JP2005500287A - Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置または予防のための化合物および方法 - Google Patents

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ベダード，ジーン
ダス，サンジョイ，クマール
ペレイラ，オズウィー，ゼット．
シャトルワース，スティーブ
シディキ，エム．，アルシャッド
ワン，ウーイ
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Abstract

本発明は、flavividaeウイルス感染の処置に有用な所定の式で表される新規の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、ビアリール化合物およびビアリール化合物を用いるFlavivirus感染の処置または予防のための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
肝炎は世界中で発生する疾患である。これは、他の原因も知られているが、一般にウイルス性である。ウイルス性肝炎は、肝炎の非常に最も一般的な形態である。約750,000人のアメリカ人が毎年肝炎に感染し、その内150,000人以上がＣ型肝炎（「HCV」）に感染している。
【０００３】
HCVは、Flaviviridaeファミリーに属する正鎖RNAウイルスであり、ブタコレラウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）を含むペスチウイルスに最も近接した関係を有する。HCVは、相補的な負鎖RNAテンプレートの産生により複製すると考えられている。ウイルスの効率的な培養複製系の欠失のために、HCV粒子は、プールされたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡により約50〜60nmの直径を有することが示された。HCVゲノムは、3009〜3030アミノ酸のポリタンパク質（これは、細胞性および２つのウイルス性プロテイナーゼにより翻訳と同時におよび翻訳後に成熟ウイルスタンパク質（コア、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）に切断される）をコードする約9,600bpの単鎖の正センスRNAである。構造タンパク質、E1およびE2、主要な糖タンパク質はウイルス脂質エンベロープに埋め込まれ、安定なヘテロダイマーを形成すると考えられている。また、構造コアタンパク質はウイルスRNAゲノムと相互作用し、ヌクレオカプシドを形成すると考えられている。NS2〜NS5と命名された非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼを含むウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関与する酵素的機能を有するタンパク質を含む。
【０００４】
HCV混入の主な供給源は血液である。健康問題としてのHCV感染の規模は、高リスクグループ間の蔓延により説明される。例えば、60％〜90％の血友病患者および西洋の国の80％より多くの静脈内麻薬濫用者はHCVに慢性的に感染している。静脈内麻薬濫用者のために、罹患率は、調査した集団に依存して28％〜70％で変化する。輸血後に関連する新規HCV感染の集団は、血液ドナーをスクリーニングするために使用される診断ツールの進歩のために最近顕著に減少している。
【０００５】
HCV感染に対する現在利用可能な唯一の処置はインターフェロンα（IFN-α）である。しかし、種々の臨床研究により、70％の処置患者のみが、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルを規準化し、IFNの中断後、これらの応答者の35％〜45％が再発する。一般に、20％〜25％のみの患者がIFNに対する長期応答を有する。臨床研究は、IFNおよびリバビリン（RIBA）での組み合わせ処置によりIFN単独よりも優れた臨床応答を生じることを示した。HCVの異なる遺伝子型は、IFN治療に異なって応答し、遺伝子型1bは型２および３よりもIFN治療に耐性である。
【０００６】
それゆえ、抗ウイルス剤の開発は大いに必要である。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2005500287
式中、
Ｍは、
【化２】
Figure 2005500287
（式中、各Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）
から選択され；
Ａ１は結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルから選択され；
ＡはＣＯＯＲ５、ＣＯ−ＣＯＯＲ５、ＰＯ３Ｒ５Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＯＨ（式中、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｙは
【化３】
Figure 2005500287
から選択され；
ＺはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１０複素環から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１２アリール、Ｏ−Ｃ６〜１２アラルキル、ＣＯＲ７（式中、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＣ６〜１２アリールまたはＣ３〜１０複素環から選択される）から選択される、
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供するが、式（Ｉ）の化合物は、３−［３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−ウレイド］−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸；化合物番号１以外であるとする。
【０００８】
本発明の化合物は、治療、特に抗ウイルス薬として有用である。
【０００９】
別の局面において、本発明の式（Ｉ）の化合物または組成物の治療有効量を被験体に投与することを含む、ウイルス感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療のための方法が提供される。
【００１０】
さらに別の局面において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を含む組み合わせを被験体に投与することを含む、ウイルス感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療のための方法が提供される。
【００１１】
別の局面において、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含有してなる医薬製剤が提供される。
【００１２】
本発明の別の局面は、ウイルス感染の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）による化合物の使用である。
【００１３】
発明の詳細な説明
１つの態様において、本発明の化合物は、下記の態様が独立して、または組み合わせで存在するものを包含する。
【００１４】
さらなる態様において、Ｍは
【化４】
Figure 2005500287
であり；
別の態様において、Ｍは
【化５】
Figure 2005500287
であり；
さらなる態様において、Ｍは
【化６】
Figure 2005500287
である。
【００１５】
さらなる態様において、Ｍは
【化７】
Figure 2005500287
である。
【００１６】
さらなる態様において、Ｍは結合である。
さらなる態様において、ＡはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
さらなる態様において、ＡはＣＯＯＨである。
さらなる態様において、ＡはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００１７】
さらなる態様において、Ａ１は、−ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ２または結合から選択される。
さらなる態様において、Ａ１は結合である。
さらなる態様において、Ａ１はＣＨ２である。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ２はＨまたはメチルである。
さらなる態様において、Ｒ２はＨである。
さらなる態様において、Ｒ２はメチルである。
【００１９】
１つの態様において、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ＯＨもしくはベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で置換され得る、ベンジル、チオフェン、ＣＨ２−チオフェン、メチル、ＣＨ２−イミダゾール、ＣＨ２−シクロヘキシルから選択される。
【００２０】
１つの態様において、Ｒ１は、ＯＨで置換されたベンジルである。
１つの態様において、Ｒ１は、Ｂｒで置換されたベンジルである。
１つの態様において、Ｒ１は、Ｂｒで置換されたＣＨ２−チオフェンである。
１つの態様において、Ｒ１は、ベンジルで置換されたＣＨ２−シクロヘキシルである。
【００２１】
さらなる態様において、Ｒ３は、Ｃ６〜１２アリールまたはＣ３〜１０複素環から選択される。
さらなる態様において、Ｒ３は
【化８】
Figure 2005500287
（式中、
ＲｗはＨまたはメチルである；
ＲｙはＨまたはメチルである；
ＲｗはＨである；
Ｒｗはメチルである；
ＲｙはＨである；
Ｒｙはメチルである；
および式中、ＸａはＳ、Ｎ、ＯまたはＣである）
から選択される。
【００２２】
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
【００２３】
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、Ｏ−メチル、ビニル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００２４】
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される。
【００２５】
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される。
【００２６】
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＯＨ、ＣＦ３またはＯ−メチルから選択される。
【００２７】
１つの態様において、ＲｆはＨまたはメチルである。
別の態様において、ＲｆはＨである。
別の態様において、Ｒｆはメチルである。
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣｌから選択される。
さらなる態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれＨである。
【００２８】
１つの態様において、
Ｒａは、Ｃｌ、Ｆ、メチルまたはＯ−メチルから選択され；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、Ｃｌ、Ｆ、メチルまたはＯ−メチルから選択され；
ＲｄはＨであり；
ＲｅはＨである。
【００２９】
１つの態様において、
ＲａはＣｌであり；
ＲｂはＨであり；
ＲｃはＣｌであり；
ＲｄはＨであり；
ＲｅはＨである。
【００３０】
１つの態様において、
Ｒａはメチルであり；
Ｒｂはメチルであり；
ＲｃはＯ−メチルであり；
ＲｄはＨであり；
Ｒｅはメチルである。
【００３１】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される。
【００３２】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【００３３】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される。
【００３４】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮＯ２から選択される。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３またはＯ−メチルから選択される。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれ独立して、ＨまたはＣｌから選択される。
【００３７】
さらなる態様において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕは、それぞれＨである。
【００３８】
１つの態様において、
ＲｓおよびＲｕはＣｌであり、ＲｔはＨである。
ＲｓはＣｌであり、ＲｔおよびＲｕはＨである。
【００３９】
さらなる態様において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、ＣＯまたは−ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−から選択される。
さらなる態様において、Ｙは結合である。
さらなる態様において、Ｙは−ＣＨ２である。
さらなる態様において、Ｙは−ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−である。
さらなる態様において、ＹはＣＯである。
【００４０】
１つの態様において、Ｚは、非置換またはハロゲン、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０複素環−ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ−Ｃ６〜１２アラルキル、ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｏ−Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｏ−Ｃ６〜１２アラルキルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【００４１】
別の態様において、Ｚは、非置換またはＢｒ、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、チオフェン、チアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオアキサゾール、フラン−ＣＯＯＣＨ３、チオフェン−ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ−フェニル、クロロ−ベンゾイル、ジフルオロ−ベンゾイル、クロロフェニルで置換されたＣＯ−メチル−イソキサゾール、ジクロロ−ベンゾイル、ＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−フルオロ−フェニル、Ｏ−クロロ−フェニル、ＯＣＨ２−フェニル、ベンジルオキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【００４２】
１つの態様において、Ｚは、非置換またはハロゲン、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフランである。
【００４３】
別の態様において、Ｚは、非置換またはＢｒ、Ｃｌ−フェニル、ＣＦ３ＣＨ２−フェニル、Ｂｒ−フェニル、Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２ＣＦ３、ＮＯ２−フェニル、Ｃｌ−フェニル−Ｃｌ、Ｃｌ−フェニル−Ｆ、安息香酸エチル、安息香酸、Ｆ−フェニル−Ｆ、トリル、Ｆ−フェニル、ベンゾフラン、チアゾール、Ｃｌ−チオフェン、メトキシ−フラン、ピリジンから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフランである。
【００４４】
１つの態様において、Ｚは、非置換またはハロゲン、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、ニトロから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたチオフェンである。
【００４５】
別の態様において、Ｚは、非置換またはＢｒ、安息香酸、安息香酸エチル、安息香酸メチル、Ｃｌ−フェニル−Ｃｌ、Ｃｌ−フェニル−Ｆ、Ｆ−フェニル−Ｆ、Ｆ−フェニル、メトキシフェニル、トリル、ＣＮ−フェニル、メチルオキシ−フェニル、トリフルオロメチルオキシ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、Ｓ−ＣＨ３−フェニル、ベンゾフラン、チアゾール、チオフェン(thiphene)、Ｃｌ−チオフェン、ピリジン、ピリジニル、ＮＯ２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたチオフェンである。
【００４６】
１つの態様において、Ｚは、非置換またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３〜１０複素環から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたチアゾールである。
【００４７】
別の態様において、Ｚは、非置換またはＣｌ、ＣＦ３ＣＨ２、ジエチルアミノ、ピペリジン、ピペラジン−フェニル、ピペラジン−ベンジルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたチアゾールである。
【００４８】
別の態様において、Ｚは、ナフタレン、アントラキノニルから選択されるＣ６〜１２アリールである。
【００４９】
別の態様において、Ｚは、非置換またはクロロフェニル−ケトン、ジクロロフェノキシ、クロロフェノキシ、ジクロロフェニル、ＣＯＯ−ｔ−ブチル、トリル−スルホニル、ＣＯＯ−ベンジル、ＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、ベンゾフラン、ピラゾール、メチルオキサゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピロール、キノリニルから選択されるＣ３〜１０複素環である。
【００５０】
別の態様において、Ｚは、非置換またはベンゾフランから選択される少なくとも１つの置換基で置換された、ビニル、アリル、メチル、プロピル、プロピニル、チアゾールから選択されるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルから選択される。
【００５１】
１つの態様において、ウイルス感染はFlavivirus感染から選択される。
【００５２】
１つの態様において、Flavivirus感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、ウシウイルス下痢ウイルス（BVDV）、ブタコレラウイルスおよび黄熱病ウイルスから選択される。
【００５３】
１つの態様において、Flavivirus感染はＣ型肝炎ウイルス（HCV）である。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する；
【００５５】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【００５６】
式（ＸＶ）：
【化９】
Figure 2005500287
の少なくとも１つの化合物の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【００５７】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridae感染を処置または予防するための方法。
【００５８】
式（ＸＶ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの抗ウイルス剤の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法。
【００５９】
１つの態様において、抗ウイルス剤はウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【００６０】
１つの態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【００６１】
１つの態様において、式（Ｉ）または（ＸＶ）の前記化合物および抗ウイルス剤は、連続投与される。
【００６２】
さらなる態様において、式（Ｉ）または（ＸＶ）の前記化合物および抗ウイルス剤は、同時投与される。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、さらに免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤を含む、の治療有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるFlaviridaeウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。
【００６４】
１つの態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【００６５】
さらなる態様において、さらなる薬剤は連続投与される。
【００６６】
なおさらなる態様において、前記化合物および前記さらなる薬剤は同時投与される。
【００６７】
さらなる態様において、Flaviviridae感染はＣ型肝炎（HCV）である。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、以下を提供する；
【００６９】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤を投与することを含むFlaviviridaeウイルス感染の処置または予防用の医薬組成物。
【００７０】
さらに抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される１つ以上のさらなる薬剤を含む医薬組成物。
【００７１】
１つの態様において、抗ウイルス剤は、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【００７２】
１つの態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【００７３】
１つの態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【００７４】
１つの態様において、Flaviviridaeウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染（HCV）である。
【００７５】
１つの態様において、本発明は、宿主においてウイルス性Flaviviridae感染を処置または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７６】
１つの態様において、Flaviviridae感染はＣ型肝炎ウイルス感染（HCV）である。
【００７７】
１つの態様において、本発明は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７８】
１つの態様において、本発明は、宿主においてFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７９】
１つの態様において、本発明は、さらに免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される１つ以上のさらなる薬剤を含む、宿主においてFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８０】
１つの態様において、抗ウイルス剤は、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選択される。
【００８１】
さらなる態様において、抗ウイルス剤はインターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【００８２】
さらなる態様において、さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選択される。
【００８３】
なおさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および前記さらなる薬剤は連続投与される。
【００８４】
なおさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および前記さらなる薬剤は同時投与される。
【００８５】
さらなる態様において、Flavivirideaウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染（HCV）である。
【００８６】
１つの態様において、式（Ｉ）：
【化１０】
Figure 2005500287
（式中、Ｍは
【化１１】
Figure 2005500287
（式中、各Ｒ６は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）
から選択され：
Ａ１は、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルから選択され；
Ａは、ＣＯＯＲ５、ＣＯ−ＣＯＯＲ５、ＰＯ３Ｒ５Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＯＨ（式中、各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｙは、
【化１２】
Figure 2005500287
からなる群より選択され；
Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１０複素環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１２アリール、Ｏ−Ｃ６〜１２アラルキル、ＣＯＲ７（式中、各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＣ６〜１２アリールまたはＣ３〜１０複素環から選択される）から選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【００８７】
１つの態様において、式（ＸＶ）：
【化１３】
Figure 2005500287
を有する化合物の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【００８８】
１つの態様において、式（Ｉ）または（ＸＶ）を有する化合物、さらに１つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターを含む、の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための方法が提供される。
【００８９】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼはFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである。
【００９０】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼはRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【００９１】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼはHCVポリメラーゼである。
【００９２】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】
Figure 2005500287
（式中、Ｍは
【化１５】
Figure 2005500287
（式中、各Ｒ６は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）
から選択され：
Ａ１は、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルから選択され；
Ａは、ＣＯＯＲ５、ＣＯ−ＣＯＯＲ５、ＰＯ３Ｒ５Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、テトラゾール、ＣＯＮ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＯＨ（式中、各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキルまたはＣ３〜１０ヘテロアラルキルから選択され；
Ｙは、
【化１６】
Figure 2005500287
からなる群より選択され；
Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１０複素環から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、ＮＲ５Ｒ５、ＳＯ２ＣＨ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１２アリール、Ｏ−Ｃ６〜１２アラルキル、ＣＯＲ７（式中、各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７はＣ６〜１２アリールまたはＣ３〜１０複素環から選択される）から選択される）
を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための方法を提供する。
【００９３】
１つの態様において、本発明は、式（ＸＶ）：
【化１７】
Figure 2005500287
を有する化合物の治療有効量を投与することを含む、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための方法を提供する。
【００９４】
さらなる態様において；
ウイルスヘリカーゼはflavivirideaヘリカーゼである。
ウイルスヘリカーゼはHCVヘリカーゼである。
【００９５】
１つの態様において、本発明は、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、１つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターをさらに含み、宿主においてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９７】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼはFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである。
【００９８】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、RNA依存性RNAポリメラーゼである。
【００９９】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
【０１００】
１つの態様において、本発明は、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０１】
１つの態様において、本発明は、１つ以上のウイルスヘリカーゼインヒビターをさらに含み、宿主においてウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
１つの態様において、ウイルスヘリカーゼはFlaviviridaeウイルスヘリカーゼである。
【０１０３】
１つの態様において、ウイルスポリメラーゼは、HCVポリメラーゼである。
【０１０４】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選択される１つ以上のさらなる薬剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１０５】
さらなる態様において；
さらなる薬剤は、シリバムマリアナム、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステイン、シクロスポリン、インターフェロンαおよびリバビリンから選択される。
【０１０６】
前記化合物およびさらなる薬剤の組み合わせは、連続投与される。
【０１０７】
前記化合物およびさらなる薬剤の組み合わせは、同時投与される。
【０１０８】
別の態様において、Flavivirus感染はＣ型肝炎ウイルスである。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物が一般式（Ｉ）上にキラル中心を含み得ることは当業者によって正しく認識される。従って、式（Ｉ）の化合物は、２つの異なる光学異性体の形態（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）で存在する。全てのかかる鏡像異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルHPLC、酵素分割およびキラル補助（auxiliary））により得られ得る。
【０１１０】
本発明に従って、式(I)の化合物は、以下を含む。
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-チアゾル-2-イル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２
(2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７
3-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル、化合物番号８
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ヨード-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２
(2s)-2-[(3-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３
(2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５
(2s)-2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７
(2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号１８
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２０
(2s)-3-(1-ベンジル-1h-イミダゾル-4-イル)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号２１
(2s)-2-{(3-ブロモ-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル--プロピオン酸、化合物番号２２
(2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号２３
(2s)-2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２４
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-フェノキシカルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２５
(2s)-2-[(4-ベンゾイル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
(2s)-トリエチル-アンモニウム；2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸塩、化合物番号２６
2-[アリル-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２７
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２８
3-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号２９
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３０
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３１
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号３２
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号３３
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３４
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３５
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３６
(2s)-2-{(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３７
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３８
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３９
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-アントラセン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４０
(2s)-2-[[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４１
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４２
(2s)-2-[{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾール-4-カルボニル]-ベンジル}-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４３
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４４
(2s)-2-[(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４５
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-エチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４６
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロピオン酸、化合物番号４７
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４８
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４９
(2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ビニル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５０
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５１
(2s)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５２
(2S)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５３
(2S)-2-[(3-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５４
(2s)-2-{(2-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５５
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５６
(2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５７
(2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５８
(2s)-2-[[5-(4-ブロモ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５９
(2s)-2-[[5-(2-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６０
(2s)-2-[[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６１
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６２
(3s)-3-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フェニル-酪酸、化合物番号６３
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６４
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６５
(2s)-2-[ベンゾフラン-2-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６６
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６７
(2s)-2-[(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６８
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６９
(2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７０
(2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７１
(2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号７２
(2s)-2-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７３
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７４
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-フラン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７５
(2s)-3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７６
(2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７７
(2s)-2-{(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７８
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７９
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-m-トリル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８０
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８１
(2s)-2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８２
(2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号８３
(2s)-4-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、化合物番号８４
(2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８５
2-[(2-ベンゾフラン-2-イル-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８６
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８７
(2s)-2-[[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８８
(2s)-2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８９
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９０
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９１
(2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９２
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９３
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９４
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９５
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９６
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９７
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９８
(2s)-2-[(4-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９９
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１００
(2s)-1-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チアゾル-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸、化合物番号１０１
(2s)-2-[[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０２
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ピペリジン-1-イル-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０３
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ジエチルアミノ-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０４
(2s)-2-[[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾフラン-3-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０５
(2s)-2-[[5-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０６
(2s)-2-((2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-{2-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イル]-2-オキソ-エチル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０７
(2s)-2-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチル]-4-オキソ-酪酸、化合物番号１０８
(2s)-2-[アリル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０９
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１０
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１１
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロピル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１２
(2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１３
(2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１４
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ブト-2-エニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１５
2-[(2-ブロモ-アリル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１６
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル、化合物番号１１７
3-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸、化合物番号１１８
2-[[5-(3-シアノ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１９
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２０
(2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１２１
3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１２２
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２３
(2s)-2-[(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-(3,5-ジブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２４
(2s)-3-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号１２５
(2s)-2-[[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２６
(2s)-2-[[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２７
(2s)-2-[(5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２８
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２９
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３０
(2s)-2-{(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３１
(2s)-2-{(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３２
(2s)-2-[(5-クロロ-[2,3']ビチオフェニル-5'-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３３
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３４
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３５
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３６
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３７
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３８
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３９
(2s)-2-[(2-クロロ-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４０
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４１
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４２
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４３
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４４
(2s)-2-[[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４５
(2s)-2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４６
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸、化合物番号１４７
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４８
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ニトロ-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４９
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５０
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５１
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５２
(2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５３
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５４
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５５
(2s)-2-[[3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５６
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５７
(2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-m-トリル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５８
(2s)-2-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１５９
(2s)-4-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１６０
(2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６１
(2s)-2-[[3-(3-シアノ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６２
{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-チオフェン-2-イル-酢酸、化合物番号１６３
Ｌ-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号１６４
ｄ-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号１６５
4-[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、化合物番号１６６
1-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６７
d-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６８
3-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１６９
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７０
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７１
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７２
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７３
2-[(1-ベンゼンスルホニル-1h-ピロル-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７４
2-[[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７５
2-[(5-クロロ-2-クロロメチル-ヘプタ-2,4,6-トリエノイル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７６
2-[(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７７
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７８
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７９
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８０
2-[[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８１
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８２
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８３
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８４
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８５
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[1-(トルエン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８６
2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８７
3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１８８
3-(4-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１８９
2-[(3-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９０
2-[(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９１
2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９２
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、化合物番号１９３
2-[(3-アミノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９４
3-フェニル-2-{(2-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-プロピオン酸、化合物番号１９５
2-{(3-シアノ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９６
2-{(4-ニトロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９７
2-{(2-フルオロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９８
2-[ベンジル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号１９９
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２００
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０１
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０２
2-[(2-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０３
2-[(4-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０４
2-[[1-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０５
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル 化合物番号２０６
3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸 化合物番号２０７
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０８
2-[(3-アセチル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０９
2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２１０
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２１１
【０１１１】
好ましくは、本発明の化合物を、少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%、最も好ましくは少なくとも99%が、対応する鏡像異性体を含まない単一の鏡像異性体の形態で提供する。
【０１１２】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも95%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【０１１３】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも97%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【０１１４】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも99%が対応する(-)鏡像異性体を含まない(+)鏡像異性体の形態である。
【０１１５】
より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも95%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【０１１６】
最も好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも97%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【０１１７】
より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも99%が対応する(+)鏡像異性体を含まない(-)鏡像異性体の形態である。
【０１１８】
本発明の薬学的に許容され得る塩もまた提供される。用語「一般式(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無機酸および有機酸および塩基由来の塩を意味する。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩の獲得における中間体として有用であり得る。
【０１１９】
適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム) 塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム) 塩、アンモニウム塩、およびNR4+(式中、RはC1 〜 4アルキルである)塩が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物に対する以後の記述には、一般式(I)の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる。
【０１２１】
特記しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じである。本明細書中に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許、および他の引例は、その全体が本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、定義を含む本発明の明細書を基準とする。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみを意図し、限定を意図しない。
【０１２２】
本出願で使用される、用語「アルキル」は、非置換または(ハロゲン、ニトロ、SO3R4、PO3R4R4、CONH2、COOH、SR5、O-C1 〜 6アルキル、O-C2 〜 6アルケニル、O-C2 〜 6アルキニル、C6 〜 12アリール、C3 〜 10複素環、ヒドロキシル、アミノ、NR4R4、またはCOOQ(式中、QはC1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C6 〜 12アリールであり、R4はH、C1 〜 6アルキルである)により)置換された、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素部分(例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシル、またはシクロプロピル)を示す。また、用語アルキルは、1つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されており、より好ましくは、ハロゲンがフルオロ(例えば、CF3-またはCF3CH2-)であるアルキルを含むことを意図する。
【０１２３】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和基を含むアルキル(例えば、アリル、アセチレン、エチレン)を示す。
【０１２４】
用語「アリール」は、(H、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 8複素環、ハロゲン、ニトロ、アミノアミジノ、アミジノ、グアニド、CONH2、COOH、O-C1 〜 6アルキル、O-C2 〜 6アルケニル、O-C2 〜 6アルキニル、SCH3、SO2CH3、アミノ、NR4R4、ヒドロキシル、またはCOOQ(式中、QはC1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニルである)により)置換されていてもよく、少なくとも1つのベンゼノイド型の環(例えば、フェニル、ナフチル、およびアントラキノニル)を含む炭素環式部分を示す。用語「アラルキル」は、隣接する原子とC1 〜 6アルキル、C1 〜 6アルケニル、C1 〜 6アルキニルによって結合したアリール基(例えば、ベンジル)を示す。
【０１２５】
用語「複素環」は、環部分が少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、または窒素)で分断された、(例えば、C1 〜 6アルキル、O-C1 〜 6アルキル、O-C6 〜 12アリール、C6 〜 12アリール、C6 〜 12アラルキル、C3 〜 10複素環、ハロゲン、アミノ、COOH、COOR5、またはNO2(R5は、C1 〜 6アルキルである)により)一置換もしくは二置換されているか、あるいは非置換の飽和または不飽和の環部分を示す。用語複素環は、単環または多環(例えば、二環)を表すことを理解されたい。複素環の例には、エポキシド、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、オキサチオラン、ジチオラン、ジオキソラン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ピペリジン、モルホリン、チオフェン、およびチオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
用語「ヘテロアラルキル」は、隣接する原子とC1 〜 6アルキル、C1 〜 6アルケニル、C1 〜 6アルキニルによって結合した複素環基(例えば、チオフェニル)を示す。
【０１２７】
硫黄原子が存在する場合、硫黄原子は、異なる酸化レベルであり得る(すなわち、S、SO、またはSO2)。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【０１２８】
用語「独立して」は、置換基が、各要素について同一の定義であってよく、または異なる定義であってもよいことを意味する。
【０１２９】
治療での使用に必要な本発明の化合物の量は、選択された特定の化合物だけでなく、投与経路、治療を必要とする病状の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的に主治医または獣医の判断によることが理解される。しかし、一般に、適切な用量は、約0.1〜約750mg/kg体重/日の範囲、好ましくは0.5〜60mg/kg/日の範囲、最も好ましくは1〜20mg/kg/日の範囲である。
【０１３０】
所望の用量は、好都合には、単回用量または適切な間隔をあけて(例えば、一日あたり2回、3回、4回、またはそれ以上の投与回数)分割した用量で与えることができる。
【０１３１】
化合物は、例えば、単位投薬形態あたり10〜1500mg、好都合には20〜1000mg、最も好都合には50〜700mgの活性成分を含む単位投薬形態で好都合に投与される。
【０１３２】
理想的には、約1〜約75μM、好ましくは約2〜50μM、最も好ましくは約3〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように活性成分を投与すべきである。例えば、これは、活性成分の0.1〜5%溶液(必要に応じて、生理食塩水中で)の静脈内注射によって達成することができる場合があり、また、約1〜約500mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与してもよい。約0.01〜約5．0mg/kg/時を提供する持続的注入または約0.4〜約15mg/kgの活性成分を含む断続的注入によって所望の血中濃度を維持することができる。
【０１３３】
治療で使用するために本発明の化合物を未処理の化学物質として投与することが可能であるが、活性成分を医薬品処方物とすることが好ましい。したがって、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容され得る担体ならびに必要に応じて他の治療成分および/または予防成分とともに式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体を含む医薬品処方物をさらに提供する。担体は、処方物の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
【０１３４】
医薬品処方物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(口内および舌下投与を含む)、経皮、膣内投与、もしくは非経口投与(筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む)に適切なもの、または吸引もしくは吸入による投与に適切な形態が含まれる。処方物は、適切な場合には、好都合に個別の投薬形態とすることができ、製薬の分野で周知の任意の方法によって調製し得る。全ての方法は、活性化合物を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と組み合わせ、必要に応じて生成物を所望の処方物に成型する工程を含む。
【０１３５】
経口投与に適切な医薬品処方物は、好都合には、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ、または錠剤などの個別の単位、粉末もしくは顆粒、溶液、懸濁液、または乳濁液とすることができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとすることもできる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの従来の賦形剤を含み得る。当該技術分野で周知の方法に従って、錠剤をコーティングし得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得、また、使用前に水または他の適切なビヒクルで構成するための乾燥生成物であり得る。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、または防腐剤などの従来の添加物を含むことができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射(例えば、ボーラス注射または連続的注入)による)のために処方してもよく、防腐剤を添加したアンプル、予め充填したシリンジ、微量注入の単位投薬形態、または複数回投薬用容器中に存在させてもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および/または(an/or)分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切な賦形剤(例えば、滅菌の発熱物質を含まない水)で構成するための滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることもできる。
【０１３７】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションまたは経皮パッチとして処方することができる。このような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、およびｔ-アネトールなどの浸透促進剤を含み得る。軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。水性または油性基剤を使用してローションを処方することができ、一般的には、1つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含む。
【０１３８】
口内局所投与に適切な処方物には、風味付けした基剤(通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１３９】
担体が固体である直腸投与に適切な医薬品処方物は、単位用量の座剤として存在することが最も好ましい。適切な担体には、カカオバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の材料が含まれ、座剤は、通常は、活性化合物と軟化または融解させた担体との混合し、そしてその後、冷却および鋳型で成型することによって都合よく形成することができる。
【０１４０】
膣内投与に適切な処方物は、活性成分に加えて適切であることが当該技術分野で公知の担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとすることができる。
【０１４１】
鼻腔内投与のためには、本発明の化合物を、液体スプレーもしくは分散可能な粉末または点鼻剤の形態で使用することができる。点鼻剤を、1つ以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤を用いて処方することができる。液体スプレーは、通常は、加圧型容器から射出させる。
【０１４２】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は通常、吸入器、噴霧器、もしくは加圧型容器から射出させられ得るか、またはエアロゾルスプレーを射出する他の都合のよい射出手段により射出させることができる場合もある。加圧型容器は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な高圧ガスを含み得る。加圧型エアロゾルの場合、投薬単位を、一定量を送達させるバルブによって決定することができる。
【０１４３】
あるいは、吸入（inhalation）または吸入（insufflation）による投与のために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物(例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物)の形態を採り得る。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジ（すなわち例えば、ゼラチン）または吸入器もしくは注入器の助けを借りて粉末が投与され得るブリスターパック中に単位投薬形態で存在し得る。
【０１４４】
所望の場合には、活性成分を徐放するのに適合した上記製剤が使用され得る。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用され得る。
【０１４６】
本発明の1つの局面では、本発明の化合物は、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビター、およびヘリカーゼインヒビターから選択される少なくとも1つの他の抗ウイルス剤と共に使用され得る。
【０１４７】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、インターフェロンαおよびリバビリンから選択される少なくとも1つの他の抗ウイルス剤と共に使用され得る。
【０１４８】
上記に関連する組み合わせは、都合よく、医薬品製剤の形態での使用のために提供され得、従って、薬学的に許容され得るキャリアと共に上記の組み合わせを含む医薬品製剤は、本発明のさらなる局面を構成する。
【０１４９】
このような組み合わせの各成分は、別個または混合した医薬品製剤中で連続または同時のいずれかで投与され得る。
【０１５０】
化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容され得る塩が同一のウイルスに対して活性のある第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と同一であるか、また異なっているかのいずれでもよい。好適な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１５１】
以下の一般的なスキームおよび実施例は、本発明の種々の態様を例示するために提供され、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
【０１５２】
５員環を含むジアリールカルボキサミドアナログの調製のための一般スキーム１
【０１５３】
【化１８】
Figure 2005500287
【０１５４】
以下の化合物を、一般スキーム１に記載したものと類似の様式で調製した：
化合物番号38、化合物番号55、化合物番号56、化合物番号57、化合物番号58、化合物番号59、化合物番号60、化合物番号61、化合物番号62、化合物番号63、化合物番号64、化合物番号65、化合物番号66、化合物番号67、化合物番号68、化合物番号69、化合物番号70、化合物番号71、化合物番号72、化合物番号73、化合物番号74、化合物番号75、化合物番号76、化合物番号77、化合物番号78、化合物番号79、化合物番号、化合物番号81、化合物番号82、化合物番号83、化合物番号84、化合物番号85、化合物番号87、化合物番号88、化合物番号、化合物番号90、化合物番号91、化合物番号92、化合物番号93、化合物番号94、化合物番号95、化合物番号96、化合物番号、化合物番号98、化合物番号99、化合物番号100、化合物番号101、化合物番号102、化合物番号103、化合物番号104、化合物番号105、化合物番号106、化合物番号107、化合物番号113、化合物番号120、化合物番号121、化合物番号122、化合物番号123、化合物番号124、化合物番号125、化合物番号126、化合物番号127、化合物番号128、化合物番号129、化合物番号130、化合物番号131、化合物番号132、化合物番号133、化合物番号134、化合物番号135、化合物番号136、化合物番号137、化合物番号138、化合物番号139、化合物番号140、化合物番号141、化合物番号142、化合物番号143、化合物番号144、化合物番号145、化合物番号146、化合物番号147、化合物番号148、化合物番号149、化合物番号150、化合物番号151、化合物番号152、化合物番号153、化合物番号154、化合物番号155、化合物番号156、化合物番号157、化合物番号158、化合物番号159、化合物番号160、化合物番号161、化合物番号162、化合物番号163、化合物番号164、化合物番号165、化合物番号166、化合物番号167、化合物番号168、化合物番号169、化合物番号170、化合物番号171、化合物番号172、化合物番号173、化合物番号174、化合物番号175、化合物番号176、化合物番号177、化合物番号178、化合物番号179、化合物番号180、化合物番号181、化合物番号182、化合物番号183、化合物番号184、化合物番号185、化合物番号186、化合物番号187、化合物番号188、化合物番号189、化合物番号190、化合物番号191。
【実施例１】
【０１５５】
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号154
工程Ｉ
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０１５６】
【化１９】
Figure 2005500287
【０１５７】
2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(50.6mg、0.229mmol)を含むエタノールの撹拌溶液(1mL)に、3-ブロモ-チオフェン-2-カルバルデヒド(50mg、0.208mmol)および酢酸(21μL)を添加した。反応混合物を、窒素下で室温にて2時間撹拌し、その際のイミン形成の進行をTCLによってモニターした。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム(20mg、0.312mmol)を添加した。混合物を、炭酸水素ナトリウムで酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカプレート(ヘキサン/酢酸エチル90％:10％)で精製し、収率80％で2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【０１５８】
工程ＩＩ
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０１５９】
【化２０】
Figure 2005500287
【０１６０】
2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(91.6mg、0.231mmol)を含むジクロロメタン(3.3ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(44μl)の撹拌溶液に、2,4-ジクロロ-ベンゾイルクロリド(34μl、0.243mmol)を含むジクロロメタン溶液(1.3ml)を添加した。反応混合物を、室温にて窒素下で一晩撹拌した。次いで、混合物を、炭酸水素ナトリウム/ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させて、収率92％で2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【０１６１】
工程ＩＩＩ
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０１６２】
【化２１】
Figure 2005500287
【０１６３】
3mlの2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.0879mmol)のTHF溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(10mg、0.00878mmol)を連続的に添加した。得られた褐色溶液に、3,5-ジフルオロ臭化亜鉛(0.5M、1.06ml)のTHF溶液を添加した。反応物を撹拌し、一晩加熱還流した。TLCは、開始物質が極性の低い生成物へと完全に変換したことを示した。数滴の酢酸を添加し、その後、ロタバップ（rotavap）を使用して溶媒を完全に除去した。粗生成物をクロマトグラフィー分析して、収率72％(37mg)で2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。
Figure 2005500287
【０１６４】
工程ＩＶ
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニルプロピオン酸
【０１６５】
【化２２】
Figure 2005500287
【０１６６】
2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(37.63mg、0.0625mmol)を含むジクロロメタンの撹拌溶液(1ml)に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物をロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮し、続いて90％酢酸エチル、10％メタノール、および1滴の酢酸を使用したシリカクロマトグラフィーを行い、収率85％で2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸を得た。
Figure 2005500287
【０１６７】
６員芳香環を有するビアリールカルボキサミドアナログの調製のための一般的なスキーム２
【０１６８】
【化２３】
Figure 2005500287
【０１６９】
以下の化合物を、一般的なスキーム２に記載したものと類似の様式で調製した：
化合物番号2、化合物番号、化合物番号4、化合物番号9、化合物番号10、化合物番号11、化合物番号12、化合物番号15、化合物番号19、化合物番号21、化合物番号22、化合物番号25、化合物番号28、化合物番号31、化合物番号、化合物番号34、化合物番号35、化合物番号36、化合物番号37、化合物番号39、化合物番号、化合物番号41、化合物番号42、化合物番号43、化合物番号44、化合物番号45、化合物番号46、化合物番号47、化合物番号48、化合物番号49、化合物番号50。
【０１７０】
６員芳香環スペーサーを有するビアリールスルホンアミドアナログの調製のための一般的なスキーム３
【実施例２】
【０１７１】
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号5)
【０１７２】
工程Ｉ
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０１７３】
【化２４】
Figure 2005500287
【０１７４】
L-フェニルアラニンメチルエステル(300mg、1.68mmol)を含む無水CH2Cl2の溶液(10mL)を、氷浴中で0℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(0.35mL)、4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルクロリド(438mg、1.76mmol)および触媒量のDMAP(25mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。その期間後、混合物を水とCH2Cl2との間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(500mg、77％)を得た。
Figure 2005500287
【０１７５】
工程II
2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０１７６】
【化２５】
Figure 2005500287
【０１７７】
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.129mmol)を含む無水DMFの溶液(1mL)に、4-ヨードベンジルブロミド(46mg、0.154mmol)および炭酸セシウム(50mg、0.154mmol)を添加し、反応混合物を、室温にてN2雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を、水とエーテルとの間で分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡沫として2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(68mg、90％)を得た。
Figure 2005500287
【０１７８】
工程III
2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０１７９】
【化２６】
Figure 2005500287
【０１８０】
2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(40mg、0.068mmol)およびベンゾフラン-2-ボロン酸(20mg、0.124mmol)を含む、DME(3mL)と2MのNa2CO3水溶液(1.5mL)との混合物の脱気溶液に、Pd(PPh3)4(4mg)を添加し、反応混合物を65℃にてN2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃厚なシロップとして2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(39mg、100％)を得た。
Figure 2005500287
【０１８１】
工程IV
2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸
【０１８２】
【化２７】
Figure 2005500287
【０１８３】
2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(40mg、0.067mmol)を、THF:MeOH:H2O(3:2:1)の混合物中に入れ、次いで1NのLiOH・H2O(0.40mL、0.40mmol)水溶液を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させた。水層を、10%KHSO4溶液を使用して酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびメタノール(9:1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(29mg、75%)を得た。
Figure 2005500287
【０１８４】
工程Ｖ
2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０１８５】
【化２８】
Figure 2005500287
【０１８６】
2-［(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(1ｇ、1.65mmol)を含むトルエンの撹拌溶液(100ml)に、窒素下でP(Ph3)4Pd(123mg、0.107mmol)および1,1,1,2,2,2-ヘキサブチル-ジスタンナン(1.7ml、3.3mmol)を添加した。反応混合物を、115°Cで8時間加熱撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニターした。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、5%のEtOAcを含むヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、収率50%で2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを得た：
Figure 2005500287
【０１８７】
工程VI
5-(4-｛［(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-メチル｝-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
【０１８８】
【化２９】
Figure 2005500287
【０１８９】
2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-(4-トリブチルスタンナニル-ベンジル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.13mmol)を含むトルエンの撹拌溶液(3ml)に、窒素下でP(Ph3)4Pd(6mg、0.039当量)、CuBr(2mg)、および5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(26．5mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、5時間加熱還流した。反応の進行を、TLCによってモニターした。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、80%ヘキサン20%EtOAcを使用したシリカプレートによる精製により、収率41%で5-(4-｛［(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-メチル｝-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た：
Figure 2005500287
【０１９０】
工程VII
5-(4-｛［(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-メチル｝-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
【０１９１】
【化３０】
Figure 2005500287
【０１９２】
5-(4-｛［(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-メチル｝-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16mg、0.026mmol)を含むTHF:H2O:MeOH(3:1:2)の撹拌溶液(1ml)に、LiOHの水溶液(1N)(0.2ml、0.26mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を、回転式蒸発器にて減圧下で濃縮した。残渣を20%KHSO4溶液で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させた。濾過および回転式蒸発器での減圧下での溶媒の除去後、90%EtOAc、10% MeOH、および1滴のAcOHを使用したシリカクロマトグラフィーを行い、5-(4-｛［(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ］-メチル｝-フェニル)-フラン-2-カルボン酸を得た。
Figure 2005500287
【０１９３】
以下の化合物を、実施例2に記載したものと同様の方法で調製した：
化合物番号5、化合物番号6、化合物番号7、化合物番号8、化合物番号13、化合物番号14、化合物番号16、化合物番号17、BCH-19067、化合物番号18、化合物番号20、化合物番号23、化合物番号24、化合物番号26、化合物番号27、化合物番号29、化合物番号32、化合物番号192、化合物番号193、化合物番号194。
【実施例３】
【０１９４】
2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号111)
【０１９５】
【化３１】
Figure 2005500287
【０１９６】
工程I
2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０１９７】
【化３２】
Figure 2005500287
【０１９８】
2-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(実施例2の工程Ｉに従って調製)した(200mg)のDMF溶液(8mL)を0°Cに冷却し、次いでＮ2雰囲気下で臭化プロパルギル酸(propagyl)(80%、0.07mL、0.61mmol)およびCs2CO3(200mg、0.61mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、エーテルと水との間で分配させ、エーテル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(185mg、85%)を得た。
Figure 2005500287
【０１９９】
工程II
3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
【０２００】
【化３３】
Figure 2005500287
【０２０１】
2-［(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(150mg、0.349mmol)を含む無水ジクロロエタン溶液(1.5mL)に、トリフルオロ酢酸(3.5mL)およびエチルメチルスルフィド(0.16mL、1.75mmol)を添加した。反応混合物を、室温のN2窒素雰囲気下で12時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残渣を、飽和NAHCO3溶液と酢酸エチルとの間で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、高粘度シロップとして3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(70mg、92%)を得た。
Figure 2005500287
【０２０２】
工程III
2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
【０２０３】
【化３４】
Figure 2005500287
【０２０４】
3-フェニル-2-プロプ-2-イニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(75mg、0.346mmol)を含む無水CH3Cl2(2mL)溶液を、氷浴中で0°Cに冷却し、次いでトリエチルアミン(0.1mL)および2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.06mL、0.45mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。氷冷水の添加によって過剰な塩化ベンゾイルの反応を停止させ、次いで反応混合物を水とCH2Cl2との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シロップとして2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(125mg、93%)を得た。
工程IV
2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸
【０２０５】
【化３５】
Figure 2005500287
【０２０６】
2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(30mg、0.076mmol)のTHF:MeOH:H2O(3:2:1)溶液(3mL)に、水酸化リチウム(0.46mL、0.46mmol)の1N水溶液を添加し、反応混合物を、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配させた。10%KHSO4溶液を使用して水層を酸性化し、次いで有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1から酢酸エチル)によって精製して、白色固体として2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(23mg、81%)を得た。化合物は他に2つのメインではない回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【０２０７】
以下の化合物を、実施例3に記載した方法と同様の方法で調製した：
化合物番号109
化合物番号110
化合物番号111
化合物番号112
化合物番号115
化合物番号116。
【実施例４】
【０２０８】
2-［(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号113)
【０２０９】
【化３６】
Figure 2005500287
【０２１０】
2-［(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(実施例9に従って調製した)(50mg、0.128mmol)および2-ヨードベンゾフラン(41mg、0.166mmol)を含むDMFの溶液(2mL)に、トリエチルアミン(2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(15mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を、還流条件下にてN2雰囲気下で4時間撹拌した。減圧下でDMFおよびトリエチルアミンを除去し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残渣を溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、高粘度シロップとして2-［(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル(50mg、76%)を得た。化合物は、2つの他の回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【０２１１】
2-［(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの加水分解のために、工程IV(実施例9)と同様の手順を使用した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(1:1)から酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、固体として2-［(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(20mg、69%)を単離した。化合物は、2つの他の回転異性体を含む。
Figure 2005500287
【実施例５】
【０２１２】
2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸(化合物番号114)
【０２１３】
【化３７】
Figure 2005500287
【０２１４】
工程I
2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０２１５】
【化３８】
Figure 2005500287
【０２１６】
L-フェニルアラニンtert-ブチルエステル(1.47g、6.64mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(2.67g、13.28mmol)、トリエチルアミン(1.9mL、13.28mmol)、および酢酸銅(ＩＩ)(1.21g、6.64mmol)を含むジクロロメタン(50mL)の混合物を、室温で24時間撹拌した。シリカゲルパッドによる濾過によって固体を除去し、5%酢酸エチルを含むヘキサンでのクロマトグラフィー溶離によって所望の生成物を得た。
Figure 2005500287
【０２１７】
工程II
2-［(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０２１８】
【化３９】
Figure 2005500287
【０２１９】
本化合物を、実施例1の工程Iと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【０２２０】
工程III
2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【０２２１】
【化４０】
Figure 2005500287
【０２２２】
本化合物を、実施例2の工程IIIと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【０２２３】
工程IV
2-［(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ］-3-フェニル-プロピオン酸
【０２２４】
【化４１】
Figure 2005500287
【０２２５】
本化合物を、実施例1の工程IVと同様の方法で調製した。
Figure 2005500287
【０２２６】
以下の化合物を、実施例５に記載したものと同様の方法で調製した：
化合物番号190、化合物番号191
【０２２７】
実施例５
以下の化合物を、Oxford大学から得た：
化合物番号1。
以下の化合物を、表1および表2に列挙したように調製した。
【０２２８】
【表１−１】
Figure 2005500287
【０２２９】
【表１−２】
Figure 2005500287
【０２３０】
【表１−３】
Figure 2005500287
【０２３１】
【表１−４】
Figure 2005500287
【０２３２】
【表１−５】
Figure 2005500287
【０２３３】
【表１−６】
Figure 2005500287
【０２３４】
【表１−７】
Figure 2005500287
【０２３５】
【表１−８】
Figure 2005500287
【０２３６】
【表１−９】
Figure 2005500287
【０２３７】
【表１−１０】
Figure 2005500287
【０２３８】
【表１−１１】
Figure 2005500287
【０２３９】
【表１−１２】
Figure 2005500287
【０２４０】
【表１−１３】
Figure 2005500287
【０２４１】
【表１−１４】
Figure 2005500287
【０２４２】
【表１−１５】
Figure 2005500287
【０２４３】
【表１−１６】
Figure 2005500287
【０２４４】
【表１−１７】
Figure 2005500287
【０２４５】
【表１−１８】
Figure 2005500287
【０２４６】
【表１−１９】
Figure 2005500287
【０２４７】
【表１−２０】
Figure 2005500287
【０２４８】
【表１−２１】
Figure 2005500287
【０２４９】
【表１−２２】
Figure 2005500287
【０２５０】
【表１−２３】
Figure 2005500287
【０２５１】
【表１−２４】
Figure 2005500287
【０２５２】
【表１−２５】
Figure 2005500287
【０２５３】
【表１−２６】
Figure 2005500287
【０２５４】
【表１−２７】
Figure 2005500287
【０２５５】
【表１−２８】
Figure 2005500287
【０２５６】
【表１−２９】
Figure 2005500287
【０２５７】
【表１−３０】
Figure 2005500287
【０２５８】
【表１−３１】
Figure 2005500287
【０２５９】
【表１−３２】
Figure 2005500287
【０２６０】
【表１−３３】
Figure 2005500287
【０２６１】
【表１−３４】
Figure 2005500287
【０２６２】
【表１−３５】
Figure 2005500287
【０２６３】
【表１−３６】
Figure 2005500287
【０２６４】
【表１−３７】
Figure 2005500287
【０２６５】
【表１−３８】
Figure 2005500287
【０２６６】
【表１−３９】
Figure 2005500287
【０２６７】
【表１−４０】
Figure 2005500287
【０２６８】
【表２−１】
Figure 2005500287
【０２６９】
【表２−２】
Figure 2005500287
【０２７０】
【表２−３】
Figure 2005500287
【実施例６】
【０２７１】
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼアッセイにおけるビアリールアナログの評価
以下の文献を参考として全て援用する：
1.Behrens, S.,Tomei, L.,De Francesco,R. （1996） EMBO 15, 12-22
2.Harlow, E.およびLane,D. （1988） Antibodies： A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3.Lohmann, V., Koerner, F.,Herian,U.,およびBartenschlager, R.（1997） J. Virol.71, 8416-8428
4.Tomei, L., Failla, C.,Santolini,E.,De Francesco, R.,およびLaMonica, N. （1993）J Virol 67, 4017-4026。
【０２７２】
精製された組換えHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ（NS5Bタンパク質）を含有するインビトロポリメラーゼアッセイを用いて化合物を評価した。組換えバキュロウイルスをベクターとして用いてHCVNS5Bを昆虫細胞で発現させた。HCV NS5Bタンパク質のクローニング、発現および精製で用いた実験手法を以下に記載する。以下は、化合物をテストするのに用いたRNA依存性RNAポリメラーゼアッセイの詳細である。
【０２７３】
HCV-Bk株、遺伝子型1bの全NS5Bタンパク質をコードするcDNAを、プライマーNS5Nhe5'（5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3'）およびXhoNS53'（5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3'）ならびに鋳型としてのプラスミドpCD3.8-9.4（Tomeiら、1993）を用いるPCRによって増幅した。NS5Nhe5'およびXhoNS53'はそれぞれ、その5'末端に2つのNheIおよびXhoI部位（下線を施した配列）を含む。制限部位NheIおよびXhoIの間の増幅したDNA断片を細菌発現プラスミドpET-21b（Novagen）にクローン化して、プラスミドpET/NS5Bを得た。このプラスミドを後に鋳型として用いて、プライマーNS5B-H9（5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3'）およびNS5B-R4（5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3'）を用い、NS5Bコーディング領域をPCR-増幅した。NS5B-H9は、プラスミドpET-21b中の15ヌクレオチド、続いて、翻訳開始コドン（ATG）およびNS5Bコーディング領域（登録番号M58335を付されたHCV配列中のnt.7590-7607）の5'末端に対応する8ヌクレオチドの領域にわたる。NS5B-R4は2つのBamHI部位（下線）、続いて、HCVゲノムの停止コドンの周りの領域（nt.9365-9347）に対応する18ヌクレオチドを含む。1.8kbの増幅された配列をNheIおよびBamHIで消化し、予め消化されたpBlueBacIIプラスミド（Invitrogen）に連結させた。得られた組換えプラスミドをpBac/NS5Bと命名した。製造業者のプロトコルに記載されているように、1μgの線状化バキュロウイルスDNA（Invitrogen）と共に3μgのpBac/NS5BでSf9細胞を同時トランスフェクトした。2回のプラーク精製の後に、NS5B-組換えバキュロウイルス、BacNS5Bを単離した。組換えNS5Bタンパク質の存在を、E.coliで発現させたNS5Bタンパク質のHis-タグを付けたバージョンに対して惹起させたウサギポリクローナル抗血清（抗-NS5B）を用いて、BacNS5Bに感染させたSf9細胞のウエスタンブロット分析によって測定した。（HarlowおよびLane,1988）。このプラーク精製したウイルスでのSf9細胞の感染は、1.2×106細胞/mlの細胞密度および5の感染多重度で1リットルのスピナーフラスコ中で行った。
【０２７４】
Sf9細胞を上記のように感染させた。感染から60時間後、細胞を回収し、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で2回洗浄した。Lohmannら（1997）に記載されたものの一部を変更して、全タンパク質を可溶化した。簡単に述べれば、溶解緩衝液（LB）I、LBIIおよびLB IIIを用い、タンパク質を3工程S1、S2、S3で抽出した（Lohmannら, 1997）。LBIIの組成を0.1％トリトンX-100および150mMのNaClを含有するように変更して、この工程において可溶化されるNS5Bタンパク質の量を低下させた。加えて、プロトコルを通じて細胞抽出物の超音波処理を回避して、タンパク質構造の完全性を保存した。
【０２７５】
高速タンパク質液体クロマトグラフィー（FPLC）を用いる組換えNS5Bの精製：
Behrensら（1996）によって記載されているように、S3画分中の可溶性NS5Bタンパク質を希釈して、NaCl濃度を300mMに低下させ、次いで、それを、バッチ方式でDEAEセファローズビーズ（Amersham-Pharmacia）とともに4℃にて2時間インキュベートした。SW41ローター（Beckman）を用いて、25000rpm、4℃にて15分間の遠心分離によって、結合していない物質を除去した。上清をさらに希釈して、NaCl濃度を200mMに低下させ、引き続いて、1ml/分の液速で、FPLC（登録商標）システム（Amersham-Pharmacia）に連結した5mlのHiTrap（登録商標）ヘパリンカラム（Amersham-Pharmacia）に充填した。25ml容量にわたる0.2〜1Mの連続的NaCl勾配を用い、結合したタンパク質を1ml画分に溶出させた。NS5B-含有画分を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、続いて、1：2000の希釈で抗-NS5B抗血清を用いるウエスタンブロッティングによって、同定した。陽性画分をプールし、溶出緩衝液を、PD-10カラム（Amersham-Pharmacia）を用いて、50mMのNaPO4（pH7.0）、20％のグリセロール、0.5％のトリトンX-100および10mMのDTTに対して交換した。次いで、試料を、0.1ml/分の流速で、1mlのHiTrap（登録商標）SPカラム（Amersham-Pharmacia）に装填した。結合したタンパク質を、15ml容量にわたる連続的な0〜1MのNaCl勾配を用いて溶出させた。溶出した画分をSDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングにより分析した。あるいは、タンパク質を、SDS-PAGEに続いて、製造業者によって記載されたSilverStain Plusキット（BioRad）を用いる銀染色によって可視化した。陽性画分をRdRp活性についてテストし（後記参照）ほとんどの活性な画分をプールし、-70℃で40％グリセロール溶液として保存した。
【０２７６】
ビアリールアナログを評価するために用いるインビトロRNA-依存性-RNAポリメラーゼアッセイ（アッセイ１）：
RdRpアッセイを、ホモポリマー鋳型/プライマーのポリA/オリゴdTを用いて行なった。全てのRdRp反応を、50μlの合計容量で、20mMのトリス-HCl（pH7.5）、1mMのDTT、50mMのNaCl、5mMのMgCl2、0.5μCiの[γ32P]-UTP（3000Ci/mmol）、15μMの冷却したUTPおよび20UのRNasin （Promega）からなる塩基性緩衝液中で行なった。標準的なHCVRdRp反応物は200ngの精製されたNS5Bタンパク質を含有していた。ポリA RNA（Amersham-Pharmacia）を400ng/μlで再度懸濁した。プライマーオリゴdT15（CanadianLife Technologies）を20pmol/ml（7.6ng/μl）の濃度に希釈した。鋳型およびプライマーを容量-対-容量混合し、95℃にて5分間変性し、37℃にて10分間アニールした。22℃での2時間のインキュベーションに続き、100μgの超音波処理したサケ精子DNA（LifeTechnologies）および1mlの10％トリクロロ酢酸-0.5％ピロリン酸四ナトリウム（TCA-PPi）の添加によって反応を停止させた。核酸を4℃で30分間沈殿させ、その後、試料をGF/Cガラスマイクロファイバーフィルター（Millipore）で濾過した。続いて、膜を25mlの1％TCA-0.1％PPi溶液で洗浄し、次いで、風乾させた。取り込まれた放射能を、液体シンチレーションカウンター（1450-Microbeta,Wallac）を用いて定量した。結果を表１のアッセイ１と示したカラムに示す。
【０２７７】
アナログを評価するために用いるインビトロHCV RdRpフラッシュプレートシンチレーション近接アッセイ（Strep-フラッシュアッセイ）
このアッセイは、ストレプトアビジン-被覆マイクロタイターフラッシュプレート（NEN SMP 103A）の表面に捕捉された、ポリrA/ビオチニル化-オリゴdT鋳型-プライマーにおける[3H]放射性標識UTPの取込を測定することにより構成される。簡潔には、400ng/μlのポリrA溶液（AmershamPharmacia Biotech）を20pmol/μlで5'ビオチン-オリゴdT12と容量-対-容量混合した。鋳型およびプライマーを95℃で5分間変性し、次いで、37℃で10分間インキュベートした。引き続いて、アニールした鋳型-プライマーをトリス-HClを含有している緩衝液中に希釈し、ストレプトアビジンでコーティングしたフラッシュプレートに一晩結合させた。結合していない物質を捨て、化合物を10μl溶液、続いて100mMのMgCl2、200mMのトリス-HCl（pH7.5）、500mMのNaClおよび10mMのDTTを含有する10μlの溶液に添加した。酵素および基質を含有する30μl溶液を添加して酵素反応を開始させて、以下の濃度：25μMのUTP、1μCiの[3H]γ-UTPおよび100nMの組換えHCVNS5Bを得た。RdRp反応を室温にて2時間進行させ、その後、ウェルを0.15M NaCl溶液で3回洗浄し、37℃で風乾させ、Microbeta 1450カウンター（Wallac）でカウントした。結果を表１のアッセイ２と示されたカラムに示す。
【実施例７】
【０２７８】
HCV NS3ヘリカーゼのATPase活性の測定のためのビアリールアナログの評価
マラカイトグリーン法を用いるHCVNS3ヘリカーゼに関するATPase活性の測定：
ATPase活性の測定を、HCVNS3 ATPase活性によるATPからADPへの転換の間に放出された遊離無機リン酸塩の量を測定することにより行った。アッセイは以下の通りである：96-ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物を、400μMのATPを含有する最終容量25μLのATPase緩衝液において種々の濃度で溶解させた。酵素反応を、ATPを含まない6nMのHCVNS3酵素を含有する25μlのATPase緩衝液をウェルに添加し、続いて、37℃で30分間インキュベートすることにより開始した。本質的には、ATPase緩衝液成分の最終濃度は以下の通りである：44mMのMOPS（pH7.0）、8.8mMのNaCl、2.2mMのMgCl2、125μg/mlのポリA、1％DMSO、200μMのATP、および3nMのHCVNS3酵素。反応を、100μlのBiomol GreenTM試薬（BIOMOL（登録商標） Research Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA）の添加により停止した。緑色を発色させるために、プレートを室温で15分間インキュベートした。次いで、プレートを620nmにおいてマイクロプレートリーダーで読んだ。抗-ATPase活性に対する50％阻害濃度（IC50）を、化合物を含まない対照試料で観察されたシグナルと比較してシグナルの50％低下をもたらす化合物の濃度と定義した。また、記録したシグナルをまた、化合物のみを含む対照試料で得られたバックグラウンドシグナルから修正した。該IC50を、化合物当たり6〜8の濃度を用いて用量-応答曲線から決定した。非線形回帰分析を用いて曲線をデータ点に合わせ、IC50を、GraphPadPrismソフトウエア、バージョン2.0（GraphPad Software Inc, San Diego, CA）を用いて、得られた曲線から補間した。
【０２７９】
HPLC法を用いるHCV NS3のATPase活性の測定：
HCV NS3 ATPase活性の測定を、逆相カラムでの対イオンHPLCを用いてHCV NS3酵素によるATPからADPへの変換の間に生じたADPの量を測定することによって行った。アッセイは以下の通りである：HCVNS3酵素の最終濃度を50μl反応混合物中1nMに減少させ、12.5μlの0.5M EDTAの添加によってATPase反応を停止した以外は、前記と同一のプロトコルを用いた。ChromQuestTMソフトウエア（ThermoQuestCorporation, San Deigo, USA）を用いるモジュラー液体クロマトグラフィーシステム（TSP Spectrasystem（登録商標）,ThermoQuest Corporation, San Diego, USA）により、それぞれの反応からの25μlの自動サンプリングを制御した。移動相はpH5.5の0.15Mのトリエチルアミン、6％メタノール、およびリン酸のイソクラチック溶液であった。ADPおよびATPピークを、Aqua5μ, C18, 125Å,（150×4.6mm）逆相カラムを用いて分解した。ADPへのATP変換の程度を、259nmで検出された、生じたADPピーク下の面積を測定することによって評価した。ADPの量を、元のATP溶液中でのADP混入の存在につき修正した。抗-ATPase活性に対する50％阻害濃度（IC50）を、化合物を含まない対照試料で観察されたADPピーク面積と比較したADPピーク面積の50％低下をもたらす化合物の濃度と定義した。IC50を、化合物当たり6〜8の濃度を用いて用量-応答曲線から決定した。非線形回帰分析を用いて曲線をデータ点に合わせ、GraphPadPrismソフトウエア、バージョン2.0（GraphPad Software Inc, San Diego, CA）を用いて、IC50を得られた曲線から補間した。HCVNS3ヘリカーゼに関するATPase活性の結果を表２に示す。

Claims (48)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2005500287
    式中、
    Ｍは：
    Figure 2005500287
    式中、各R6は独立して、HまたはC1 〜 6アルキルから選ばれる）から選ばれ;
    A1は、結合、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニルまたはC2 〜 6アルキニルから選ばれ；
    Aは、COOR5、CO-COOR5、PO3R5R5、SO3R5、テトラゾール、CON(R5)CH(R5)-COOR5、CONR5R5、CONR5OHから選ばれ、ここで各R5は独立して、HまたはC1 〜 6アルキルから選ばれ；
    R1、R2は独立して、H、C1 〜 6アルキル、C6 〜 12アリール、C3 〜 10複素環、C6 〜 12アラルキルまたはC3 〜 10ヘテロアラルキルから選ばれ；
    R3はC6 〜 12アリール、C3 〜 10複素環、C6 〜 12アラルキルまたはC3 〜 10ヘテロアラルキルから選ばれ；
    Ｙは：
    Figure 2005500287
    からなる群より選ばれ、
    Ｚは、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C6 〜 14アリール、C3 〜 10複素環から選ばれ；
    R4は、H、ハロゲン、CN、NO2、C1 〜 6アルキル、C6 〜 12アリール、C3 〜 10複素環、C6 〜 12アラルキル、C3 〜 10ヘテロアラルキル、NR5R5、SO2CH3、O-C1 〜 6アルキル、O-C6 〜 12アリール、O-C6 〜 12アラルキル、COR7から選ばれ、ここで各R5は独立して、HまたはC1 〜 6アルキルから選ばれ、R7はC6 〜 12アリールまたはC3 〜 10複素環から選ばれ；
    ただし、式（Ｉ）の化合物は、3-[3-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(4-チオフェン-2-イル-ベンジル)-ウレイド]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸；化合物番号１以外である
    を有する化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
  2. R1が、非置換であるか、またはハロゲン、OHまたはベンジルから選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されうるベンジル、チオフェン、CH2−チオフェン、メチル、CH2-イミダゾール、CH2-シクロヘキシルから選ばれる請求項１記載の化合物。
  3. R1がOHで置換されたベンジルである請求項１記載の化合物。
  4. R1がBrで置換されたベンジルである請求項１記載の化合物。
  5. R1がBrで置換されたCH2-チオフェンである請求項１記載の化合物。
  6. R1がベンジルで置換されたCH2-シクロヘキシルである請求項１記載の化合物。
  7. Ｍが：
    Figure 2005500287
    から選ばれる請求項１記載の化合物。
  8. Ｍが：
    Figure 2005500287
    である請求項１記載の化合物。
  9. Ｍが：
    Figure 2005500287
    である請求項１記載の化合物。
  10. ＡがCOOHまたはCOOCH2CH3から選ばれる請求項１記載の化合物。
  11. ＡがCOOHである請求項１記載の化合物。
  12. ＡがCOOCH2CH3である請求項１記載の化合物。
  13. A1が-CH2、C=CH、CH-CH2または結合から選ばれる請求項１記載の化合物。
  14. A1が結合である請求項１記載の化合物。
  15. A1がCH2である請求項１記載の化合物。
  16. R3がC6〜12アリールまたはC3〜10複素環から選ばれる請求項１記載の化合物。
  17. R3が、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OC1〜6アルキル、CF3、COOH、OH、COOC1〜6アルキル、CN、NH2、NO2、NH(C1〜6アルキル)、Ｎ(C1〜6アルキル)2から選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されている、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、ピラゾールから選ばれる請求項１記載の化合物。
  18. 前記式Ｉの化合物が：
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-チアゾル-2-イル-ベンジル)-アミノ]-３-フェニル−プロピオン酸、化合物番号２
    (2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-３-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(４-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７
    3-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル、化合物番号８
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ヨード-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２
    (2s)-2-[(3-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３
    (2s)-2-[(4-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５
    (2s)-2-[(4-ヨード-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７
    (2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号１８
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２０
    (2s)-3-(1-ベンジル-1h-イミダゾル-4-イル)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号２１
    (2s)-2-{(3-ブロモ-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２２
    (2s)-5-(4-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、化合物番号２３
    (2s)-2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２４
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-フェノキシカルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２５
    (2s)-2-[(4-ベンゾイル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸
    (2s)-トリエチル-アンモニウム；2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸塩、化合物番号２６
    2-[アリル-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２７
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号２８
    3-(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号２９
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３０
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３１
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号３２
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸、化合物番号３３
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３４
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３５
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３６
    (2s)-2-{(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-[(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３７
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３８
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号３９
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-アントラセン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４０
    (2s)-2-[[3-(3-クロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４１
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４２
    (2s)-2-[{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾール-4-カルボニル]-ベンジル}-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４３
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４４
    (2s)-2-[(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４５
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-エチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４６
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-シクロヘキシル-プロピオン酸、化合物番号４７
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４８
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-ベンジル)-(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号４９
    (2s)-2-[(3-ブロモ-ベンジル)-(4-クロロ-2-ビニル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５０
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５１
    (2s)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５２
    (2S)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５３
    (2S)-2-[(3-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５４
    (2s)-2-{(2-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５５
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５６
    (2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５７
    (2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-フラン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５８
    (2s)-2-[[5-(4-ブロモ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号５９
    (2s)-2-[[5-(2-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６０
    (2s)-2-[[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６１
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-ニトロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６２
    (3s)-3-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フェニル-酪酸、化合物番号６３
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６４
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６５
    (2s)-2-[ベンゾフラン-2-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６６
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６７
    (2s)-2-[(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６８
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号６９
    (2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７０
    (2s)-2-[(5-ブロモ-フラン-2-イルメチル)-(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７１
    (2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号７２
    (2s)-2-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７３
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７４
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-フラン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７５
    (2s)-3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７６
    (2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)-安息香酸、化合物番号７７
    (2s)-2-{(2-ブロモ-4-クロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７８
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号７９
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-m-トリル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８０
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８１
    (2s)-2-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８２
    (2s)-4-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号８３
    (2s)-4-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸メチルエステル、化合物番号８４
    (2s)-2-[(5-ベンゾフラン-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８５
    2-[(2-ベンゾフラン-2-イル-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８６
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８７
    (2s)-2-[[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８８
    (2s)-2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号８９
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９０
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９１
    (2s)-2-[[5-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９２
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９３
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-チアゾル-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９４
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９５
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９６
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９７
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９８
    (2s)-2-[(4-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号９９
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１００
    (2s)-1-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チアゾル-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸、化合物番号１０１
    (2s)-2-[[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-チアゾル-5-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０２
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ピペリジン-1-イル-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０３
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ジエチルアミノ-チアゾル-5-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０４
    (2s)-2-[[2-(4-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾフラン-3-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０５
    (2s)-2-[[5-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０６
    (2s)-2-((2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-{2-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-フラン-2-イル]-2-オキソ-エチル}-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０７
    (2s)-2-ベンジル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-イソキサゾル-4-イルメチル]-4-オキソ-酪酸、化合物番号１０８
    (2s)-2-[アリル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１０９
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１０
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロプ-2-イニル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１１
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-プロピル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１２
    (2s)-2-[(3-ベンゾフラン-2-イル-プロプ-2-イニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１３
    (2s)-2-[(4-ベンゾフラン-2-イル-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１４
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ブト-2-エニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１５
    2-[(2-ブロモ-アリル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１６
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル、化合物番号１１７
    3-[[5-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸、化合物番号１１８
    2-[[5-(3-シアノ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１１９
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２０
    (2s)-2-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１２１
    3-(5-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１２２
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２３
    (2s)-2-[(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-(3,5-ジブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２４
    (2s)-3-(5-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イル)-安息香酸、化合物番号１２５
    (2s)-2-[[5-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-フラン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２６
    (2s)-2-[[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２７
    (2s)-2-[(5'-クロロ-[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２８
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１２９
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３０
    (2s)-2-{(4-クロロ-2-ヨード-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３１
    (2s)-2-{(4-クロロ-2-メチル-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３２
    (2s)-2-[(5-クロロ-[2,3']ビチオフェニル-5'-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３３
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３４
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３５
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３６
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３７
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３８
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１３９
    (2s)-2-[(2-クロロ-チアゾル-5-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４０
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４１
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４２
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-チオフェン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４３
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４４
    (2s)-2-[[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４５
    (2s)-2-[(3-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４６
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-2-メチル-プロピオン酸、化合物番号１４７
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾル-5-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４８
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(5-ニトロ-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１４９
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５０
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５１
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５２
    (2s)-2-[[5-(3-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1h-ピラゾル-4-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５３
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５４
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５５
    (2s)-2-[[3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５６
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５７
    (2s)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-m-トリル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１５８
    (2s)-2-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１５９
    (2s)-4-(2-{[(1s-1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-3-イル)-安息香酸エチルエステル、化合物番号１６０
    (2s)-2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６１
    (2s)-2-[[3-(3-シアノ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６２
    {(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-チオフェン-2-イル-酢酸、化合物番号１６３
    Ｌ-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号１６４
    ｄ-2-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボン酸#tert!-ブチルエステル、化合物番号１６５
    4-[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、化合物番号１６６
    1-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６７
    d-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１６８
    3-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１６９
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７０
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７１
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７２
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７３
    2-[(1-ベンゼンスルホニル-1h-ピロール-2-イルメチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７４
    2-[[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンジル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７５
    2-[(5-クロロ-2-クロロメチル-ヘプタ-2,4,6-トリエノイル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７６
    2-[(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７７
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７８
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１７９
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８０
    2-[[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８１
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８２
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８３
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８４
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８５
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[1-(トルエン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８６
    2-[(2-ブロモ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１８７
    3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１８８
    3-(4-ブロモ-フェニル)-2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、化合物番号１８９
    2-[(3-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９０
    2-[(4-ブロモ-フェニル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９１
    2-[[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９２
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、化合物番号１９３
    2-[(3-アミノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９４
    3-フェニル-2-{(2-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-プロピオン酸、化合物番号１９５
    2-{(3-シアノ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９６
    2-{(4-ニトロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９７
    2-{(2-フルオロ-ベンゾイル)-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、化合物番号１９８
    2-[ベンジル-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号１９９
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[3-(2H-テトラゾル-5-イル)-ベンジル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２００
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(2-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０１
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(4-ニトロ-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０２
    2-[(2-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０３
    2-[(4-シアノ-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０４
    2-[[1-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０５
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル 化合物番号２０６
    3-{[(1-カルボキシ-2-フェニル-エチル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸 化合物番号２０７
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(3-メタンスルホニル-ベンジル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０８
    2-[(3-アセチル-ベンジル)-(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２０９
    2-[(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-(1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２１０
    2-{(2,4-ジクロロ-ベンゾイル)-[5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸 化合物番号２１１
    から選ばれるものである式Ｉの化合物。
  19. 少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体または賦形剤とともに請求項１から１８いずれかに記載される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含むFlaviviridaeウイルス感染を処置または予防するための医薬組成物。
  20. 抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる１つ以上のさらなる薬剤をさらに含有する請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 抗ウイルス剤がウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選ばれる請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 抗ウイルス剤がインターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項２０記載の医薬組成物。
  23. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選ばれる請求項２０記載の医薬組成物。
  24. 前記Flaviviridaeウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染である請求項１９〜２３記載のいずれか記載の組成物。
  25. 宿主におけるウイルスFlaviviridae感染を処置または予防するための薬物の製造のための請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  26. 前記Flaviviridae感染がＣ型肝炎ウイルス(HCV)である請求項２５記載の使用。
  27. 処置において使用するための請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  28. 宿主におけるFlaviviridaeウイルス感染の処置または予防のための請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  29. 抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる１つ以上のさらなる薬剤をさらに含有してなる請求項２８記載の化合物の使用。
  30. 前記抗ウイルス剤がウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビターから選ばれる請求項２９記載の使用。
  31. 前記抗ウイルス剤がインターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項２９記載の使用。
  32. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンから選ばれる請求項２９記載の使用。
  33. 前記化合物および前記さらなる薬剤が連続投与される請求項２９〜３２いずれか記載の使用。
  34. 前記化合物および前記さらなる薬剤が同時投与される請求項２９〜４２いずれか記載の組成物。
  35. 前記Flavivirideaウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染である請求項２８〜３４いずれか記載の使用。
  36. 宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害または減少するための請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  37. １つ以上のウイルスポリメラーゼインヒビターをさらに含有してなる請求項３６記載の使用。
  38. 前記ウイルスポリメラーゼがFlaviviridaeウイルスポリメラーゼである請求項３６または３７記載の使用。
  39. 前記ウイルスポリメラーゼがRNA-依存性RNA-ポリメラーゼである請求項３６または３７記載の使用。
  40. 前記ウイルスポリメラーゼがＨＣＶポリメラーゼである請求項３６または３７記載の使用。
  41. 宿主におけるウイルスヘリカーゼの活性を阻害または減少するための請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  42. １つ以上のウイルスヘリカーゼインヒビターをさらに含有してなる請求項４１記載の使用。
  43. 前記ウイルスヘリカーゼがFlaviviridaeウイルスヘリカーゼである請求項４１または４２記載の使用。
  44. 前記ウイルスヘリカーゼがＨＣＶヘリカーゼである請求項４１または４２記載の使用。
  45. 請求項１〜１８いずれか記載の式（Ｉ）の化合物ならびにウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよびウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤またはアンチセンス剤から選ばれる１つ以上のさらなる薬剤を含有してなる組み合わせ。
  46. 前記さらなる薬剤が、シリブムマリアナム、インターロイキン-12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、N-アセチルシステイン、シクロスポリン、インターフェロンαおよびリバビリンから選ばれる請求項４５記載の組み合わせ。
  47. 前記化合物および前記さらなる薬剤が連続投与される請求項４５または４６記載の組み合わせ。
  48. 前記化合物および前記さらなる薬剤が同時投与される請求項４５または４６記載の組み合わせ。
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