TWI472526B - Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ抑制劑 - Google Patents
Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ抑制劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI472526B TWI472526B TW98141406A TW98141406A TWI472526B TW I472526 B TWI472526 B TW I472526B TW 98141406 A TW98141406 A TW 98141406A TW 98141406 A TW98141406 A TW 98141406A TW I472526 B TWI472526 B TW I472526B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
Links
- 0 IC1=C*C(C2*CCC2)=N1 Chemical compound IC1=C*C(C2*CCC2)=N1 0.000 description 9
- BTKWCKSDIBMRRB-UHFFFAOYSA-N Brc(cc1)ccc1N(CC1)CCC11OCCO1 Chemical compound Brc(cc1)ccc1N(CC1)CCC11OCCO1 BTKWCKSDIBMRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOUGLWFWAFWAR-BGERDNNASA-N C(C1)CNC1c1ncc(C(CC2)=CCN2c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)[nH]1 Chemical compound C(C1)CNC1c1ncc(C(CC2)=CCN2c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)[nH]1 STOUGLWFWAFWAR-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- DCRUAHWEAAQWII-ZEQRLZLVSA-N C(C1)CN[C@@H]1c([nH]c1c2)nc1ccc2-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1nc([C@H]1NCCC1)[nH]2 Chemical compound C(C1)CN[C@@H]1c([nH]c1c2)nc1ccc2-c(cc1)ccc1-c(cc1)cc2c1nc([C@H]1NCCC1)[nH]2 DCRUAHWEAAQWII-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N C1OC2(CCNCC2)OC1 Chemical compound C1OC2(CCNCC2)OC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQOVZJEWJVWIZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C)(C)O1)OB1S1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound CC(C)(C(C)(C)O1)OB1S1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WZQOVZJEWJVWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBMVKHDXZLPAE-RHNUXINZSA-N CC(C)[C@@H](C(NCCCCc([nH]c1c2)nc1ccc2-c(cc1)ccc1-c1ccc2nc([C@H](CCC3)N3C([C@H](C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]c2c1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(NCCCCc([nH]c1c2)nc1ccc2-c(cc1)ccc1-c1ccc2nc([C@H](CCC3)N3C([C@H](C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]c2c1)=O)NC(OC)=O RNBMVKHDXZLPAE-RHNUXINZSA-N 0.000 description 1
- CEFVHPDFGLDQKU-YFKPBYRVSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(OC)=O CEFVHPDFGLDQKU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVONEGOPQCNRNY-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(C(CC2)=CCN2c2ccc(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)cc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(C(CC2)=CCN2c2ccc(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)cc2)OC1(C)C RVONEGOPQCNRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N Ic(cc1)ccc1I Chemical compound Ic(cc1)ccc1I LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N Nc(c(N)c1)ccc1Br Chemical compound Nc(c(N)c1)ccc1Br WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N OC([C@H]1NCCC1)=O Chemical compound OC([C@H]1NCCC1)=O ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本發明係關於適用於抑制C型肝炎病毒(「HCV」)複製，尤其抑制HCV之非結構5A(「NS5A」)蛋白之功能的化合物。
本申請案主張2008年12月3日申請之美國臨時申請案61/119,723；2009年4月28日申請之61/173,590及2009年6月1日申請之61/182,952的權益。
HCV為單股RNA病毒，其為黃病毒科(Flaviviridae)之一員。病毒顯示廣泛遺傳異質性，因為目前存在7種已鑑別之基因型及50種以上已鑑別之亞型。在HCV感染之細胞中，病毒RNA轉譯成聚合蛋白質，該聚合蛋白質裂解成10種個別蛋白質。在胺基末端為結構蛋白：核心(C)蛋白及包膜醣蛋白E1及E2。在E1及E2之後為整合膜蛋白p7。此外，存在六種非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B，其在HCV生命週期中起功能性作用。(例如參看Lindenbach,B.D.及C.M. Rice,Nature
. 436:933-938,2005)。
HCV感染為嚴重健康問題。據估算，全世界有1億7千萬人受HCV慢性感染。HCV感染會導致慢性肝炎、肝硬化症、肝衰竭及肝細胞癌。慢性HCV感染因此為世界範圍內肝臟相關性過早死亡的主要原因。
HCV感染之護理治療方案的現有標準涉及單獨或與病毒唑(ribavirin)組合使用干擾素α。治療為繁瑣的且有時具有致虛弱且嚴重之副作用，且許多患者對治療不能持續反應。迫切需要治療HCV感染之新穎且有效之方法。
HCV之NS5A蛋白的基本特徵使其成為抑制劑之理想目標。本發明描述一類靶向NS5A蛋白之化合物，及其用於治療人類之HCV感染之方法。
在第一態樣中，提供式I化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
及組成之群的雜芳基，其中：X1
為CH2
、NH、O或S，Y1
、Y2
及Z1
各獨立地為CH或N，X2
為NH、O或S，V為-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時係各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為中之任一者；B為Q
或Q─Q，其中各Q
係獨立地選自由環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基組成之群，限制條件為當B為Q─Q時僅一個Q
為6員芳族環，且限制條件為若B為Q─Q，則任何多環之Q僅經由該多環中之一個環與分子之其餘部分連接；Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc
、Rd
、Re
及Rf
可視情況經C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
在第一態樣之第一實施例中，各Q獨立地視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且若Q不為芳族，則其視情況經側氧基(oxo)取代。
在第一態樣之第二實施例中，各Q獨立地視情況經-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F取代。
在第一態樣之第三實施例中，B係選自由以下組成之群：、
為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；V為-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，各r及s獨立地為0、1、2、3或4；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各Rb
獨立地為C1
-C12
烷基、羥基、鹵素或側氧基。
在第一態樣之第四實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、
，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第一態樣之第五實施例中，各Ra
在存在時為-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F。
在第一態樣之第六實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基。
在第一態樣之第七實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
在第一態樣之第八實施例中，Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第一態樣之第九實施例中，Rc
與Rd
或Re
與Rf
中之一者或兩者視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第一態樣之第十實施例中，Rc
與Rd
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第一態樣之第十一實施例中，Re
與Rf
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第二態樣中，化合物具有式III：
A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)C(O)-(CR2
)p
-，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r係選自由0、1、2、3或4組成之群。
在第二態樣之第一實施例中，A'為、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-或-(CR2
)n
-N(RN
)C(O)-(CR2
)p
-。
在第二態樣之第二實施例中，A'為。
在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIa：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在第二態樣之第四實施例中，化合物具有式III，其中A'係選自由以下組成之群：、
在第二態樣之第五實施例中，化合物具有式IIIb：
A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：、；且X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第三態樣中，化合物具有式IV：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-，其中：RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；各Rb
獨立地為C1
-C5
烷基、羥基、鹵素或側氧基；s為0、1、2、3、4、5或6；且各X1
及X2
獨立地為C或N。
在第三態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在第三態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa：
在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第四態樣中，化合物具有式V：
其中A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；X3
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
在第四態樣之第-實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式Va：
在第四態樣之第三實施例中，化合物具有式Vb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
在本發明之第五態樣中，化合物具有式VI：
其中各獨立地為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；各r獨立地為0、1、2、3或4；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1
為CH2
、NH、O或S，Y1
、Y2
及Z1
各獨立地為CH或N，X2
為NH、O或S，V為-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為中之任一者；Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc
、Rd
、Re
及Rf
可視情況經C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
在第五態樣之第一實施例中，各係獨立地選自由以下組成之群：、，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第五態樣之第二實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基。
在第五態樣之第三實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
在第五態樣之第四實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在本發明之第六態樣中，在第二至第五態樣之任何化合物中，Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第一實施例中，Rc
與Rd
或Re
與Rf
中之一者連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第二實施例中，Rc
與Rd
及Re
與Rf
兩者皆連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第三實施例中，Rc
與Rd
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第六態樣之第四實施例中，Re
與Rf
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第七態樣中，若在第二至第六態樣中任一態樣之化合物中存在，則各Ra
獨立地為-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F。
在本發明之第八態樣中，若在任一先前態樣之任何化合物中存在，則Y及Y'中之一者為N。
在第八態樣之第一實施例中，Y及Y'皆為N。
在本發明之第九態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各為1-3個胺基酸。
在第九態樣之第一實施例中，胺基酸為D構型。
在本發明之第十態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
組成之群。
在第十態樣之第一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-(CR4 2
)n
-C(O)-R81
。
在第十態樣之第十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-C(O)-R81
。
在第十態樣之第十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-(CR4 2
)n
-C(O)-O-R81
。
在第十態樣之第十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-C(O)-O-R81
。
在第十態樣之第十三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-C(O)-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第二十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-R8
，其中R7
與R8
一起形成4至7員環。
在本發明之第十一態樣中，化合物具有式VII：
可包括1或2個氮作為雜原子，r為0至4，各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；A及A'係獨立地選自由以下組成之群：、
、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-，其中，若A或A'為雜芳基，則其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且n及p獨立地為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且對於各A及A'，可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為之實例中，
或中之任一者；B'為，其中，B'視情況經介於1與4個之間的各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基、胺基及側氧基，Xa
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(=O)2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；Xb
為C或N；X及X'各存在或不存在，且若存在，則獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
在本發明之第十二態樣中，化合物具有式VIII：其中：B'係選自由以下組成之群：、；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在本發明之第十三態樣中，化合物具有式IX：
B'係選自由組成之群；視情況包括1、2、3或4個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在本發明之第十四態樣中，化合物具有式X：其中：B'係選自由及組成之群；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基：各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
在本發明之第十五態樣中，化合物具有式XI：
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；Xa
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(=O)2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明之第十六態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。
本發明之第十七態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第十七態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第十八態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。可在參考著作中發現標準化學術語之定義，包括Carey及Sundberg(2007)「Advanced Organic Chemistry第5版」第A及B卷,Springer Science+Business Media LLC,New York。除非另外說明，否則本發明之實施將採用合成有機化學、質譜、製備型及分析型層析法、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。
如本文所用之術語「烷醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子之直鏈及分支鏈烯基，包括E及Z形式兩者。烯基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、-CN、-NO2
、CO2
R、C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、S(O)R、SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「烷氧基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之氧，且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。其亦包括與兩個單獨氧原子連接之二價取代基，諸如(但不限於)-O-(CH2
)1-4
-O-、-O-CF2
-O-、-O-(CH2
)1-4
-O-(CH2
CH2
-O)1-4
-及-(O-CH2
CH2
-O)1-4
-。
如本文所用之術語「烷氧羰基」涵蓋具有烷氧基作為取代基之羰基。
如本文所用之術語「烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有1至15個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。如本文所用之術語「低碳烷基」涵蓋含有1至6個碳原子的直鏈及分支鏈烷基，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2
、-C(O)2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」分別指基團「烷基」、「烯基」及「炔基」，此時其為二價，亦即與兩個原子連接。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取代基之磺醯基。
如本文所用之術語「炔基」涵蓋經取代或未經取代的含有2至8個碳原子且具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及分支鏈碳鏈。術語炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基及其類似基團。炔基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2
、CO2
R、C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「胺基」涵蓋結構之-NRN 2
基團。
如本文所用之術語「胺基酸」涵蓋呈D或L構型之結構之基團，且包括(但不限於)20種「標準」胺基酸：異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸及組胺酸。本發明亦包括(但不限於)D構型胺基酸、β胺基酸、具有側鏈之胺基酸以及熟習此項技術者已知的所有非天然胺基酸。
如本文所用之術語「芳烷基」涵蓋具有芳族基團作為取代基之低碳烷基，該芳族基團可經取代或未經取代。芳烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2
、-CO2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基」、「芳族基團」或「芳族環」涵蓋經取代或未經取代之單環且多芳族基團(例如苯基、吡啶基及吡唑基等)及多環系統(萘基及喹啉基等)。多環可具有兩個或兩個以上環，其中兩個鄰接環共用兩個原子(該等環經「稠合」)，其中至少一個環為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、-CN、-NO2
、-CO2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、-SiR3
、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「芳基磺醯基」涵蓋具有芳基作為取代基之磺醯基。該術語欲包括(但不限於)單價以及多價芳基(例如二價芳基)。
如本文所用之術語「胺甲醯基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羰基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「羧基」涵蓋結構之基團。
如本文所用之術語「環烷基」涵蓋經取代或未經取代的含有3至12個碳原子之環烷基且包括環丙基、環戊基、環己基及其類似基團。術語「環烷基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2
、-CO2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「環烯基」涵蓋經取代或未經取代的含有4至12個碳原子之環烯基，其中在兩個環碳之間存在至少一個雙鍵，且包括環戊烯基、環己烯基及其類似基團。術語「環烯基」亦包括具有兩個如下環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)。環烯基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-NO2
、-CO2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-S(O)2
N(RN
)2
、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「雜芳基」涵蓋具有一或多個雜原子之烷基。
尤其在環系統內，術語「雜原子」係指N、O及S。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」涵蓋經取代或未經取代的具有至少一個雜原子作為環成員之芳族及非芳族環狀基團。較佳雜環基為含有5或6個環原子的基團，該等環原子中包括至少一個雜原子，且包括環狀胺，諸如N-嗎啉基、N-哌啶基、N-吡咯啶基及其類似基團，及環狀醚，諸如四氫呋喃、四氫哌喃及其類似基團。芳族雜環基亦稱為「雜芳基」，其涵蓋可包括1至3個雜原子的單環雜芳族基團，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及其類似基團。術語雜芳基亦包括具有2個或2個以上環之多環雜芳族系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子(該等環經「稠合」)，其中至少一個環為雜芳基，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。多環雜芳族系統之實例包括喹啉、異喹啉、啉、四氫異喹啉、喹喏啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯幷吡啶(pyrrolepyridine)、吡唑幷吡啶及其類似物。雜環基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、烷基、-CN、-NO2
、-CO2
R、-C(O)R、-O-R、-N(RN
)2
、-N(RN
)C(O)R、-N(RN
)S(O)2
R、-SR、-C(O)N(RN
)2
、-OC(O)R、-OC(O)N(RN
)2
、-SOR、-SO2
R、-SO3
R、-S(O)2
N(RN
)2
、-SiR3
、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。
如本文所用之術語「側氧基」涵蓋以雙鍵連接之氧原子。
「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂物質不在生物學上或其他方面不合需要，亦即可向個體投與該物質而不引起任何不良生物作用或與含有其之組合物的任何組份以有害方式相互作用。
「醫藥學上可接受之鹽」係指以此項技術中所理解一般可接受用於醫藥用途之相對離子製成且具有母化合物之所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺及其類似物)配價時形成之鹽。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽，及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸(例如參看Berge等人，1977,J. Pharm. Sci.
66:1-19)。
如本文所用之術語「磷酸酯基」及「膦酸酯基」分別係指具有以下結構之部分：
術語「鹽」及「水合物」係指將有利地影響化合物之物理及藥物動力學特性的化合物之水合形式，該等特性諸如溶解度、可口性、吸收、分布、代謝及排泄。熟習此項技術者在選擇時可考慮之實際上更實用的其他因素包括所得原料藥之原材料成本、結晶容易程度、產率、穩定性、溶解度、吸濕性、流動性及可製造性。
如本文所用之術語磺醯胺涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之術語「磺酸酯基」涵蓋具有結構之基團，其中Rs
係選自由氫、C1
-C10
烷基、C2
-C10
烯基、C2
-C10
炔基、C1
-C10
烷醯基或C1
-C10
烷氧羰基組成之群。
如本文所用之術語「磺醯基」涵蓋具有結構之基團。
如本文所用之「經取代之磺醯基」涵蓋具有結構之基團，包括(但不限於)烷基磺醯基及芳基磺醯基。
如本文所用之術語「硫羰基」意謂氧原子經硫置換之羰基。
各R係獨立地選自氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基、胺基及側氧基。
各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。兩個RN
可與其所連接之C、O、N或S一起形成5至7員環，該環可視情況含有另一雜原子。
本發明化合物可用於抑制或降低HCV活性，尤其抑制或降低HCV之NS5A蛋白的活性。在此等情形中，抑制及降低NS5A蛋白之活性係指相對於細胞或個體未經測試化合物處理之對照實驗，量測到之活性程度較低。在特定態樣中，所量測活性之抑制或降低為至少10%降低或抑制。熟習此項技術者將瞭解所量測活性降低或抑制至少20%、50%、75%、90%或100%(或其間任何數值)對於特定應用可為較佳的。
在第一態樣中，提供式I化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1
為CH2
、NH、O或S，Y1
、Y2
及Z1
各獨立地為CH或N，X2
為NH、O或S，V為-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為中之任一者；B為Q
或Q─Q，其中各Q
係獨立地選自由以下組成之群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，限制條件為當B為Q─Q時僅一個Q
為6員芳族環，且限制條件為若B為Q─Q，則任何多環之Q僅經由該多環中之一個環與分子之其餘部分連接；Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc
、Rd
、Re
及Rf
可視情況經C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
本發明化合物包括I之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第一態樣之第一實施例中，各Q獨立地視情況經一或多個各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且若Q不為芳族，則其視情況經側氧基(oxo)取代。
在第一態樣之第二實施例中，各Q獨立地視情況經-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F取代。
在第一態樣之第三實施例中，B係選自由以下組成之群：
及，其中：為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；V為-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，各r及s獨立地為0、1、2、3或4；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各Rb
獨立地為C1
-C12
烷基、羥基、鹵素或側氧基。
在第一態樣之第四實施例中，在存在時係選自由以下組成之群：、，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第一態樣之第五實施例中，各Ra
在存在時獨立地為-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F。
在第一態樣之第六實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基。
在第一態樣之第七實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
在第一態樣之第八實施例中，Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第一態樣之第九實施例中，Rc
與Rd
或Re
與Rf
中之一者或兩者視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第一態樣之第十實施例中，Rc
與Rd
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第一態樣之第十一實施例中，Re
與Rf
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第二態樣中，化合物具有式III：
A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群：單鍵、、
-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)C(O)-(CR2
)p
-，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r係選自由0、1、2、3或4組成之群。
本發明化合物包括III之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第一實施例中，A為、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-或-(CR2
)n
-N(RN
)C(O)-(CR2
)p
-。
在第二態樣之第二實施例中，A'為。
在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIa：其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
本發明化合物包括IIIa之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第四實施例中，化合物具有式III，其中A'係選自由以下組成之群：、。
在第二態樣之第五實施例中，化合物具有式IIIb：
A係選自由以下組成之群：、
A'係選自由以下組成之群： 且X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
本發明化合物包括IIIb之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第三態樣中，化合物具有式IV：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-，其中：RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；各Rb
獨立地為C1
-C5
烷基、羥基、鹵素或側氧基；s為0、1、2、3、4、5或6；且X1
及X2
各獨立地為C或N。
本發明化合物包括IV之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第三態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在第三態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa：
本發明化合物包括IVa之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IVb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
本發明化合物包括IVb之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第四態樣中，化合物具有式V：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基；X3
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且r為0、1、2、3或4。
本發明化合物包括V之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第四態樣之第一實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式Va：
本發明化合物包括Va之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第四態樣之第三實施例中，化合物具有式Vb：
其中X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。
本發明化合物包括Vb之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第五態樣中，化合物具有式VI：
其中各獨立地為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；各r獨立地為0、1、2、3或4；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1
為CH2
、NH、O或S，Y1
、Y2
及Z1
各獨立地為CH或N，X2
為NH、O或S，V為-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時係各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為中之任一者；Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc
、Rd
、Re
及Rf
可視情況經C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
本發明化合物包括VI之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第五態樣之第一實施例中，各係獨立地選自由以下組成之群：、，其中*表示與化合物其餘部分之連接點，且各苯基殘基視情況包括1或2個氮作為雜原子。
在第五態樣之第二實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基。
在第五態樣之第三實施例中，A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、
在第五態樣之第四實施例中，A及A'各獨立地為或-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-。
在本發明之第六態樣中，在第二至第五態樣之任何化合物中，Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第一實施例中，Rc
與Rd
或Re
與Rf
中之一者連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第二實施例中，Rc
與Rd
及Re
與Rf
兩者皆連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
在第六態樣之第三實施例中，Rc
與Rd
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在第六態樣之第四實施例中，Re
與Rf
連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
，其中RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基。
在本發明之第七態樣中，若在第二至第六態樣中任一態樣之化合物中存在，則各Ra
獨立地為-CN、-OCF3
、-OCHF2
、-CF3
或-F。
在本發明之第八態樣中，若在任一先前態樣之任何化合物中存在，則Y及Y'中之一者為N。
在第八態樣之第一實施例中，Y及Y'皆為N。
在本發明之第九態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各為1-3個胺基酸。
在第九態樣之第一實施例中，胺基酸為D構型。
在本發明之第十態樣中，任一先前態樣中之Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
組成之群。
在第十態樣之第一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n-NR7
-(CR4 2
)n
-C(O)-R81
。
在第十態樣之第十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-C(O)-R81
。
在第十態樣之第十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-(CR4 2
)n
-C(O)-O-R81
。
在第十態樣之第十二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-C(O)-O-R81
。
在第十態樣之第十三實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十四實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十五實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十六實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
-C(O)-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十八實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第十九實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
。
在第十態樣之第二十實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2
)n
-NR7
-R8
，其中R7
與R8
一起形成4至7員環。
在本發明之第十一態樣中，化合物具有式VII：
可包括1或2個氮作為雜原子，r為0至4，各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；A及A'係獨立地選自由以下組成之群：、
、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-C(O)N(RN
)-(CR2
)p
-，其中，若A或A'為雜芳基，則其視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，且n及p獨立地為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，RN
係選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且對於各A及A'，可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為之實例中，可為、
或中之任一者；B'為，其中，B'視情況經介於1與4個之間的各獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基、胺基及側氧基，Xa
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(=O)2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；Xb
為C或N；X及X'各存在或不存在，且若存在，則獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
本發明化合物包括VII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第十二態樣中，化合物具有式VIII：
B'係選自由以下組成之群：、；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括IX之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第十三態樣中，化合物具有式IX：
B'係選自由及組成之群；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括IX之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第十四態樣中，化合物具有式X：
B'係選自由以下組成之群：、；視情況包括1或2個氮作為雜原子；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2
-、-CH2
O-、-CH2
S-、-CH2
S(O)1-2
-及-CH2
N(R1
)-，其中R1
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代之磺醯基；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括X之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第十五態樣中，化合物具有式XI：
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；r為0、1、2、3或4；Xa
係選自由以下組成之群：-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-O-、-S-、-S(=O)2
-、-CH2
-O-、-NR1
-及-CH2
-NR1
-，其中R1
係選自由氫、C1
至C8
烷基及C1
至C8
雜烷基組成之群；各R8
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
、-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基；且各R4
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基。
本發明化合物包括XI之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之另一態樣中，提供式XII化合物：
A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2
)n
-C(O)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-N(RN
)-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-C(O)-O-(CR2
)p
-、-(CR2
)n
-N(RN
)-S(O)k
-N(RN
)-(CR2
)p
-及-(CR2
)n
-N(RN
)-C(O)-O-(CR2
)p
-，及選自由、
組成之群的雜芳基，其中：X1
為CH2
、NH、O或S，Y1
、Y2
及Z1
各獨立地為CH或N，X2
為NH、O或S，V為-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，視情況在苯基殘基上包括1或2個氮作為雜原子，雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，雜芳基之氮在存在時各獨立地視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，a及b獨立地為1、2或3，c及d獨立地為1或2，n及p獨立地為0、1、2或3，k為0、1或2，各R係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基，各RN
係獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺基，且其中對於各A及A'，B可與A及A'之任一側連接，使得在A或A'為的實例中，A-B-A'可為中之任一者；B係選自由以下組成之群：、
為二價芳基或雜芳基，其可為具有不同連接模式之多環；V為-CH2
-、-CH2
-CH2
-、-CH=CH-、-N=CH-、(CH2
)a
-N(RN
)-(CH2
)b
-或-(CH2
)a
-O-(CH2
)b
-，其中a及b獨立地為0、1、2或3，限制條件為a及b不皆為0，X1
為CH2
、NH、O或S，各Y1
獨立地為CH或N，各r及s獨立地為0、1、2、3或4；各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-NO2
、鹵素、C1
至C12
烷基、C1
至C12
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺基及胺基；且各Rb
係獨立地選自由C1
-C12
烷基、羥基、鹵素及側氧基組成之群；Rc
、Rd
、Re
及Rf
各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中，各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，各Rc
、Rd
、Re
及Rf
可視情況經C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，且其中各雜原子在存在時獨立地為N、O或S，Rc
與Rd
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合，且Re
與Rf
視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環或雜芳環稠合；Y及Y'各獨立地為碳或氮；且Z及Z'係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、1-3個胺基酸、-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-NR7
-(CR4 2
)t
-R8
、-U-(CR4 2
)t
-R8
及-[U-(CR4 2
)t
-NR5
-(CR4 2
)t
]u
-U-(CR4 2
)t
-O-(CR4 2
)t
-R8
，其中，U係選自由-C(O)-、-C(S)-及-S(O)2
-組成之群，各R4
、R5
及R7
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R8
係選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)-R81
、-C(S)-R81
、-C(O)-O-R81
、-C(O)-N-R81 2
、-S(O)2
-R81
及-S(O)2
-N-R81 2
，其中各R81
係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1
至C8
烷基、C1
至C8
雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基，R7
與R8
視情況一起形成4至7員環，各t獨立地為0、1、2、3或4，且u為0、1或2。
本發明化合物包括XII之醫藥學上可接受之鹽以及其光學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
藉由在下文之各種合成流程中所述之合成途徑及程序來製備本發明化合物。下文流程中所示之合成途徑係出於說明之目的而揭示，且不欲解釋為製備所例示化合物之方法受任何其他方法限制。熟習此項技術者將瞭解，多種方法可用於製備本發明化合物。此等化合物可藉由包括化學技術中已知用於製造結構類似化合物之方法或藉由本文所述之新穎方法製備。一種通用策略包括建構中心骨架，隨後或同時使兩個末端逐漸發生官能基轉變。為了使兩個末端被不同官能化，使用一些正交官能基保護及脫除保護基策略(T.W. Greene及P.G.M. Wutts,Protective Groups in Organic Synthesis
,John Wiley ＆ Sons，第3版，1999)。另一合成策略需要單獨構建分子的兩半，且在合成結束時使其偶合。交叉偶合技術採用諸如薗頭(Sonogashira)、鈴木-宮浦(Suzuki-Miayura)或斯蒂爾(Stille)反應之條件以連接碳-碳鍵。對於經由碳-氮鍵連接之骨架核，其合成通常利用親核芳族取代反應、布赫瓦爾德(Buchwald)交叉偶合及Ma交叉偶合反應(Ma cross coupling reaction)。核任一端之官能基(通常為胺基及羧基)一般經正交保護以允許在需要時選擇性進行進一步操作。
本申請案全文中使用以下縮寫：
ACN 乙腈
aq 水溶液
Bn 苯甲基
BnOH 苯甲醇
Boc 第三丁氧羰基
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA(DIPEA) 二異丙基乙胺
DMA N,N
-二甲基乙醯胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N
-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMTMM 氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
DTT 二硫蘇糖醇
EDC 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDC1 1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 電噴霧電離
Et3
N,TEA 三乙胺
EtOAc,EtAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 公克
h 小時
HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基
HOBt 1-羥基苯并三唑
IC50
引起所量測活性50%降低之抑制劑濃度
LAH 氫化鋰鋁
LDA 二異丙基胺基鋰
LCMS 液相層析質譜
MeI 碘代甲烷
MeOH 甲醇
min 分鐘
mmol 毫莫耳
NMM 4-甲基嗎啉
NMP N-甲基吡咯啶酮
PG 保護基
PTT 苯基三甲基三溴化物
Py 吡啶
rt 室溫
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酸鹽
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
流程1-1及1-2說明製備芳基-碳環中心骨架(B
)之各種方法，及如何不同地構築分子之兩端，從而允許對分子之任一端進行選擇性官能化。
流程1-3概述經由碳-氮鍵連接之核結構的製備。使用若干方法中之一者達成氮芳基化。在一實施例中，A-17
中之苯乙酮部分及V基團可相繼轉化成如A-18
中之溴酮，以供進一步引入A-19
部分。A-15
與A-16
之間偶合成A-17
代表親核芳族取代方法。所採用之其他方法包括布赫瓦爾德或Ma偶合(J. Org. Chem. 2005
,70
,164)，諸如A-15
與A-20
偶合成B-6
，A-15
與A-22
偶合成B-7
，A-21
與A-22
偶合成B-8
。當V為羧酸酯時，其可經由醯胺鍵聯延伸。以B-6
作為實例，羧酸酯可進行柯蒂斯重排(Curtis rearrangement)產生胺，胺又可轉變成醯胺(B-6
至B-9
)。或者，當與經保護形式之吡咯啶-2-基甲胺反應時，羧酸酯可水解且轉化成B-10
。此流程中概述之方法在本文所述之其他流程中進一步描繪。
流程1-4說明一些使用骨架B-1
作為實例的用於其他官能基轉變之方式。以經適當保護之B-1
作為起始物質，可同時移除氮保護基P
及P'
獲得B-1a
。當在標準肽偶合條件(諸如HATU及三級胺鹼(例如惠寧鹼(Hnig's base))下以經合適保護之胺基酸共同處理B-1a
時，獲得雙重偶合產物B-1b
。通常，P
係指諸如Boc-、Cbz-、Troc-等之保護基。P亦可為欲用於此位置之其他烷基、醯基、烷氧羰基、烷基胺基羰基。當P
為一種可移除基團時，將其移除後，游離胺基可進一步衍生化成B-1c
。封端基團之定義為P及P'。在B-1
轉變為B-1d
之情形中，可選擇性移除保護基P及P'以釋放B-1
中兩個胺基中之一者。熟習此項技術者將理解可脫除P'基團，同時保留P基團獲得諸如B-1d
之替代結構。B-1d
之游離胺基與另一經適當官能化之胺基酸偶合獲得B-1e
。當重複此選擇性脫除保護基及官能化之方法時，獲得化合物B-1f
。B-1f
中新引入之胺基酸可與分子左側上的殘基相同或可不同。自B-1f
可製備具有不同官能化尾端之多種化合物(具有通式B-1g
)。
在另一實施例中，在以下流程中描繪用於構築所主張骨架之若干關鍵中間物。
使用基於L-脯胺酸之結構作為實例的流程1-5描述若干關鍵咪唑中間物之合成，該等中間物在本發明中用於構築各種更高級中間物。(參考文獻：a.Polyhedron 2005
,24
,2625，b. WO2008/021927)。可容易獲得之L-脯胺醛藉由在氫氧化銨存在下與乙二醛反應轉化成咪唑A-24
。最佳經2步驟工序達成單鹵化(溴化或碘化)，亦即非選擇性二鹵化，隨後選擇性移除兩個鹵素中之一者，獲得A-26
。為了便於進一步官能化，咪唑部分較佳經SEM或其他保護基保護。保護過程產生保護基之區位異構體之混合物。然而，該混合物一般不影響中間物進一步反應之反應性，且在移除保護基後變為一種化合物。使用碘咪唑或溴咪唑中間物A-27
，在所示條件下或使用已知促進類似轉變之條件轉化為相應硼酸酯A-28
。當同一中間物A-27
經受薗頭偶合條件時，在隨後以鹼處理後獲得乙炔化合物A-28
。流程1-1中說明使用中間物作為合成芳基咪唑中間物(諸如A-1
及B-3
)的替代方法。如以下流程中所示，可以許多其他方式使用此等通用建構嵌段。
在另一實施例中，使用流程1-6
中所述之途徑合成芳基-咪唑及苯并咪唑建構嵌段(參看J. Med. Chem. 2008, 51
,5109；2006
,49
,3774及2002
,45
,5556)。此項技術者應認識到苯基、脯胺酸及氮上之保護基可經置換以在指定位置達成所要官能性。
在另一實施例中，使用流程1-7中所述之途徑合成流程1-1中用於合成諸如B-1
至B-4
及其他骨架的建構嵌段。以雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯起始製備A-1a
，選擇性水解一個甲酯基成為酸，該酸又轉化成溴基，獲得4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯。4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯與經取代之苯之間的弗瑞德-克來福特反應產生A-1a
(參看J. Org. Chem. 1970
,35
,917)。類似地製備化合物A-1b
。製備含環己基之化合物(諸如A-1b
及A-1b'
)之另一方法係經由三葉酸乙烯酯與苯基酸酯(或酸)之間的交叉偶合反應。字母V表示羧酸酯基，諸如乙氧羰基，或經保護之胺基，或可為可進一步官能化之另一官能基。偶合步驟後，所得苯乙烯基可保留(A-1b'
)或可在氫化條件下飽和獲得A-1b
。可藉由類似途徑製備環戊基類似物A-1c
。四碳類似物如所示依序製備。
下列實例提供用於製備本發明化合物之例示性合成方法。熟習此項技術者應瞭解其他方法亦適用。可使用習知有機合成使用此項技術中熟知之起始物質、試劑及反應製備本發明化合物。
下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)商業來源獲得。在Bruker 400 MHz或500 MHz NMR光譜儀上記錄1
H-NMR光譜。顯著峰以以下順序表列：多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)，以赫茲(Hz)計之偶合常數，及質子數。在Hewlett-Packard 1100 MSD電噴霧質譜儀上使用HP1 100 HPLC用於樣本傳遞來進行電噴霧電離(ESI)質譜分析。質譜法結果以質量與電荷之比率，繼之以各離子相對豐度(括號中)，或含有最常見原子同位素之M+H(或如所述M-H)離子之單一m/z值報導。在所有情形下，同位素圖譜與所預期化學式相對應。通常，分析物以0.1 mg/mL溶於甲醇中，5微升與傳遞溶劑一起灌注至質譜儀中，自100至1500道爾頓(daltons)掃描。所有化合物可使用乙腈/水梯度(10%-90%)(乙腈於含0.1%甲酸的水中)作為傳遞溶劑以正ESI模式分析。下文提供之化合物亦可使用乙腈/水中之2mM NH4
OAc作為傳遞溶劑以負ESI模式分析。使用裝備有對掌性HLPC管柱(ChiralPak AD,4.6 mm×150mm)且使用5:95異丙醇-己烷作為移動相進行同溶劑溶離的Hewlett-Packard Series 1050系統測定對映異構純度。
使用來自Cambridge Soft Inc.之ChemDraw程式命名化合物。
可藉由流程2-1及2-2製備式IVb化合物。
步驟a.
參看流程2-3，根據J
.Med
.Chem
.2007
,50
,6706中所述之程序製備化合物1
。
步驟b.
以過量的二噁烷中之4 N HCl處理化合物1
(1.0 g，2.82 mmol)於二氯甲烷中之樣本。如LCMS所示完成Boc基團之移除後，移除溶劑且在真空下乾燥殘餘物。將此物質溶解於乙腈(6mL)中且在室溫下以(1H-吡唑-1-基)亞甲基二胺基甲酸第三丁酯(2
)(1.01 g，3.2 mmol)及DIPEA(0.60 g，4.65 mmol)處理隔夜。蒸發除去溶劑，且藉由矽膠管柱層析使用由不同吡率之EtOAc與己烷組成之梯度溶離劑純化粗產物獲得化合物3
(0.59 g，71%產率)。
步驟c.
在室溫下，以過量的二噁烷中之4 N HCl處理3
(1.34 g，2.69 mmol，來自組合操作)於THF(5mL)中之溶液隔夜。藉由蒸發移除溶劑，且在高度真空下進一步乾燥殘餘物。將一份此脫除Boc保護基之物質(0.3 g，1.0 mmol)溶解於THF(4mL)及水(0.34mL)中。向此混合物中添加K2
CO3
(0.27 g，2.02 mmol)，隨後添加溴酮化合物4
(0.33 g，1.01 mmol，根據已公開程序製備)。全部混合物在回流下加熱隔夜。冷卻後，向反應混合物中添加CH2
Cl2
且以H2
O及鹽水分別洗滌。經Na2
SO4
乾燥後，移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析以EtOAc中之1-3% MeOH溶離純化殘餘物獲得5
(0.32g)。
步驟d.
在Ar氛圍下在80℃下，攪拌化合物5
(0.2 g，0.38 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.12 g，0.46 mmol)、乙酸鉀(0.11 g，1.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2
‧CH2
Cl2
(30 mg，0.038 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物17小時。隨後，過濾反應混合物。以EtOAc(5 mL×3)洗滌濾餅。以H2
O洗滌濾液，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得化合物6
(0.14 g)。
步驟e.
在Ar氛圍下在室溫下，向化合物6
(0.640 g，1.1 mmol)於二噁烷(24 mL)及水(2.4 mL)中之溶液中相繼添加(S
)-2-(5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，2.22 mmol)、NaHCO3
(0.37 g，3.66 mmol)及Pd(dppf)Cl2
‧CH2
Cl2
(90 mg，0.11 mmol)。在Ar氛圍下在80℃下攪拌隔夜後，以EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物8
(0.2 mg)。
步驟f.
在室溫下，以二噁烷中之4N HCl(0.5 mL)處理化合物8
之樣本(34 mg)隔夜以移除Boc基團及SEM基團兩者。在氫解條件(Pd/C，H2
)下移除Cbz基團。
步驟g.
以THF/DMF(0.5 mL/0.5 mL)中之N-Moc-D-Phg-OH(20.6 mg，0.11 mmol)、DMTMM(42 mg，0.15 mmol)及DIPEA(52 mg，0.42 mmol)處理化合物9
(29 mg，0.05 mmol)獲得化合物10
。LC-MS(ESI):m/z
829(M+H)+
。
步驟a.
參看流程2-4，向1
(1當量，0.2M)於CH2
Cl2
中之經攪拌溶液中添加DIPEA(1.2當量)。以冰水浴冷卻反應燒瓶，且經10分鐘時段緩慢添加TMSOTf(1.1當量)。在0℃下攪拌反應物10分鐘，接著在室溫下攪拌直至如TLC測定完成矽烷化(1.5小時)。經10分鐘添加PTT(THF中1M，1.05當量)。在室溫下攪拌反應物直至如TLC判斷溴化完成(30分鐘)。以1/1(v
/v
)比率在CH2
Cl2
與NaHCO3
之間分配反應物。以CH2
Cl2
(2×)萃取水相。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。粗產物2
未經進一步純化即使用。
步驟b
.向2
(1當量，0.3 M)及N-Cbz-L-Pro-OH(1當量)於MeCN中之經攪拌溶液中添加DIPEA(1.2當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。將反應物濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至70/30(v/v
)，5步驟梯度)純化所得粗產物獲得3
。
步驟c
.向4
(1當量，0.3 M)及N-Boc-L-Pro-OH(1當量)於MeCN中之經攪拌溶液中添加DIPEA(1.2當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。將反應物濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=100/0至70/30(v/v
)，5步驟梯度)純化所得粗產物獲得5
。
步驟d
.在密封反應試管中，使氮氣流鼓泡通過5
(1當量，0.3 M)於鄰二甲苯中之溶液10分鐘。向溶液中添加NH4
OAc(10當量)。將反應試管密封且置於150℃油浴中。在此溫度下攪拌反應物1小時，接著冷卻至室溫。小心打開反應試管，且以1:1(v/v
)比率在Na2
CO3
水溶液與CH2
Cl2
/MeOH(10/1(v/v
))之間分配其內容物。分離各層，且以CH2
Cl2
/MeOH(10/1)萃取水相直至萃取物不含任何uv活性組份(如TLC所測定)。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=50/50、20/80及0/100，接著MeOH/EtOAc=1/99(v/v
))純化所得粗產物獲得6
。
步驟e
.向6
(1當量)於EtOH/AcOH(1/1，v/v
)中之溶液中添加碳載Pd(OH)2
(10%)。在以橡膠隔片密封反應燒瓶後，將系統抽空且以1 atm H2
(2×)回填。在室溫下在H2
(1 atm)下攪拌經劇烈攪拌之反應物16小時。經CELITETM
545墊(以EtOH預洗滌)過濾混合物，且以EtOH(5×)洗滌經分離固體。濃縮濾液獲得粗7
。藉由將粗產物溶解於H2
O中，接著以2 N NaOH水溶液將pH值調整至約13來移除殘餘AcOH。以CH2
Cl2
萃取產物直至萃取物不含7
。粗產物未經進一步純化即使用。
步驟f
.向7
(1當量，0.3 M)及3
(1當量)於DMSO中之溶液中添加DIPEA(1.2當量)。在室溫下攪拌反應物4小時，接著在30℃下攪拌16小時。接著以1:1(v/v
)比率在Na2
CO3
水溶液與CH2
Cl2
/MeOH(10/1(v/v
))之間分配反應物。分離各層，且以CH2
Cl2
/MeOH(10/1(v/v
))萃取水相直至萃取物不含任何UV活性組份。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=33/67至0/100(v/v
)，5步驟梯度)純化所得粗產物獲得8
。
步驟g
.在密封反應試管中，使氮氣流鼓泡通過8
(1當量，0.3 M)於鄰二甲苯中之溶液10分鐘。向溶液中添加NH4
OAc(10當量)。將反應試管密封且置於150℃油浴中。在此溫度下攪拌反應物1小時，接著冷卻至室溫。小心打開反應試管，且以1:1(v/v
)比率在Na2
CO3
水溶液與CH2
Cl2
/MeOH(10/1(v/v
))之間分配其內容物。分離各層，且以CH2
Cl2
/MeOH(10/1(v/v
))萃取水相直至萃取物不含任何UV活性組份。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=25/75至0/100(v
/v
)，接著MeOH/EtOAc 1/99至3/97(v
/v
))純化所得粗產物獲得9
。
步驟h.
向9
(1當量)於純EtOH中之溶液中添加碳或Pd(10%，50% H2
O)。在以橡膠隔片密封反應燒瓶後，將系統抽空且以1 atm H2
(2×)回填。在室溫下在H2
(1 atm)下攪拌經劇烈攪拌之反應物4小時。經CELITETM
545墊(以EtOH預洗滌)過濾混合物，且以EtOH(5×)洗滌經分離固體。濃縮濾液獲得粗10
，其未經進一步純化即使用。
步驟i.
向10
(1當量，0.1 M)及N-Moc-D-Phg-OH(1當量)於DMF中之經攪拌溶液中相繼添加DMTMM(1當量)及DIPEA(1當量)。在室溫下攪拌反應物1小時，且以1/1(v
/v
)比率在Na2
CO3
水溶液與CH2
Cl2
/MeOH(10/1)之間分配。分離各層，且以CH2
Cl2
/MeOH(10/1)萃取水相直至萃取物不含任何uv活性組份。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由球對球蒸餾使用溫和加熱移除殘餘DMF。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=25/75、10/90、0/100(v
/v
)，接著MeOH/EtOAc=1/99至3/97(v
/v
))純化剩餘粗產物獲得11
。
步驟j.
以THF(7 mL/mmol11
)，隨後緩慢添加二噁烷中之4 N HCl(14 mL/1 mmol11
)處理化合物11
(1當量)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥獲得12
。
步驟k.
向12
(1當量，0.1 M)及N-Boc-D-Phg-OH(1當量)於DMF中之經攪拌溶液中相繼添加DMTMM(1當量)及DIPEA(1當量)。在室溫下攪拌反應物1小時。以C18-Luna製備型HPLC管柱(H2
O-MeCN，0.1% HCO2
H)純化粗反應混合物獲得呈白色固體狀之化合物13
。
步驟l.
以THF(7 mL/mmol)，隨後緩慢添加二噁烷中之4N HCl(14 mL/1mmol13
)處理化合物13
(1當量)。在室溫下攪拌反應物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥獲得14
。
步驟m.
向14
(1當量，0.1 M)及環丙烷甲酸(1當量)於DMF中之經攪拌溶液中相繼添加DMTMM(1當量)及DIPEA(1當量)。在室溫下攪拌反應物直至如LC-MS所測定反應完成。以C18-Luna製備型HPLC管柱(H2
O-MeCN，0.1% HCO2
H)純化粗反應混合物獲得呈白色固體狀之化合物15
。1
H NMR(CDCl3
,300 MHz)δ7.37-7.49(m,12H),7.22(br s,1H),7.19(br s,1H),7.16(s,1H),6.84(d,J
=6.0 Hz,1H),6.27(d,J
=0.5 Hz,1H),5.94(br d,J
=6.0 Hz,1H),5.58(d,J
=6.0 Hz,1H),5.39(d,J
=6.5 Hz,1H),5.24-5.30(m,2H),3.70-3.82(m,2H),3.68(s,3H),3.14-3.35(m,6H),2、88(br m,1H),2.65-2.78(m,2H),1.75-2.15(m,10H),1.47(m,1H),0.97(m,2H),0.79(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z 430.9[(M+2H)/2]+
。HPLC: Agilent Eclipse XDB-C18 4.6×150 mm,5μm；經15分鐘5%-100% B；A=H2
O+TFA(0.1%)，B=MeCN+TFA(0.1%)；254 nm；20μL注射體積。RT=8.17 min；97%純度。
步驟a.
參看流程2-6，在-78℃下，經10分鐘向AlCl3
(19.5 g，146 mmol)於CS2
(40 mL)中之懸浮液中緩慢添加乙醯氯(10.4 mL，146 mmol)。劇烈攪拌混合物15分鐘且經20分鐘逐滴添加環己烯(10 g，122 mmol)。在低於-20℃下攪拌混合物30分鐘。移除溶劑且將殘餘物再溶解於苯中。在40-50℃下加熱混合物3-4小時，冷卻至室溫且傾入冰與HCl(1 N)之混合物中。收集有機層，且以乙酸乙酯(3×)萃取水層。濃縮經合併有機層，且以管柱(己烷：乙酸乙酯，8:2)純化獲得1-(4-苯基環己基)乙酮(A1
)(9 g，37%產率)。
步驟b.
在0℃下，經30分鐘向AlCl3
(5.9 g，54 mmol)於DCM(200 mL)中之懸浮液中逐滴添加1-(4-苯基環己基)乙酮(DCM中之9 g)及乙醯氯(10.4 mL，146 mmol)。將混合物攪拌至室溫歷時15分鐘，且在45℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，將混合物傾入冰-HCl(1 N)中。收集有機層，且以乙酸乙酯(3×)萃取水層。合併經合併之有機層，濃縮且以管柱(己烷：乙酸乙酯，8:2)純化獲得呈2種異構體之混合物形式的1-(4-(4-乙醯基環己基)苯基)乙酮(A2
)(5 g，46%產率)。
步驟c.
在0℃下，向1-(4-(4-乙醯基環己基)苯基)乙酮(A2
)(900 mg，3.7 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中逐滴添加溴(993 μL，8.1 mmol)，且在低於5℃下攪拌反應混合物3小時。藉由添加NaHCO3
飽和水溶液中止反應，且以乙酸乙酯(3×)萃取混合物。合併萃取物且濃縮。藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=5/1(v
/v
))純化殘餘物獲得2-溴-1-(4-(4-(2-溴乙醯基)環己基)苯基)乙酮(A3
)(400 mg，27%產率)。
步驟d
.向N-Cbz-L-Pro-OH(1.36 g，5.47 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加乙腈中之三乙胺(762 μL，5.47 mmol)及2-溴-1-(4-(4-(2-溴乙醯基)環己基)苯基)乙酮(A3
)(1 g，2.49 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑，且以乙酸乙酯(3×)稀釋產物，以NaHCO3
(100 mL)及鹽水洗滌，且以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，粗產物吡咯啶-1,2-二甲酸(S
)-1-苯甲酯2-(2-(4-(4-(2-((S
)-1-(苯甲氧羰基)吡咯啶-2-羰氧基)乙醯基)環己基)苯基)-2-側氧基乙酯)(A4
)(2.5 g)直接用於下一步驟中。
步驟e
.將吡咯啶-1,2-二甲酸(S
)-1-苯甲酯2-(2-(4-(4-(2-((S
)-1-(苯甲氧羰基)吡咯啶-2-羰氧基)乙醯基)環己基)苯基)-2-側氧基乙酯)(A4
)(3.0 g，4.06 mmol)於鄰二甲苯(25 mL)、乙酸銨(3.76 g，48.7 mmol)及二異丙基乙胺(48.7 mmol)中之溶液置於耐壓試管中。密封試管，且加熱至140℃歷時4小時，冷卻至室溫。在真空中移除揮發性組份，且在水與CH2
Cl2
之間分配殘餘物。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(CH2
Cl2
/MeOH=9/1(v/v
))純化所得粗物質獲得呈黃色殘餘物狀之(S
)-2-(4-(4-(4-(4-((S
)-1-(苯甲氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)環己基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(A5
)(200 mg)。
步驟f
.以H2
淨化(S
)-2-(4-(4-(4-(4-((S
)-1-(苯甲氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)環己基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(A5
)(200 mg)及Pd/C(20 mg)於MeOH(20 mL)中之溶液。在氫氣球下攪拌反應物48小時，經CELITETM
過濾且濃縮。殘餘物2-((S
)-吡咯啶-2-基)-4-(4-(4-(4-((S
)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)環己基)-1H-咪唑(A6
)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟g.
向2-((S
)-吡咯啶-2-基)-4-(4-(4-(4-((S
)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)環己基)-1H-咪唑(A6
)(300 mg，0.715 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加N-Boc-L-Val-OH(432 mg，1.72 mmol)、HATU(654 mg，1.72 mmol)及二異丙基乙胺(590 μL，3.58 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(CH2
Cl2
/MeOH=9/1(v
/v
))及製備型TLC純化粗產物獲得呈白色固體狀之A7
(500mg)。LC-MS(ESI):m/z
829(M+H)+
。
步驟a.
參看流程2-7，在-78℃下，經10分鐘向AlCl3
(1.58 g，12 mmol)於DCM(30 mL)中之懸浮液中逐滴添加1-(4-苯基環己基)乙酮(A1'
)(DCM中之1 g，5.0 mmol)及溴乙醯溴(0.65 mL，7.5 mmol)。將混合物攪拌至室溫歷時15分鐘，且在40-50℃下加熱3小時，冷卻至室溫且傾入冰與HCl(1 N)之混合物中。收集有機層，且以乙酸乙酯(3×)萃取水層。在旋轉蒸發器上濃縮經合併有機層且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=8/2(v
/v
))純化獲得所要反式異構體A2'
(1 g，62%產率)以及少量順式異構體。
步驟b.
向N-Cbz-L-Pro-OH(7.4 g，29.7 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加乙腈中之三乙胺(5.2 mL，37 mmol)及A2'
(8 g，24.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑，且以乙酸乙酯(3×)萃取產物，以NaHCO3
(200 mL)及鹽水洗滌，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=1/1(v
/v
))純化粗產物獲得呈淡黃色油狀之純A3'
(8 g，66%產率)。
步驟c.
在-78℃下，向圓底燒瓶中A3'
(20.0 g，40.7 mmol)及二乙基二異丙胺(20 mL)於DCM(200 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(TMSOTf，20 mL，122 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。向溶液中添加三溴化苯基三甲基銨(PTT，16.8 g，45 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2小時，且以NaHCO3
飽和溶液中止。在水與CH2
Cl2
(3×)之間分配混合物，且以鹽水洗滌有機相，乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=1/1(v/v
))純化所得粗物質獲得呈黃色殘餘物狀之A4'
(17 g，73%產率)。
使用與自A2'
合成化合物A3'
類似之程序，以80%產率自相應溴化物A4'
製備化合物A5'
。
步驟d.
向密封試管中A5'
(2.5 g，3.5 mmol)於鄰二甲苯(25 mL)中之溶液中添加乙酸銨(4.1 g，53 mmol)。密封混合物，且在140℃下加熱3小時，且接著冷卻至室溫。在真空中移除揮發性組份，且在H2
O與CH2
Cl2
之間分配殘餘物，且乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2
Cl2
/MeOH=9/1(v/v
))純化所得粗物質獲得呈黃色固體狀之A6'
(250 mg，10%產率)。
步驟e.
根據關於類似系統所述之脫除保護基及醯胺形成操作且重複該過程2次，獲得經不同官能化之化合物A8'
。LC-MS(ESI):m/z
789(M+H)+
。
步驟a.
參看流程3-1，藉由首先在0℃下處理3-苯基環丁烷甲酸(5.3g，30 mmol，參考文獻：JOC
,1962
,27
,1647)於甲醇(50 mL)及亞硫醯氯(2.9 mL，39 mmol)中之溶液0.5小時且接著在室溫下處理隔夜獲得3-苯基環丁烷甲酸甲酯A2
。移除溶劑，以乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，且以鹽水及H2
O洗滌，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=10/1(v
/v
))純化粗產物獲得3-苯基環丁烷甲酸甲酯(A2
)(5.41g，95%產率)。
步驟b.
在0℃下，向3-苯基環丁烷甲酸甲酯(A2
)(5.41 g，28 mmol)及AlCl3
(9.5 g，71 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(4 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。以1N HCl(100 mL)稀釋反應混合物，且以CH2
Cl2
萃取，且以Na2
SO4
乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=5:1)純化粗產物獲得3-(4-乙醯基苯基)環丁烷甲酸甲酯(A3
)(6.0 g，94%產率)。
步驟c.
在0℃下，向3-(4-乙醯基苯基)環丁烷甲酸甲酯(A3
)(6.56 g，28.2 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液中添加PTT(10.6 g，28.2 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。以NaHCO3
(100 mL)中止反應，以鹽水洗滌，且以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，粗產物A4
(7.2 g，82%產率)直接用於下一步驟中。
步驟d.
攪拌粗3-(4-(2-溴乙醯基)苯基)環丁烷甲酸甲酯(A4
)(8.8 g，28.3 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(6.7 g，31.2mmol)及三乙胺(4.34 mL)於CH3
CN中之溶液2小時。反應完成時，在真空中移除揮發性組份，且在H2
O與CH2
Cl2
之間分配殘餘物。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈無色油狀之吡咯啶-1,2-二甲酸(S
)-1-第三丁酯2-(2-(4-(3-(甲氧羰基)環丁基)苯基)-2-側氧基乙酯)(A5
)(10.6 g，84%產率)。
步驟e.
在140℃下，在密封試管中加熱酮酯吡咯啶-1,2-二甲酸(S
)-1-第三丁酯2-(2-(4-(3-(甲氧羰基)環丁基)苯基)-2-側氧基乙酯)(A5
)(3.7 g，8.76 mmol)及NH4
OAc(6.75 g，87.6 mmol)於鄰二甲苯(10 mL)中之混合物1小時。在真空中移除揮發性組份，且在H2
O與CH2
Cl2
之間分配殘餘物。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得粗物質獲得呈無色油狀之(S
)-2-(4-(4-(3-(甲氧羰基)環丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A6
)(1.76 g，47.4%產率)。
步驟f.
在0℃下，向化合物(S
)-2-(4-(4-(3-(甲氧羰基)環丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A6
)(1.76 g，41.5 mmol)於THF(10 mL)及MeOH(10 mL)中之溶液中添加LiOH(1 M，10.0 mL)。攪拌30分鐘後，以NH4
Cl飽和溶液中止反應，以EtOAc萃取，經Na2
SO4
乾燥，且濃縮獲得粗產物(S
)-3-(4-(2-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁烷甲酸(A7
)(1.4 g，82.4%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟g.
在95℃下，加熱(S
)-3-(4-(2-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁烷甲酸(A7
)(822 mg，2 mmol)、DPPA(0.53 mL，2.4 mmol)及三乙胺(0.34 mL)於苯甲醇(10 mL)中之混合物隔夜。在真空中移除揮發性組份，在H2
O與CH2
Cl2
之間分配殘餘物。乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所得粗物質獲得呈黃色固體狀之(S
)-2-(4-(4-(3-(苯甲氧羰基胺基)環丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶1-甲酸第三丁酯(A8
)(449 mg，44%產率)。
步驟h.
向(S
)-2-(4-(4-(3-(苯甲氧羰基胺基)環丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A8
)(449 mg，0.87 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(50 mg)，且在氣球中之H2
氛圍下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮，在未經進一步純化之情況下獲得粗產物(S)
-2-(4-(4-(3-胺基環丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A9
)(330 mg，99%產率)。
步驟i.
在室溫下，向(S)
-2-(4-(4-(3-胺基環丁基)苯基)-1H
-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A9
)(330 mg，0.86 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加N-Boc-L-Pro-OH(204 mg，0.95 mmol)及DIC(0.2 mL)。攪拌隔夜後，以二氯甲烷(50 mL)稀釋反應混合物，且以NaHCO3
飽和水溶液洗滌，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=2:1)純化粗產物獲得產物(S
)-2-(3-(4-(2-((S
)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H
-咪唑-4-基)苯基)環丁基胺甲醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A10
)(294 mg，59%產率)。
步驟j
.在室溫下，向(S
)-2-(3-(4-(2-((S
)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H
-咪唑-4-基)苯基)環丁基胺甲醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(A10
)(100 mg，0.173 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中緩慢添加二噁烷中之4 N HCl(2 mL)。攪拌1.5小時後，移除溶劑獲得呈HCl鹽形式之(S
)-N-(3-(4-(2-((S
)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基)-吡咯啶-2-甲醯胺(A11
)。白色固體未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟k
.在室溫下，向(S
)-N-(3-(4-(2-((S
)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基)-吡咯啶-2-甲醯胺(A11
)(100 mg，0.98 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N-Boc-D-Phg-OH(87 mg，0.35 mmol)、DIPEA(144 μL，0.34 mmol)及HATU(134 mg，0.35 mmol)。攪拌隔夜後，以鹽水及H2
O洗滌反應混合物，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1(v/v
))純化粗產物獲得(R
)-2-((S
)-2-(3-(4-(2-((S
)-1-((R
)-2-(第三丁氧羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(A12
)(50 mg，34%產率)。LC-MS(ESI):m/z
846(M+H)+
。
根據下文所述之程序(諸如流程3-2中所示之化合物A14
的合成)製備具有不同封端基團之式IX的其他實例。
步驟a.
在室溫下，以二噁烷中之4 N HCl(5mL)處理THF(10 mL)中之流程3-1之產物的樣本(R
)-2-((S
)-2-(3-(4-(2-((S
)-1-((R
)-2-(第三丁氧羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(A13
)(222 mg，0.262 mmol)8小時。反應完成時，移除溶劑，且所得白色固體(S
)-1-((R
)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-N-(3-(4-(2-((S
)-1-((R
)-2-胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基)-吡咯啶-2-甲醯胺(300 mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟b.
在室溫下，向(S
)-1-((R
)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-N-(3-(4-(2-((S
)-1-((R
)-2-胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基)-吡咯啶-2-甲醯胺(80 mg，0.124 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加環丙基甲酸(22 mg，0.26 mmol)、DIPEA(0.5 mL)及HATU(94 mg，0.26 mmol)。攪拌隔夜後，以鹽水及H2
O洗滌反應物，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1(v/v
))純化粗產物獲得(S
)-1-((R
)-2-(環丙烷甲醯胺基)-2-苯基乙醯基)-N-(3-(4-(2-((S
)-1-((R
)-2-(環丙烷甲醯胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)環丁基)-吡咯啶-2-甲醯胺(A14
)(25 mg)。
步驟a.
參看流程4-1，可根據以下文獻中公開之條件製備起始建構嵌段A1
、A2
、A3
及A4
。參考文獻：1). Chang,H.;Fiesman,W. F.及Petter,R. C.Syn. Comm
.2007
,37,1267。2). Champans,N. B.;Sotheeswar,S.及Tonyne,K. J.J. Org. Chem
.1970
,35,917。3)Della,E. W.及Tsanaktisidis,J. Aust. J. Chem
.1985
,38,1705。
步驟b.
在-78℃下，向-78℃之新鮮製備之LDA(132 mL正丁基鋰，己烷中2.5 M，51 mL二異丙胺)於THF(無水，420 mL)、DMPU(200 mL)中之溶液中添加A1
(60 g，300 mmol)於THF(60 mL)中之溶液。攪拌40分鐘後，添加1-溴-2-氯乙烷(24.9 mL，300 mmol)。在-78℃下再攪拌20分鐘後，移除乾冰-丙酮浴且使反應物緩慢升溫至室溫。再攪拌1小時後，使反應混合物再冷卻至-78℃，且添加DMPU(200 mL)於THF(420 mL)中之溶液。在-78℃下，經套管向反應混合物中添加另一份新鮮製備之LDA(120 mL正丁基鋰，己烷中2.5 M，THF(無水，420 ml)中之47 mL二異丙胺)。在-78℃下攪拌1.5小時後，移除乾冰-丙酮浴且使反應物緩慢升溫至室溫。5-6小時後，以氯化銨飽和水溶液(300 mL)中止反應且濃縮。以H2
O(480 mL)稀釋殘餘物，且以乙酸乙酯/己烷(1:5( v/v
)，3×360 mL)萃取。以鹽水(500 mL)洗滌經合併之有機層，且接著乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=10/1(v/v
))純化所得粗產物獲得A2
(35g)。
步驟c.
在室溫下，向A2(24.7 g)於MeOH(310 mL)中之溶液中添加H2
O(62 mL)中之氫氧化鉀(6.12 g)。將反應物升溫至95℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，且濃縮。以H2
O(1000 mL)稀釋殘餘物，且以乙酸乙酯/己烷(1:10，3×400 mL)萃取，在濃縮後獲得回收之A2
(4.8 g)。以濃HCl將剩餘水層酸化至pH=3，且接著以乙酸乙酯/甲醇(10:1(v/v
)，3×500 mL)萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得A3
(17.8 g)。
步驟d.
在室溫下，向A3
(17.8 g)於二氯甲烷(1200 mL)中之溶液中添加氧化汞(II)。使反應物升溫至80℃，且經25分鐘逐滴添加溴(6.0 mL)。再攪拌3小時後，使反應物冷卻至室溫且經CELITETM
墊過濾，以二氯甲烷洗滌，濃縮獲得A4
(19.8 g)。粗產物A4未經進一步純化即使用。
步驟e.
在-20℃下，向A4
(19.8 g)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中分數份添加氯化鋁(43 g)。接著使反應物升溫至0℃。攪拌隔夜後，將反應物傾入乙酸乙酯(800 mL)、1M HCl(800 mL)以及一些冰之混合物中。分離乙酸乙酯層後，以乙酸乙酯(3×300 mL)萃取水層。以鹽水、H2
O洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮獲得A5
(19.2 g)，其未經進一步純化即使用。
步驟f.
在-20℃下，向A5
(19.2 g)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中添加乙醯氯(16.8 mL)，隨後添加氯化鋁(43 g)。使反應物升溫至室溫。攪拌隔夜後，將反應物傾入乙酸乙酯(800 mL)、1M HCl(800 mL)以及一些冰之混合物中。分離有機層後，以乙酸乙酯(3×300 mL)萃取水層。以鹽水、H2
O洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮獲得A6
(24 g)，其未經進一步純化即用於下一反應中。
步驟g.
在室溫下，向A6
(21 g)於MeOH(500 mL)及THF(500 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1M，365 mL)。攪拌隔夜後，濃縮反應物。以水(1400 mL)稀釋殘餘物，且以乙醚(3×500 mL)、乙酸乙酯(2×400mL)萃取。以氫氧化鋰(1 M，500 mL)萃取經合併有機層。合併所有水性鹼性層且以濃HCl酸化至pH 2，以乙酸乙酯(3×800 mL)萃取。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮獲得A7
(14.8 g)。
步驟h.
在室溫下，向A7
(14.8g)於二氯甲烷(800 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(5.1 mL)。經4小時分三份添加DMF(209 μL)。濃縮反應物，且再溶解於二氯甲烷(500 mL)中。在0℃下添加新鮮製備之重氮甲烷(0.3 M，500 mL)。使反應物緩慢升溫至室溫。攪拌隔夜後，濃縮反應物獲得粗A8
(17.8g)。
步驟i.
在室溫下，向A8
(17.8 g)於乙酸(250 mL)中之懸浮液中逐滴添加溴化氫(乙酸中33%，25 mL)。再攪拌1小時後，經CELITETM
454墊過濾反應物，以乙酸乙酯洗滌，濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=3/1(v/v))純化獲得A9
(18.5g)。
步驟j.
向A9
(18.5g)及Cbz-Pro-OH(14.5g)於MeCN中之經攪拌溶液中添加Et3
N(8.1 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜且濃縮。藉由乙酸乙酯(1000 mL)稀釋所得粗產物，且以飽和碳酸鈉、鹽水、H2
O洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮獲得A10
(27 g)。
步驟k.
向A10
(10 g)於CH2
Cl2
(400 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(3.4 mL)。使反應燒瓶冷卻至-20℃，且緩慢添加TMSOTf(3.5 mL)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時，接著再冷卻至-20℃。經10分鐘添加THF(30 mL)中之PTT(8.0 g)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物傾入二氯甲烷(500 mL)與亞硫酸氫鈉(H2
O中10%，500 mL)之混合物中。分離有機層，且以鹽水、H2
O洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮獲得粗產物，其藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=4/1(v/v
))純化獲得A11
(8.7 g)。
步驟l.
向A11
(8.7 g)及N-Cbz-L-Pro-OH(3.45 g)於MeCN中之經攪拌溶液中添加Et3
N(2.24 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜且濃縮。以乙酸乙酯(500 mL)稀釋所得粗產物，且以飽和碳酸鈉、鹽水、水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮獲得A12
(10.2 g)。
步驟m
.在密封瓶中，使A12
(6.5 g)溶解於二甲苯(100 mL)中。向溶液中添加NH4
OAc(14.5 g)及N,N-二異丙基乙胺(33 mL)。將反應試管密封且置於140℃油浴中。在此溫度下攪拌反應物1.5小時，接著冷卻至室溫。小心打開反應試管，且以二氯甲烷稀釋反應混合物。以鹽水及H2
O洗滌經合併有機溶液，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/丙酮/28% NH4
OH=100/1/1(v/v/v
))純化所得粗產物獲得A13
(3.0 g)。
步驟n
.向A13
(500 mg)於二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。3小時後，將反應物濃縮至乾燥獲得TFA鹽，將其溶解於DMF(20 mL)中。隨後，向溶液中添加DIEA(490 μL)、N-Moc-D-Phg-OH(98 mg)及氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM，156 mg)。攪拌1小時後，以H2
O稀釋反應物。經CELITETM
545墊過濾懸浮液，且以H2
O洗滌。以二氯甲烷沖洗濾餅，且濃縮，在未經進一步純化之情況下獲得A14
(380 mg)。
步驟13.步驟o.
向A14
(8 mg)於甲醇(3 mL)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C(4 mg)及一滴濃HCl。反應在帕爾振盪器(Parr
shaker)中，在室溫下且在60psi
氫氣下進行12小時。經CELITETM
545墊過濾反應物，且以甲醇洗滌。將濾液濃縮至乾燥獲得游離胺，將其溶解於DMF(1 mL)中。隨後，向混合物中添加DIEA(6 μL)、N-Moc-Val-OH(1.8 mg)及DMTMM(2.8 mg)。攪拌1小時後，藉由添加水中止反應。經CELITETM
545過濾懸浮液，且以水洗滌。以二氯甲烷沖洗濾餅且濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex，C18-Luna管柱，H2
O-MeCN，0.1% HCO2
H)純化殘餘物獲得A15
(3.0 mg，98%純度)。1
H NMR(CDCl3
,300 MHZ). δ8.01(br s,1H),7.57(d,J
=8.0 Hz,2H),7.44-7.39(m,5H),7.31(d,J
=8.0 Hz,2H),7.24(s,1H),6.75(s,1H),6.02(br d,J
=7.1 Hz,1H),5.48(br d,J
=5.8 Hz,1H),5.43-5.40(m,2H),5.34(br d,J
=5.5 Hz,1H),4.15-4.10(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.65(s,3H),3.25-3.22(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.35-2.20(m,1H),2.20-2.00(m,4H),2.05-1.85(br m,16H),1.03(d,J
=4.4 Hz,6H)。
LLC-MS(ESI)m
/z
:805.3(M+H)+
,803.3(M-H)-
。HPLC:Agilent Eclipse XDB-C18 4.6×150 mm,5μm；經15分鐘5%-100% B；A=H2
O+TFA(0.1%)，B=MeCN+TFA(0.1%)；254 nm；20 μL注射體積。RT=8.86 min；98%。
步驟a.
參看流程5-4，使三氟甲磺酸酯2
(0.43 g，2.34 mmol)、來自上文之硼酸酯3
(1.01 g，2.3 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(160 mg，0.23 mmol)於THF(12 mL)及Na2
CO3
水溶液(2 M，2.4 mL)中之混合物脫氣且以氮氣填充。在80℃下加熱混合物隔夜。藉由管柱層析以乙酸乙酯中之1%甲醇溶離純化反應混合物獲得化合物4
(0.95 g，70%產率)。
步驟b.
在0℃下，向4
(0.95 g，1.6 mmol)於DCM(32 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 M HCl。在0℃下攪拌混合物3小時，且升溫至室溫歷時1小時。移除溶劑獲得白色固體5
。
步驟c.
在室溫下攪拌上文獲得之5
、DMTMM(0.89 g，3.2 mmol)、三乙胺(1.12 mL，8.0 mmol)及N-Boc-D-Phg-OH(0.8 g，3.2mmol)於THF(16 mL)中之混合物14小時。以水(50 mL)稀釋反應物，以乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，且接著濃縮獲得殘餘物。藉由矽膠層析以己烷/乙酸乙酯(1/1至1/2(v
/v
))溶離純化殘餘物獲得6
(32 mg，14%產率)。LCMS(ESI):m
/z
858(M+H)+
。
步 驟d.
使5
(400 mg，1.0 mmol)及Pd/C(100 mg)於甲醇(12 mL)中之混合物脫氣，且以氫氣(60 psi)填充。使混合物振盪16小時。經CELITETM
545墊過濾溶液。濃縮濾液獲得淺黃色固體7
。
步驟e.
在室溫下攪拌7
(384 mg，0.98 mmol)、DMTMM(0.51g，1.86 mmol)、三乙胺(0.54 mL，3.9 mmol)及Boc-D-Phg-OH(466 mg，1.86 mmol)於THF(10 mL)中之混合物14小時。以H2
O稀釋反應物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌經合併有機層，且經Na2
SO4
乾燥，濃縮獲得殘餘物。藉由矽膠管柱層析以己烷/乙酸乙酯(1/1至1/2(v/v
))溶離純化殘餘物獲得8
(0.24 g，29%產率)。LC-MS(ESI):m/z
860(M+H)+
。
步驟a.
參看流程5-5，在0℃下，向8
(0.86 g，1.0 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。移除溶劑獲得白色固體9
。
步驟b.
在-78℃下，向9
(90 mg，0.14 mmol)及三乙胺(95 μL，0.68 mmol)於THF/DMF(2 mL，1/1(v/v
))中之溶液中添加氯甲酸嗎啉酯(30 μL，0.26 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜，以H2
O及乙酸乙酯稀釋。以H2
O及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且接著濃縮獲得殘餘物。藉由矽膠層析以DCM中之5%甲醇溶離純化殘餘物獲得10
(40 mg)。LC-MS(ESI):m/z
884(M-H)-
。
步驟a.
參看流程5-6，為了製備化合物1
，在0℃下，在5分鐘內向喹啉-6-甲酸甲酯(5.61 g，30 mmol)於100 mL二氯甲烷中之溶液中分4份添加mCPBA(8.1 g，36 mmol，77%最大純度)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時。以300 mL二氯甲烷稀釋反應混合物，且以Na2
S2
O3
水溶液、NaHCO3
飽和溶液、H2
O及鹽水洗滌。乾燥有機層且濃縮後，獲得呈黃色固體狀之中間物(6.2 g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.81(d,1H),8.59-8.65(m,2H),8.36(d,1H),7.86(d,1H),7.40(d,1H),3.98(s,3H) ppm。
步驟b.
在室溫下，向喹啉N
-氧化物(6.7 g，33 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3
(30 mL)。在50℃下在密封容器中攪拌反應混合物16小時，隨後將其濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且以飽和NaHCO3
、H2
O及鹽水洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機層。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，v/v
，3/1至1/1)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.75 g，24%產率)，其含有一些未知雜質。出於分析之目的藉由自EtOAc及己烷中再結晶獲得純產物。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.58(d,1H),8.31(d,1H),8.20(d,1H),8.06(d,1H),7.46(d,1H),4.00(s,3H) ppm。
步驟c.
在80℃下攪拌1
(1.8 g，8.1 mmol)、異六氫菸酸甲酯2
(1.75 g，12.2 mmol)及K2
HPO4
(5.64 g，32.4 mmol)於15 mL DMSO中之混合物20小時。冷卻後，在500 mL EtOAc與500 mL H2
O之間分配所得混合物。以H2
O及鹽水洗滌有機層，且乾燥(Na2
SO4
)。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，v/v
，3/1至1/1)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物3
(1.95 g，70%產率)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.32(d,1H),8.11(dd,1H),7.92(d,1H),7.65(d,1H),7.01(d,1H),4.45-4.55(m,2H),3.93(s,3H),3.70(s,3H),3.10-3.24(td,2H),2.58-2.68(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.75-1.87(m,2H) ppm。
步驟d
.在-78℃下，經20分鐘經套管向3
(1.81 g，5.5 mmol)及氯碘甲烷(2.81 mL，38.5 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中添加LDA(預冷卻至-78℃，自40 mL THF中之10.9 mL二異丙胺及28.6 mL己烷中之2.5 Mn
-BuLi新鮮製備)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由逐滴添加60 mL AcOH/THF(v/v
，1/1)中止。使所得混合物升溫，且在EtOAc與飽和NaHCO3
中分配。以H2
O洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，v/v
，2/1至1/1)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物4
(1.48 g，74%產率)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.22(d,1H),8.15(dd,1H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.01(d,1H),4.78(s,2H),4.61-4.72(m,2H),4.20(s,2H),3.10-3.22(td,2H),2.98-3.12(m,1H),1.96-2.08(m,2H),1.67-1.85(m,2H) ppm。
步驟e
.在40℃下攪拌4
(1.2 g，3.3 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(2.1 g，9.9 mmol)、DIPEA(2.96 mL，19.8 mmol)及碘化鉀(1.66 g，9.9 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液14小時。在真空中移除所有溶劑後，在EtOAc與飽和NaHCO3
中分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v/v
，1/1至1/2)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物5
(2.21 g，93%產率)。LC-MS(ESI):m/z
(M+H)+
723.75;(M-H)-
721.85。
步驟f.
在140℃下，在密封容器中攪拌5
(723 mg，1.0 mmol)、乙酸銨(2.31 g，30 mmol)及Et3
N(4.18 mL，30 mmol)於二甲苯(30 mL)中之混合物1.5小時。在真空中移除所有溶劑後，在二氯甲烷中之5% MeOH與水中分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層。以二氯甲烷中之5% MeOH萃取水層2次。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，NH4
OH/丙酮/乙酸乙酯，v/v
，1/3/100)純化殘餘物獲得化合物6
(320 mg)。LC-MS(ESI):m/z
(M+H)+
683.7;(M-H)-
681.8。
步驟g.
在室溫下，攪拌6
(320 mg)於6 mL二氯甲烷及TFA(5 mL)中之溶液2小時。在真空中移除溶劑後，藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物7
(120 mg)。LC-MS(ESI): m/z(M+H)+
483.5;(M-H)-
481.6。
步驟h.
向N-Moc-L-Val-OH(8
)(77 mg，0.44 mmol)及HATU(167 mg，0.44 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DIPEA(0.15 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘，隨後添加3mL DMF中之7
(97 mg，約0.2 mmol)及DIPEA(0.15 mL，1.0 mmol)。反應混合物在室溫下再攪拌2小時，藉由LC-MS測定反應之完成。在EtOAc與水之間分配溶液，且以H2
O及鹽水洗滌有機層。以EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，隨後在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物9
(70 mg)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.22(d,1H),8.18(d,1H),7.96(d,1H),7.86(dd,1H),7.55(s,1H),7.24(d,1H),6.96(s,1H),5.10(t,1H),5.01(t,1H),4.38-4.52(m,2H),4.19(dd,2H),3.60-4.00(m,6H),3.57(s,3H),3.56(s,3H),3.32-3.48(m,3H),3.08-3.24(m,1H),1.90-2.44(m,12H),1.65-1.90(m,3H),0.81(t,6H),0.69(t,6H) ppm。LC-MS(ESI):m/z
399.7(M+2H)++
;795.9(M-H)-
。
步驟a.
參看流程5-7，在0℃下，經10分鐘向喹啉-6-甲酸(13.2 g，76.2 mmol)於MeOH(120 mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(16.6 mL，229 mmol)。使所得混合物回流3小時，接著在真空中濃縮移除所有溶劑。在300 mL EtOAc與500 mL飽和NaHCO3
之間分配殘餘物。相繼以H2
O及鹽水洗滌有機層，且以Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v
/v
，1/1至1/2)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物1
(11.2 g，79%產率)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
) 9.01(dd,1H),8.60(d,1H),8.24-8.34(m,2H),8.15(d,1H),7.48(dd,1H),4.00(s,3H) ppm。
步驟b.
在0℃下，向4-羥基-環己烷甲酸(11.5 g，80 mmol)於甲醇(120 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(16.5 mL，224 mmol)。接著將所得混合物升溫至回流歷時3小時。在真空中移除所有溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中。以NaHCO3
飽和水溶液、H2
O及鹽水洗滌溶液。管柱層析(EtOAc/己烷，v
/v
，1/1至2/1)獲得呈無色油狀之8.5 g甲酯。在密封燒瓶中混合甲酯(6.2 g)與60 mL 48% HBr且加熱至100℃。30分鐘後，使澄清溶液冷卻且在EtOAc與H2
O之間分配。以H2
O洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。移除所有溶劑且冷卻後，形成一些晶體。過濾後獲得化合物2
(2.4 g)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
) 3.98-4.08(m,1H),2.25-2.45(m,3H),1.99-2.16(m,2H),1.72-1.94(m,2H),1.50-1.65(m,1H)ppm。
步驟c.
在室溫下向化合物1
(3.45 g，18.4 mmol)於純乙醇(100 mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1.42 mL，18.4 mmol)，隨後添加化合物2
(3.18 g，15.3 mmol)。將反應混合物加熱至回流。經6小時之時段，將(TMS)3
SiH(5.7 mL，18.4 mmol)及AIBN(2.52 g，15.3 mmol)分四份添加至混合物中。回流8小時後，冷卻所得混合物且移除所有溶劑。藉由矽膠管柱層析(異丙醇/二氯甲烷，v
/v
，1/20至1/10)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物3
(470 mg)。LC-MS(ESI):m
/z
314(M+1)+
。
步驟d.
在0℃下，向中間物3
(470 g，1.5 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.55 mL，7.5 mmol)。接著將所得混合物加熱至回流歷時3小時。在真空中移除所有溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中。以NaHCO3
飽和水溶液、水及鹽水分別洗滌溶液。管柱層析(EtOAc/己烷，v/v，1/1)獲得化合物4
(310 mg)。LC-MS(ESI):m/z
328(M+1)+
。
步驟e.
在-78℃下，經套管歷時20分鐘向中間物4
(310 mg，0.95mmol)及氯碘甲烷(0.42 mL，5.7 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加LDA(預冷卻至-78℃，自20 mL THF中的1.75 mL二異丙胺及4.56 mL二噁烷中之2.5 M n-BuLi新鮮製備)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由逐滴添加3mL AcOH/THF(v/v，1/1)中止。使所得混合物升溫，且在EtOAc與飽和NaHCO3
之間分配。以H2
O洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v/v，2/1至1/1)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物5
(330 mg)。LC-MS(ESI):m/z
364(M+1)+
。
步驟f.
在40℃下攪拌中間物5
(330 mg，0.91 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(0.58 g，2.73 mmol)、DIPEA(0.81 mL，5.46 mmol)及碘化鉀(0.45 g，2.7 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液14小時。在真空中移除所有溶劑後，在EtOAc與飽和NaHCO3
中分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v/v，1/1至1/2)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物6
(450 mg)。LC-MS(ESI):m/z
722.75(M+1)+
。
步驟g.
在140℃下，在密封容器中攪拌中間物6
(450 mg，0.62 mmol)、乙酸銨(1.44 g，18.7 mmol)及Et3
N(2.6 mL，18.7 mmol)於二甲苯(20 mL)中之混合物1.5小時。在真空中移除所有溶劑後，在二氯甲烷中之5% MeOH與H2
O之間分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層。以二氯甲烷中之5% MeOH萃取水層2次。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(異丙醇/二氯甲烷，v
/v
，1/10至1/7)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物7
(110 mg)。LC-MS(ESI): m/z 682.7(M+1)+
。步驟h.
在室溫下，攪拌中間物6(110 mg)於二氯甲烷(3 mL)及TFA(2 mL)中之溶液2小時。在真空中移除所有溶劑後，獲得呈黃色TFA鹽形式之化合物8
(122 mg)。LC-MS(ESI):m/z
482.5(M+1)+
。
步驟i.
向N-Moc-D-Phg-OH(25 mg)及化合物8
(約40 mg)於0.75 mL THF及1.5 mL DMF中之溶液中添加DIPEA(0.01 mL)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘，隨後添加DMTMM(33 mg)。在室溫下再攪拌反應混合物2小時，如LC-MS指示反應完成。在EtOAc與水中分配溶液，且以水及鹽水洗滌有機層。以EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，隨後在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物9
(8.8 mg)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.00-8.30(m,4H),7.93(br,2H),7.16-7.42(m,13H),6.84(s,1H),6.64(s,1H),5.06-5.44(m,4H),3.40-3.98(m,10H),2.85-3.35(m,2H),1.30-2.60(m,16H) ppm。LC-MS(ESI):m/z
433.15(M+2)2+
,863.0(M-1)-
。
步驟a.
參看流程5-8，在0℃下，在10分鐘內向喹啉-6-甲酸(13.2g ，76.2 mmol)於120mL MeOH中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(16.6 mL，229 mmol)。在回流下加熱3小時後，藉由旋轉蒸發器在真空中移除揮發性溶劑。將殘餘物溶解於300 mL EtOAc中，且相繼以500 mL飽和NaHCO3
、H2
O及鹽水洗滌。經無水Na2
SO4
乾燥有機層。過濾且濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v/v
，1/1至1/2)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物C2
(11.2 g，79%產率)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ9.01(dd,1H),8.60(d,1H),8.24-8.34(m,2H),8.15(d,1H),7.48(dd,1H),4.00(s,3H) ppm。
步驟b.
2-(4-甲氧羰基-雙環[2.2.2]辛-1-基)-喹啉-6-甲酸甲酯。在0℃下，向喹啉-6-甲酸甲酯C2
(9.5 g，50.7 mmol)於150 mL EtOH中之溶液中逐滴添加TFA(3.91 mL，50.7 mmol)。向所得混合物中添加4-溴-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(5.02 g，20.3 mmol，此化合物係根據先前所述之步驟及條件製備)及參(三甲基矽烷基)矽烷(13.8 mL，44.7 mmol)且加熱至回流。經6小時向回流混合物中分四份添加AIBN(2.67 g，24.4 mmol)。添加完成後，反應混合物再保持於回流下12小時。冷卻後，在EtOAc與水之間分配混合物。以鹽水洗滌有機層，且經無水Na2
SO4
乾燥。過濾且濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，v/v
，4/1至2/1)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物C4
(4.6 g，64%產率)。藉由自EtOAc與己烷之混合物中再結晶進一步純化產物。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.52(d,1H),8.22(dd,1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.48(d,1H),3.98(s,3H),3.69(s,3H),1.88-2.18(m,12H) ppm。
步驟c.
2-氯-1-{2-[4-(2-氯-乙醯基)-雙環[2.2.2]辛-1-基]-喹啉-6-基}-乙酮。在-78℃下，經20分鐘經套管向C4
(610 mg，1.68 mmol)及氯碘甲烷(0.74 mL，10.1 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加LDA(預冷卻至-78℃，自10 mL THF中之3 mL二異丙胺及8.06 mL己烷中之2.5 M n-BuLi新鮮製備)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，隨後藉由逐滴添加12 mL AcOH/THF(v/v
，1/1)中止。使所得混合物升溫，且在EtOAc與飽和NaHCO3
中分配。以水洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯，v
/v
，8/1至2/1)純化殘餘物獲得呈褐色固體狀之化合物C5
(445 mg，68%產率)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ8.42(d,1H),8.18-8.23(m,2H),8.12(d,1H),7.55(d,1H),4.82(s,2H),4.39(s,2H),1.90-2.22(m,12H) ppm。
步驟d.
在50℃下攪拌化合物C5
(445 mg，1.14 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(762 mg，3.42 mmol)、DIPEA(1.01 mL，6.84 mmol)及碘化鉀(568 mg，3.42 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液4小時。在真空中移除所有溶劑後，在EtOAc與飽和NaHCO3
之間分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層，且經Na2
SO4
乾燥。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯，v
/v
，1/1至1/2)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物C6
(620 mg，73%產率)。LC-MS(ESI)m
/z
: 747(M-H)-
。
步驟e.
在140℃下，在密封容器中攪拌C6
(700 mg，0.94 mmol)、乙酸銨(2.16 g，28 mmol)及Et3
N(3.9 mL，28 mmol)於二甲苯(30 mL)中之混合物1.5小時。在真空中移除所有溶劑後，在二氯甲烷中之5% MeOH與水中分配殘餘物。以H2
O及鹽水洗滌有機層。以二氯甲烷中之5% MeOH萃取水層2次。經Na2
SO4
乾燥經合併之有機層。濃縮後，藉由急驟管柱層析(二氧化矽，NH4
OH/丙酮/乙酸乙酯，v
/v
，1/3/100)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物C7-1
(300 mg，47%產率)。LC-MS(ESI)m
/z
: 707(M-H)-
。
步驟a
.參看流程5-9，在120℃下加熱密封帕爾瓶中之乙醯苯胺1
(3.28 g，24 mmol)、4-溴-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2
)(5 g，20 mmol)、ZnCl2
(13.1 g，96 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)中之混合物16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且以H2
O(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機相且在減壓下濃縮獲得酯3
與酸3'
之混合物。
步驟b
.酯3
與酸3'
之所得混合物溶解於甲醇(60 mL)中且以氫氧化鋰水溶液(20 mL水中之10 g，240 mmol)處理。使反應混合物回流4小時。在減壓下蒸發甲醇且以乙酸乙酯(20 mL)洗滌所得水溶液。藉由添加1 N HCl(水溶液)將水溶液調整至pH 2，且以乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機相經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮獲得呈黃色固體狀之4
(5.3 g，92%產率)。
步驟c.
向酸4(1.01 g，3.52 mmol)於冰乙酸(8 mL)及乙酸酐(4 mL)中之經冷卻混合物中逐滴添加硝化混合物[1.17 mL，自67% HNO3
(3.52 mmol)及H2
SO4
製備]。在室溫下攪拌混合物12小時且傾入冰H2
O中。濾出沈澱物，以H2
O洗滌至中性，且在真空中乾燥獲得呈黃色固體狀之5
(0.72 g，70%產率)。
步驟d.
在室溫下攪拌5
(2.7 g，9.8 mmol)及二噁烷中之4 N HCl(20 mL)於甲醇(30 mL)中之溶液隔夜。蒸發溶劑，且所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，且以飽和NaHCO3
及鹽水洗滌。濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=15/85(v
/v
))純化所得粗產物獲得呈黃色固體狀之6(1.64 g，60%產率)。
步驟e.
在氫氣氛圍(15 psi)下在室溫下攪拌6
(1.64 g，5.4 mmol)及阮尼鎳(0.63 g，10.8 mmol)於純乙醇(20 mL)中之溶液12小時。過濾混合物且濃縮濾液，隨後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=75/25(v
/v
))純化獲得呈HCl鹽形式之化合物7
(0.8 g，49%產率)。
步驟f.
在室溫下攪拌N-Cbz-L-Pro-OH(2 g，8 mmol)、五氟苯酚(1.48 g，8 mmol)及DCC(1.82 g，8.8 mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液2小時。過濾反應溶液，且在真空中濃縮濾液獲得呈白色固體狀之化合物8
(3.2 g，96%產率)。在室溫下攪拌化合物7
(0.44 g，1.61 mmol)及活化酯8
(0.8 g，1.93 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(30 mL)中之混合物隔夜。濃縮反應溶液獲得粗化合物9
。
步驟g.
將化合物9
溶解於乙酸(2 mL)中且在60℃下加熱5小時。以飽和NaHCO3
中和反應溶液且以乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。濃縮經合併有機相且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=65/35，v/v
)純化所得粗產物獲得呈黃色油狀之化合物10
(0.4g，52%產率)。
步驟h.
向化合物10
(0.8 g，1.68 mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(1 mL水中之0.13 g，3.4 mmol)。接著使反應混合物回流8小時。蒸發甲醇，且以乙酸乙酯洗滌所得水溶液且以1 N HCl溶液中和。以乙酸乙酯(2×20 ml)萃取後，在減壓下濃縮，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=80/20(v/v
))純化粗產物獲得呈黃色油狀之游離酸(0.32 g，40%產率)。
步驟i.
在室溫下攪拌所得酸(0.57 g，1.2 mmol)及乙二醯氯(1.05 mL，12 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液隔夜。在減壓下濃縮後，將剩餘殘餘物溶解於乙醚(10 mL)中，隨後在0℃下添加重氮甲烷(20 mL，乙醚中0.33 N，6.8 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=75/25(v/v
))純化獲得重氮酮11
及11'
之異構混合物(一個苯并咪唑氮發生甲基化的結果)(0.2 g，35%產率)。
步驟j.
將重氮酮11
及11'
(0.2 g，0.42 mmol)溶解於乙酸(1 mL)中，隨後在0℃下以HBr(水中48%，168 mg，1.0 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時。向反應溶液中緩慢添加飽和NaHCO3
，隨後以乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。有機相經Na2
SO4
乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=25/75(v/v
))純化獲得12
及12'
(0.15 g，65%產率)。
步驟k.
在室溫下，攪拌化合物12
及12'
(0.37 g，0.68 mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(0.29 g，1.35 mmol)及DIPEA(0.47 mL，2.7 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液隔夜。蒸發乙腈，且將剩餘殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。以飽和NaHCO3
及鹽水洗滌溶液，且接著經Na2
SO4
乾燥。在減壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=75/35(v/v
))純化粗產物獲得化合物13
及13'
(0.3 g，65%產率)。
步驟l.
在140℃下，在密封瓶中，攪拌化合物13
及13'
(140 mg，0.2 mmol)及乙酸銨(0.47 g，6.14 mmol)於二甲苯(1.5 mL)中之混合物90分鐘。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯100%，接著乙酸乙酯/甲醇=90/10(v/v
))純化反應混合物以59%產率獲得呈黃色固體狀之化合物14
及14'
(83.3 mg)。
步驟m.
在氫氣氛圍(15 psi)下在室溫下，攪拌化合物14
及14'
(83.3 mg，0.13 mmol)、Pd/C(53.4 mg，碳上5%，0.025 mmol)及一滴濃HCl於乙醇(3 mL)中之混合物6小時。在真空中濃縮反應物獲得化合物15
及15'
(75 mg，90%產率)。在室溫下，向上文獲得之胺(75 mg，0.14 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，且在真空中乾燥殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物16
及16'
(50 mg，83%產率)。
步驟n.
在室溫下，向化合物16
及16'
(44 mg，0.1 mmol)、N-Moc-L-Val-OH(43 mg，0.25 mmol)及DMTMM(68 mg，0.25mmol)於溶劑混合物DMF-THF(2mL，1:3)中之溶液中添加DIPEA(0.17 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發THF，且藉由製備型HPLC純化殘餘物獲得化合物17
及17'
(4.6 mg，5%產率)。1
H NMR(300 MHz,CD3
OD)δ7.33(m,4 H),6.92(s,1H),5.30(t,J=6.9 Hz,1H),5.12(t,J=6.9 Hz,1H),4.22(m,2H),3.99(m,4H),3.94(s,3H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),2.36(m,4H),2.03(m,4H),1.93(m,12H),0.92(m,12H)ppm。LC-MS(ESI):m/z
757(M-H)-
。
步驟a
.參看流程6-1，在室溫下，向N-Cbz-L-Pro-OH(7.52 g，30.0 mmol)及DIPEA(5.50 g，54.0 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加HATU(11.5 g，30.0 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加4-溴苯-1,2-二胺(1
)(5.10 g，27.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物，且以EtOAc(250 mL)及水(50 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且在真空中乾燥殘餘物獲得粗化合物2
及2'
(10.0 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI)m/z
418.1(M+H)+
。
步驟b
.在40℃下，攪拌化合物2
及2'
(10.0 g)於AcOH(100 mL)中之混合物12小時。接著藉由小心添加Na2
CO3
飽和水溶液將pH值調整至8來中和反應混合物。隨後，以EtOAc(150 mL×3)萃取反應混合物。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1(v/v
))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物3
(5.6 g，70%)。LC-MS(ESI)m/z
400.1(M+H)+
。
步驟c
.在N2
氛圍下在室溫下，向化合物3
(5.05 g，12.5 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(7.10 g，26.3 mmol)及KOAc(3.20 g，32.5 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(400 mg，0.5 mmol)。在N2
氛圍下在80℃下攪拌3小時後，經CELITETM
545過濾反應混合物，且以EtOAc(100 mL×3)洗滌濾餅。以鹽水洗滌濾液，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈灰色固體狀之化合物4
(3.0 g，53%)：LC-MS(ESI)m/z
448.2(M+H)+
。
步 驟d.
在室溫下在N2
氛圍下，向化合物4
(1.04g，2.20 mmol)、1,4-二碘苯(360 mg，1.1 mmol)及NaHCO3
(650 mg，7.7 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(36 mL)及水(12 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(80.0 mg，0.10 mmol)。在N2
氛圍下在80℃下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且以EtOAc(100 mL)及水(25 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1(ν/ν))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之化合物5
(350 mg，44%)。LC-MS(ESI)m/z
717.3(M+H)+
。
步驟e.
在室溫下，向化合物5
(200 mg，0.28 mmol)於CHCl3
(5 mL)中之溶液中添加TMSI(168 mg，0.84 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，藉由添加MeOH(3.0 mL)，隨後添加二噁烷中之4 N HCl(2.0 mL)中止反應。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘且濃縮。以DCM(10 mL)洗滌殘餘物，且在真空中乾燥獲得粗化合物6
(220 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ESI)m/z
449.2(M+H)+
。
步驟f.
向粗化合物6
(150 mg，0.20 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加Et3
N(0.22 mL，2.10 mmol)，隨後添加N-Moc-L-Val-OH(87.0 mg，0.50 mmol)及HATU(190 mg，0.50 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物，且以DCM(50 mL)及水(10 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1(v
/v
))純化殘餘物獲得呈白色粉末狀之化合物7
(40 mg，26%)。1
H NMR(500MHz,CDCl3
)δ7.68-7.26(m,10H),5.55-5.45(m,4H),4.41-4.38(m,2H),3.93-3.90(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.72(s,6H),2.97-2.95(m,2H),2.43-2.41(m,2H),2.28-2.00(m,2H),2.18-2.14(m,2H),2.08-2.06(m,2H),0.93-0.89(m,12H) ppm；LC-MS(ESI)m/z
763.4(M+H)+
。
步驟a.
參看流程6-2，在室溫下在N2
氛圍下向藜蘆素(8
)(40.0 g，0.29 mol)於無水THF(100 mL)及TMEDA(40 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi(己烷中2.5 M，128 mL，0.32 mol)。在N2
氛圍下在室溫下攪拌28小時後，使反應混合物冷卻至-78℃，隨後添加TMSCl(45 mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，且接著添加水(20 mL)。濃縮反應混合物，且以己烷(100 mL×3)萃取殘餘物。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈無色油狀之化合物9
(42 g，69%)。LC-MS:(ESI)m/z
211.1(M+H)+
。
步驟b.
在0℃下在N2
氛圍下，向化合物9
(40 g，0.20 mol)於無水TMEDA(40 mL)中之溶液中逐滴添加己烷中之n
-BuLi(2.5 M，120 mL，0.24 mol)。在室溫下攪拌25小時後，使反應混合物冷卻至-78℃，隨後添加TMSCl(40 mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，且接著添加水(50 mL)。濃縮混合物，且以己烷(100 mL×3)萃取殘餘物。合併萃取物，以鹽水洗滌，且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈無色油狀之化合物10
(52 g，85%)。LC-MS:(ESI)m/z
283.1(M+H)+
。
步驟c.
在0℃下，向化合物10
(19.0 g，68.1 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物中添加ICl(23.0 g，142 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由添加Na2
S2
O3
飽和水溶液中止反應。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(CH2
Cl2
/石油醚=1/10(ν/ν))純化殘餘物獲得化合物11
(18.0 g，75%)。1
H NMR(CDCl3
,500MHz):δ7.24(s,2H),3.87(s,6H) ppm。LC-MS: (ESI)m/z
390.9(M+H)+
。
步驟d.
在-78℃下，向化合物11
(3.89g，10.0mmol)於CH2
Cl2
(20 mL)中之溶液中添加BBr3
(DCM中2.5 M，15 mL，60 mmol)。在室溫下攪拌14小時後，將反應混合物傾入水中且以CH2
Cl2
(50 mL×2)萃取水層。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈白色固體狀之化合物12
(3.1 g，85%)。1
H NMR(CDCl3
,500 MHz):δ7.00(s,2H),5.61(s,2H) ppm。LC-MS: (ESI)m/z
362.8(M+H)+
。
步驟e.
使化合物12
(1.5 g，4.2 mmol)、K2
CO3
(4.60 g，33.2 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(2.30 g，16.6 mmol)於丙酮(100 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且以H2
O(50 mL)及EtOAc(150 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(DCM/石油醚=1/10(ν/ν))純化殘餘物獲得化合物13
(1.5 g，65%)。1
H NMR(CDCl3
,500MHz):δ7.23(s,2H),3.99(t,J
=6.8Hz,4H),1.81(m,4H),1.55(m,4H),1.28(m,32H),3.99(t,J
=6.8Hz,6H)。LC-MS: (ESI)m/z
478.9(M+H)+
。
步 驟f.
在室溫下在N2
氛圍下，向化合物13
(200mg，0.42 mmol)於40 mL DME/H2
O(3/1(ν/ν))中之溶液中分別添加(S
)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H
-苯并[d
]咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(434 mg，1.05 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(69 mg，0.084 mmol)及NaHCO3
(212 mg，2.52 mmol)。在80℃下攪拌17小時後，濃縮反應混合物，且以EtOAc(100 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物。以鹽水洗滌有機相且以無水Na2
SO4
乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析(石油醚/丙酮=2/1(v/v
))純化殘餘物獲得呈微黃色固體狀之化合物14
(250 mg，75%)。LC-MS:(ESI)m/z
797.4(M+H)+
。
步驟g
.在室溫下，向化合物14
(150 mg，0.21 mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物中添加二噁烷中之4 N HCl(2 mL)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且在真空中乾燥殘餘物獲得HCl鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS:(ESI)m/z
597.3(M+H)+
。
步驟h
.隨後，將HCl鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所得溶液中分別添加DIPEA(0.34 mL，2.1 mmol)、N-Boc-L-Val-OH(90 mg，0.51 mmol)及HATU(192 mg，0.210 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物傾入冰H2
O中。藉由過濾收集固體，且藉由製備型HPLC純化獲得化合物15
。LC-MS(ESI):m/z
911.5(M+H)+
。
步驟a
.為了製備流程7-1之化合物2
，在室溫下以HCl(1,4-二噁烷中之4 N，60 mL)處理4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯(9.0 g，42.5 mmol)。攪拌4小時後，濃縮反應物獲得粗產物(6.3 g)，將其溶解於無水DMF(200 mL)中。在室溫下添加N-Boc-L-Pro-OH(9.1 g，42.3 mmol)、HATU(17.7 g，46.6 mmol)及DIEA(22.8 mL，131 mmol)。攪拌隔夜後，以鹽水中止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水及H2
O洗滌經合併有機相，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化粗產物獲得(S
)-2-(4-側氧基環己基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.5 g，57%產率)。
步 驟b.
在-78℃下，向(S
)-2-(4-側氧基環己基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.3 g，13.87 mmol)於二氯甲烷(350 mL)中之溶液中緩慢添加LHMDS(29.1 mL，THF中1 M，29.1 mmol)。攪拌2小時後，在-78℃下以固體形式添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(10.4 g，29.1 mmol)。使反應物經4小時緩慢升溫至室溫，且藉由添加飽和NaHCO3
中止，以乙酸乙酯萃取。以鹽水及H2
O洗滌經合併有機相，以Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯，1:1)純化粗產物獲得(2S
)-2-(4-(三氟甲基磺醯氧基)-環己-3-烯基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2
)(3.6 g，59%產率)。
步驟c.
在室溫下在N2
保護下，向(2S
)-2-(4-(三氟甲基磺醯氧基)環己-3-烯基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2
)(1.65 g，3.73 mmol)及(S
)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3
)(1.95 g，4.44 mmol)於THF(19 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3
)2
Cl2
(130 mg，0.185 mmol)及Na2
CO3
水溶液(2 M，7.5 mL，15 mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜，且冷卻至室溫。接著經CELITETM
墊過濾混合物，且以乙酸乙酯洗滌。濃縮經合併有機相獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯，1:2)純化獲得(2S
)-2-(4-(4-(2-((S
)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H
-咪唑-5-基)苯基)環己-3-烯基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4
)(2.1 g，93%產率)。
步驟d.
在室溫下，向(2S
)-2-(4-(4-(2-((S
)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-2-基)-1H
-咪唑-5-基)苯基)環己-3-烯基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.082 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)。攪拌1.5小時後，濃縮反應物獲得TFA鹽(5
)(75mg)，將其溶解於無水THF(5mL)中。在室溫下添加N-Boc-D-Phg-OH(51 mg，0.21 mmol)、DMTMM(57 mg，0.21 mmol)及Et3
N(57 μL，0.41 mmol)。攪拌3天後，以鹽水中止反應且以乙酸乙酯萃取。以鹽水及H2
O洗滌經合併有機相，且經Na2
SO4
乾燥。移除溶劑後，藉由製備型TLC(DCM/MeOH=10/1(v/v
))純化粗產物獲得化合物6
(40 mg，56%產率)。
步驟e.
在室溫下，向化合物6
(210 mg，0.24 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)。攪拌1.5小時後，濃縮反應物獲得粗產物，將其溶解於無水THF(20 mL)中。在室溫下，添加4-嗎啉羰基氯(62 μL，0.54 mmol)及Et3
N(206 μL，1.48 mmol)。攪拌隔夜後，以水中止反應，以乙酸乙酯萃取。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=20/1(v/v
))純化粗產物獲得化合物7(110 mg，51%產率)。LC-MS(ESI)：m/z
898(M+H)+
。
步驟f.
將化合物7
(20 mg，0.022 mmol)及10% Pd/C(5 mg)於MeOH(2mL)中之混合物氫化(60 psi)2天。經CELITETM
墊過濾反應物，且以MeOH洗滌。濃縮經合併有機相獲得粗產物，其藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20/1(v/v
))純化獲得較低極性產物(7a
)(9 mg，45%產率)，LC-MS(ESI):m/z
900(M+H)+
，及極性產物(7b
)(9 mg，45%產率)，LC-MS(ESI):m/z
900(M+H)+
。
生物活性
使用HCV複製子檢定來測定本發明化合物之生物活性。在Huh 7細胞中持續表現雙順反子基因型1b複製子之1b_Huh-Luc/Neo-ET細胞株係自ReBLikon GMBH獲得。此細胞株用於使用螢光素酶活性讀數作為化合物對複製子含量之抑制的量度來測試化合物抑制。
第1天(接種的第二天)，向細胞中一式三份添加各化合物。將培養盤培育72小時，隨後進行螢光素酶檢定。使用Promega Corporation製造之Bright-Glo套組(目錄號E2620)量測酶活性。使用以下等式產生各化合物之對照百分比值。
對照%=(平均化合物值/平均對照)*100
使用GraphPad Prism及以下等式測定EC50
值：
Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率))
在複製子檢定中重複化合物之EC50
值若干次。
以附錄形式附上之表1-9中說明本發明之實例化合物。該等表顯示許多實例化合物對HCV 1b之抑制活性。生物活性表示為*、**、***或****，此分別對應於>1000 nM、999 nM至10 nM、9.9 nM至1 nM或<1 nM的EC50
範圍。該等表進一步提供所合成實例化合物之質譜結果。
醫藥組合物
本發明之第十六態樣提供包含本發明化合物之醫藥組合物。在第一實施例中，醫藥組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑，及視情況其他治療成份及/或預防成份。熟習此項技術者已知該等賦形劑。本發明化合物包括(但不限於)鹼性化合物，諸如游離鹼。在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania: Mack Publishing Company,1990)中可獲得醫藥學上可接受之賦形劑及鹽的詳盡論述。
視所欲投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型形式，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、乳膏、軟膏、洗劑或其類似物，較佳為適於單次投與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所選藥物與醫藥學上可接受之載劑的組合，另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。
本發明包括醫藥組合物，其包含本發明化合物(包括其異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況其他治療成份及/或預防成份。
對於固體組合物，習知無毒固體載劑包括例如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。
對於經口投藥，組合物一般採取錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊非水性溶液、懸浮液或糖漿形式。錠劑及膠囊為較佳經口投藥形式。經口使用之錠劑及膠囊一般包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。當使用液體懸浮液時，活性劑可與乳化劑及懸浮劑組合。需要時，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。併入本文之經口調配物中的其他可選組份包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似物。
本發明之第十七態樣提供本發明化合物之用途，其係用於製造藥物。
在第十七態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝炎。
本發明之第十八態樣提供一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物，該化合物視情況在醫藥組合物中。將向個體傳遞醫藥或治療有效量之組合物。精確有效量將隨個體而變化，且將視物種、年齡、個體體型及健康狀況、所治療病況之性質及嚴重程度、治療醫師之建議及選擇用於投藥之治療劑或治療劑組合而定。因此，可藉由常規實驗測定指定情形之有效量。根據需要向個體投與儘可能多的劑量以降低及/或減輕所論述病症之體征、症狀或起因，或使生物系統發生任何其他所要改變。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗且根據個人知識及本申請案之揭示內容即能夠確定本發明化合物用於指定疾病之治療有效量。
組合療法
本發明化合物及其異構形式及其醫藥學上可接受之鹽適用於單獨或與靶向HCV生命週期中所涉及之病毒或細胞元件或功能的其他化合物組合使用來治療及預防HCV感染。適用於本發明之化合物類別可包括(但不限於)所有類別之HCV抗病毒劑。對於組合療法，可適用於與本發明化合物組合之機械類別之藥劑包括例如HCV聚合酶之核苷及非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、NS4B抑制劑，及在功能上抑制內部核糖體進入位點(IRES)的醫藥劑，及抑制HCV細胞附著或病毒進入、HCV RNA轉譯、HCV RNA轉錄、複製或HCV突變、組裝或病毒釋放的其他藥物。屬於此等類別且適用於本發明之特定化合物包括(但不限於)巨環、雜環及線性HCV蛋白酶抑制劑，諸如特拉普維(telaprevir，VX-950)、波昔普維(boceprevir，SCH-503034)、納拉普維(narlaprevir，SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a. TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西魯普維(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶輔因子抑制劑)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450 EP-013420(及同源物)及VBY-376；適用於本發明之核苷HCV聚合酶(複製酶)抑制劑包括(但不限於)R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938及PSI-879及各種其他核苷及核苷酸類似物，及HCV抑制劑，包括(但不限於)以經2'-C-甲基修飾之核苷(核苷酸)、4'-氮雜修飾之核苷(核苷酸)及7'-脫氮修飾之核苷(核苷酸)形式產生之抑制劑。適用於本發明之非核苷HCV聚合物(複製酶)抑制劑包括(但不限於)HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728及GL-60667。
此外，本發明之NS5A抑制劑可與以下組合使用：親環素(cyclophyllin)及免疫親和素(immunophyllin)拮抗劑(例如(但不限於)DEBIO化合物、NM-811以及環孢黴素(cyclosporine)及其衍生物)；激酶抑制劑；熱休克蛋白(例如HSP90及HSP70)之抑制劑；其他免疫調節劑，可包括(但不限於)干擾素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干擾素)，諸如Intron ATM
、Roferon-ATM
、Canferon-A300TM
、AdvaferonTM
、InfergenTM
、HumoferonTM
、Sumiferon MPTM
、AlfaferoneTM
、IFN-βTM
、FeronTM
及其類似物；經聚乙二醇衍生化(聚乙二醇化)干擾素化合物，諸如PEG干擾素-α-2a(PegasysTM
)、PEG干擾素-α-2b(PEGIntronTM
)、聚乙二醇化IFN-α-con1及其類似物；干擾素化合物之長效調配物及衍生物，諸如白蛋白融合干擾素、AlbuferonTM
、LocteronTM
及其類似物；具有各種類型之控制傳遞系統的干擾素(例如ITCA-638、DUROSTM
皮下傳遞系統傳遞之ω-干擾素)；刺激干擾素在細胞中合成之化合物，諸如雷西莫特(resiquimod)及其類似物；介白素；增強1型輔助T細胞反應之發展的化合物，諸如SCV-07及其類似物；TOLL樣受體促效劑，諸如CpG-10101(阿昔替隆(actilon))、異托拉濱(isotorabine)、ANA773及其類似物；胸腺素α-1；ANA-245及ANA-246；組織胺二鹽酸鹽；丙帕鍺(propagermanium)；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；安普利仙(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗體，諸如西瓦斯(civacir)、XTL-6865及其類似物；及預防性及治療性疫苗，諸如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及其類似物。此外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑來加強涉及投與NS5A抑制劑、I型干擾素受體促效劑(例如IFN-α)及II型干擾素受體促效劑(例如IFN-γ)的任何上述方法。適用於該等組合療法之例示性非限制性TNF-α拮抗劑包括ENBRELTM
、REMICADETM
及HUMIRATM
。
此外，本發明之NS5A抑制劑可與抗原蟲藥及認為有效治療HCV感染之其他抗病毒劑組合使用，諸如(但不限於)前藥硝唑尼特(nitazoxanide)。硝唑尼特可用作與本發明揭示之化合物組合以及與諸如聚乙二醇化干擾素α-2a及病毒唑之適用於治療HCV感染之其他藥劑組合的藥劑(例如參看Rossignol,JF及Keeffe,EB,Future Microbiol
. 3:539-545,2008)。
本發明之NS5A抑制劑亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾素、病毒唑或其類似物(例如特利巴韋林(tarabavarin)、利沃韋侖(levoviron))、微RNA、小干擾RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N及其類似物)、核苷酸或核苷類似物、免疫球蛋白、肝保護劑、消炎劑及其他NS5A抑制劑之替代形式一起使用。HCV生命週期中其他目標之抑制劑包括NS3解螺旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反義寡核苷酸抑制劑，諸如ISIS-14803、AVI-4065及其類似物；載體編碼之短髮夾RNA(shRNA)；HCV特異性核糖核酸酶，諸如赫普酶(heptazyme)、RPI、13919及其類似物；進入抑制劑，諸如HepeX-C、HuMax-HepC及其類似物；α葡糖苷酶抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)、UT-231B及其類似物；KPE-02003002及BIVN 401及IMPDH抑制劑。其他說明性HCV抑制劑化合物包括以下公開案中揭示之化合物：美國專利第5,807,876號；美國專利第6,498,178號；美國專利第6,344,465號；美國專利第6,054,472號；WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331；WO 02/04425；WO 03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 01/32153；WO 00/06529；WO 00/18231；WO 00/10573；WO 00/13708；WO 01/85172；WO 03/037893；WO 03/037894；WO 03/037895；WO 02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 99/01582；WO 00/09543；WO02/18369；WO98/17679；WO00/056331；WO98/22496；WO 99/07734；WO 05/073216；WO 05/073195及WO 08/021927。
此外，例如病毒唑與干擾素之組合可與至少一種本發明化合物以多重組合療法形式投與。本發明不限於上述類別或化合物，且涵蓋已知及新穎化合物及生物活性劑組合(參看Strader,D.B.,Wright,T.,Thomas,D.L.及Seeff,L.B.,AASLD Practice Guidelines.
1-22,2009；及Manns,M.P.,Foster,G.R.,Rockstroh,J.K.,Zeuzem,S.,Zoulim,F.及Houghton,M.,Nature Reviews Drug Discovery.
6:991-1000,2007；Pawlotsky,J-M.,Chevaliez,S.及McHutchinson,J.G.,Gastroenterology.
132:179-1998,2007；Lindenbach,B.D.及Rice,C.M.,Nature
436:933-938,2005；Klebl,B.M.,Kurtenbach,A.,Salassidis,K.,Daub,H.及Herget,T.,Antiviral Chemistry & Chemotherapy.
16:69-90,2005；Beaulieu,P.L.,Current Opinion in Investigational Drugs.
8:614-634,2007；Kim,S-J.,Kim,J-H.,Kim,Y-G.,Lim,H-S.及Oh,W-J.,The Journal of Biological Chemistry.
48:50031-50041,2004；Okamoto,T.,Nishimura,Y.,Ichimura,T.,Suzuki,K.,Miyamura,T.,Suzuki,T.,Moriishi,K.及Matsuura,Y.,The EMBO Journal.
1-11,2006；Soriano,V.,Peters,M.G.及Zeuzem,S.Clinical Infectious Diseases.
48:313-320,2009；Huang,Z.,Murray,M.G.及Secrist,J.A.,Antiviral Research.
71:351-362,2006；及Neyts,J.,Antiviral Research.
71:363-371,2006,其各以全文引用的方式併入本文中)。希望本發明之組合療法包括本發明群組之化合物與本發明群組之其他化合物或本發明群組外之其他化合物的任何化學上相容之組合，只要該組合不消除本發明群組化合物之抗病毒活性或醫藥組合物本身之抗病毒活性即可。
組合療法可為依序的，亦即首先以一種藥劑處理且接著以第二藥劑處理(例如各處理包含不同本發明化合物之情形或一處理包含本發明化合物且另一處理包含一或多種生物活性劑之情形)，或可以兩種藥劑同時處理(同時)。依序療法在完成第一療法之後，在開始第二療法之前可包括合理時間。以兩種藥劑同時處理可以同一每日劑量或以單獨劑量進行。組合療法不必限於兩種藥劑，且可包括三種或三種以上藥劑。用於同時及依序組合療法之劑量將視組合療法之組份的吸收、分布、代謝及排泄速率以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。劑量值亦將隨待減輕之病況的嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，可根據個體需要及投與或監督組合療法投與之個人的專業判斷隨時間調整特定劑量方案及時程。
本發明引用之所有公開案及專利申請案係以引用的方式併入本文中，仿佛已特定地且個別地說明各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
儘管已為清楚理解之目的藉助於說明及實例之方式對前述本發明進行了一定程度的詳細描述，但一般熟習此項技術者根據本發明教示將顯而易見，可在不悖離如隨附申請專利範圍中所界定之本發明的精神或範疇的情況下對本發明作出某些改變及修改。
Claims (42)
- 一種化合物，其具有式IV 其中 A及A'係獨立地選自由以下組成之群：單鍵、、
- 如請求項1之化合物，其具有式IVa
- 如請求項2之化合物，其具有式IVb
- 一種化合物，其具有式V
- 如請求項4之化合物，其具有式Va
- 如請求項5之化合物，其具有式Vb
- 2、4或5之化合物，其中Rc 、Rd 、Re 及Rf 各獨立地選自由氫、C1 至C8 烷基及C1 至C8 雜烷基組成之群，其中各雜原子，若存在，獨立地為N、O或S，Rc 與Rd 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合，及Re 與Rf 視情況連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另 一3至6員雜環稠合。
- 如請求項7之化合物，其中Rc 與Rd 或Re 與Rf 中之一者連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
- 如請求項8之化合物，其中Rc 與Rd 及Re 與Rf 兩者皆連接形成4至8員雜環，該雜環視情況與另一3至6員雜環稠合。
- 如請求項9之化合物，其中Rc 與Rd 連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
- 如請求項7之化合物，其中Re 與Rf 連接且形成選自由以下組成之群的雜環稠合環系統：
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中各Ra 獨立地為-CN、-OCF3 、-OCHF2 、-CF3 或-F。
- 2、4及5中任一項之化合物，其中Y與Y'之一為N。
- 如請求項13之化合物，其中Y及Y'皆為N。
- 如請求項1或4之化合物，其中A及A'各獨立地為或-(CR2 )n -C(O)N(RN )-(CR2 )p -。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Z及Z'各為1至3個胺基酸。
- 如請求項16之化合物，其中該等胺基酸為D構型。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Z及Z'各獨立地選自由-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 組成之群。
- 如請求項18之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項19之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項19之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項19之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項22之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項22之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-[C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項24之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項22之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項26之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -C(O)-R81 。
- 如請求項27之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -C(O)-R81 。
- 如請求項26之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -C(O)-O-R81 。
- 如請求項29之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR7 -C(O)-O-R81 。
- 如請求項18之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項31之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項18之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項33之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項34之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項33之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-U-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項36之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )t -O-(CR4 2 )t -R8 。
- 如請求項18之化合物，其中Z及Z'中之一者或兩者為-C(O)-(CR4 2 )n -NR7 -R8 ，其中R7 與R8 一起形成4至7員環。
- 一種化合物，其係選自由下列組成之群：
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物。
- 一種如請求項1至39中任一項之化合物之用途，其係用於製造藥物。
- 如請求項41之用途，其中該藥物係用於治療C型肝炎。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11972308P | 2008-12-03 | 2008-12-03 | |
| US17359009P | 2009-04-28 | 2009-04-28 | |
| US18295209P | 2009-06-01 | 2009-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201031654A TW201031654A (en) | 2010-09-01 |
| TWI472526B true TWI472526B (zh) | 2015-02-11 |
Family
ID=42233598
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW98141406A TWI472526B (zh) | 2008-12-03 | 2009-12-03 | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ抑制劑 |
| TW098141404A TWI494309B (zh) | 2008-12-03 | 2009-12-03 | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）nｓ５ａ抑制劑 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW098141404A TWI494309B (zh) | 2008-12-03 | 2009-12-03 | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）nｓ５ａ抑制劑 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9120779B2 (zh) |
| EP (3) | EP2774927A1 (zh) |
| JP (2) | JP2012510525A (zh) |
| KR (1) | KR20110098779A (zh) |
| CN (2) | CN102300461B (zh) |
| AR (2) | AR080264A1 (zh) |
| AU (2) | AU2009322387A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0922364A2 (zh) |
| CA (2) | CA2745119A1 (zh) |
| CL (1) | CL2011001332A1 (zh) |
| CO (1) | CO6390076A2 (zh) |
| EA (1) | EA201190007A1 (zh) |
| IL (2) | IL213279A0 (zh) |
| MX (1) | MX2011005896A (zh) |
| NZ (2) | NZ593808A (zh) |
| PE (1) | PE20120207A1 (zh) |
| SG (2) | SG171890A1 (zh) |
| TW (2) | TWI472526B (zh) |
| WO (2) | WO2010065668A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201104911B (zh) |
Families Citing this family (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| PT2373172E (pt) * | 2008-12-03 | 2013-10-21 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inibidores de ns5a de hcv |
| JP2012513409A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
| MX2011006333A (es) | 2008-12-23 | 2011-06-27 | Abbott Lab | Compuestos antivirales. |
| US8314135B2 (en) | 2009-02-09 | 2012-11-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole antivirals |
| TWI438200B (zh) * | 2009-02-17 | 2014-05-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| US8188132B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-05-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| US8394968B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8242156B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-08-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| US8420686B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-04-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked diimidazole antivirals |
| US8637561B2 (en) * | 2009-02-17 | 2014-01-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked diimidazole derivatives |
| SG10201400235PA (en) * | 2009-02-27 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8101643B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| AU2013204195B2 (en) * | 2009-02-27 | 2016-09-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8673954B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8426458B2 (en) * | 2009-02-27 | 2013-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C Virus inhibitors |
| US9765087B2 (en) | 2009-02-27 | 2017-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8507522B2 (en) * | 2009-03-06 | 2013-08-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2010111673A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic hcv inhibitors |
| TWI476190B (zh) * | 2009-03-30 | 2015-03-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| US8796466B2 (en) * | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| TW201038559A (en) | 2009-04-09 | 2010-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8143414B2 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| SG175144A1 (en) * | 2009-04-15 | 2011-11-28 | Abbott Lab | Anti-viral compounds |
| EP2430015B1 (en) | 2009-05-12 | 2015-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds useful for the treatment of viral diseases |
| DK2430014T3 (en) * | 2009-05-13 | 2015-11-30 | Gilead Pharmasset Llc | Anti-viral compounds |
| WO2010138790A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Schering Corporation | Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
| CA2763140A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Schering Corporation | Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
| US8211928B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| CN102333772B (zh) * | 2009-06-11 | 2013-12-11 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
| US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8609648B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| IN2012DN00999A (zh) | 2009-07-16 | 2015-04-10 | Vertex Pharma | |
| UY32793A (es) | 2009-07-21 | 2011-01-31 | Gilead Sciences Inc | Compuestos inhibidores de los virus flaviviridae, composición farmacéutica que los contiene y sus usos |
| WO2011015658A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors |
| WO2011015657A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors |
| CA2772484A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Bis-benzimidazole derivatives |
| US8344155B2 (en) | 2009-09-04 | 2013-01-01 | Glaxosmith Kline Llc | Chemical compounds |
| KR20120081123A (ko) | 2009-09-09 | 2012-07-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 플라비비리대 바이러스의 억제제 |
| US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8927709B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2475254A4 (en) * | 2009-09-11 | 2013-05-22 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
| US8815928B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8759332B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-06-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2475256A4 (en) | 2009-09-11 | 2013-06-05 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
| US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
| US20110274648A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110269956A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110281910A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US8653070B2 (en) | 2009-12-14 | 2014-02-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
| WO2011075607A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| WO2011087740A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Schering Corporation | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2011079327A1 (en) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP5777223B2 (ja) | 2010-01-15 | 2015-09-09 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | フラビウイルス科ウイルスのインヒビター |
| AP3576A (en) | 2010-01-15 | 2016-02-08 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| BR112012018529A2 (pt) | 2010-01-25 | 2016-08-09 | Enanta Pharm Inc | inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna |
| US8178531B2 (en) | 2010-02-23 | 2012-05-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| MX2012010252A (es) * | 2010-03-04 | 2013-02-01 | Enanta Pharm Inc | Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv). |
| EP2545060B1 (en) | 2010-03-09 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| EP2550268A1 (en) * | 2010-03-24 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| JP2013522375A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| US9127021B2 (en) | 2010-04-09 | 2015-09-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| SG184987A1 (en) | 2010-04-22 | 2012-11-29 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
| EP2575475A4 (en) * | 2010-05-28 | 2013-11-27 | Presidio Pharmaceuticals Inc | HCV NS5A INHIBITORS |
| EP2575819A4 (en) | 2010-06-04 | 2013-11-27 | Enanta Pharm Inc | INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
| US20130310427A1 (en) * | 2010-06-09 | 2013-11-21 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a protein |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| EP2585447A2 (en) | 2010-06-28 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| AU2011286276A1 (en) | 2010-07-26 | 2013-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| CN103180310B (zh) | 2010-07-26 | 2015-11-25 | 爱尔兰詹森科学公司 | 作为hcv抑制剂的杂二环衍生物 |
| SG187183A1 (en) * | 2010-08-04 | 2013-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8697704B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-04-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| MX2013001869A (es) | 2010-08-17 | 2013-06-28 | Vertex Pharma | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae. |
| EP2616461A4 (en) | 2010-08-26 | 2014-03-26 | Rfs Pharma Llc | POWERFUL AND SELECTIVE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
| US8822520B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-09-02 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Substituted bicyclic HCV inhibitors |
| CN103249730A (zh) * | 2010-09-24 | 2013-08-14 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| CA2812779A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| KR20140001879A (ko) * | 2010-09-29 | 2014-01-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｃ형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 테트라시클릭 인돌 유도체 |
| US8999967B2 (en) | 2010-09-29 | 2015-04-07 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C |
| CN103459399A (zh) * | 2010-09-29 | 2013-12-18 | 默沙东公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物 |
| PT2692346E (pt) * | 2010-10-13 | 2016-03-22 | Abbvie Bahamas Ltd | Um derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidina antiviral |
| AU2014203655B2 (en) * | 2010-10-13 | 2016-07-07 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Anti-viral compounds |
| US20130302282A1 (en) | 2010-10-26 | 2013-11-14 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
| ES2548286T3 (es) | 2010-11-04 | 2015-10-15 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nuevos inhibidores del virus de la hepatitis C |
| KR101835474B1 (ko) * | 2010-11-17 | 2018-03-08 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 항바이러스 화합물 |
| RU2452735C1 (ru) | 2010-11-30 | 2012-06-10 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения |
| EP2651920A4 (en) * | 2010-12-15 | 2014-12-17 | Abbvie Inc | ANTI-VIRAL COMPOUNDS |
| WO2012083061A2 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| WO2012083058A2 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| EP2651923A4 (en) * | 2010-12-15 | 2014-06-18 | Abbvie Inc | ANTI-VIRAL COMPOUNDS |
| WO2012083170A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| WO2012087976A2 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| JP5931744B2 (ja) * | 2010-12-29 | 2016-06-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | アセチレン誘導体及びその医薬用途 |
| US8552047B2 (en) | 2011-02-07 | 2013-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9546160B2 (en) | 2011-05-12 | 2017-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| JP5669984B2 (ja) | 2011-05-18 | 2015-02-18 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法 |
| WO2013010112A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses |
| WO2013016501A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of thiophene compounds |
| WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
| WO2013030750A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds |
| US20140378416A1 (en) | 2011-09-14 | 2014-12-25 | Michael P. Dwyer | Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| SI2709613T2 (sl) | 2011-09-16 | 2020-12-31 | Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. | Postopki za zdravljenje HCV |
| SI2907816T1 (sl) | 2011-11-16 | 2018-10-30 | Gilead Pharmasset Llc | Kondenzirani imidazolilimidazoli kot protivirusni sestavki |
| WO2013087743A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of hcv ns5a |
| BR112014016157A8 (pt) * | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Janssen R&D Ireland | derivados heterobicíclicos como inibidores de vhc |
| EP2797913B1 (en) | 2011-12-28 | 2016-08-17 | Janssen Sciences Ireland UC | Quinazolinone derivatives as hcv inhibitors |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US9326973B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| IN2014MN01547A (zh) | 2012-02-10 | 2015-05-08 | Lupin Ltd | |
| EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
| BR112014025564B8 (pt) | 2012-04-17 | 2021-03-30 | Fujifilm Corp | composto heterocíclico contendo nitrogênio ou sal do mesmo, composição farmacêutica e uso da mesma |
| US20130309196A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| TWI610916B (zh) | 2012-08-03 | 2018-01-11 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用 |
| US8759544B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-06-24 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
| US8927741B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
| US8841340B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an antiviral compound |
| WO2014082380A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fused ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CN103848821B (zh) | 2012-11-29 | 2016-10-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物、药物组合物及它们的用途 |
| CN103880823B (zh) * | 2012-12-21 | 2017-12-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用 |
| SG11201506021XA (en) | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| RU2507201C1 (ru) | 2013-02-07 | 2014-02-20 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |
| TW201526899A (zh) | 2013-02-28 | 2015-07-16 | Alios Biopharma Inc | 醫藥組成物 |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US20150023913A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US9717712B2 (en) | 2013-07-02 | 2017-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus |
| CN105530933B (zh) | 2013-07-17 | 2018-12-11 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品 |
| MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
| WO2015065817A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
| CN103664581B (zh) * | 2013-12-20 | 2016-07-06 | 中节能万润股份有限公司 | 一种反，反-4,4’-二环己基二甲酸的制备方法 |
| WO2015089810A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2015110048A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US10206877B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
| CN105175408B (zh) * | 2014-06-04 | 2018-07-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途 |
| TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
| GB201506660D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201506658D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2017023631A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| CN106279117A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-04 | 上海同昌生物医药科技有限公司 | 一种雷迪帕韦中间体的合成方法及其产品 |
| CN108727345B (zh) * | 2017-04-25 | 2023-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种咪唑环中间体的制备方法 |
| EP3891508A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
| CN115835907A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-21 | 安力高医药股份有限公司 | 用于靶向pd-l1的方法和组合物 |
| KR20230152654A (ko) | 2020-12-30 | 2023-11-03 | 타이라 바이오사이언시스, 인크. | 키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물 |
| EP4341266A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Gilead Sciences, Inc. | Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors |
| CR20230576A (es) | 2021-06-14 | 2024-04-05 | Scorpion Therapeutics Inc | Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cáncer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006133326A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
| US20080044379A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| TW201033197A (en) * | 2008-12-03 | 2010-09-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of HCV NS5A |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1244507B (it) * | 1991-04-11 | 1994-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati dell'acido piroglutammico quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE4234295A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
| US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
| JPH09227417A (ja) * | 1996-02-26 | 1997-09-02 | Dainippon Ink & Chem Inc | アルケニルトラン誘導体とその製造方法 |
| AU723730B2 (en) | 1996-04-23 | 2000-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Urea derivatives as inhibitors of IMPDH enzyme |
| JP3865084B2 (ja) * | 1996-07-04 | 2007-01-10 | 大日本インキ化学工業株式会社 | ジアルケニルトラン誘導体 |
| HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| WO1998040381A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
| US6010848A (en) | 1997-07-02 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus |
| ATE283865T1 (de) | 1997-08-11 | 2004-12-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
| JP2003525200A (ja) | 1998-07-27 | 2003-08-26 | イスティトゥト ディ リチェルケ ディ ビオロジア モレコラーレ ピー．アンジェレッティ ソチエタ ペル アツィオニ | ポリメラーゼ阻害剤としてのジケト酸誘導体 |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| EP1128832A4 (en) | 1998-08-21 | 2003-03-05 | Viropharma Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND RELATED DISEASES |
| MXPA01002253A (es) | 1998-09-04 | 2003-06-04 | Viropharma Inc | Metodo para tratar o prevenir infecciones virales y enfermedades asociadas. |
| BR9913935A (pt) | 1998-09-25 | 2001-06-19 | Viropharma Inc | Métodos de tratamento e prevenção de infecção causada por pelo menos um vìrus da famìlia dos flaviviridae e doença associada com a dita infecção em um hospedeiro vivo |
| ES2405316T3 (es) | 1999-03-19 | 2013-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la enzima IMPDH |
| WO2000066578A1 (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Compounds for the treatment of obesity |
| US6566365B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
| JP2001294541A (ja) * | 2000-04-14 | 2001-10-23 | Dainippon Ink & Chem Inc | トラン誘導体の製造方法 |
| WO2001085172A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| EP1256628A3 (en) | 2001-05-10 | 2003-03-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof |
| PT1401825E (pt) | 2001-06-11 | 2009-10-23 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus |
| JP2005500287A (ja) | 2001-06-11 | 2005-01-06 | シャイアー バイオケム インコーポレイテッド | Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置または予防のための化合物および方法 |
| AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| WO2003007959A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action |
| WO2003007945A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| US7259163B2 (en) | 2001-11-02 | 2007-08-21 | Glaxo Group Limited | 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as HCV inhibitors |
| JP2005511573A (ja) | 2001-11-02 | 2005-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | Ｈｃｖ阻害剤としての４−（５−員）−ヘテロアリールアシルピロリジン誘導体 |
| EP1440068A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-28 | Glaxo Group Limited | Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors |
| AU2003301436A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
| CA2506415A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication |
| AU2003294443A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-(pyridinyl-piperazin-1-yl)-phenylethyl amides as potassium channel openers |
| DK1625154T3 (da) * | 2003-05-09 | 2014-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Hepatitis c virus ns5b-polymeraseinhibitor-bindende lomme |
| CA2531619A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
| NZ548740A (en) | 2004-01-30 | 2010-06-25 | Medivir Ab | HCV NS-3 Serine protease inhibitors |
| CN101027051A (zh) | 2004-07-14 | 2007-08-29 | Ptc医疗公司 | 治疗丙型肝炎的方法 |
| EP1771169A1 (en) * | 2004-07-14 | 2007-04-11 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| CA2617096C (en) * | 2005-07-29 | 2013-12-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
| TW200813015A (en) * | 2006-03-15 | 2008-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives |
| US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8329159B2 (en) | 2006-08-11 | 2012-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| KR20090086081A (ko) | 2006-11-15 | 2009-08-10 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체 |
| WO2008073461A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Wyeth | Ion channel modulators |
| US7691869B2 (en) * | 2007-03-30 | 2010-04-06 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases mediated by the adenosine A2A receptor activity |
| CN101280196B (zh) * | 2008-06-03 | 2011-01-26 | 西安近代化学研究所 | 四环液晶化合物 |
| US7906655B2 (en) * | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8383094B2 (en) * | 2008-10-01 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2010091413A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| SG10201400235PA (en) | 2009-02-27 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| DK2430014T3 (en) * | 2009-05-13 | 2015-11-30 | Gilead Pharmasset Llc | Anti-viral compounds |
-
2009
- 2009-12-02 BR BRPI0922364A patent/BRPI0922364A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-02 JP JP2011539670A patent/JP2012510525A/ja active Pending
- 2009-12-02 MX MX2011005896A patent/MX2011005896A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-02 CA CA2745119A patent/CA2745119A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-02 EP EP13189259.8A patent/EP2774927A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-02 NZ NZ593808A patent/NZ593808A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-02 US US13/132,606 patent/US9120779B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 EA EA201190007A patent/EA201190007A1/ru unknown
- 2009-12-02 SG SG2011039781A patent/SG171890A1/en unknown
- 2009-12-02 WO PCT/US2009/066451 patent/WO2010065668A1/en active Application Filing
- 2009-12-02 WO PCT/US2009/066467 patent/WO2010065681A1/en active Application Filing
- 2009-12-02 JP JP2011539662A patent/JP2012510523A/ja active Pending
- 2009-12-02 NZ NZ593806A patent/NZ593806A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-02 PE PE2011001155A patent/PE20120207A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-02 US US13/132,604 patent/US8865756B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 EP EP09831084A patent/EP2373168A4/en not_active Withdrawn
- 2009-12-02 CA CA2750577A patent/CA2750577A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-02 KR KR1020117015471A patent/KR20110098779A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-02 SG SG2011039799A patent/SG171891A1/en unknown
- 2009-12-02 AU AU2009322387A patent/AU2009322387A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-02 AU AU2009322400A patent/AU2009322400A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-02 CN CN200980155930.1A patent/CN102300461B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 CN CN200980155944.3A patent/CN102300462B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-02 EP EP20090831071 patent/EP2373167A4/en not_active Withdrawn
- 2009-12-03 TW TW98141406A patent/TWI472526B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-12-03 AR ARP090104677A patent/AR080264A1/es unknown
- 2009-12-03 TW TW098141404A patent/TWI494309B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-12-03 AR ARP090104678A patent/AR074474A1/es unknown
-
2011
- 2011-05-31 IL IL213279A patent/IL213279A0/en unknown
- 2011-05-31 IL IL213278A patent/IL213278A0/en unknown
- 2011-06-02 CL CL2011001332A patent/CL2011001332A1/es unknown
- 2011-06-30 ZA ZA2011/04911A patent/ZA201104911B/en unknown
- 2011-07-01 CO CO11082846A patent/CO6390076A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-10-20 US US14/518,940 patent/US20150038501A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006133326A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
| US20080044379A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| TW201033197A (en) * | 2008-12-03 | 2010-09-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of HCV NS5A |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI472526B (zh) | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ抑制劑 | |
| TWI480278B (zh) | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ之抑制劑 | |
| US8877707B2 (en) | Inhibitors of HCV NS5A | |
| EP2398474A1 (en) | Inhibitors of hcv ns5a | |
| TW201201801A (en) | Inhibitors of HCV NS5A protein | |
| WO2010111534A1 (en) | Fused ring inhibitors of hepatitis c | |
| EP2575475A1 (en) | Inhibitors of hcv ns5a | |
| WO2012040389A2 (en) | Substituted bicyclic hcv inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |