 2.16(m, 2H), 3.01(m,1H), 3.42(m, 2H), 4.96(d, 1H, J=5.5Hz), 7.22(s,1H), 7.46-7.55(m,4H) ppm;LC-MS(ESI): m/z 392(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(100mL) 중의 12(10.0g, 25.5mmol)의 용액에 PPh3(1.34g,5.11mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.79g,2.56mmol), CuI(0.24g,1.28mmol), DIPEA(7.75g,76.8mmol) 및 TMS-아세틸렌(5.02g, 51.2mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하에 밤새 환류시켰다. 상기 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 처리하며 EtOAc(2×100mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 13(5.80g, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.21(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.97(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.40(brs, 1H), 3.41(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=7.0Hz), 6.78(s, 1H), 7.61-8.01(m, 4H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C23H31N3O2Si에 대한 계산치 409.22, 실측치 410.3(M+H)+.
단계 e. THF(100mL) 및 MeOH(100mL) 중의 13(5.80g, 14.1mmol)의 용액에 K2CO3(5.85g,42.4mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1(v/v))에 의해 정제하여 14(3.80g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 1.97(m, 1H), 2.15(m, 2H), 3.01(brs, 1H), 3.40(m, 2H), 4.96(d, 1H, J=5.0Hz), 7.24(s, 1H), 7.47-7.52(m, 4H) ppm.
중간체
14a
의 합성
여전히 반응식 4-2를 참조하면, 50mL의 4N HCl/디옥산을 디옥산(10mL) 중의 13(14g, 34.0mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
피리딘(8.2mL, 102mmol)을 150mL의 DCM 중의 13의 하이드로클로라이드 염에 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명해진 후, TrocCl(7.1mL, 68mmol)을 적가하고 2.0 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분리용 깔대기로 옮기고 H2O 및 염수로 세척하며 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 농축시켜 Troc-보호된 화합물(20g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C24H25Cl6N3O4Si에 대한 계산치 658.97, 실측치 659.7(M+H)+, 체류 시간: 2.57분 및 [M + H]+ C21H24Cl3N3O2Si에 대한 계산치 485.07, 실측치 485.9, 체류 시간: 1.71분.
상기 수득한 화합물(500mg, 1.22mmol)을 30mL의 THF/MeOH(1/1(v/v))에 용해시키고, K2CO3(506mg,3.66mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 H2O 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 14a(320mg, 수율 64%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.91 -2.10(m, 4H), 2.22 -2.28(m, 1H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.65-3.70(m, 1H), 4.03(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.87-5.02(m, 1H), 7.40 -7.75(m, 5H) ppm. LC-MS(ESI): m/z.(M+H)+412.
화합물
15
의 합성
[반응식 4-3]
단계 a. 반응식 4-3을 참조하면, 10mL의 DMF 중의 8(1.0g, 1.93mmol) 및 14(0.65g, 1.93mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.22g,0.19mmol), Et3N(0.78g,7.74mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 장치(아르곤 대기)에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(2×100mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제하여 15(0.7g, 50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z. C39H46N6O6S에 대한 계산치 726.32, 실측치 727.3(M+H)+.
단계 b. 4mL의 디옥산 중의 15(0.70g, 0.96mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(2.0mL, 8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 표준 NaHCO3에 의해 중화시킨 다음, DCM(4×50mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 16(0.50g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/zC22H24N6에 대한 계산치372.21, 실측치 373.2(M+H)+.
단계 c. 10mL의 DMF 중의 16(100mg, 0.19mmol)의 용액에 (R)-2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산(89mg, 0.43mmol) 및 HATU(161mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 상기 용매를 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 17(80mg, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.91-2.23(m, 7H), 2.86-2.91(m, 2H), 3.18-3.23(m, 2H), 3.65-3.75(s + m, 8H), 5.22-5.30(m, 2H), 5.32(t, 2H,J=7.0Hz), 6.06-6.07(m,2H), 7.24(s, 1H), 7.39-7.52(m, 12H), 7.62-7.68(m, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H42N8O6에 대한 계산치 754.32, 실측치 755.0(M+H)+;HPLC는 > 90% 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.31 분 214nm(검측 파장).
화합물
18
의 합성
DCM(4mL) 중의 반응식 4-3으로부터의 화합물 16(0.10g, 0.27mmol)의 용액에 N-Boc-D-Phg-OH(0.16g, 0.65mmol)를 첨가하였다. 몇분 후, HATU(0.25g, 0.65mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 18(0.14g, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.46(2s,18H), 1.98-2.18(m, 6H), 2.38-2.48(m, 2H), 4.02-4.08(m, 2H), 5.22-5.32(m, 2H), 5.46(d, 2H, J=5.0Hz), 7.12-7.48(m, 1H), 7.40-7.45(m, 10H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.84-7.85(m, 2H), 7.92(s, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H54N8O6에 대한 계산치 838.42, 실측치 839.5(M+H)+; HPLC는 > 97%의 순도를 나타낸다. 체류시간 = 16.62 분 214nm(검측파장).
화합물
19
의 제조
디옥산(4mL) 중의 화합물 18(0.20g, 0.24mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(1.00mL, 4.00mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시킨 다음, DCM(4×50mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 건조시키고 여과하며 진공에서농축시켜 상기 유리 아민을 수득하였다. 상기 유리 아민을 DCM(6mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 모르폴린 카보닐 클로라이드(0.07g, 0.48mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/헥산/MeOH = 20/20/1(v/v/v)에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 상기 탈보호된 화합물(40mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.12(m, 8H), 2.56-2.68(m, 2H), 3.27-3.43(m, 10H), 3.58-3.66(m, 8H), 3.90(t, 2H,J=7.5Hz),5.31-5.38(m, 2H), 5.46-5.53(m, 2H), 6.74(brs, 1H), 7.21(brs, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.38-7.47(m, 11H), 7.67(d, 2H,J=8.0Hz) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H52N10O6에 대한 계산치 864.41, 실측치 865.3(M+H)+; HPLC는 > 98%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.63 분 214nm(검측 파장).
화합물
74
의 제조
[반응식 4-4]
반응식 4-4를 참조하면, 300mL의 THF 중의 4'(11.0g, 21.3mmol), 3'(12.0g,21.3mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.5g,2.1mmol) 및 CuI(2.0g, 1.05mmol), DIPA(8mL, 63.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 용액을 H2O 및 DCM에 분배하고, 상기 유기층을 H2O(3×15mL) 및 염수(15mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5'(12.0g, 68% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C37H39Cl3N6O6S에 대한 계산치 800.17, 실측치 801.9(M+H)+.
[반응식 4-4]
단계 a. 반응식 4-5을 참조하면, 화합물 5'(1.1g, 1.37mmol)를 5mL의 디옥산에 용해시켰다. 4 N HCl/디옥산(5mL)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 이서서, 상기 잔사를 여과한 다음, 진공에서 건조시켜 6'(750mg,95%수율)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 b. 2mL의 DMF 중의 6'(150mg, 0.23mmol)의 용액에 DIPEA(0.3mL, 1.15mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-D-Phg-OH(58mg, 0.27mmol) 및 HATU(100mg, 0.27mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O및 DCM에 분배하였다. 상기 유기상을 연속적으로 H2O(4×2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 진공에서 농축시켜 미정제 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 분취용-TLC에 의해 정제하여 7'(100mg, 59% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.95(m, 4H), 2.05-2.23(m, 4H), 3.01-3.06(m, 1H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.61-3.78(s + m, 7H), 4.79-4.82(m, 2H), 5.03-5.42(m, 3H), 6.01(d, 1H), 7.21-7.71(m, 14H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C35H34Cl3N7O5에 대한 계산치 737.17, 실측치 737.8.
6mL의 HOAc 중의 7'(400mg, 0.54mmol)의 용액에 Zn 분진(100mg, 2.2mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃로 가열하며 4시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 THF 중에 용해시키고 pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 상기 수성층을 5% NaHCO3및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜 8'(240mg, 64% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C32H33N7O3에 대한 계산치 563.26, 실측치 564.1(M+H)+.
[반응식 4-6]
반응식 4-6을 참조하면, 4mL의 DMF 중의 8'(90mg, 0.16mmol)의 용액에 Et3N(0.11mL,0.8mmol)을 실온에서 첨가한 다음, N,N-디메틸-D-Phg-OH(34mg, 0.19mmol) 및 HATU(72mg, 0.19mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O및 DCM에 분배하였다. 상기 유기 상을 H2O(4×2mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 74(24mg, 21% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.00(m, 6H), 2.22-2.35(s + m, 7H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.65-3.91(s + m, 5H), 4.01(s, 1H), 5.19-5.23(m, 2H), 5.41-5.43(m, 1H), 6.08(brs, 1H), 7.22-7.70(m, 16H), 10.53(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H44N8O4에 대한 계산치 724.35, 실측치 725.0 [M+H]+; HPLC는 100%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 11.37 분 214nm 및 254 nm(검측 파장).
상기 분자의 알키닐-페닐 부분이 화학식 VIIb의 화합물에서와 같이 알키닐-페닐-페닐 하위구조로 대체되거나 화학식 Vc 및 Vd의 화합물과 같이 알키닐-페닐-벤즈이미다졸릴 구조로 대체되거나 알키닐-(1,5)-나프틸 구조로 대체된 유사한 화합물들이 74를 제조하는 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되었다.
[반응식 5-1]
실시예
5 - 화학식
IVb
의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 5-1을 참조하면, AcOH(70mL) 중의 1(18.8g, 137mmol) 및 NaOAc(12.7g, 155mmol)의 교반된 용액에 AcOH(40mL) 중의 ICl(25.0g, 155mmol)을 30분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 H2O(150mL)에 서서히 붓고, 상기 교반을 17시간 동안 지속하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(100mL)로 세척하며 진공하에 건조시켜 2(35g, 95% 수율)를 적색 분말로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 264.9(M+H)+.
단계 b. 농축 HCl(150mL) 중의 SnCl2(78.0g,346mmol)의 교반된 용액에 2(25.4g, 92.0mmol)를 3개의 분획으로 나누어 30분에 걸쳐서 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 0℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O(150mL)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 3(17g, 81% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 235.0(M+H)+.
단계 c. AcOH(5mL) 중의 3(1.05g, 4.4mmol), (S)-3급-부틸 2-포밀피롤리딘-1-카복실레이트(4)(1.01g,4.4mmol)및 요오드(0.11g, 0.44mmol)의 혼합물을 실온에서 개방 공기 중에서 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO3으로 중화시키고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 5(500mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 414.1(M+H)+.
단계 d. DMF(20mL) 중의 5(630mg, 1.53mmol), 6(520mg,1.53mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56mg,0.080mmol) 및 CuI(8mg, 0.04mmol), P(t-Bu)3(1.1mL,0.31mmol), 피페리딘(1.05mL, 4.60mmol)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O 및 DCM에 분배하였다. 상기 유기층을 H2O(4×50mL) 및 염수(15mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1(v/v))에 의해 정제하여 7(550mg, 50% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI) m/ z 623.3(M+H)+.
디옥산(3mL) 중의 7(200mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 4N HCl/디옥산(3mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하여 8(220mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
DMF(2mL) 중의 8(220mg, 0.320mmol)의 용액에 Et3N(0.34mL,3.2mmol)을 첨가한 다음, N-메톡시카보닐-L-Val-OH(140mg, 0.800mmol) 및 HATU(306mg, 0.800mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 H2O 및 DCM에 분배하였다. 상기 유기상을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표적 분자 104(40mg, 28% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.10(m, 8H), 5.51-5.49(m, 2H), 5.42-5.40(m, 1H), 5.26-5.25(m, 1H), 4.36-4.34(m, 2H), 3.88-3.85(m, 2H), 3.77-3.75(m, 2H), 3.71-3.70(m, 6H), 2.98(s, 2H), 2.50-2.00(m, 9H), 0.89(s, 12H) ppm; LC-MS(ESI) m/ z 737.4(M+H)+ .
[반응식 5-2]
단계 a. 반응식 5-2를 참조하면, EtOAc(20mL) 중의 화합물 17(667mg, 2.4mmol), (R)-N-Boc-티오모르폴린-3-카복실산(594mg, 2.4mmol) 및 Et3N(486mg,4.8mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 19를수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z466.0(M+Na)+.
단계 b. 톨루엔(15mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 19 및 NH4OAc(1.85g,24mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 20(856mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI): m/ z424.1(M+H)+.
단계 c. 5mL의 DMF 중의 화합물 20(361mg, 0.85mmol), 화합물 21(290mg, 0.93mmol), CuI(16mg, 0.085mmol), P(t-Bu)3(35mg,0.17mmol)및 피페리딘(289mg, 3.4mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(60mg,0.085mmol)를 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 EtOAc로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤=2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 22(95mg, 17% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 655.3(M+H)+.
단계 d. 디옥산(3mL) 중의 4N HCl 중의 화합물 22(80mg, 0.12mmol)의 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 455.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(2mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(155mg, 1.2mmol), N-Moc-L-Val-OH(44mg, 0.25mmol) 및 HATU(127mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물(20mL)에 서서히 첨가하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 23을수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 769.3(M+H)+.
[반응식 5-3]
단계 a. 반응식 5-3을 참조하면, THF(20mL) 중의 화합물 24(2.45g, 6.3mmol)의 용액에 Et2O(3.2mL)중의 2.0M i-PrMgCl을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(779mg, 7.6mmol)에 첨가하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 H2O(20mL×3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 25(1.25g, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz): d 7.56(d, 1H, J = 10.0Hz), 7.16(d, 1H, J = 10.5Hz), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.61(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 307.0(M+H)+.
단계 b. 디클로로메탄(20mL) 중의 화합물 25(1.0g, 3.3mmol)의 용액에 DCM(4.9mL) 중의 4N BBr3을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응은 H2O(20mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 유기 상을 분리시키고 무수 MgSO4로 건조시키고, 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 26(800mg, 88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 500 MHz): d12.52(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.30(d, 1H, J = 8.5Hz),7.19(d, 1H, J = 9.0Hz), 2.62(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 278.9(M+H)+.
단계 c. 아세톤(30mL) 중의 화합물 26(800mg, 2.9mmol)의 용액에 K2CO3(4.0g,29mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(1.9 g, 11.5mmol) 및 KI(1.4g, 8.7mmol)를 실온에서 첨가하였다. 12시간 동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)TM545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(100mL×3) 세척하였다. 상기 여과물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 27(651mg, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 500MHz): d 7.57(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.21(d, 1H, J = 8.0Hz), 4.28(t, 2H, J = 5.0Hz), 4.19(t, 2H, J = 4.0Hz), 3.80(t, 2H, J = 5.0Hz), 3.63(t, 2H, J = 4.5Hz), 3.47(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.65(s, 3H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 395.0(M+H)+.
단계 d. DCM(5mL) 중의 화합물 27(210mg, 0.53mmol)의 용액에 Br2(85mg, 0.53mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 28을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 472.9(M+H)+.
단계 e. EtOAc(5mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 28, N-Boc-L-Pro-OH(114mg, 0.53mmol) 및 Et3N(162mg,1.6mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 29를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 608.1(M+H)+.
단계 f. 톨루엔(10mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 29 및 NH4OAc(409mg, 5.3mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 30(110mg, 35% 수율, 화합물 27로부터 3개의 단계)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 588.1(M+H)+.
단계 g. DMF(5mL) 중의 화합물 21(63mg, 0.20mmol), 화합물 30(110mg, 0.19mmol), Pd(PPh3)2Cl2(13mg, 0.019mmol), CuI(3.6mg, 0.019mmol), P(t-Bu)3(7.7mg, 0.038mmol) 및 피페리딘(77mg, 0.9mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 H2O(50mL)으로 희석하고, 상기 수성층을 DCM으로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v)에 의해 정제하여 화합물 31(67mg, 46% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 771.4(M+H)+.
단계 h. 4N HCl/디옥산(3mL) 중의 화합물 31(60mg, 0.08mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 571.3(M+H)+.
단계 i. DMF(3mL) 중의 상기 HCl 염의 혼합물에 DIPEA(103mg, 0.8mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(35mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 32를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 885.4(M+H)+.
[반응식 5-4]
단계 a. 반응식 5-4를 참조하면, DCM(1000mL) 중의 화합물 33(20g, 0.11mol)의 용액에 무수 AlCl3(16g,0.12mol)을 첨가한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(12.4g, 0.11mol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 H2O(400mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 상기 생성된 혼합물을 DCM으로 수회(50mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 석유 에테르/EtOAc(9/1(v/v))의 용액으로부터 재결정화하여 화합물 34(20g, 70% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 261.0(M+H)+.
단계 b. DCM(500mL) 중의 화합물 34(18.2g, 70mmol)의 용액에 N-Boc-L-Pro-OH(15.1 g, 70mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 Et3N(77.9g,77mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 35를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 440.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(350mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 35 및NH4OAc(54g,0.7mol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 36(17.6 g, 60% 수율, 화합물 34로부터 2개의 단계)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 420.1(M+H)+.
단계 d. DMF(10mL) 중의 화합물 21(342mg, 1.1mmol), 화합물 36(420mg, 1.0mmol), CuI(19mg, 0.1mmol), 트리스(2-메톡시페닐)포스핀(70mg, 0.2mmol), 및 피페리딘(255mg, 3.0mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(22mg,0.10mmol)를 N2의 대기하에 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙 H2O(50mL)에 부었다. 상기 고체를 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 37(220mg, 34% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 651.4(M+H)+.
단계 e. 4N HCl/디옥산(4mL) 중의 화합물 37(120mg, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 451.3(M+H)+.
단계 f. DMF(2mL) 중의 상기 HCl 염에 DIPEA(233mg, 1.8mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(70mg, 0.4mmol) 및 HATU(152mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물에 서서히 첨가하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z 765.4(M+H)+.
실시예
6 -화학식
IIIb
의 화합물의 합성
예시 화합물 38 및 49의 합성
[반응식 6-1]
반응식 6-1을 참조하면, 상기 화합물 1(402mg, 1.19mmol)의 용액에, DMF(1mL) 중의 2(390mg, 1.0mmol), CuI(4.8mg, 0.025mmol), PPh3(51mg,0.17mmol),DIPA(0.46mL,3.0mmmol),Pd(PPh3)2Cl2(36mg,0.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 반응기에서 Ar의 대기하에 35분 동안 120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc로 추출하며 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3(324mg, 50% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C38H44N6O4에 대한 계산치 648.34, 실측치 649.0 [M + H]+.
[반응식 6-2]
반응식 6-2를 참조하면, 4mL의 디옥산 중의 3(400mg, 0.62mmol)의 용액에 디옥산 중의 4mL의 4.0N HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 DCM으로 세척하고 여과하여 4(HCl 염)를 백색 고체(336mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C28H28N6에 대한 계산치 448.24, 실측치 449.1(M+H)+.
[반응식 6-3]
반응식 6-3을 참조하면, 10mL의 DCM 중의 4(160mg, 0.24mmol) 및 N-Boc-D-Phg-OH(155mg, 0.6mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.44mL, 2.40mmol) 및 HATU(235mg, 0.6mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 백색 고체(300mg, 54% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 18H), 1.92-2.16(m, 8H), 2.90(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.80(t, 2H, J = 7.5Hz), 5.33-5.37(m, 4H), 5.65(m, 2H), 7.38-7.71(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C58H58N8O6에 대한 계산치 914.45, 실측치 915.1(M+H)+, 937.2[M+Na]+; HPLC는 > 94%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.87 분 214 및 254nm(검측 파장).
[반응식 6-4]
단계 a. 반응식 6-4를 참조하면, 디옥산(2mL) 중의 38(160mg, 0.17mmol)의 용액에 디옥산 중의 2mL의 4.0N HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 b. 4mL의 DCM 중의 상기 HCl 염(0.17mmol), DIPEA(0.41mL, 1.7mmol) 및 사이클로프로판카복실산(0.056mL, 0.43mmol)의 혼합물에 HATU(207mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 분리 깔대기로 옮기고 H2O로 세척하며 MgSO4상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 49를 백색 고체(40mg, 2개의 단계에 대해 28% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.78(m, 4H), 0.94-0.99(m, 4H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.90-1.92(m, 3H), 2.04-2.08(m, 5H), 2.79(m, 2H), 3.26(m, 2H), 5.33(d, 2H, J = 7.0Hz), 5.60(d, 2H, J = 6.0Hz) 6.93(m, 2H), 7.24-7.77(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 에 대한 계산치 C52H50N8O4 850.40, 실측치 851.7(M+H)+; HPLC는 >95%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 15.64분 214 및 254nm(검측 파장).
예시 화합물 48 및 51의 합성
48 및 51의 합성은 이전에 반응식 6-3 내지 6-4를 참조하여 기술한 바와 같이 4 내지 38에 이어서 49로부터와 동일한 과정을 따른다.
화합물 48: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.03(d, 12H), 1.40(s, 18H), 2.01-2.19(m, 8H), 2.81(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.91(m, 1H), 4.12(m, 2H), 5.14(d, 2H, J = 7.0Hz), 5.34(s, 2H), 7.18(s, 2H), 7.53-7.76(m, 8H) ppm; LC-MS(ESI) : m/z C48H62N8O6에 대한 계산치 846.48, 실측치 847.3(M+H)+; HPLC는 > 96%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.33 분 214nm(검측 파장).
화합물 51: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ 0.23 -0.89(m, 8H), 0.98 -1.06(m, 12H), 1.98-2.50(m, 13H), 3.62(m, 2H), 4.06 -4.42(m, 4H), 5.49(m, 2H), 6.82 -7.06(m, 1H), 7.50 -7.72(m, 8H), 8.25(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 10.49 -10.52(m, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C46H54N8O4에 대한 계산치 782.43, 실측치 783.2(M+H)+; HPLC는 > 99%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 15.17분 214nm(검측 파장).
화합물
80의 합성
[반응식 6-5]
반응식 6-5를 참조하면, 10mL의 DMF 중의 4(40mg, 0.067mmol)의 용액에 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산(25mg, 0.161mmol), HATU(61mg, 0.16mmol) 및 TEA(41mg, 0.40mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1.0시간 동안 교반하고 농축시켜 상기 용매를 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1(v/v))에 의해 정제하여 80(19mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ 1.28 -1.32(m, 2H), 1.78 -2.02(m, 4H), 2.27(m, 2H), 2.82 -3.06(m, 4H), 3.53(m, 2H), 5.28(m, 2H), 5.52(m, 2H), 7.15 -7.61(m, 20H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C44H40N6O4에 대한 계산치 716.31, 실측치 717.1(M+H)+;HPLC는 > 92%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 13.02분 214nm(검측 파장).
실시예
7 - 화학식
IIIa
의 화합물의 합성
[반응식 7-1]
단계 a. 반응식 7-1을 참조하면, 화합물 4, (S)-3급-부틸 1-(4-(4-요오도페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸(메틸)카바메이트를 N-메틸-(S)-Boc-Ala-OH(2.23g,11.0mmol)및 2-클로로-1-(4-요오도페닐)에타논으로부터 제조하였다.
단계 b. DMF(150mL) 중의 요오도-전구체 4(1.55g, 3.60mmol), 알킨 5(1.35g, 4.00mmol), CuI(34mg, 0.18mmol), P(t-Bu)3(145mg,0.720mmol)및 피페리딘(1.4mL, 14mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(253mg,0.360mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 Ar 대기하에 밤새 교반하였다. 상기 생성된 용액을 H2O(200mL)에 적가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 미정제 생성물을 황색 고체로서 수집하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3급-부틸 2-(5-(4-((4-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)에티닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 6(1.45g, 67%)을 수득하였다:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.69-7.65(m, 3H), 7.54-7.53(m, 5H), 7.27(s, 2H), 5.29(m, 1H), 4.97(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.16(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.67(d, J = 6.5Hz,3H), 1.50(s, 18H); LCMS(ESI) m/z 637(M+H)+.
단계 c. 디옥산(3mL) 중의 6(150mg, 0.240mmol)의 교반된 용액에 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 황색빛 고체(132mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. 이어서, 상기 잔사(132mg, 0.240mmol)를 THF(5mL)에 현탁시키고, DIPEA(0.26mL)를 첨가한 다음, N-메톡시카보닐-D-Phg-OH(123mg, 0.590mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, HATU(123mg, 0.590mmol)를 몇 개의 분획으로 나누어 상기 혼합물에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 7(40mg, 21%)을 수득하였다: 1HNMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 7.75-7.65(m, 4H), 7.52-7.50(m, 5H), 7.45-7.44(m, 2H), 7.40-7.38(m, 7H), 7.26-7.25(m, 1H), 6.15-6.05(m, 1H), 6.01-5.86(m, 1H), 5.53-5.52(m, 1H), 5.43-5.41(m, 1H), 5.30-5.29(m, 1H), 3.72-3.68(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.66-3.65(m, 4H), 3.24-3.20(m, 1H), 2.87-2.78(m, 3H), 2.24-2.13(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.93-1.90(m, 8H), 1.58-1.57(m, 2H); LCMS(ESI) m/z 818(M + H)+.
화합물 6의 동일한 Boc-탈보호된 중간체로부터 출발하여, 하기 4개의 화합물을 상술한 바와 동일한 과정을 사용하여 제조한다.
[반응식 8-1]
실시예
8 - 화학식
VIb
의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 8-1을 참조하면, Pd(PPh3)2Cl2(140mg,0.2mmol)를 8mL의 DMF 중의 1(304mg, 2.4mmol), 2(2.07g, 4mmol), CuI(20mg, 0.1mmol), PPh3(208mg, 0.8mmol) 및 DIPA(2.24mL, 16mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 플러쉬하고 마이크로파로 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 H2O에 첨가하고 EtOAc로 추출하며 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3(1.37g, 62.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/z C48H52N6O8S2에 대한 계산치 904.33, 실측치 905.0(M+H)+.
단계 b. 디옥산(5mL) 중의 3(1.36 g, 1.5mol)의 용액에 디옥산 중의 5mL의 4.0N HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 상기 잔사를 DCM으로 세척하고 여과하여 4(HCl 염)를 백색 고체(620mg, 76% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z C24H24N6에 대한 계산치 396.2, 실측치 397.0(M+H)+.
단계 c. HATU(526mg, 1.38mmol)를 10mL의 DCM 중의 4(300mg, 0.55mmol), DIPEA(0.97mL, 5.57mmol) 및 N-Boc-D-Phg-OH(348mg, 1.38mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 화합물 54를 백색 고체(250mg, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 18H), 1.97-2.08(m, 6H), 2.78-2.88(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.62-3.67(m, 2H), 5.22-5.48(m, 4H), 5.62(s, 2H), 7.31-7.52(m, 16H), 10.6(brs, 1H); LCMS: C50H54N8O6에 대한 분석 계산치 862.42, 실측치 863.2(M+H)+; HPLC는 > 98%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 17.46 분 214nm(검측 파장).
단계 d. 디옥산(2mL) 중의 화합물 54(250mg, 0.29mmol)의 용액에 디옥산(2mL) 중의 4.0N HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 e. HATU(165mg, 0.43mmol)를 DCM(10mL) 중의 HCl 염(140mg, 0.17mmol), DIPEA(0.3mL, 1.7mmol) 및 사이클로프로판카복실산(36mg, 0.4mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 분리용 깔대기로 옮기고 H2O로 세척하며 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 57을 백색 고체(24mg, 17% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.76(m, 4H), 0.98-1.04(m, 4H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.62-2.11(m, 7H), 2.75(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.77(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.61(s, 2H), 6.92(m, 2H), 7.25-7.51(m, 16H), 10.7(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C48H46N8O4에 대한 계산치 798.36, 실측치 799.1(M+H)+; HPLC는 2개의 피크와 85.9% 및 13.6%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 14.99 분 및 14.65분 214nm(검측 파장).
화합물 54 및 화합물 57의 제조에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 화합물 4로부터 출발하여, 표적 분자 화합물 55 및 화합물 56을 합성하였다.
화합물 55: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.01(s, 12H), 1.47(s, 18H), 1.99-2.10(m, 8H), 2.75(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.74-4.10(m, 4H), 5.18(m, 2H), 5.24(s, 2H), 7.24(s, 2H), 7.96(s, 4H), 10.6(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C44H58N8O6에 대한 계산치 794.45, 실측치 795.2(M+H)+; HPLC는 > 94%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 16.75 분 214nm 및 254nm(검측 파장).
화합물 56: 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 0.47-0.94(m, 7H), 1.01(s, 6H), 1.08(s, 6H), 1.76-2.12(m, 9H), 3.58(m, 2H), 3.98-4.38(m, 4H), 5.48(s, 2H), 7.22-7.48(m, 6H), 9.0(brs, 1H), 10.6(brs, 1H) ppm; LC-MS(ESI): m/z C42H50N8O4에 대한 계산치 730.40, 실측치 731.2(M+H)+; HPLC는 100%의 순도를 나타낸다. 체류 시간 = 14.48 분 214nm 및 254nm(검측 파장).
[반응식 9-1]
실시예
9 - 화학식
VIIb
의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 9-1을 참조하면, DCM(160mL) 중의 1(10.0g, 43mmol)의 용액에 AlCl3(8.6g,65mmol)을 첨가하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(5.9 g, 52mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 H2O(500mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 생성된 혼합물을 DCM으로 수회(200mL×3) 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고 H2O로 수회(100mL×3) 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2(12g, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.98(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.0Hz, 2H), 4.79(s, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 309.0(M+H)+.
단계 b. DCM(100mL) 중의 화합물 2(8.7g, 28mmol), N-Boc-L-Pro-OH(6.0g, 28mmol) 및 Et3N(8.4g,83mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 3을수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 488.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(100mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 미정제 화합물 3 및 NH4OAc(17.5g, 0.22mol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 4(4.7g, 36% 수율, 화합물 2로부터 2개의 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.55(m, 4H), 7.48(d, J = 8.5Hz, 4H), 7.27(s, 1H), 4.98(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.04(m, 1H), 2.17(m, 2H), 1.99-1.96(m, 1H), 1.51(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 468.1(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(200mL) 중의 화합물 4(4.0g, 8.5mmol), PPh3(465mg, 1.8mmol), Pd(PPh3)2Cl2(630mg, 0.9mmol), CuI(85mg, 0.45mmol), DIEA(3.5g, 27mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.8g, 18.3mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(200mL)로 희석시켰다. 상기 생성된 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 중간체(3.7g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.51(m, 8H), 7.25(s, 1H), 4.98(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.98-1.97(m, 1H), 1.50(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 486.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, THF(100mL) 및 MeOH(100mL) 중의 단계 d로부터의 중간체(3.5g, 7.2mmol) 및 K2CO3(5.0g,36mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 5(2.8g, 94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 414.2(M+H)+.
단계 f. DMF(50mL) 중의 화합물 5(2.1 g, 5.0mmol), 화합물 6(2.2g, 6.0mmol), CuI(47mg, 0.25mmol), P(t-Bu)3(202mg, 1.0mmol)및 피페리딘(1.7 g, 20mmol)의 용액에 N2의 대기하에 Pd(PPh3)2Cl2(351mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. N2의 대기하에 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(150mL)에 적가하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7(2.4g, 75% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 693.3(M+H)+.
단계 g. 디옥산(10mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 7(500mg, 0.77mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공 중에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 449.2(M+H)+.
단계 h. 후속적으로, 상기 잔사를 DMF(10mL) 중에서 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(814mg, 6.3mmol), N-Boc-D-Phg-OH(427mg, 1.7mmol) 및 HATU(646mg, 1.7mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 DCM으로 수회(30mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE/MeOH = 2/1/0.2(v/v/v))에 의해 정제하여 화합물 8(430mg, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.77(s,2H), 7.64-7.60(m, 6H), 7.46-7.38(m, 10H), 7.27(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.66-5.63(m, 2H), 5.38-5.29(m, 4H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.23-2.35(m, 2H), 2.85(br, 2H), 2.12-1.93(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 9H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 915.4(M+H)+.
단계 i. 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 8(100mg, 0.11mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 715.3(M+H)+.
단계 j. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(3mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물을 후속적으로 DIPEA(129mg, 1.0mmol), 사이클로프로판카복실산(24mg, 0.28mmol) 및 HATU(106mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(50mL)에 붓고, 상기 생성된 현탁액을 DCM으로 수회(20mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 7.88-7.77(m, 8H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.49-7.47(m, 4H), 7.41-7.39(m, 6H), 5.65(d, 2H, J = 7.5Hz), 5.32(d, J = 5.0Hz, 1H), 5.27-5.26(d, J = 6.5Hz, 1H), 4.01(s, 1H), 3.35-3.31(m, 2H), 2.39-2.38(m, 2H), 2.15-1.99(m, 6H), 1.70-1.66(m, 2H), 0.91-0.85(m, 3H), 0.75-0.68(m, 5H) ppm; LC-MS(ESI): m/ z 851.4(M+H)+.
[반응식 10-1]
실시예
10 - 화학식
Xb
의 화합물의 합성
단계 a. 반응식 10-1을 참조하면, DCM(1000mL) 중의 화합물 10(62g, 0.3mol)의 용액에 AlCl3(44g,0.33mol)을 첨가한 다음, 0℃에서 2-클로로아세틸 클로라이드(34g, 0.3mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O(500mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 상기 유기층을 분리시키고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 헥산 중의 10%의 EtOAc 중에서 재결정화하여 화합물 11(28g, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.44(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.04(d, J = 11.0Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.5Hz, 1H), 4.81(s, 2H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 282.9(M+H)+.
단계 b. DCM(500mL) 중의 화합물 11(28g, 99mmol), N-Boc-L-Pro-OH(23.4g, 109mmol) 및 Et3N(50g,495mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 12을 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 461.1(M+H)+.
단계 c. 톨루엔(500mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 화합물 12 및NH4OAc(77g, 1.0mol)를 110℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 13(30g, 68% 수율, 화합물 11로부터의 2개의 단계)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 442.1(M+H)+.
단계 d. 무수 THF(200mL) 중의 화합물 13(10.0g, 22.6mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(4.5g, 45.8mmol), DIPEA(7.0g, 54.2mmol), CuI(220mg, 1.15mmol), PPh3(1.2g, 4.6mmol)및 Pd(PPh3)2Cl2(1.6g, 2.3mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(250mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1(v/v))에 의해 정제하여 중간체(10g, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 460.2(M+H)+.
단계 e. 후속적으로, 단계 d로부터의 중간체(2.0g, 4.4mmol)를 THF(25mL) 및 MeOH(25mL) 중의 K2CO3(1.8g,13.1mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤 = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 14(1.3 g, 77% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다: LC-MS(ESI): m/ z 388.2(M+H)+.
단계 f. DMF(40mL) 중의 화합물 6(1.1 g, 3.4mmol), 화합물 14(1.3 g, 3.4mmol), CuI(54mg, 0.34mmol), PPh3(178mg, 0.68mmol)및 DIPEA(879mg, 6.8mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(239mg,0.34mmol)를 N2의 대기하에 교반하였다. N2의 대기하에 40℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 빙 H2O(200mL)에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15(1.3g, 61% 수율)를 엷은 색의 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 623.3(M+H)+.
단계 g. 디옥산(3mL) 중의 4.0N HCl 중의 화합물 15(150mg, 0.24mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 423.2(M+H)+.
단계 h. 후속적으로, 상기 잔사를 THF(5mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 DIPEA(194mg, 1.5mmol), N-Moc-L-Val-OH(84mg, 0.48mmol) 및 HATU(182mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 16을수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.00(m, 1H), 7.90-7.60(m, 4H), 7.55-7.45(m, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 5.82(s, 2H), 5.23-5.22(m, 2H), 4.35-4.32(m, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.70(s, 8H), 3.14-2.72(m, 2H), 2.39-2.35(m, 2H), 2.30-1.90(m, 8H), 1.08-1.04(m, 1H), 0.89(s, 12H) ppm; LC-MS(ESI): m/z 737.4(M+H)+.
[반응식 10-2]
단계 a. 반응식 10-2를 참조하면, DMSO(1.0mL) 중의 2-[5-(4-에티닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(E1)(34mg,0.1mmol),2-[5-(7-브로모-퀴놀린-3-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(E6)(49mg,0.11mmol,앞서 기술된 바와 제조됨), Pd(PCy3)2Cl2(3.7mg,5mmol)및 Cs2CO3(39mg,0.12mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 상기 생성된 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 H2O로 켄칭시킨 다음, DCM(3×10mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키며 여과하고 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 상기 미정제 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 상기 목적하는 중간체 1을 황색 고체(66.7mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 b. THF(2.0mL) 중의 비스-이미다졸 1(99mg, 0.141mmol)의 혼합물에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 4.0mL)을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 회전식 증발기 상에서 제거하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 Et2O로 세척하였다. 상기 유기 용매를 조심스럽게 제거한 다음, 상기 고체를 회전식 증발기 상에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 미정제 생성물 2을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 c. CH3CN(1.0mL) 중의 2(50mg, 약 0.1mmol), N-Moc-L-Val-OH(35mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)의 미정제 용액에 DIPEA(78mg, 97mL, 0.6mmol)를첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 토대로, 상기 혼합물은 목적하는 생성물 및 과아실화 생성물의 혼합물이다. 상기 반응 혼합물의 모든 용매는 회전식 증발기 상에서 제거된 다음, MeOH(3.0mL) 및 10% HCl(1.0mL)의 혼합물에서 용해되었다. 상기 혼합물을 45℃에서 25분 동안 가열하고, 모든 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 H2O내지 CH3CN로 용출하면서 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. 화합물 3은담황색고체(6.4mg)로서 수득되었다. 1HNMR(300MHz,CDCl3) 9.23(Brs, 2H), 7.38-8.60(m, 11H), 5.20-5.42(m, 4H), 4.22-4.50(m, 4H), 3.56-3.78(m, 6H), 1.40-2.50(m, 10 H), 0.8-1.0(m, 12 H). LC-MS(ESI): m/ z 814.4[M+H]+.
단계 d. CH3CN(1.0mL) 중의 2(50mg, 약 0.1mmol), N-Moc-D-Phg-OH(42mg, 0.2mmol) 및 HATU(76mg, 0.2mmol)의 미정제 용액에 DIPEA(78mg, 97mL, 0.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4(7.4mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 9.31-9.28(m, 1H), 8.42-8.60(m, 1H), 8.09-8.15(m, 2H), 7.92-7.96(m, 1H), 7.53-7.78(m, 7H), 7.32-7.50(m, 9H), 6.96-7.10(m, 2H), 5.50-5.64(m, 2H), 5.20-5.30(m, 2H), 3.88-4.04(m, 1H), 3.54-3.72(m, 6H), 3.18-3.40(m, 3H), 1.90-2.24(m, 8H) ppm. LC-MS(ESI): m/ z 882.4 [M+H]+.
실시예
11 - 화학식 V의 화합물의 합성
[반응식 11-1]
단계 a. 반응식 11-1을 참조하면, DMF(300mL) 중의 화합물 6(54.5g, 0.15mol), 트리메틸실릴아세틸렌(17.7 g, 0.18mol), P(t-Bu)3(121.4g, 0.6mol), 피페리딘(51.0g, 0.6mol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(10.5g, 15mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 39(27.5g, 55% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 334.2(M+H)+ .
단계 b. MeOH(250mL) 및 THF(250mL) 중의 화합물 39(25g, 75mmol) 및 K2CO3(41.5g, 300mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 셀라이트TM545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(100mL×3) 세척하였다. 상기 여과물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회 (100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 40(12.3 g, 63% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 262.1(M+H)+.
단계 c. 4N HCl/디옥산(100mL) 중의 화합물 40(10g, 38.3mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 162.1(M+H)+.
단계 d. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(120mL)에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 후속적으로 Et3N(19.3g, 191mmol), N-Moc-L-Val-OH(7.4g, 42mmol) 및 HATU(16g, 42mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 DCM(150mL)으로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 물로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 41(7.0g, 57%)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 319.2(M+H)+.
단계 e. THF(500mL) 중의 N-Boc-L-Pro-OH(29g, 135mmol) 및 DIPEA(29g, 225mmol)의 용액에 HATU(51g, 135mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 화합물 42(25g, 135mmol)를 첨가하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 또 다른 몇 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(100mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 미정제 화합물 43 및 43'의 혼합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 384.1(M+H)+.
단계 f. AcOH(1000mL) 중의 상기 반응으로부터 수득한 미정제 화합물 43 및 43'의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 조심스럽게 중화시켜 pH 값을 8로 조정하였다. 상기 생성된 혼합물을 EtOAc로 수회(250mL×3) 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 물로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 44(35g, 71% 수율, 화합물 42로부터 2개의 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 366.1(M+H)+.
단계 g. 1,4-디옥산(100mL) 중의 화합물 44(5.0g, 13.7mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(10.4g, 41.1mmol), 칼륨 아세테이트(4.0g, 41.1mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(680mg,0.7mmol)를 N2의 대기하에 실온에서 첨가하였다. N2의 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트TM 545를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 수회(50mL×3) 세척하였다. 상기 여과액을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 45(3.3 g, 58% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 414.2(M+H)+.
단계 h. 2N 수성 NaHCO3 (7.5mL) 및 DME(22.5mL) 중의 화합물 45(2.1g, 5.0mmol), 1,4-디브로모벤젠(1.2g, 5.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(243mg, 0.25mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(20mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 46(1.3 g, 60% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 442.1(M+H)+.
단계 i. DMF(5mL) 중의 화합물 41(150mg, 0.47mmol), 화합물 46(162mg, 0.37mmol), Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol), CuI(10mg,0.05mmol), PPh3(26mg,0.10mmol)및 DIPEA(245mg, 1.9mmol)의 혼합물을 N2의 대기하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 DCM(100mL)으로 희석하였다. 상기 생성된 혼합물을 H2O로 수회(20mL×3) 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1(v/v))에 의해 정제하여 화합물 47(150mg, 60% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 680.3(M+H)+.
단계 j. 4N HCl/디옥산(3mL) 중의 화합물 47(120mg, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 HCl 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 580.3(M+H)+.
단계 k. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(3mL)에 용해시키고, 상기 생성된 혼합물에 순차적으로 Et3N(182mg,1.8mmol),N-Moc-L-Val-OH(35mg,0.2mmol)및 HATU(76mg, 0.2mmol) 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 48을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 737.4(M+H)+.
실시예
12 -화학식
XIV
의 화합물의 합성
[반응식 12-1]
단계 a. 반응식 12-1을 참조하면, 45mL의 48% 브롬화수소산 및 10mL의 H2O중의 1(20.60g, 0.128mol)의 용액에 18mL의 물 중의 9.72 g(0.141mol)의 아질산나트륨의 용액을 첨가하면서 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, CuBr(0.128mol)을 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 EtOAc (2×200mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc= 12/1(v/v))에 의해 정제하여 2(13.3g, 46% 수율)를 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz)d 7.90 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.15 (m, 2H) ppm.
단계 b. 300mL의 메틸렌 클로라이드 및 0.30mL의 48% 브롬화수소산 중의 상기 케톤 2(12.49 g, 55.5mmol)의 용액에 3.1mL의 브롬을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 유기 용액을 포화 NaHCO3으로 2회 세척한 다음, H2O로 세척하였다. 상기 미정제 생성물을 FCC에 의해 정제하여 3(11.9g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)d 7.94 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 2H).
단계 c. 아세토니트릴(200mL) 중의 3(11.80g, 38.8mmol), N-Boc-L-Pro-OH(10.02g, 46.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.02g, 54.3mmol)의 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 H2O에 분배하였다. 상기 유기층을 분리하고 농축 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/7 내지 1/4(v/v))에 의해 정제하여 4(11.53 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.84 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.46 (ds, 9H) ppm.
단계 d. 밀봉된 튜브에서 크실렌(600mL) 중의 4(11.09 g, 25.3mmol), 암모늄 아세테이트(29.25g, 38.0mmol) 및 트리에틸아민(38.45g, 38.0mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 플라스크 내로 옮기고 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 클로로포름 및 H2O에 분배하고, 상기 유기층을 H2O로 세척하고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH4OH/아세토니트릴/에틸 아세테이트: 1/8/100 =(v/v/v))에 의해 정제하여 5(8.22g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 420.1(M+H)+.
단계 e. 트리플루오로아세트산(20mL)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(40mL) 중의 5(4.80g, 11.4mmol)의 용액 내로 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 진공에서 건조시켜 TFA 염을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI): m/z 318.1(M+H)+.
단계 f. DMF(23mL) 중의 TFA 염(6.28g, 11.5mmol)의 혼합물에 DIPEA(22.8mL, 138mmol)를 첨가한 다음, N-Moc-L-Val-OH(2.42g, 13.8mmol) 및 HATU(5.25g, 13.8mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 교반하면서 물에 서서히 적가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/4 내지 0/1(v/v))에 의해 정제하여 7(4.43g, 81% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 475.3(M+H)+.
단계 g. DMF(20mL) 중의 7(0.78g, 1.7mmol), 아세틸렌(0.56g, 1.7mmol), CuI(63mg, 0.33mmol) 및 Et3N(0.67mL, 5.0mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(2.95g, 4.20mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)내로 서서히 적가하였다. 상기 침전물을 수집한 다음, EtOAc에 용해시켰다. 상기 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH4OH/아세토니트릴/EtOAc = 1/8/10(v/v/v))에 의해 정제하여 8(0.38g, 31% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 732.8(M+H)+.
단계 h. 트리플루오로아세트산(5mL)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 상기 이미다졸 8(0.38g, 0.52mmol)의 용액 내로 서서히 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 진공에서 밤새 추가로 건조시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(ESI): m/ z 632.3(M+H)+.
단계 i. DMF(2mL) 및 THF(1mL) 중의 상기 TFA 염(200mg, 0.17mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.23mL, 1.38mmol)을 첨가한 다음, N-Moc-D-Phg-OH(47mg, 0.23mmol) 및 DMTMM(72mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 교반하면서 H2O내로 서서히 적가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 10(65mg, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.70-7.20 (m, 13H), 6.06 (d, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.28 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 10H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.40-1.90 (m, 6H), 1.10-0.92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/ z 823.4(M+H)+.
단계 j. 6mL의 벤젠 중의 10(45.3mg, 0.055mmol), DDQ(13.1mg, 0.058mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 11(12mg)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 8.00 (s, 1H, NH), 7.70-7.38 (m, 13H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.48 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.96-3.64 (m, 10H), 3.22 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.50-1.90 (m, 6H), 1.10-0.92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/ z 821.4(M+H)+.
[반응식 12-2]
단계 a. 반응식 12-2를 참조하면, THF(350mL) 및 Et2O(700mL)중의 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-5-온(21g, J. Med . Chem. 2005, 48, 7351에서의 과정에 따라 시판 출발 물질로부터 합성됨)의 용액에 디옥산(32mL) 중의 4N HCl을 0℃에서 첨가한 다음, 아밀 니트라이트(16.8mL)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온으로 서서히 가온하고 질소 기체 보호하에 밤새 교반하고 진공하에 농축시켜 상기 용매의 대부분을 제거하였다. 상기 잔사를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /헥산 = 1/4(v/v))에 의해 정제하여 화합물 1(19 g, 81% 수율)을 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 268.0(M+H)+.
단계 b. 메탄올(800mL) 중의 화합물 1(19g) 및 N-Boc-L-프롤린알(15g)의 현탁액에 28% NH4OH를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응을 질소 기체 보호하에 밤새 교반하고 진공하에 농축시켜 상기 메탄올의 대부분을 제거하였다. 이어서, 상기 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 H2O로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 상기 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 4 /1(v/v))에 의해 정제하여 2(23g, 73% 수율)를 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 448.1(M+H)+.
단계 c. DMF(70mL) 중의 상기 단계로부터의 화합물 2(23g)의 용액에 트리에틸 포스파이트를 N2 대기하에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시키며 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하며, 상기 유기상을 H2O로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 3(21g, 93% 수율)을 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 432.1(M+H)+.
단계 d. 디클로로메탄(100mL) 중의 3(6.0g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응을 농축 건조시켜 HCl 염을 제공하였다. 후속적으로, 상기 HCl 염을 DMF(80mL) 및 DIPEA(14mL)에 용해시키고, N-Moc-L-Val-OH(2.85g) 및 HATU(6.16g)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc /헥산 = 4/1(v/v))에 의해 정제하여 4(5.0g, 76% 수율)를 제공하였다. LC-MS(ESI): m/ z 489.1(M+H)+.
단계 e. DMF(20mL) 중의 4(0.78g, 1.7mmol), 아세틸렌 중간체 A5(0.56g, 1.7mmol, 반응식 1-1에 기술된 바와 같이 합성됨), CuI(63mg, 0.33mmol), 및 Et3N(0.67mL, 5.0mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.19g, 0.165mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(100mL)내로 서서히 적가하였다. 상기 침전물을 수집한 다음, EtOAc 중에 용해시켰다. 상기 유기 상을 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 5(420mg, 34% 수율)를 수득하였다. LC-MS(ESI): m/ z 746.4(M+H)+.
디클로로메탄(2mL) 중의 5(13mg)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축 건조시켜 TFA 염을 수득하였다. 후속적으로, 상기 TFA 염을 DMF(2mL) 중에 용해시키고, 상기 생성된 용액에 DIPEA(30), N-메톡시카보닐-L-4-테트라하이드로피라닐글리신(5.0mg) 및 HATU(8.7mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 분취용 HPLC(페노메넥스, C18-루나 컬럼, H2O-MeCN, 0.1% HCO2H)에 의해 정제하여 6(4.5mg, 31% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 300MHz,) δ 8.17 (s, br. 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.65 (s, 6H), 2.95-2.80 (m, 6H), 2.40-1.90 (m, 12H), 1.65-1.30 (m, 4H), 1.03 - 0.86 (m, 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/ z 845.4 (M+H)+
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 HCV 레플리콘 검정(HCV replicon assay)을 사용하여 결정하였다. Huh 7 세포 내에서 비시스트론 유전자형(bicistronic genotype) 1b 레플리콘을 지속적으로 발현하는 HCV 1b_Huh-Luc/Neo-ET 세포주(cell line)를 ReBLikon GMBH로부터 구입하였다. 상기 세포주를 레플리콘 수치인 화합물 억제의 측정치로서 루시페라제(luciferase) 효소 활성 판독(readout)을 사용하여 화합물 억제를 시험하기 위하여 사용하였다.
1일차(플레이팅한 후의 당일)에, 각각의 화합물을 세포에 3회 첨가하였다. 플레이트를 72시간 동안 배양한 후 루시페라제 검정을 수행하였다. 효소 활성을 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)에 의해 제조된 Bright-Glo Kit (cat. number E2620)를 사용하여 측정하였다. 하기 수학식 1 을 사용하여 각각의 화합물에 대한 백분율 컨트롤 수치(percent control value)를 생성하였다.
% 컨트롤 = (평균 화합물 수치/평균 컨트롤l)*100
EC50값은 GraphPad Prism 및 하기 수학식 2를 사용하여 결정하였다:
Y = 바닥 + (상부-바닥)/ (1+10^ ((LogIC50-X)*힐슬로프))
화합물의 EC50 값은 레플리콘 검증에서 수 회 반복하였다.
본 발명의 실시예 화합물은 부록으로서 첨부된 표 1 내지 14에 제시된다. 상기 표들은 HCV 1b와 관련하여 다수의 실시예 화합물에 대한 억제 활성을 나타낸다. 생물학적 활성을 *, **, ***, 또는 ****로 나타냈으며, 이들은 각각 >1000 nM, 999 nM 내지 10 nM, 9.9 nM 내지 1 nM, 또는 <1 nM의 EC50범위에 상응한다. 상기 표들은 합성된 실시예 화합물들에 대한 질량 분광측정 결과를 추가로 제공한다.
약제학적 조성물
본 발명의 제22 양상은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 제1 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클을 포함하며, 임의로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성성분을 포함한다. 이러한 부형제는 당분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 염기성 화합물을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 염에 대한 심층적인 논의는 다음 문헌에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
의도된 투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 고형, 반-고형, 또는 액형 투여 형태일 수 있는데, 예를 들면 정제(tablet), 좌약(suppositories), 알약(pills), 캡슐(capsules), 분말(powders), 물약(liquids), 현탁제(suspensions), 크림(creams), 연고(ointments) 및 로션(lotions) 등이 있으며, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여를 위하여 적합한 유닛 투여 형태이다. 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체와 혼합된 선택 약물의 효과적인 용량을 포함할 것이며, 추가로 또 다른 약제 성분, 보조제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 이성체, 이성체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 1종 이상의 약제학적으로 수용가능 담체 및 임의로 또 다른 치료적 및/또는 예방적 구성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 함유한다.
고형 조성물에 대하여, 종래의 무독성 고형 담체는 예를 들면 의약용 등급의 만니톨, 락토스, 전분(starch), 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 및 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여를 위하여, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 소프트겔 캡슐 비수용액, 현탁제 또는 시럽 형태를 취할 것이다. 정제와 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은 락토스 및 옥수수 전분과 같은 통상적으로 사용되는 담체를 1종 이상 포함할 것이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 액형 현탁제가 사용될 때, 활성제는 유화제 및 현탁제와 함께 혼합될 수 있다. 요구되는 경우, 풍미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 경구 투여에 포함될 수 있는 또 다른 선택적인 성분은 방부제, 현탁제, 증점제 등을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제23 양상은 약제 제조에서의 본 발명의 화합물들의 용도를 제공한다.
제23 양상의 제1 양태에서, 약제는 C형 간염의 치료용이다.
본 발명의 제24 양상은, C형 간염의 치료를 요하는 대상에게, 임의로 약제학적 조성물 중의, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염의 치료 방법을 제공한다. 조성물의 약제학적 또는 치료학적 유효량이 치료 대상에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 치료 대상에 따라 변하며, 종, 나이, 치료 대상의 크기 및 건강, 치료되는 질환의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 추천, 및 투여를 위하여 선택된 치료법 또는 치료법의 조합에 따라 변화할 것이다. 따라서, 주어진 상황의 유효량은 정례적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 피검체는 당면한 장애의 증상, 징후 또는 원인을 감소 및/또는 완화시키기 위하여 요구되거나, 또는 생물학적 시스템의 또 다른 바람직한 대안을 유발하는 만큼의 많은 복용량을 투여받을 수 있다. 이러한 질병을 치료하는 당분야의 통상의 기술자는 필요 이상의 실험 없이, 그리고 개인적 지식 및 본 출원의 기재사항에 기초하여 해당 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
배합 치료법
본 발명의 화합물 및 이의 이성체 형태와 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 HCV 수명에 관여하는 바이러스성 또는 세포성 요소 또는 작용을 표적으로 하는 또 다른 화합물과 배합하여 사용될 때, HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에서 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 배합 치료법을 위하여, 본 발명의 화합물과 배합될 때 유용할 수 있는 제제의 기계론적 부류는 예를 들면 HCV 폴리머라제의 누클레오시드 및 비-누클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제, NS4B 억제제, 및 내부 리보솜 결합 부위(internal ribosomal entry site, IRES)를 기능적으로 억제하는 약학 시약, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 조합 또는 바이러스 방출을 억제하는 또 다른 약제를 포함한다. 이러한 종류에 속하고 본 발명에서 유용한 구체적인 화합물은 마크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로테아제 억제제, 예를 들면 텔라프레버(telaprevir) (VX-950), 보세프레버(boceprevir) (SCH-503034), 나를라프레버(narlaprevir) (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (실루프레버(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A 프로테아제 코-팩터 억제제), VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (및 동속(congeners)) 및 VBY-376을 포함하며, 여기에 제한되지 않으며; 본 발명에서 유용한 누클레오시드성(Nucleosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 및 PSI-879 및 다양한 또 다른 누클레오시드 및 누클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함하며, 여기에는 2’-C-메틸 변형 누클레오시(티)드, 4’-아자 변형 누클레오시(티)드, 및 7’-데아자 변형 누클레오시(티)드로서 유도되는 것들을 포함하며, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 유용한 비-누클로시드성(Non-nuclosidic) HCV 폴리머라제 (레플리카제)는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 사이클로필린(cyclophyllin) 및 이뮤노필린(immunophyllin) 길항제 (예를 들면, 비제한적으로, DEBIO 화합물, NM-811 뿐만 아니라 사이클로스포린(cyclosporine) 및 그 유도체), 키나제 억제제, 열 쇼크 단백질(heat shock proteins)의 억제제 (예를 들면, HSP90 및 HSP70), 다음을 비제한적으로 포함할 수 있는 또 다른 면역조정제(immunomodulatory agent)와 결합되어 사용될 수 있다: 인터페론 (-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성) 예를 들면 인트론(Intron) ATM, 로페론(Roferon)-ATM, 칸페론(Canferon)-A300TM, 애드바페론(Advaferon)TM, 인페르겐(Infergen)TM, 휴모페론(Humoferon)TM, 수미페론(Sumiferon) MPTM, 알파페론(Alfaferone)TM 및 IFN-βTM, 페론(Feron)TM등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체(페길화(pegylated)) 인터페론 화합물, 예를 들면 PEG 인터페론-α-2a (페가시스(Pegasys)TM), PEG인터페론-α-2b (PEG인트론(PEGIntron)TM), 페길화 IFN-α-콘(con)1 등; 인터페론 화합물의 장기간 작용 제제 및 유도체 예를 들면 알부민-융합(albumin-fused) 인터페론, 알부페론(Albuferon)TM, 로크테론(Locteron)TM등; 다양한 유형의 제어된 전달 시스템을 갖는 인터페론 (예를 들면, ITCA-638, DUROSTM 피하 전달 시스템에 의해 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 유발하는 화합물, 예를 들면 레시쿠이모드(resiquimod) 등; 인터류킨; 유형 1 헬퍼 T 세포 응답의 발달을 강화하는 화합물, 예를 들면 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제 예를 들면 CpG-10101 (액틸론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신(thymosin) α -1; ANA-245 및 ANA-246; 히스타민디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 암플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예를 들면 시바시르(civacir), XTL-6865 등 및 예방 및 치료적 백신 예를 들면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, 유형 I 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-α) 및 유형 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들면, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 전술한 방법 중 임의 것은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증대될 수 있다. 대표적으로, 이러한 배합 치료법에서의 사용에 적합한 비-제한적인 TNF-α 길항제는 ENBRELTM, REMICADETM 및 HUMIRATM을 포함한다.
또한, 본 발명의 NS5A 억제제는 안티프로토조안(antiprotozoan) 및 HCV 감염의 치료에 효과적이라고 여겨지는 또 다른 항바이러스제, 예를 들면 비제한적으로 프로드러그 니타족사나이드(prodrug nitazoxanide)와 배합되어 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물과 혼합된 시약으로서뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 효과적인 또 다른 시약 예를 들면 페그인터페론 알파-2a 및 리바바린(ribavarin)과 혼합된 시약으로서 사용될 수 있다(예를 들면, 다음 문헌 참조: Rossignol, JF and Keeffe, EB, FutureMicrobiol. 3:539-545, 2008).
본 발명의 NS5A 억제제는 또한 인터페론 및 페길화 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체 (예를 들면, 타라바바린(tarabavarin), 레보비론(levoviron), 마이크로RNA, 스몰 인터페링 RNA 화합물 (예를 들면, SIRPLEX-140-N 등), 누클레오티드(nucleotide) 또는 누클레오시드 유사체, 이뮤노글로불린(immunoglobulins), 헵파토프로텍탄트(hepatoprotectants), 항염제(anti-inflammatory agents) 및 또 다른 NS5A의 억제제의 또 다른 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활주기에서 또 다른 표적의 억제제는 다음을 포함한다: NS3 헬리카제 억제제; NS4A 코-팩터 억제제; 안티센스 올리고누클레오티드(antisense oligonucleotide) 억제제, 예를 들면 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코드 쇼트 헤어핀(vector-encoded short hairpin) RNA (shRNA); HCV 특이성 리보짐(ribozymes) 예를 들면 헵타짐(heptazyme), RPI, 13919 등; 결합(entry) 억제제 예를 들면 HepeX-C, HuMax-HepC 및 등; 알파 글루코시다제(alpha glucosidase) 억제제 예를 들면 셀고시버(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제. 또 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 다음 공보에 개시된 것을 포함한다: 미국 특허 제5,807,876호; 미국 특허 제 6,498,178호; 미국 특허 제 6,344,465호; 미국 특허 제 6,054,472호; WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO 02/04425; WO 03/007945; WO 03/010141; WO 03/000254; WO 01/32153; WO 00/06529; WO 00/18231; WO 00/10573; WO 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 05/073216, WO 05/073195 및 WO 08/021927.
추가로, 예를 들어, 리바비린과 인터페론의 혼합물이 본 발명의 화합물 중의 하나 이상과의 다중 배합 치료법으로서 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 한정되지 않으며 공지된 화합물 및 신규한화합물그리고생물학적으로활성제의혼합물을고려한다(다음 문헌 참조: Strader, D.B., Wright, T., Thomas, D.L. and Seeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22, 2009 and Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. and Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000,2007, Pawlotsky, J-M., Chevaliez, S. and McHutchinson, J.G., Gastroenterology . 132:179-1998,2007, Lindenbach, B.D. and Rice, C.M., Nature 436:933-938,2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. and Herget, T., Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90,2005, Beaulieu, P.L., Current Opinion in Investigational Drugs. 8:614-634,2007, Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. and Oh, W-J., The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041,2004, Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi, K. and Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11,2006, Soriano, V., Peters, M.G. and Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320,2009, Huang, Z., Murray, M.G. and Secrist, J.A., Antiviral Research. 71:351-362, 2006 and Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371,2006, 이들 각각은 본 명세서에 참조문헌으로 그 전체가 병합된다). 본 발명의 배합 치료법은, 배합이 본 발명의 화합물의 항바이러스성 활성 또는 약제학적 조성물 자체의 항바이러스성 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 화합물과 본 발명의 또 다른 화합물, 또는 본 발명 이외의 또 다른 화합물과의 화학적으로 조화가능한 임의의 혼합을 포함한다.
배합 치료법은 순차적일 수 있는데, 즉 먼저 한 가지 시약에 의한 치료 및 그 후 두번째 시약에 의한 치료(예를 들면 각 치료가 본 발명의 서로 다른 화합물을 포함하거나, 또는 하나의 치료는 본 발명의 화합물을 포함하고 또 다른 치료는 1종 이상의 생물학적 활성 시약을 포함한다)이거나, 또는 동시에 두 가지 시약에 의한 치료일 수 있다(동시적). 순차적 치료는 두 번째 치료법을 시작하기 전에 첫 번째 치료법의 완료 이후 상당한 시간을 가질 수 있다. 동시에 두 시약에 의한 치료는 동일한 일일 복용 또는 별도의 복용일 수 있다. 배합 치료법은 두 가지 시약에 제한될 필요는 없으며, 3가지 또는 그 이상의 시약을 포함할 수 있다. 동시적인 배합 치료법 및 순차적인 배합 치료법 두 가지 모두에 대한 복용은 배합 치료법 구성성분의 흡수, 분배, 대사작용, 및 배출 속도뿐만 아니라 당분야의 통상의 기술자에게 알려진 또 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 복용 수치 또한 완화될 질환의 정도에 따라 변할 것이다. 모든 특정한 피검체에 대하여, 특정 복용 섭생 및 계획은 시간에 따라 개별적 필요성 및 배합 치료법의 투여를 관리하고 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 조절될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 여기에 병합되는 것으로 지시된 바와 같이, 참고문헌으로 여기에 병합된다.
비록 전술한 발명이 이해를 명확히 하기 위한 목적으로 예시 및 실시예에 의해 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시와 관련하여, 첨부된 청구의 범위에 정의된 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 있을 수 있음은 당분야의 통상의 기술자에게 명백하다.
Claims (105)
- 화학식 I의 화합물.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, -(CR2)n-C(O)-(CR2)p-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p 및 -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-, 및 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
X1은 CH2, NH, O 또는 S이고,
Y1, Y2 및 Z1은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
X2는 NH, O 또는 S이고,
V는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- 또는 -(CH2)a-O-(CH2)b-(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b가 둘 다 0은 아니다)이고,
는 상기 페닐 잔기 상에 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하며,
상기 헤테로아릴 그룹의 탄소들은 각각 독립적으로 OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
상기 헤테로아릴 그룹의 질소들은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
c 및 d는 독립적으로 1 또는 2이고,
n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0, 1, 또는 2이고,
R은 각각 독립적으로 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RN은 각각 독립적으로 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트 및 설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 A 및 A'에 대해, B는 A 및 A'중의 어느 한 쪽에 부착되어, A 또는 A'가 인 경우, A-B-A'가 , , 또는 중의 어느 하나일 수 있고;
B는 단일결합, 삼중결합, , , , 및 (여기서, W는 각각 독립적으로 사이클로알케닐 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 삼중결합이 헤테로원자에서 W에 부착되지는 않는다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 아르알킬, 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴일 수 있는 4원 내지 8원 환(여기서, 헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다)에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 환에 임의로 융합되며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
Z 및 Z'는 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 1개 내지 3개의 아미노산, -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
U는 -C(O)-, -C(S)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4 , R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R81 2, -S(O)2-R81 및 -S(O)2-N-R81 2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R81은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로, R7 및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성하고,
t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
u는 0, 1 또는 2이다. - 청구항 1에 있어서, W가 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, W가 방향족이 아닌 경우, 이는 임의로 옥소로 치환되는, 화합물.
- 청구항 2에 있어서, W가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3 및 -F로 이루어진 그룹 중의 하나로 임의로 치환되는, 화합물.
- 청구항 4에 있어서, Ra가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 10 중의 어느 한 항에 있어서, Rc, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
헤테로원자는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되고,
Re 및 Rf는 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물. - 청구항 11에 있어서, Rc 및 Rd, Re 및 Rf, 또는 이들 둘 다가 임의로 결합하여 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 각각 독립적으로 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 청구항 16에 있어서, 화학식 IIIb를 갖는 화합물.
화학식 IIIb
위의 화학식 IIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 IV 을 갖는 화합물.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 청구항 20에 있어서, 화학식 IVb를 갖는 화합물:
화학식 IVb
위의 화학식 IVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물:
화학식 V
위의 화학식 V에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 VI를 갖는 화합물:
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 청구항 31에 있어서, 화학식 VIb를 갖는 화합물:
화학식 VIb
위의 화학식 VIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 VII을 갖는 화합물:
화학식 VII
위의 화학식 VII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 질소를 헤테로원자로서 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 청구항 34에 있어서, 화학식 VIIb를 갖는 화합물:
화학식 VIIb
위의 화학식 VIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 VIII을 갖는 화합물:
화학식 VIII
위의 화학식 VIII에서,
A'는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이다. - 청구항 38에 있어서, 화학식 VIIIb을 갖는 화합물:
화학식 VIIIb
위의 화학식 VIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 40에 있어서, 화학식 IXa를 갖는 화합물:
화학식 IXa
위의 화학식 IXa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 X을 갖는 화합물:
화학식 X
위의 화학식 X에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. - 청구항 42에 있어서, 화학식 Xc를 갖는 화합물:
화학식 Xc
위의 화학식 Xc에서,
A는 , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 49에 있어서, 화학식 XIa를 갖는 화합물:
화학식 XIa
위의 화학식 XIa에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 XII를 갖는 화합물:
화학식 XII
위의 화학식 XII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. - 청구항 52에 있어서, 화학식 XIIb를 갖는 화합물:
화학식 XIIb
위의 화학식 XIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 XIII을 갖는 화합물:
화학식 XIII
위의 화학식 XIII에서,
A 및 A'는 독립적으로 단일결합, , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p- 및 -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. - 청구항 55에 있어서, 화학식 XIIIb를 갖는 화합물:
화학식 XIIIb
위의 화학식 XIIIb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 XIV를 갖는 화합물:
화학식 XIV
위의 화학식 XIV에서,
A는 단일결합, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p- 및 -(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 헤테로원자로서 1개 또는 2개의 질소를 임의로 포함하고;
Ra는 각각 독립적으로 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 치환된 설포닐, 설포네이트, 설폰아미드 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
r'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 청구항 59에 있어서, 화학식 XIVb를 갖는 화합물:
화학식 XIVb
위의 화학식 XIVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 61에 있어서, 화학식 XIVd를 갖는 화합물:
화학식 XIVd
위의 화학식 XIVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 63에 있어서, 화학식 XIVf를 갖는 화합물:
화학식 XIVf
위의 화학식 XIVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1는 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 66에 있어서, 화학식 XVb를 갖는 화합물:
화학식 XVb
위의 화학식 XVb에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 68에 있어서, 화학식 XVd를 갖는 화합물:
화학식 XVd
위의 화학식 XVd에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 70에 있어서, 화학식 XVf를 갖는 화합물:
화학식 XVf
위의 화학식 XVf에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- 및 -CH2N(R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
R1은 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 카바모일 및 치환된 설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 청구항 15, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43, 47, 49, 51, 52, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 65, 67 또는 69 중의 어느 한 항에 있어서, Rc, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬 및 C1 내지 C8 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
각각의 헤테로원자는, 존재하는 경우, 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Rc 및 Rd는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되며,
Re 및 Rf는 임의로 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는, 화합물. - 청구항 72에 있어서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf중의 하나가 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는 화합물.
- 청구항 72에 있어서, Rc 및 Rd와 Re 및 Rf가 둘 다 결합되어 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 또 다른 3원 내지 6원 헤테로사이클에 임의로 융합되는 화합물.
- 청구항 15 내지 74 중의 어느 한 항에 있어서, Ra가 각각 독립적으로 -CN, -OCF3, -OCHF2, -CF3, 또는 -F인 화합물.
- 청구항 15, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43, 47, 49, 51, 52, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 65, 67 또는 69 중의 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y' 중의 하나가 N인 화합물.
- 청구항 76에 있어서, Y 및 Y'가 둘 다 N인 화합물.
- 청구항 1 내지 78 중의 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z'가 각각 1개 내지 3개의 아미노산인 화합물.
- 청구항 79에 있어서, 상기 아미노산이 D 배위인 화합물.
- 청구항 1 내지 78 중의 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z'가 각각 독립적으로 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8, -U-(CR4 2)t-R8 및 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 82에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 87에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 85에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 89에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81인 화합물.
- 청구항 90에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81인 화합물.
- 청구항 89에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81인 화합물.
- 청구항 92에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81인 화합물.
- 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 94에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 81에 있어서, Z 및 Z'중의 하나 또는 둘 다가 -[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 96에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 64에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 96에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 99에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8인 화합물.
- 청구항 81에 있어서, Z 및 Z' 중의 하나 또는 둘 다가 -C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8(여기서, R7및 R8은 함께 4원 내지 7원 환을 형성한다)인 화합물.
- 청구항 1 내지 101 중의 어느 한 항에 따른 화합물 중의 임의의 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제의 제조에서 청구항 1 내지 101 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 청구항 103에 있어서, 상기 약제가 C형 간염의 치료용인 용도.
- C형 간염의 치료를 요하는 대상에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 102 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염의 치료방법.
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