JP2005500287A - Flavivirus感染の処置または予防のための化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、flavividaeウイルス感染の処置に有用な所定の式で表される新規の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

Description

【0001】
発明の分野
本発明は、ビアリール化合物およびビアリール化合物を用いるFlavivirus感染の処置または予防のための方法に関する。
【0002】
発明の背景
肝炎は世界中で発生する疾患である。これは、他の原因も知られているが、一般にウイルス性である。ウイルス性肝炎は、肝炎の非常に最も一般的な形態である。約750,000人のアメリカ人が毎年肝炎に感染し、その内150,000人以上がC型肝炎(「HCV」)に感染している。
【0003】
HCVは、Flaviviridaeファミリーに属する正鎖RNAウイルスであり、ブタコレラウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)を含むペスチウイルスに最も近接した関係を有する。HCVは、相補的な負鎖RNAテンプレートの産生により複製すると考えられている。ウイルスの効率的な培養複製系の欠失のために、HCV粒子は、プールされたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡により約50〜60nmの直径を有することが示された。HCVゲノムは、3009〜3030アミノ酸のポリタンパク質(これは、細胞性および2つのウイルス性プロテイナーゼにより翻訳と同時におよび翻訳後に成熟ウイルスタンパク質(コア、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)に切断される)をコードする約9,600bpの単鎖の正センスRNAである。構造タンパク質、E1およびE2、主要な糖タンパク質はウイルス脂質エンベロープに埋め込まれ、安定なヘテロダイマーを形成すると考えられている。また、構造コアタンパク質はウイルスRNAゲノムと相互作用し、ヌクレオカプシドを形成すると考えられている。NS2〜NS5と命名された非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼを含むウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関与する酵素的機能を有するタンパク質を含む。
【0004】
HCV混入の主な供給源は血液である。健康問題としてのHCV感染の規模は、高リスクグループ間の蔓延により説明される。例えば、60%〜90%の血友病患者および西洋の国の80%より多くの静脈内麻薬濫用者はHCVに慢性的に感染している。静脈内麻薬濫用者のために、罹患率は、調査した集団に依存して28%〜70%で変化する。輸血後に関連する新規HCV感染の集団は、血液ドナーをスクリーニングするために使用される診断ツールの進歩のために最近顕著に減少している。
【0005】
HCV感染に対する現在利用可能な唯一の処置はインターフェロンα(IFN-α)である。しかし、種々の臨床研究により、70%の処置患者のみが、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを規準化し、IFNの中断後、これらの応答者の35%〜45%が再発する。一般に、20%〜25%のみの患者がIFNに対する長期応答を有する。臨床研究は、IFNおよびリバビリン(RIBA)での組み合わせ処置によりIFN単独よりも優れた臨床応答を生じることを示した。HCVの異なる遺伝子型は、IFN治療に異なって応答し、遺伝子型1bは型2および3よりもIFN治療に耐性である。
【0006】
それゆえ、抗ウイルス剤の開発は大いに必要である。
【0007】
発明の概要
本発明は、式I:
【化1】
Figure 2005500287
式中、
Mは、
【化2】
Figure 2005500287
(式中、各Rは、独立してHまたはC1〜6アルキルから選択される)
から選択され;
は結合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルから選択され;
AはCOOR、CO−COOR、PO、SO、テトラゾール、CON(R)CH(R)−COOR、CONR、CONROH(式中、各Rは、独立して、HまたはC1〜6アルキルから選択される)から選択され;
、Rは、独立して、H、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
は、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
Yは
【化3】
Figure 2005500287
から選択され;
ZはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、C3〜10複素環から選択され;
はH、ハロゲン、CN、NO、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキル、C3〜10ヘテロアラルキル、NR、SOCH、O−C1〜6アルキル、O−C6〜12アリール、O−C6〜12アラルキル、COR(式中、各Rは、独立して、HまたはC1〜6アルキルから選択され、RはC6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選択される)から選択される、
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供するが、式(I)の化合物は、3−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1−(4−チオフェン−2−イル−ベンジル)−ウレイド]−3−チオフェン−2−イル−プロピオン酸;化合物番号1以外であるとする。
【0008】
本発明の化合物は、治療、特に抗ウイルス薬として有用である。
【0009】
別の局面において、本発明の式(I)の化合物または組成物の治療有効量を被験体に投与することを含む、ウイルス感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療のための方法が提供される。
【0010】
さらに別の局面において、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つのさらなる治療剤を含む組み合わせを被験体に投与することを含む、ウイルス感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療のための方法が提供される。
【0011】
別の局面において、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含有してなる医薬製剤が提供される。
【0012】
本発明の別の局面は、ウイルス感染の治療用医薬の製造のための式(I)による化合物の使用である。
【0013】
発明の詳細な説明
1つの態様において、本発明の化合物は、下記の態様が独立して、または組み合わせで存在するものを包含する。
【0014】
さらなる態様において、Mは
【化4】
Figure 2005500287
であり;
別の態様において、Mは
【化5】
Figure 2005500287
であり;
さらなる態様において、Mは
【化6】
Figure 2005500287
である。
【0015】
さらなる態様において、Mは
【化7】
Figure 2005500287
である。
【0016】
さらなる態様において、Mは結合である。
さらなる態様において、AはCOOHまたはCOOCHCHから選択される。
さらなる態様において、AはCOOHである。
さらなる態様において、AはCOOCHCHである。
【0017】
さらなる態様において、Aは、−CH、C=CH、CH−CHまたは結合から選択される。
さらなる態様において、Aは結合である。
さらなる態様において、AはCHである。
【0018】
さらなる態様において、RはHまたはメチルである。
さらなる態様において、RはHである。
さらなる態様において、Rはメチルである。
【0019】
1つの態様において、Rは、非置換またはハロゲン、OHもしくはベンジルから選択される少なくとも1つの置換基で置換され得る、ベンジル、チオフェン、CH−チオフェン、メチル、CH−イミダゾール、CH−シクロヘキシルから選択される。
【0020】
1つの態様において、Rは、OHで置換されたベンジルである。
1つの態様において、Rは、Brで置換されたベンジルである。
1つの態様において、Rは、Brで置換されたCH−チオフェンである。
1つの態様において、Rは、ベンジルで置換されたCH−シクロヘキシルである。
【0021】
さらなる態様において、Rは、C6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選択される。
さらなる態様において、R
【化8】
Figure 2005500287
(式中、
RwはHまたはメチルである;
RyはHまたはメチルである;
RwはHである;
Rwはメチルである;
RyはHである;
Ryはメチルである;
および式中、XaはS、N、OまたはCである)
から選択される。
【0022】
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC1〜6アルキル、CF、COOH、OH、COOC1〜6アルキル、CN、NH、NO、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)から選択される。
【0023】
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、メチル、O−メチル、ビニル、CF、COOH、COOCH、OH、CN、NH、NO、NH(CH)またはN(CHから選択される。
【0024】
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、メチル、O−メチル、CF、COOH、COOCH、OH、CN、NH、またはNOから選択される。
【0025】
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、Cl、メチル、O−メチル、CF、COOH、COOCH、CN、NH、またはNOから選択される。
【0026】
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、Cl、F、メチル、OH、CFまたはO−メチルから選択される。
【0027】
1つの態様において、RfはHまたはメチルである。
別の態様において、RfはHである。
別の態様において、Rfはメチルである。
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、RdおよびReは、それぞれ独立して、HまたはClから選択される。
さらなる態様において、Ra、Rb、Rc、RdおよびReは、それぞれHである。
【0028】
1つの態様において、
Raは、Cl、F、メチルまたはO−メチルから選択され;
RbはHであり;
Rcは、Cl、F、メチルまたはO−メチルから選択され;
RdはHであり;
ReはHである。
【0029】
1つの態様において、
RaはClであり;
RbはHであり;
RcはClであり;
RdはHであり;
ReはHである。
【0030】
1つの態様において、
Raはメチルであり;
Rbはメチルであり;
RcはO−メチルであり;
RdはHであり;
Reはメチルである。
【0031】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、C1〜6アルキル、OC1〜6アルキル、CF、COOH、COOC1〜6アルキル、CN、NH、NO、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)から選択される。
【0032】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、メチル、O−メチル、CF、COOH、COOCH、CN、NH、NO、NH(CH)またはN(CHから選択される。
【0033】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、H、Cl、Br、I、F、メチル、O−メチル、CF、COOH、COOCH、CN、NH、またはNOから選択される。
【0034】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、H、Cl、メチル、O−メチル、CF、COOH、COOCH、CN、NH、またはNOから選択される。
【0035】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、H、Cl、F、メチル、CFまたはO−メチルから選択される。
【0036】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれ独立して、HまたはClから選択される。
【0037】
さらなる態様において、Rs、Rt、Ruは、それぞれHである。
【0038】
1つの態様において、
RsおよびRuはClであり、RtはHである。
RsはClであり、RtおよびRuはHである。
【0039】
さらなる態様において、Yは結合、−CH−、COまたは−CHCHCOO−から選択される。
さらなる態様において、Yは結合である。
さらなる態様において、Yは−CHである。
さらなる態様において、Yは−CHCHCOO−である。
さらなる態様において、YはCOである。
【0040】
1つの態様において、Zは、非置換またはハロゲン、C3〜10複素環、C3〜10複素環−COOCH、NO、CN、CO−C6〜12アラルキル、COOC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、O−C1〜6アルキル、C6〜12アリール、O−C6〜12アリール、C6〜12アラルキル、O−C6〜12アラルキルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである。
【0041】
別の態様において、Zは、非置換またはBr、I、F、Cl、チオフェン、チアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオアキサゾール、フラン−COOCH、チオフェン−COOCH、NO、CN−フェニル、クロロ−ベンゾイル、ジフルオロ−ベンゾイル、クロロフェニルで置換されたCO−メチル−イソキサゾール、ジクロロ−ベンゾイル、CH、CFCH、SOCH、OCH、OCH−フルオロ−フェニル、O−クロロ−フェニル、OCH−フェニル、ベンジルオキシから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである。
【0042】
1つの態様において、Zは、非置換またはハロゲン、C6〜12アリール、C3〜10複素環から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフランである。
【0043】
別の態様において、Zは、非置換またはBr、Cl−フェニル、CFCH−フェニル、Br−フェニル、Cl−フェニル−CHCF、NO−フェニル、Cl−フェニル−Cl、Cl−フェニル−F、安息香酸エチル、安息香酸、F−フェニル−F、トリル、F−フェニル、ベンゾフラン、チアゾール、Cl−チオフェン、メトキシ−フラン、ピリジンから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフランである。
【0044】
1つの態様において、Zは、非置換またはハロゲン、C6〜12アリール、C3〜10複素環、ニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたチオフェンである。
【0045】
別の態様において、Zは、非置換またはBr、安息香酸、安息香酸エチル、安息香酸メチル、Cl−フェニル−Cl、Cl−フェニル−F、F−フェニル−F、F−フェニル、メトキシフェニル、トリル、CN−フェニル、メチルオキシ−フェニル、トリフルオロメチルオキシ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、S−CH−フェニル、ベンゾフラン、チアゾール、チオフェン(thiphene)、Cl−チオフェン、ピリジン、ピリジニル、NOから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたチオフェンである。
【0046】
1つの態様において、Zは、非置換またはハロゲン、C1〜6アルキル、NR、C3〜10複素環から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたチアゾールである。
【0047】
別の態様において、Zは、非置換またはCl、CFCH、ジエチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン−フェニル、ピペラジン−ベンジルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたチアゾールである。
【0048】
別の態様において、Zは、ナフタレン、アントラキノニルから選択されるC6〜12アリールである。
【0049】
別の態様において、Zは、非置換またはクロロフェニル−ケトン、ジクロロフェノキシ、クロロフェノキシ、ジクロロフェニル、COO−t−ブチル、トリル−スルホニル、COO−ベンジル、CFから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、ベンゾフラン、ピラゾール、メチルオキサゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピロール、キノリニルから選択されるC3〜10複素環である。
【0050】
別の態様において、Zは、非置換またはベンゾフランから選択される少なくとも1つの置換基で置換された、ビニル、アリル、メチル、プロピル、プロピニル、チアゾールから選択されるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルから選択される。
【0051】
1つの態様において、ウイルス感染はFlavivirus感染から選択される。
【0052】
1つの態様において、Flavivirus感染は、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウシウイルス下痢ウイルス(BVDV)、ブタコレラウイルスおよび黄熱病ウイルスから選択される。
【0053】
1つの態様において、Flavivirus感染はC型肝炎ウイルス(HCV)である。
【0054】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する;
【0055】
式(I)の少なくとも1つの化合物の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【0056】
式(XV):
【化9】
Figure 2005500287
の少なくとも1つの化合物の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【0057】
式(I)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridae感染を処置または予防するための方法。
【0058】
式(XV)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの抗ウイルス剤の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【0059】
1つの態様において、抗ウイルス剤はウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【0060】
1つの態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【0061】
1つの態様において、式(I)または(XV)の前記化合物および抗ウイルス剤は、連続投与される。
【0062】
さらなる態様において、式(I)または(XV)の前記化合物および抗ウイルス剤は、同時投与される。
【0063】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の少なくとも1つの化合物、さらに免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤を含む、の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。
【0064】
1つの態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【0065】
さらなる態様において、さらなる薬剤は連続投与される。
【0066】
なおさらなる態様において、前記化合物および前記さらなる薬剤は同時投与される。
【0067】
さらなる態様において、Flaviviridae感染はC型肝炎(HCV)である。
【0068】
さらなる態様において、本発明は、以下を提供する;
【0069】
式(I)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤を投与することを含むFlaviviridaeウイルス感染の処置または予防用の医薬組成物。
【0070】
さらに抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される1つ以上のさらなる薬剤を含む医薬組成物。
【0071】
1つの態様において、抗ウイルス剤は、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【0072】
1つの態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【0073】
1つの態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【0074】
1つの態様において、Flaviviridaeウイルス感染はC型肝炎ウイルス感染(HCV)である。
【0075】
1つの態様において、本発明は、宿主においてウイルス性Flaviviridae感染を処置または予防するための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0076】
1つの態様において、Flaviviridae感染はC型肝炎ウイルス感染(HCV)である。
【0077】
1つの態様において、本発明は治療における使用のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0078】
1つの態様において、本発明は、宿主においてFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0079】
1つの態様において、本発明は、さらに免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される1つ以上のさらなる薬剤を含む、宿主においてFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0080】
1つの態様において、抗ウイルス剤は、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【0081】
さらなる態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【0082】
さらなる態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【0083】
なおさらなる態様において、式(I)の化合物および前記さらなる薬剤は連続投与される。
【0084】
なおさらなる態様において、式(I)の化合物および前記さらなる薬剤は同時投与される。
【0085】
さらなる態様において、Flavivirideaウイルス感染はC型肝炎ウイルス感染(HCV)である。
【0086】
1つの態様において、式(I):
【化10】
Figure 2005500287
(式中、Mは
【化11】
Figure 2005500287
(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択される)
から選択され:
は、結合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルから選択され;
Aは、COOR、CO−COOR、PO、SO、テトラゾール、CON(R)CH(R)−COOR、CONR、CONROH(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択される)から選択され;
、Rは独立して、H、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
は、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
Yは、
【化12】
Figure 2005500287
からなる群より選択され;
Zは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、C3〜10複素環から選択され;
は、H、ハロゲン、CN、NO、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキル、C3〜10ヘテロアラルキル、NR、SOCH、O−C1〜6アルキル、O−C6〜12アリール、O−C6〜12アラルキル、COR(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、RはC6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選択される)から選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【0087】
1つの態様において、式(XV):
【化13】
Figure 2005500287
を有する化合物の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【0088】
1つの態様において、式(I)または(XV)を有する化合物、さらに1つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターを含む、の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【0089】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼはFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである。
【0090】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼはRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【0091】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼはHCVポリメラーゼである。
【0092】
1つの態様において、本発明は、式(I):
【化14】
Figure 2005500287
(式中、Mは
【化15】
Figure 2005500287
(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択される)
から選択され:
は、結合、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルから選択され;
Aは、COOR、CO−COOR、PO、SO、テトラゾール、CON(R)CH(R)−COOR、CONR、CONROH(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択される)から選択され;
、Rは独立して、H、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
は、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキルまたはC3〜10ヘテロアラルキルから選択され;
Yは、
【化16】
Figure 2005500287
からなる群より選択され;
Zは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜14アリール、C3〜10複素環から選択され;
は、H、ハロゲン、CN、NO、C1〜6アルキル、C6〜12アリール、C3〜10複素環、C6〜12アラルキル、C3〜10ヘテロアラルキル、NR、SOCH、O−C1〜6アルキル、O−C6〜12アリール、O−C6〜12アラルキル、COR(式中、各Rは独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、RはC6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選択される)から選択される)
を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための方法を提供する。
【0093】
1つの態様において、本発明は、式(XV):
【化17】
Figure 2005500287
を有する化合物の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための方法を提供する。
【0094】
さらなる態様において;
ウイルスヘリカーゼはflavivirideaヘリカーゼである。
ウイルスヘリカーゼはHCVヘリカーゼである。
【0095】
1つの態様において、本発明は、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0096】
さらなる態様において、本発明は、1つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターをさらに含み、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0097】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼはFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである。
【0098】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、RNA依存性RNAポリメラーゼである。
【0099】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
【0100】
1つの態様において、本発明は、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0101】
1つの態様において、本発明は、1つ以上のウイルスヘリカーゼインヒビターをさらに含み、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【0102】
1つの態様において、ウイルスヘリカーゼはFlaviviridaeウイルスヘリカーゼである。
【0103】
1つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
【0104】
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物ならびにウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される1つ以上のさらなる薬剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【0105】
さらなる態様において;
さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステイン、シクロスポリン、インターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【0106】
前記化合物およびさらなる薬剤の組み合わせは、連続投与される。
【0107】
前記化合物およびさらなる薬剤の組み合わせは、同時投与される。
【0108】
別の態様において、Flavivirus感染はC型肝炎ウイルスである。
【0109】
式(I)の化合物が一般式(I)上にキラル中心を含み得ることは当業者によって正しく認識される。従って、式(I)の化合物は、2つの異なる光学異性体の形態(すなわち、(+)または(−)鏡像異性体)で存在する。全てのかかる鏡像異性体およびその混合物(ラセミ混合物を含む)は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法(例えば、キラルHPLC、酵素分割およびキラル補助(auxiliary))により得られ得る。
【0110】
本発明に従って、式(I)の化合物は、以下を含む。
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-チアゾル-2-イル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号2
(2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号3
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号4
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号5
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号6
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号7
3-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル、化合物番号8
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号9
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号10
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号11
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ヨード-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号12
(2s)-2-[(3-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号13
(2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号14
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号15
(2s)-2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号16
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号17
(2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号18
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号19
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号20
(2s)-3-(1-ベンジル-1h-イミダゾル-4-イル)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号21
(2s)-2-{(3-ブロモ-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル--プロピオン酸、化合物番号22
(2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号23
(2s)-2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号24
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-フェノキシカルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号25
(2s)-2-[(4-ベンゾイル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
(2s)-トリエチル-アンモニウム;2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸塩、化合物番号26
2-[アリル-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号27
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号28
3-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号29
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号30
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号31
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号32
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号33
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号34
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号35
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号36
(2s)-2-{(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号37
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号38
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号39
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-アントラセン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号40
(2s)-2-[[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号41
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号42
(2s)-2-[{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾール-4-カルボニル]-ベンジル}-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号43
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号44
(2s)-2-[(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号45
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-エチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号46
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロピオン酸、化合物番号47
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号48
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号49
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ビニル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号50
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号51
(2s)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号52
(2S)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号53
(2S)-2-[(3-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号54
(2s)-2-{(2-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号55
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号56
(2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号57
(2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号58
(2s)-2-[[5-(4-ブロモ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号59
(2s)-2-[[5-(2-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号60
(2s)-2-[[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号61
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号62
(3s)-3-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フェニル-酪酸、化合物番号63
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号64
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号65
(2s)-2-[ベンゾフラン-2-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号66
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号67
(2s)-2-[(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号68
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号69
(2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号70
(2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号71
(2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号72
(2s)-2-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号73
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号74
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-フラン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号75
(2s)-3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号76
(2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号77
(2s)-2-{(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号78
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号79
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-m-トリル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号80
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号81
(2s)-2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号82
(2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号83
(2s)-4-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、化合物番号84
(2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号85
2-[(2-ベンゾフラン-2-イル-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号86
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号87
(2s)-2-[[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号88
(2s)-2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号89
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号90
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号91
(2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号92
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号93
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号94
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号95
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号96
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号97
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号98
(2s)-2-[(4-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号99
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号100
(2s)-1-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チアゾル-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸、化合物番号101
(2s)-2-[[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号102
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ピペリジン-1-イル-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号103
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ジエチルアミノ-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号104
(2s)-2-[[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾフラン-3-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号105
(2s)-2-[[5-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号106
(2s)-2-((2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-{2-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イル]-2-オキソ-エチル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号107
(2s)-2-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチル]-4-オキソ-酪酸、化合物番号108
(2s)-2-[アリル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号109
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号110
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号111
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロピル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号112
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号113
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号114
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ブト-2-エニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号115
2-[(2-ブロモ-アリル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号116
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル、化合物番号117
3-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸、化合物番号118
2-[[5-(3-シアノ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号119
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号120
(2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号121
3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号122
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号123
(2s)-2-[(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-(3,5-ジブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号124
(2s)-3-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号125
(2s)-2-[[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号126
(2s)-2-[[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号127
(2s)-2-[(5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号128
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号129
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号130
(2s)-2-{(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号131
(2s)-2-{(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号132
(2s)-2-[(5-クロロ-[2,3']ビチオフェニル-5'-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号133
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号134
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号135
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号136
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号137
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号138
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号139
(2s)-2-[(2-クロロ-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号140
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号141
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号142
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号143
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号144
(2s)-2-[[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号145
(2s)-2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号146
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸、化合物番号147
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号148
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ニトロ-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号149
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号150
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号151
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号152
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号153
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号154
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号155
(2s)-2-[[3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号156
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号157
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-m-トリル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号158
(2s)-2-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号159
(2s)-4-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号160
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号161
(2s)-2-[[3-(3-シアノ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号162
{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-チオフェン-2-イル-酢酸、化合物番号163
L-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号164
d-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号165
4-[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、化合物番号166
1-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号167
d-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号168
3-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号169
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号170
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号171
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号172
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号173
2-[(1-ベンゼンスルホニル-1h-ピロル-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号174
2-[[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号175
2-[(5-クロロ-2-クロロメチル-ヘプタ-2,4,6-トリエノイル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号176
2-[(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号177
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号178
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号179
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号180
2-[[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号181
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号182
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号183
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号184
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号185
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[1-(トルエン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号186
2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号187
3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号188
3-(4-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号189
2-[(3-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号190
2-[(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号191
2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号192
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、化合物番号193
2-[(3-アミノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号194
3-フェニル-2-{(2-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-プロピオン酸、化合物番号195
2-{(3-シアノ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号196
2-{(4-ニトロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号197
2-{(2-フルオロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号198
2-[ベンジル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号199
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号200
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号201
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号202
2-[(2-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号203
2-[(4-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号204
2-[[1-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号205
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル 化合物番号206
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸 化合物番号207
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号208
2-[(3-アセチル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号209
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号210
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号211
【0111】
好ましくは、本発明の化合物を、少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%、最も好ましくは少なくとも99%が、対応する鏡像異性体を含まない単一の鏡像異性体の形態で提供する。
【0112】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも95%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【0113】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも97%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【0114】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも99%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【0115】
より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも95%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【0116】
最も好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも97%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【0117】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも99%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【0118】
本発明の薬学的に許容され得る塩もまた提供される。用語「一般式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無機酸および有機酸および塩基由来の塩を意味する。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩の獲得における中間体として有用であり得る。
【0119】
適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム) 塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム) 塩、アンモニウム塩、およびNR4+(式中、RはC1 4アルキルである)塩が含まれる。
【0120】
本発明の化合物に対する以後の記述には、一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【0121】
特記しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じである。本明細書中に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許、および他の引例は、その全体が本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、定義を含む本発明の明細書を基準とする。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみを意図し、限定を意図しない。
【0122】
本出願で使用される、用語「アルキル」は、非置換または(ハロゲン、ニトロ、SO3R4、PO3R4R4、CONH2、COOH、SR5、O-C1 6アルキル、O-C2 6アルケニル、O-C2 6アルキニル、C6 12アリール、C3 10複素環、ヒドロキシル、アミノ、NR4R4、またはCOOQ(式中、QはC1 6アルキル、C2 6アルケニル、C2 6アルキニル、C6 12アリールであり、R4はH、C1 6アルキルである)により)置換された、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素部分(例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシル、またはシクロプロピル)を示す。また、用語アルキルは、1つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されており、より好ましくは、ハロゲンがフルオロ(例えば、CF3-またはCF3CH2-)であるアルキルを含むことを意図する。
【0123】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和基を含むアルキル(例えば、アリル、アセチレン、エチレン)を示す。
【0124】
用語「アリール」は、(H、C1 6アルキル、C2 6アルケニル、C2 6アルキニル、C3 8複素環、ハロゲン、ニトロ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、CONH2、COOH、O-C1 6アルキル、O-C2 6アルケニル、O-C2 6アルキニル、SCH3、SO2CH3、アミノ、NR4R4、ヒドロキシル、またはCOOQ(式中、QはC1 6アルキル、C2 6アルケニル、C2 6アルキニルである)により)置換されていてもよく、少なくとも1つのベンゼノイド型の環(例えば、フェニル、ナフチル、およびアントラキノニル)を含む炭素環式部分を示す。用語「アラルキル」は、隣接する原子とC1 6アルキル、C1 6アルケニル、C1 6アルキニルによって結合したアリール基(例えば、ベンジル)を示す。
【0125】
用語「複素環」は、環部分が少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、または窒素)で分断された、(例えば、C1 6アルキル、O-C1 6アルキル、O-C6 12アリール、C6 12アリール、C6 12アラルキル、C3 10複素環、ハロゲン、アミノ、COOH、COOR5、またはNO2(R5は、C1 6アルキルである)により)一置換もしくは二置換されているか、あるいは非置換の飽和または不飽和の環部分を示す。用語複素環は、単環または多環(例えば、二環)を表すことを理解されたい。複素環の例には、エポキシド、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、オキサチオラン、ジチオラン、ジオキソラン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ピペリジン、モルホリン、チオフェン、およびチオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
【0126】
用語「ヘテロアラルキル」は、隣接する原子とC1 6アルキル、C1 6アルケニル、C1 6アルキニルによって結合した複素環基(例えば、チオフェニル)を示す。
【0127】
硫黄原子が存在する場合、硫黄原子は、異なる酸化レベルであり得る(すなわち、S、SO、またはSO2)。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【0128】
用語「独立して」は、置換基が、各要素について同一の定義であってよく、または異なる定義であってもよいことを意味する。
【0129】
治療での使用に必要な本発明の化合物の量は、選択された特定の化合物だけでなく、投与経路、治療を必要とする病状の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的に主治医または獣医の判断によることが理解される。しかし、一般に、適切な用量は、約0.1〜約750mg/kg体重/日の範囲、好ましくは0.5〜60mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1〜20mg/kg/日の範囲である。
【0130】
所望の用量は、好都合には、単回用量または適切な間隔をあけて(例えば、一日あたり2回、3回、4回、またはそれ以上の投与回数)分割した用量で与えることができる。
【0131】
化合物は、例えば、単位投薬形態あたり10〜1500mg、好都合には20〜1000mg、最も好都合には50〜700mgの活性成分を含む単位投薬形態で好都合に投与される。
【0132】
理想的には、約1〜約75μM、好ましくは約2〜50μM、最も好ましくは約3〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように活性成分を投与すべきである。例えば、これは、活性成分の0.1〜5%溶液(必要に応じて、生理食塩水中で)の静脈内注射によって達成することができる場合があり、また、約1〜約500mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与してもよい。約0.01〜約5.0mg/kg/時を提供する持続的注入または約0.4〜約15mg/kgの活性成分を含む断続的注入によって所望の血中濃度を維持することができる。
【0133】
治療で使用するために本発明の化合物を未処理の化学物質として投与することが可能であるが、活性成分を医薬品処方物とすることが好ましい。したがって、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体ならびに必要に応じて他の治療成分および/または予防成分とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体を含む医薬品処方物をさらに提供する。担体は、処方物の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
【0134】
医薬品処方物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(口内および舌下投与を含む)、経皮、膣内投与、もしくは非経口投与(筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む)に適切なもの、または吸引もしくは吸入による投与に適切な形態が含まれる。処方物は、適切な場合には、好都合に個別の投薬形態とすることができ、製薬の分野で周知の任意の方法によって調製し得る。全ての方法は、活性化合物を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と組み合わせ、必要に応じて生成物を所望の処方物に成型する工程を含む。
【0135】
経口投与に適切な医薬品処方物は、好都合には、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ、または錠剤などの個別の単位、粉末もしくは顆粒、溶液、懸濁液、または乳濁液とすることができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとすることもできる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの従来の賦形剤を含み得る。当該技術分野で周知の方法に従って、錠剤をコーティングし得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得、また、使用前に水または他の適切なビヒクルで構成するための乾燥生成物であり得る。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、または防腐剤などの従来の添加物を含むことができる。
【0136】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射(例えば、ボーラス注射または連続的注入)による)のために処方してもよく、防腐剤を添加したアンプル、予め充填したシリンジ、微量注入の単位投薬形態、または複数回投薬用容器中に存在させてもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および/または(an/or)分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切な賦形剤(例えば、滅菌の発熱物質を含まない水)で構成するための滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることもできる。
【0137】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションまたは経皮パッチとして処方することができる。このような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、およびt-アネトールなどの浸透促進剤を含み得る。軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。水性または油性基剤を使用してローションを処方することができ、一般的には、1つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含む。
【0138】
口内局所投与に適切な処方物には、風味付けした基剤(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【0139】
担体が固体である直腸投与に適切な医薬品処方物は、単位用量の座剤として存在することが最も好ましい。適切な担体には、カカオバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の材料が含まれ、座剤は、通常は、活性化合物と軟化または融解させた担体との混合し、そしてその後、冷却および鋳型で成型することによって都合よく形成することができる。
【0140】
膣内投与に適切な処方物は、活性成分に加えて適切であることが当該技術分野で公知の担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとすることができる。
【0141】
鼻腔内投与のためには、本発明の化合物を、液体スプレーもしくは分散可能な粉末または点鼻剤の形態で使用することができる。点鼻剤を、1つ以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤を用いて処方することができる。液体スプレーは、通常は、加圧型容器から射出させる。
【0142】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は通常、吸入器、噴霧器、もしくは加圧型容器から射出させられ得るか、またはエアロゾルスプレーを射出する他の都合のよい射出手段により射出させることができる場合もある。加圧型容器は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な高圧ガスを含み得る。加圧型エアロゾルの場合、投薬単位を、一定量を送達させるバルブによって決定することができる。
【0143】
あるいは、吸入(inhalation)または吸入(insufflation)による投与のために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物(例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物)の形態を採り得る。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジ(すなわち例えば、ゼラチン)または吸入器もしくは注入器の助けを借りて粉末が投与され得るブリスターパック中に単位投薬形態で存在し得る。
【0144】
所望の場合には、活性成分を徐放するのに適合した上記製剤が使用され得る。
【0145】
本発明の化合物はまた、他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用され得る。
【0146】
本発明の1つの局面では、本発明の化合物は、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビター、およびヘリカーゼインヒビターから選択される少なくとも1つの他の抗ウイルス剤と共に使用され得る。
【0147】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、インターフェロンαおよびリバビリンから選択される少なくとも1つの他の抗ウイルス剤と共に使用され得る。
【0148】
上記に関連する組み合わせは、都合よく、医薬品製剤の形態での使用のために提供され得、従って、薬学的に許容され得るキャリアと共に上記の組み合わせを含む医薬品製剤は、本発明のさらなる局面を構成する。
【0149】
このような組み合わせの各成分は、別個または混合した医薬品製剤中で連続または同時のいずれかで投与され得る。
【0150】
化合物(I)またはその薬学的に許容され得る塩が同一のウイルスに対して活性のある第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と同一であるか、また異なっているかのいずれでもよい。好適な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【0151】
以下の一般的なスキームおよび実施例は、本発明の種々の態様を例示するために提供され、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
【0152】
5員環を含むジアリールカルボキサミドアナログの調製のための一般スキーム1
【0153】
【化18】
Figure 2005500287
【0154】
以下の化合物を、一般スキーム1に記載したものと類似の様式で調製した:
化合物番号38、化合物番号55、化合物番号56、化合物番号57、化合物番号58、化合物番号59、化合物番号60、化合物番号61、化合物番号62、化合物番号63、化合物番号64、化合物番号65、化合物番号66、化合物番号67、化合物番号68、化合物番号69、化合物番号70、化合物番号71、化合物番号72、化合物番号73、化合物番号74、化合物番号75、化合物番号76、化合物番号77、化合物番号78、化合物番号79、化合物番号、化合物番号81、化合物番号82、化合物番号83、化合物番号84、化合物番号85、化合物番号87、化合物番号88、化合物番号、化合物番号90、化合物番号91、化合物番号92、化合物番号93、化合物番号94、化合物番号95、化合物番号96、化合物番号、化合物番号98、化合物番号99、化合物番号100、化合物番号101、化合物番号102、化合物番号103、化合物番号104、化合物番号105、化合物番号106、化合物番号107、化合物番号113、化合物番号120、化合物番号121、化合物番号122、化合物番号123、化合物番号124、化合物番号125、化合物番号126、化合物番号127、化合物番号128、化合物番号129、化合物番号130、化合物番号131、化合物番号132、化合物番号133、化合物番号134、化合物番号135、化合物番号136、化合物番号137、化合物番号138、化合物番号139、化合物番号140、化合物番号141、化合物番号142、化合物番号143、化合物番号144、化合物番号145、化合物番号146、化合物番号147、化合物番号148、化合物番号149、化合物番号150、化合物番号151、化合物番号152、化合物番号153、化合物番号154、化合物番号155、化合物番号156、化合物番号157、化合物番号158、化合物番号159、化合物番号160、化合物番号161、化合物番号162、化合物番号163、化合物番号164、化合物番号165、化合物番号166、化合物番号167、化合物番号168、化合物番号169、化合物番号170、化合物番号171、化合物番号172、化合物番号173、化合物番号174、化合物番号175、化合物番号176、化合物番号177、化合物番号178、化合物番号179、化合物番号180、化合物番号181、化合物番号182、化合物番号183、化合物番号184、化合物番号185、化合物番号186、化合物番号187、化合物番号188、化合物番号189、化合物番号190、化合物番号191。
【実施例1】
【0155】
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号154
工程I
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0156】
【化19】
Figure 2005500287
【0157】
2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(50.6mg、0.229mmol)を含むエタノールの撹拌溶液(1mL)に、3-ブロモ-チオフェン-2-カルバルデヒド(50mg、0.208mmol)および酢酸(21μL)を添加した。反応混合物を、窒素下で室温にて2時間撹拌し、その際のイミン形成の進行をTCLによってモニターした。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム(20mg、0.312mmol)を添加した。混合物を、炭酸水素ナトリウムで酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカプレート(ヘキサン/酢酸エチル90%:10%)で精製し、収率80%で2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【0158】
工程II
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0159】
【化20】
Figure 2005500287
【0160】
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(91.6mg、0.231mmol)を含むジクロロメタン(3.3ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44μl)の撹拌溶液に、2,4-ジクロロ-ベンゾイルクロリド(34μl、0.243mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.3ml)を添加した。反応混合物を、室温にて窒素下で一晩撹拌した。次いで、混合物を、炭酸水素ナトリウム/ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させて、収率92%で2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【0161】
工程III
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0162】
【化21】
Figure 2005500287
【0163】
3mlの2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.0879mmol)のTHF溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(10mg、0.00878mmol)を連続的に添加した。得られた褐色溶液に、3,5-ジフルオロ臭化亜鉛(0.5M、1.06ml)のTHF溶液を添加した。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。TLCは、開始物質が極性の低い生成物へと完全に変換したことを示した。数滴の酢酸を添加し、その後、ロタバップ(rotavap)を使用して溶媒を完全に除去した。粗生成物をクロマトグラフィー分析して、収率72%(37mg)で2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【0164】
工程IV
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニルプロピオン酸
【0165】
【化22】
Figure 2005500287
【0166】
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(37.63mg、0.0625mmol)を含むジクロロメタンの撹拌溶液(1ml)に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物をロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮し、続いて90%酢酸エチル、10%メタノール、および1滴の酢酸を使用したシリカクロマトグラフィーを行い、収率85%で2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸を得た。
Figure 2005500287
【0167】
6員芳香環を有するビアリールカルボキサミドアナログの調製のための一般的なスキーム2
【0168】
【化23】
Figure 2005500287
【0169】
以下の化合物を、一般的なスキーム2に記載したものと類似の様式で調製した:
化合物番号2、化合物番号、化合物番号4、化合物番号9、化合物番号10、化合物番号11、化合物番号12、化合物番号15、化合物番号19、化合物番号21、化合物番号22、化合物番号25、化合物番号28、化合物番号31、化合物番号、化合物番号34、化合物番号35、化合物番号36、化合物番号37、化合物番号39、化合物番号、化合物番号41、化合物番号42、化合物番号43、化合物番号44、化合物番号45、化合物番号46、化合物番号47、化合物番号48、化合物番号49、化合物番号50。
【0170】
6員芳香環スペーサーを有するビアリールスルホンアミドアナログの調製のための一般的なスキーム3
【実施例2】
【0171】
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号5)
【0172】
工程I
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0173】
【化24】
Figure 2005500287
【0174】
L-フェニルアラニンメチルエステル(300mg、1.68mmol)を含む無水CH2Cl2の溶液(10mL)を、氷浴中で0℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(0.35mL)、4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルクロリド(438mg、1.76mmol)および触媒量のDMAP(25mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。その期間後、混合物を水とCH2Cl2との間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(500mg、77%)を得た。
Figure 2005500287
【0175】
工程II
2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0176】
【化25】
Figure 2005500287
【0177】
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.129mmol)を含む無水DMFの溶液(1mL)に、4-ヨードベンジルブロミド(46mg、0.154mmol)および炭酸セシウム(50mg、0.154mmol)を添加し、反応混合物を、室温にてN2雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を、水とエーテルとの間で分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡沫として2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(68mg、90%)を得た。
Figure 2005500287
【0178】
工程III
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0179】
【化26】
Figure 2005500287
【0180】
2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(40mg、0.068mmol)およびベンゾフラン-2-ボロン酸(20mg、0.124mmol)を含む、DME(3mL)と2MのNa2CO3水溶液(1.5mL)との混合物の脱気溶液に、Pd(PPh3)4(4mg)を添加し、反応混合物を65℃にてN2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃厚なシロップとして2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(39mg、100%)を得た。
Figure 2005500287
【0181】
工程IV
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
【0182】
【化27】
Figure 2005500287
【0183】
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(40mg、0.067mmol)を、THF:MeOH:H2O(3:2:1)の混合物中に入れ、次いで1NのLiOH・H2O(0.40mL、0.40mmol)水溶液を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させた。水層を、10%KHSO4溶液を使用して酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(29mg、75%)を得た。
Figure 2005500287
【0184】
工程V
2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0185】
【化28】
Figure 2005500287
【0186】
2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(1g、1.65mmol)を含むトルエンの撹拌溶液(100ml)に、窒素下でP(Ph3)4Pd(123mg、0.107mmol)および1,1,1,2,2,2-ヘキサブチル-ジスタンナン(1.7ml、3.3mmol)を添加した。反応混合物を、115°Cで8時間加熱撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニターした。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、5%のEtOAcを含むヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、収率50%で2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを得た:
Figure 2005500287
【0187】
工程VI
5-(4-{[(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
【0188】
【化29】
Figure 2005500287
【0189】
2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.13mmol)を含むトルエンの撹拌溶液(3ml)に、窒素下でP(Ph3)4Pd(6mg、0.039当量)、CuBr(2mg)、および5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(26.5mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、5時間加熱還流した。反応の進行を、TLCによってモニターした。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、80%ヘキサン20%EtOAcを使用したシリカプレートによる精製により、収率41%で5-(4-{[(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た:
Figure 2005500287
【0190】
工程VII
5-(4-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【0191】
【化30】
Figure 2005500287
【0192】
5-(4-{[(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16mg、0.026mmol)を含むTHF:H2O:MeOH(3:1:2)の撹拌溶液(1ml)に、LiOHの水溶液(1N)(0.2ml、0.26mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を、回転式蒸発器にて減圧下で濃縮した。残渣を20%KHSO4溶液で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させた。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、90%EtOAc、10% MeOH、および1滴のAcOHを使用したシリカクロマトグラフィーを行い、5-(4-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸を得た。
Figure 2005500287
【0193】
以下の化合物を、実施例2に記載したものと同様の方法で調製した:
化合物番号5、化合物番号6、化合物番号7、化合物番号8、化合物番号13、化合物番号14、化合物番号16、化合物番号17、BCH-19067、化合物番号18、化合物番号20、化合物番号23、化合物番号24、化合物番号26、化合物番号27、化合物番号29、化合物番号32、化合物番号192、化合物番号193、化合物番号194。
【実施例3】
【0194】
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号111)
【0195】
【化31】
Figure 2005500287
【0196】
工程I
2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0197】
【化32】
Figure 2005500287
【0198】
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(実施例2の工程Iに従って調製)した(200mg)のDMF溶液(8mL)を0°Cに冷却し、次いでN2雰囲気下で臭化プロパルギル酸(propagyl)(80%、0.07mL、0.61mmol)およびCs2CO3(200mg、0.61mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、エーテルと水との間で分配させ、エーテル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(185mg、85%)を得た。
Figure 2005500287
【0199】
工程II
3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
【0200】
【化33】
Figure 2005500287
【0201】
2-[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(150mg、0.349mmol)を含む無水ジクロロエタン溶液(1.5mL)に、トリフルオロ酢酸(3.5mL)およびエチルメチルスルフィド(0.16mL、1.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温のN2窒素雰囲気下で12時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残渣を、飽和NAHCO3溶液と酢酸エチルとの間で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、高粘度シロップとして3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(70mg、92%)を得た。
Figure 2005500287
【0202】
工程III
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【0203】
【化34】
Figure 2005500287
【0204】
3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(75mg、0.346mmol)を含む無水CH3Cl2(2mL)溶液を、氷浴中で0°Cに冷却し、次いでトリエチルアミン(0.1mL)および2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.06mL、0.45mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。氷冷水の添加によって過剰な塩化ベンゾイルの反応を停止させ、次いで反応混合物を水とCH2Cl2との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シロップとして2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(125mg、93%)を得た。
工程IV
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
【0205】
【化35】
Figure 2005500287
【0206】
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(30mg、0.076mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1)溶液(3mL)に、水酸化リチウム(0.46mL、0.46mmol)の1N水溶液を添加し、反応混合物を、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配させた。10%KHSO4溶液を使用して水層を酸性化し、次いで有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1から酢酸エチル)によって精製して、白色固体として2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(23mg、81%)を得た。化合物は他に2つのメインではない回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【0207】
以下の化合物を、実施例3に記載した方法と同様の方法で調製した:
化合物番号109
化合物番号110
化合物番号111
化合物番号112
化合物番号115
化合物番号116。
【実施例4】
【0208】
2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号113)
【0209】
【化36】
Figure 2005500287
【0210】
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(実施例9に従って調製した)(50mg、0.128mmol)および2-ヨードベンゾフラン(41mg、0.166mmol)を含むDMFの溶液(2mL)に、トリエチルアミン(2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(15mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を、還流条件下にてN2雰囲気下で4時間撹拌した。減圧下でDMFおよびトリエチルアミンを除去し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、高粘度シロップとして2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(50mg、76%)を得た。化合物は、2つの他の回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【0211】
2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの加水分解のために、工程IV(実施例9)と同様の手順を使用した。溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:1)から酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、固体として2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(20mg、69%)を単離した。化合物は、2つの他の回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【実施例5】
【0212】
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号114)
【0213】
【化37】
Figure 2005500287
【0214】
工程I
2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0215】
【化38】
Figure 2005500287
【0216】
L-フェニルアラニンtert-ブチルエステル(1.47g、6.64mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(2.67g、13.28mmol)、トリエチルアミン(1.9mL、13.28mmol)、および酢酸銅(II)(1.21g、6.64mmol)を含むジクロロメタン(50mL)の混合物を、室温で24時間撹拌した。シリカゲルパッドによる濾過によって固体を除去し、5%酢酸エチルを含むヘキサンでのクロマトグラフィー溶離によって所望の生成物を得た。
Figure 2005500287
【0217】
工程II
2-[(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0218】
【化39】
Figure 2005500287
【0219】
本化合物を、実施例1の工程Iと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【0220】
工程III
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【0221】
【化40】
Figure 2005500287
【0222】
本化合物を、実施例2の工程IIIと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【0223】
工程IV
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
【0224】
【化41】
Figure 2005500287
【0225】
本化合物を、実施例1の工程IVと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【0226】
以下の化合物を、実施例5に記載したものと同様の方法で調製した:
化合物番号190、化合物番号191
【0227】
実施例5
以下の化合物を、Oxford大学から得た:
化合物番号1。
以下の化合物を、表1および表2に列挙したように調製した。
【0228】
【表1−1】
Figure 2005500287
【0229】
【表1−2】
Figure 2005500287
【0230】
【表1−3】
Figure 2005500287
【0231】
【表1−4】
Figure 2005500287
【0232】
【表1−5】
Figure 2005500287
【0233】
【表1−6】
Figure 2005500287
【0234】
【表1−7】
Figure 2005500287
【0235】
【表1−8】
Figure 2005500287
【0236】
【表1−9】
Figure 2005500287
【0237】
【表1−10】
Figure 2005500287
【0238】
【表1−11】
Figure 2005500287
【0239】
【表1−12】
Figure 2005500287
【0240】
【表1−13】
Figure 2005500287
【0241】
【表1−14】
Figure 2005500287
【0242】
【表1−15】
Figure 2005500287
【0243】
【表1−16】
Figure 2005500287
【0244】
【表1−17】
Figure 2005500287
【0245】
【表1−18】
Figure 2005500287
【0246】
【表1−19】
Figure 2005500287
【0247】
【表1−20】
Figure 2005500287
【0248】
【表1−21】
Figure 2005500287
【0249】
【表1−22】
Figure 2005500287
【0250】
【表1−23】
Figure 2005500287
【0251】
【表1−24】
Figure 2005500287
【0252】
【表1−25】
Figure 2005500287
【0253】
【表1−26】
Figure 2005500287
【0254】
【表1−27】
Figure 2005500287
【0255】
【表1−28】
Figure 2005500287
【0256】
【表1−29】
Figure 2005500287
【0257】
【表1−30】
Figure 2005500287
【0258】
【表1−31】
Figure 2005500287
【0259】
【表1−32】
Figure 2005500287
【0260】
【表1−33】
Figure 2005500287
【0261】
【表1−34】
Figure 2005500287
【0262】
【表1−35】
Figure 2005500287
【0263】
【表1−36】
Figure 2005500287
【0264】
【表1−37】
Figure 2005500287
【0265】
【表1−38】
Figure 2005500287
【0266】
【表1−39】
Figure 2005500287
【0267】
【表1−40】
Figure 2005500287
【0268】
【表2−1】
Figure 2005500287
【0269】
【表2−2】
Figure 2005500287
【0270】
【表2−3】
Figure 2005500287
【実施例6】
【0271】
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼアッセイにおけるビアリールアナログの評価
以下の文献を参考として全て援用する:
1.Behrens, S.,Tomei, L.,De Francesco,R. (1996) EMBO 15, 12-22
2.Harlow, E.およびLane,D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3.Lohmann, V., Koerner, F.,Herian,U.,およびBartenschlager, R.(1997) J. Virol.71, 8416-8428
4.Tomei, L., Failla, C.,Santolini,E.,De Francesco, R.,およびLaMonica, N. (1993)J Virol 67, 4017-4026。
【0272】
精製された組換えHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5Bタンパク質)を含有するインビトロポリメラーゼアッセイを用いて化合物を評価した。組換えバキュロウイルスをベクターとして用いてHCVNS5Bを昆虫細胞で発現させた。HCV NS5Bタンパク質のクローニング、発現および精製で用いた実験手法を以下に記載する。以下は、化合物をテストするのに用いたRNA依存性RNAポリメラーゼアッセイの詳細である。
【0273】
HCV-Bk株、遺伝子型1bの全NS5Bタンパク質をコードするcDNAを、プライマーNS5Nhe5'(5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3')およびXhoNS53'(5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3')ならびに鋳型としてのプラスミドpCD3.8-9.4(Tomeiら、1993)を用いるPCRによって増幅した。NS5Nhe5'およびXhoNS53'はそれぞれ、その5'末端に2つのNheIおよびXhoI部位(下線を施した配列)を含む。制限部位NheIおよびXhoIの間の増幅したDNA断片を細菌発現プラスミドpET-21b(Novagen)にクローン化して、プラスミドpET/NS5Bを得た。このプラスミドを後に鋳型として用いて、プライマーNS5B-H9(5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3')およびNS5B-R4(5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3')を用い、NS5Bコーディング領域をPCR-増幅した。NS5B-H9は、プラスミドpET-21b中の15ヌクレオチド、続いて、翻訳開始コドン(ATG)およびNS5Bコーディング領域(登録番号M58335を付されたHCV配列中のnt.7590-7607)の5'末端に対応する8ヌクレオチドの領域にわたる。NS5B-R4は2つのBamHI部位(下線)、続いて、HCVゲノムの停止コドンの周りの領域(nt.9365-9347)に対応する18ヌクレオチドを含む。1.8kbの増幅された配列をNheIおよびBamHIで消化し、予め消化されたpBlueBacIIプラスミド(Invitrogen)に連結させた。得られた組換えプラスミドをpBac/NS5Bと命名した。製造業者のプロトコルに記載されているように、1μgの線状化バキュロウイルスDNA(Invitrogen)と共に3μgのpBac/NS5BでSf9細胞を同時トランスフェクトした。2回のプラーク精製の後に、NS5B-組換えバキュロウイルス、BacNS5Bを単離した。組換えNS5Bタンパク質の存在を、E.coliで発現させたNS5Bタンパク質のHis-タグを付けたバージョンに対して惹起させたウサギポリクローナル抗血清(抗-NS5B)を用いて、BacNS5Bに感染させたSf9細胞のウエスタンブロット分析によって測定した。(HarlowおよびLane,1988)。このプラーク精製したウイルスでのSf9細胞の感染は、1.2×106細胞/mlの細胞密度および5の感染多重度で1リットルのスピナーフラスコ中で行った。
【0274】
Sf9細胞を上記のように感染させた。感染から60時間後、細胞を回収し、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。Lohmannら(1997)に記載されたものの一部を変更して、全タンパク質を可溶化した。簡単に述べれば、溶解緩衝液(LB)I、LBIIおよびLB IIIを用い、タンパク質を3工程S1、S2、S3で抽出した(Lohmannら, 1997)。LBIIの組成を0.1%トリトンX-100および150mMのNaClを含有するように変更して、この工程において可溶化されるNS5Bタンパク質の量を低下させた。加えて、プロトコルを通じて細胞抽出物の超音波処理を回避して、タンパク質構造の完全性を保存した。
【0275】
高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)を用いる組換えNS5Bの精製:
Behrensら(1996)によって記載されているように、S3画分中の可溶性NS5Bタンパク質を希釈して、NaCl濃度を300mMに低下させ、次いで、それを、バッチ方式でDEAEセファローズビーズ(Amersham-Pharmacia)とともに4℃にて2時間インキュベートした。SW41ローター(Beckman)を用いて、25000rpm、4℃にて15分間の遠心分離によって、結合していない物質を除去した。上清をさらに希釈して、NaCl濃度を200mMに低下させ、引き続いて、1ml/分の液速で、FPLC(登録商標)システム(Amersham-Pharmacia)に連結した5mlのHiTrap(登録商標)ヘパリンカラム(Amersham-Pharmacia)に充填した。25ml容量にわたる0.2〜1Mの連続的NaCl勾配を用い、結合したタンパク質を1ml画分に溶出させた。NS5B-含有画分を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、続いて、1:2000の希釈で抗-NS5B抗血清を用いるウエスタンブロッティングによって、同定した。陽性画分をプールし、溶出緩衝液を、PD-10カラム(Amersham-Pharmacia)を用いて、50mMのNaPO4(pH7.0)、20%のグリセロール、0.5%のトリトンX-100および10mMのDTTに対して交換した。次いで、試料を、0.1ml/分の流速で、1mlのHiTrap(登録商標)SPカラム(Amersham-Pharmacia)に装填した。結合したタンパク質を、15ml容量にわたる連続的な0〜1MのNaCl勾配を用いて溶出させた。溶出した画分をSDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングにより分析した。あるいは、タンパク質を、SDS-PAGEに続いて、製造業者によって記載されたSilverStain Plusキット(BioRad)を用いる銀染色によって可視化した。陽性画分をRdRp活性についてテストし(後記参照)ほとんどの活性な画分をプールし、-70℃で40%グリセロール溶液として保存した。
【0276】
ビアリールアナログを評価するために用いるインビトロRNA-依存性-RNAポリメラーゼアッセイ(アッセイ1):
RdRpアッセイを、ホモポリマー鋳型/プライマーのポリA/オリゴdTを用いて行なった。全てのRdRp反応を、50μlの合計容量で、20mMのトリス-HCl(pH7.5)、1mMのDTT、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、0.5μCiの[γ32P]-UTP(3000Ci/mmol)、15μMの冷却したUTPおよび20UのRNasin (Promega)からなる塩基性緩衝液中で行なった。標準的なHCVRdRp反応物は200ngの精製されたNS5Bタンパク質を含有していた。ポリA RNA(Amersham-Pharmacia)を400ng/μlで再度懸濁した。プライマーオリゴdT15(CanadianLife Technologies)を20pmol/ml(7.6ng/μl)の濃度に希釈した。鋳型およびプライマーを容量-対-容量混合し、95℃にて5分間変性し、37℃にて10分間アニールした。22℃での2時間のインキュベーションに続き、100μgの超音波処理したサケ精子DNA(LifeTechnologies)および1mlの10%トリクロロ酢酸-0.5%ピロリン酸四ナトリウム(TCA-PPi)の添加によって反応を停止させた。核酸を4℃で30分間沈殿させ、その後、試料をGF/Cガラスマイクロファイバーフィルター(Millipore)で濾過した。続いて、膜を25mlの1%TCA-0.1%PPi溶液で洗浄し、次いで、風乾させた。取り込まれた放射能を、液体シンチレーションカウンター(1450-Microbeta,Wallac)を用いて定量した。結果を表1のアッセイ1と示したカラムに示す。
【0277】
アナログを評価するために用いるインビトロHCV RdRpフラッシュプレートシンチレーション近接アッセイ(Strep-フラッシュアッセイ)
このアッセイは、ストレプトアビジン-被覆マイクロタイターフラッシュプレート(NEN SMP 103A)の表面に捕捉された、ポリrA/ビオチニル化-オリゴdT鋳型-プライマーにおける[3H]放射性標識UTPの取込を測定することにより構成される。簡潔には、400ng/μlのポリrA溶液(AmershamPharmacia Biotech)を20pmol/μlで5'ビオチン-オリゴdT12と容量-対-容量混合した。鋳型およびプライマーを95℃で5分間変性し、次いで、37℃で10分間インキュベートした。引き続いて、アニールした鋳型-プライマーをトリス-HClを含有している緩衝液中に希釈し、ストレプトアビジンでコーティングしたフラッシュプレートに一晩結合させた。結合していない物質を捨て、化合物を10μl溶液、続いて100mMのMgCl2、200mMのトリス-HCl(pH7.5)、500mMのNaClおよび10mMのDTTを含有する10μlの溶液に添加した。酵素および基質を含有する30μl溶液を添加して酵素反応を開始させて、以下の濃度:25μMのUTP、1μCiの[3H]γ-UTPおよび100nMの組換えHCVNS5Bを得た。RdRp反応を室温にて2時間進行させ、その後、ウェルを0.15M NaCl溶液で3回洗浄し、37℃で風乾させ、Microbeta 1450カウンター(Wallac)でカウントした。結果を表1のアッセイ2と示されたカラムに示す。
【実施例7】
【0278】
HCV NS3ヘリカーゼのATPase活性の測定のためのビアリールアナログの評価
マラカイトグリーン法を用いるHCVNS3ヘリカーゼに関するATPase活性の測定:
ATPase活性の測定を、HCVNS3 ATPase活性によるATPからADPへの転換の間に放出された遊離無機リン酸塩の量を測定することにより行った。アッセイは以下の通りである:96-ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物を、400μMのATPを含有する最終容量25μLのATPase緩衝液において種々の濃度で溶解させた。酵素反応を、ATPを含まない6nMのHCVNS3酵素を含有する25μlのATPase緩衝液をウェルに添加し、続いて、37℃で30分間インキュベートすることにより開始した。本質的には、ATPase緩衝液成分の最終濃度は以下の通りである:44mMのMOPS(pH7.0)、8.8mMのNaCl、2.2mMのMgCl2、125μg/mlのポリA、1%DMSO、200μMのATP、および3nMのHCVNS3酵素。反応を、100μlのBiomol GreenTM試薬(BIOMOL(登録商標) Research Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA)の添加により停止した。緑色を発色させるために、プレートを室温で15分間インキュベートした。次いで、プレートを620nmにおいてマイクロプレートリーダーで読んだ。抗-ATPase活性に対する50%阻害濃度(IC50)を、化合物を含まない対照試料で観察されたシグナルと比較してシグナルの50%低下をもたらす化合物の濃度と定義した。また、記録したシグナルをまた、化合物のみを含む対照試料で得られたバックグラウンドシグナルから修正した。該IC50を、化合物当たり6〜8の濃度を用いて用量-応答曲線から決定した。非線形回帰分析を用いて曲線をデータ点に合わせ、IC50を、GraphPadPrismソフトウエア、バージョン2.0(GraphPad Software Inc, San Diego, CA)を用いて、得られた曲線から補間した。
【0279】
HPLC法を用いるHCV NS3のATPase活性の測定:
HCV NS3 ATPase活性の測定を、逆相カラムでの対イオンHPLCを用いてHCV NS3酵素によるATPからADPへの変換の間に生じたADPの量を測定することによって行った。アッセイは以下の通りである:HCVNS3酵素の最終濃度を50μl反応混合物中1nMに減少させ、12.5μlの0.5M EDTAの添加によってATPase反応を停止した以外は、前記と同一のプロトコルを用いた。ChromQuestTMソフトウエア(ThermoQuestCorporation, San Deigo, USA)を用いるモジュラー液体クロマトグラフィーシステム(TSP Spectrasystem(登録商標),ThermoQuest Corporation, San Diego, USA)により、それぞれの反応からの25μlの自動サンプリングを制御した。移動相はpH5.5の0.15Mのトリエチルアミン、6%メタノール、およびリン酸のイソクラチック溶液であった。ADPおよびATPピークを、Aqua5μ, C18, 125Å,(150×4.6mm)逆相カラムを用いて分解した。ADPへのATP変換の程度を、259nmで検出された、生じたADPピーク下の面積を測定することによって評価した。ADPの量を、元のATP溶液中でのADP混入の存在につき修正した。抗-ATPase活性に対する50%阻害濃度(IC50)を、化合物を含まない対照試料で観察されたADPピーク面積と比較したADPピーク面積の50%低下をもたらす化合物の濃度と定義した。IC50を、化合物当たり6〜8の濃度を用いて用量-応答曲線から決定した。非線形回帰分析を用いて曲線をデータ点に合わせ、GraphPadPrismソフトウエア、バージョン2.0(GraphPad Software Inc, San Diego, CA)を用いて、IC50を得られた曲線から補間した。HCVNS3ヘリカーゼに関するATPase活性の結果を表2に示す。

Claims (48)

  1. 式I:
    Figure 2005500287
    式中、
    Mは:
    Figure 2005500287
    式中、各R6は独立して、HまたはC1 6アルキルから選ばれる)から選ばれ;
    A1は、結合、C1 6アルキル、C2 6アルケニルまたはC2 6アルキニルから選ばれ;
    Aは、COOR5、CO-COOR5、PO3R5R5、SO3R5、テトラゾール、CON(R5)CH(R5)-COOR5、CONR5R5、CONR5OHから選ばれ、ここで各R5は独立して、HまたはC1 6アルキルから選ばれ;
    R1、R2は独立して、H、C1 6アルキル、C6 12アリール、C3 10複素環、C6 12アラルキルまたはC3 10ヘテロアラルキルから選ばれ;
    R3はC6 12アリール、C3 10複素環、C6 12アラルキルまたはC3 10ヘテロアラルキルから選ばれ;
    Yは:
    Figure 2005500287
    からなる群より選ばれ、
    Zは、C1 6アルキル、C2 6アルケニル、C2 6アルキニル、C6 14アリール、C3 10複素環から選ばれ;
    R4は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1 6アルキル、C6 12アリール、C3 10複素環、C6 12アラルキル、C3 10ヘテロアラルキル、NR5R5、SO2CH3、O-C1 6アルキル、O-C6 12アリール、O-C6 12アラルキル、COR7から選ばれ、ここで各R5は独立して、HまたはC1 6アルキルから選ばれ、R7はC6 12アリールまたはC3 10複素環から選ばれ;
    ただし、式(I)の化合物は、3-[3-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-チオフェン-2-イル-ベンジル)-ウレイド]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸;化合物番号1以外である
    を有する化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
  2. R1が、非置換であるか、またはハロゲン、OHまたはベンジルから選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されうるベンジル、チオフェン、CH2−チオフェン、メチル、CH2-イミダゾール、CH2-シクロヘキシルから選ばれる請求項1記載の化合物。
  3. R1がOHで置換されたベンジルである請求項1記載の化合物。
  4. R1がBrで置換されたベンジルである請求項1記載の化合物。
  5. R1がBrで置換されたCH2-チオフェンである請求項1記載の化合物。
  6. R1がベンジルで置換されたCH2-シクロヘキシルである請求項1記載の化合物。
  7. Mが:
    Figure 2005500287
    から選ばれる請求項1記載の化合物。
  8. Mが:
    Figure 2005500287
    である請求項1記載の化合物。
  9. Mが:
    Figure 2005500287
    である請求項1記載の化合物。
  10. AがCOOHまたはCOOCH2CH3から選ばれる請求項1記載の化合物。
  11. AがCOOHである請求項1記載の化合物。
  12. AがCOOCH2CH3である請求項1記載の化合物。
  13. A1が-CH2、C=CH、CH-CH2または結合から選ばれる請求項1記載の化合物。
  14. A1が結合である請求項1記載の化合物。
  15. A1がCH2である請求項1記載の化合物。
  16. R3がC6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選ばれる請求項1記載の化合物。
  17. R3が、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC1〜6アルキル、CF3、COOH、OH、COOC1〜6アルキル、CN、NH2、NO2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2から選ばれた少なくとも1つの置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、ピラゾールから選ばれる請求項1記載の化合物。
  18. 前記式Iの化合物が:
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-チアゾル-2-イル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル−プロピオン酸、化合物番号2
    (2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号3
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号4
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号5
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号6
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号7
    3-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル、化合物番号8
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号9
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号10
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号11
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ヨード-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号12
    (2s)-2-[(3-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号13
    (2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号14
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号15
    (2s)-2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号16
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号17
    (2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号18
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号19
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号20
    (2s)-3-(1-ベンジル-1h-イミダゾル-4-イル)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号21
    (2s)-2-{(3-ブロモ-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号22
    (2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号23
    (2s)-2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号24
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-フェノキシカルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号25
    (2s)-2-[(4-ベンゾイル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
    (2s)-トリエチル-アンモニウム;2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸塩、化合物番号26
    2-[アリル-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号27
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号28
    3-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号29
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号30
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号31
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号32
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号33
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号34
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号35
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号36
    (2s)-2-{(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号37
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号38
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号39
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-アントラセン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号40
    (2s)-2-[[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号41
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号42
    (2s)-2-[{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾール-4-カルボニル]-ベンジル}-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号43
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号44
    (2s)-2-[(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号45
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-エチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号46
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロピオン酸、化合物番号47
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号48
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号49
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ビニル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号50
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号51
    (2s)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号52
    (2S)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号53
    (2S)-2-[(3-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号54
    (2s)-2-{(2-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号55
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号56
    (2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号57
    (2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号58
    (2s)-2-[[5-(4-ブロモ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号59
    (2s)-2-[[5-(2-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号60
    (2s)-2-[[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号61
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号62
    (3s)-3-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フェニル-酪酸、化合物番号63
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号64
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号65
    (2s)-2-[ベンゾフラン-2-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号66
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号67
    (2s)-2-[(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号68
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号69
    (2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号70
    (2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号71
    (2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号72
    (2s)-2-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号73
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号74
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-フラン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号75
    (2s)-3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号76
    (2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号77
    (2s)-2-{(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号78
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号79
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-m-トリル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号80
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号81
    (2s)-2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号82
    (2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号83
    (2s)-4-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、化合物番号84
    (2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号85
    2-[(2-ベンゾフラン-2-イル-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号86
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号87
    (2s)-2-[[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号88
    (2s)-2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号89
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号90
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号91
    (2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号92
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号93
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号94
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号95
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号96
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号97
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号98
    (2s)-2-[(4-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号99
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号100
    (2s)-1-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チアゾル-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸、化合物番号101
    (2s)-2-[[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号102
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ピペリジン-1-イル-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号103
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ジエチルアミノ-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号104
    (2s)-2-[[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾフラン-3-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号105
    (2s)-2-[[5-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号106
    (2s)-2-((2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-{2-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イル]-2-オキソ-エチル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号107
    (2s)-2-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチル]-4-オキソ-酪酸、化合物番号108
    (2s)-2-[アリル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号109
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号110
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号111
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロピル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号112
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号113
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号114
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ブト-2-エニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号115
    2-[(2-ブロモ-アリル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号116
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル、化合物番号117
    3-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸、化合物番号118
    2-[[5-(3-シアノ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号119
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号120
    (2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号121
    3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号122
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号123
    (2s)-2-[(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-(3,5-ジブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号124
    (2s)-3-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号125
    (2s)-2-[[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号126
    (2s)-2-[[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号127
    (2s)-2-[(5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号128
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号129
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号130
    (2s)-2-{(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号131
    (2s)-2-{(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号132
    (2s)-2-[(5-クロロ-[2,3']ビチオフェニル-5'-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号133
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号134
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号135
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号136
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号137
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号138
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号139
    (2s)-2-[(2-クロロ-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号140
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号141
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号142
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号143
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号144
    (2s)-2-[[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号145
    (2s)-2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号146
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸、化合物番号147
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号148
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ニトロ-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号149
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号150
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号151
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号152
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号153
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号154
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号155
    (2s)-2-[[3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号156
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号157
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-m-トリル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号158
    (2s)-2-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号159
    (2s)-4-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号160
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号161
    (2s)-2-[[3-(3-シアノ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号162
    {(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-チオフェン-2-イル-酢酸、化合物番号163
    L-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号164
    d-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号165
    4-[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、化合物番号166
    1-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号167
    d-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号168
    3-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号169
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号170
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号171
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号172
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号173
    2-[(1-ベンゼンスルホニル-1h-ピロール-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号174
    2-[[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号175
    2-[(5-クロロ-2-クロロメチル-ヘプタ-2,4,6-トリエノイル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号176
    2-[(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号177
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号178
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号179
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号180
    2-[[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号181
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号182
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号183
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号184
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号185
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[1-(トルエン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号186
    2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号187
    3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号188
    3-(4-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号189
    2-[(3-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号190
    2-[(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号191
    2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号192
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、化合物番号193
    2-[(3-アミノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号194
    3-フェニル-2-{(2-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-プロピオン酸、化合物番号195
    2-{(3-シアノ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号196
    2-{(4-ニトロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号197
    2-{(2-フルオロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号198
    2-[ベンジル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号199
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号200
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号201
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号202
    2-[(2-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号203
    2-[(4-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号204
    2-[[1-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号205
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル 化合物番号206
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸 化合物番号207
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号208
    2-[(3-アセチル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号209
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号210
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号211
    から選ばれるものである式Iの化合物。
  19. 少なくとも1つの薬学的に許容されうる担体または賦形剤とともに請求項1から18いずれかに記載される式(I)の少なくとも1つの化合物を投与することを含むFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための医薬組成物。
  20. 抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる1つ以上のさらなる薬剤をさらに含有する請求項19記載の医薬組成物。
  21. 抗ウイルス剤がウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選ばれる請求項20記載の医薬組成物。
  22. 抗ウイルス剤がインターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項20記載の医薬組成物。
  23. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選ばれる請求項20記載の医薬組成物。
  24. 前記Flaviviridaeウイルス感染がC型肝炎ウイルス(HCV)感染である請求項19〜23記載のいずれか記載の組成物。
  25. 宿主におけるウイルスFlaviviridae感染を処置または予防するための薬物の製造のための請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  26. 前記Flaviviridae感染がC型肝炎ウイルス(HCV)である請求項25記載の使用。
  27. 処置において使用するための請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  28. 宿主におけるFlaviviridaeウイルス感染の処置または予防のための請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  29. 抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる1つ以上のさらなる薬剤をさらに含有してなる請求項28記載の化合物の使用。
  30. 前記抗ウイルス剤がウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選ばれる請求項29記載の使用。
  31. 前記抗ウイルス剤がインターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項29記載の使用。
  32. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選ばれる請求項29記載の使用。
  33. 前記化合物および前記さらなる薬剤が連続投与される請求項29〜32いずれか記載の使用。
  34. 前記化合物および前記さらなる薬剤が同時投与される請求項29〜42いずれか記載の組成物。
  35. 前記Flavivirideaウイルス感染がC型肝炎ウイルス(HCV)感染である請求項28〜34いずれか記載の使用。
  36. 宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  37. 1つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターをさらに含有してなる請求項36記載の使用。
  38. 前記ウイルスポリメラーゼがFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである請求項36または37記載の使用。
  39. 前記ウイルスポリメラーゼがRNA-依存性RNA-ポリメラーゼである請求項36または37記載の使用。
  40. 前記ウイルスポリメラーゼがHCVポリメラーゼである請求項36または37記載の使用。
  41. 宿主におけるウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  42. 1つ以上のウイルスヘリカーゼインヒビターをさらに含有してなる請求項41記載の使用。
  43. 前記ウイルスヘリカーゼがFlaviviridaeウイルスヘリカーゼである請求項41または42記載の使用。
  44. 前記ウイルスヘリカーゼがHCVヘリカーゼである請求項41または42記載の使用。
  45. 請求項1〜18いずれか記載の式(I)の化合物ならびにウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる1つ以上のさらなる薬剤を含有してなる組み合わせ。
  46. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N-アセチルシステイン、シクロスポリン、インターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項45記載の組み合わせ。
  47. 前記化合物および前記さらなる薬剤が連続投与される請求項45または46記載の組み合わせ。
  48. 前記化合物および前記さらなる薬剤が同時投与される請求項45または46記載の組み合わせ。
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