ES2289161T3 - Derivados de 4-(heteroaril de 6 miembros)-acil pirrolidina como inhibidores de hcv. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula**, en la que: A representa OR1, NR1R2 o R1, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico, saturado, de 5 ó 6 miembros; B representa C(O)R3, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; C representa alquilo C1-6, arilo, heteroarilo o heterociclilo; D representa un anillo heterocíclico de 6 miembros, saturado o insaturado, que comprende tres o más átomos de carbono, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con R4 y R5, y uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo C1-6, C(O)R3, SO2R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; O; y S, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno; donde el anillo de 6 miembros puede estar unidoen cualquier átomo de carbono endocíclico, y puede estar opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido a su vez en un átomo no condensado con alquilo C1-6, halo, OR8, C(O)NR6R7, C(O)R3, CO2H, CO2R3, NR6R7, NHC(O)R3, NHCO2R3, NHC(O)NR1R2, SO2NR1R2, SO2R3, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
Description
Derivados de 4-(heteroaril de 6
miembros)-acil pirrolidina como inhibidores de
HCV.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de acilpirrolidina útiles como agentes antivirales.
Específicamente, la presente invención implica nuevos inhibidores
de HCV.
La infección por HCV es una de las principales
causas de enfermedad hepática humana en todo el mundo. En los
EE.UU., se estima en 4,5 millones la cifra de americanos infectados
crónicamente con HCV. Aunque sólo 30% de las infecciones agudas son
sintomáticas, más de 85% de los individuos infectados desarrollan
infección persistente crónica. El gasto en tratamientos para la
infección por HCV en Estados Unidos se ha estimado en 5.460
millones de dólares en 1997. Se estiman en más de 200 millones las
personas que están infectadas crónicamente en todo el mundo. La
infección por HCV es responsable de 40-60% de todas
las enfermedades hepáticas crónicas y de 30% de todos los
trasplantes de hígado. La infección crónica por HCV es responsable
de 30% de todas las cirrosis y enfermedades renales en fase
terminal, y de cáncer de hígado en los EE.UU. El CDC estima que el
número de muertes debidas a HCV aumentará como mínimo hasta
38.000/año para el año 2010.
Debido al elevado grado de variabilidad en los
antígenos de la superficie del virus, a la existencia de múltiples
genotipos virales y a la demostrada especificidad de la inmunidad,
es poco probable el desarrollo de una vacuna eficaz en un futuro
cercano. El interferón alfa (solo o junto con ribavirina) se ha
usado ampliamente desde su aprobación para el tratamiento de la
infección crónica por HCV. Sin embargo, frecuentemente se han
asociado efectos secundarios adversos con este tratamiento:
síntomas de tipo gripal, leucopenia, trombocitopenia, depresión por
el uso de interferón, así como anemia inducida por la ribavirina
(Lindsay, K. L. (1997), Hepatology 26 (supl. 1):
71S-77S). Esta terapia sigue siendo menos eficaz
contra las infecciones provocadas por HCV de genotipo 1 (que
constituye \sim75% de todas las infecciones por HCV en los
mercados desarrollados) en comparación con las infecciones
provocadas por los otros 5 genotipos principales de HCV.
Desafortunadamente, sólo \sim50-80% de los
pacientes responden a este tratamiento (medido por una reducción de
los niveles en suero de ARN de HCV y la normalización de las
enzimas hepáticas) y, de los tratados, 50-70% recaen
en los 6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento.
Recientemente, con la introducción del interferón pegilado, han
mejorado sustancialmente los porcentajes de respuesta inicial y
sostenida, y el tratamiento de combinación de
Peg-IFN con ribavirina constituye el patrón de oro
para la terapia. Sin embargo, los efectos secundarios asociados con
la terapia de combinación y la peor respuesta en los pacientes
infectados con el genotipo 1 presentan oportunidades para mejorar el
tratamiento de esta enfermedad.
Actualmente se acepta abiertamente que el virus
de hepatitis C (HCV), identificado por primera vez por clonación
molecular en 1989 (Choo, Q-L et al. (1989)
Science 244: 359-362), es el agente causante más
común de la hepatitis no A no B asociada a la transfusión (NANBH)
(Ku, G et al. (1989) Science 244: 362-364).
Debido a su estructura genómica y a la homología de secuencias,
este virus se asignó como un nuevo género de la familia
Flaviviridae. Como los otros miembros de la familia Flaviviridae,
tales como los flavivirus (por ejemplo, el virus de la fiebre
amarilla y el virus Dengue de los tipos 1-4) y los
pestivirus (por ejemplo, el virus de la diarrea viral, el virus de
la enfermedad de la frontera (border disease) y el virus de la
fiebre clásica porcina) (Choo, Q-L et al.
(1989) Science 244: 359-3; Miller, R.H. y R.H.
Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
87:2057-2061), HCV es un virus con envuelta que
contiene una molécula de ARN monocatenaria de polaridad positiva.
El genoma de HCV tiene aproximadamente 9,6 kilobases (kb) con una
región 5' no traducida (NTR), no protegida terminalmente, larga y
muy conservada de aproximadamente 340 bases que funciona como un
sitio interno de entrada de ribosomas (IRES) (Wang CY et al
"An RNA pseudoknot is an essential structural element of the
internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus
5' noncoding region" [Article] RNA- A Publication of the RNA
Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). Este
elemento va seguido de una región que codifica una sola fase de
lectura abierta (ORF) larga que codifica un polipéptido de
\sim3000 aminoácidos que comprende tanto las proteínas virales
estructurales como las no estructurales.
Tras la entrada en el citoplasma de la célula,
este ARN se traduce directamente en un polipéptido de \sim3000
aminoácidos que comprende tanto las proteínas virales estructurales
como las no estructurales. Este polipéptido grande posteriormente
se procesa en proteínas estructurales y no estructurales
individuales por una combinación de proteinasas codificadas por el
hospedador y por el virus (Rice, CM. (1996) en B.N. Fields,
D.M.Knipe y P.M. Howley (eds) Virology 2ª Edición, p
931-960; Raven Press, N.Y.). Después del codón de
terminación en el extremo de la ORF larga, hay una NTR 3' que
consiste en líneas generales en tres regiones: una región de
\sim40 bases que está poco conservada entre diversos genotipos, un
tracto de poli(U)/polipirimidina de longitud variable y un
elemento de 98 bases muy conservado también denominado "cola X
3'" (Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology
70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem
Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. et al
(1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et
al (1996) Virology 223:255-261). Es previsible
que la NTR 3' forme una estructura secundaria estable que es
esencial para el crecimiento de HCV en chimpancés y se cree que
funciona en la iniciación y regulación de la replicación del ARN
viral.
La proteína NS5B (591 aminoácidos, 65 kDa) de
HCV (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J.
15:12-22), codifica una actividad ARN polimerasa
dependiente de ARN (RdRp) y contiene motivos canónicos presentes en
otras ARN polimerasas virales. La proteína NS5B está bastante bien
conservada tanto intratípicamente (identidad de aminoácidos (aa) de
\sim95-98% entre los aislados 1b) como
intertípicamente (identidad de aa de \sim85% entre aislados del
genotipo 1a y 1b). La esencialidad de la actividad RdRp de NS5B de
HCV para la generación de una descendencia de viriones infecciosos
se ha demostrado formalmente en chimpancés (A. A. Kolykhalov et
al. (2000) Journal of Virology, 74(4),
p.2046-2051). De esta manera, se prevé que la
inhibición de la actividad RdRp de NS5B (inhibición de la
replicación de ARN) cure la infección por HCV.
Basándose en lo anterior, existe una necesidad
significativa de identificar compuestos biológicos o sintéticos por
su capacidad de inhibir HCV.
El documento WO01/28996A publicado el 26 de
Abril de 2001, describe ciertos compuestos de pirrolidina
sustituidos que tienen actividad inhibidora de neuraminidasa.
El documento WO99/54299A, publicado el 28 de
Octubre de 1999, describe ciertos compuestos de pirrolidina
sustituidos que tienen actividad inhibidora de neuraminidasa.
La presente invención incluye compuestos que se
representan a continuación en este documento, composiciones
farmacéuticas que comprenden tales compuestos y el uso de los
compuestos de la presente invención en el tratamiento de una
infección viral, especialmente infección por HCV.
La presente invención proporciona compuestos de
Fórmula (I):
en la
que:
A representa OR^{1}, NR^{1}R^{2} o
R^{1}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico, saturado, de
5 ó 6 miembros;
B representa C(O)R^{3}, donde
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo;
C representa alquilo C_{1-6},
arilo, heteroarilo o heterociclilo;
D representa un anillo heterocíclico de 6
miembros, saturado o insaturado, que comprende tres o más átomos de
carbono, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido
con R^{4} y R^{5}, y uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, opcionalmente sustituido con hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, C(O)R^{3},
SO_{2}R^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo; O; y S, opcionalmente sustituido con uno o dos
átomos de oxígeno; donde el anillo de 6 miembros puede estar unido
en cualquier átomo de carbono endocíclico, y puede estar
opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar
opcionalmente sustituido a su vez en un átomo no condensado con
alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo y heteroarilo; y
R^{8} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilalquilo o heteroarilalquilo;
E representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
F representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo; y
G representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, heterociclilalquilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo; y sales, solvatos y ésteres de los mismos, con
la condición de que cuando A es OR^{1} entonces R^{1} sea
distinto de terc-butilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo opcionalmente
sustituido. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal,
ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Cuando el grupo
hidrocarburo alquilo es cíclico, se entenderá que habrá un mínimo de
3 átomos de carbono en el grupo. Preferentemente, el grupo está
saturado. Los restos alquilo preferidos son alquilo
C_{1-4}. Los sustituyentes opcionales incluyen
alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)N^{R}6R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SR^{3}, SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, ciano y heterociclilo.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente
sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de
electrones pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos
conjugados o condensados. El término "arilo" incluye grupos
arilo y biarilo carbocíclicos, pudiendo estar todos ellos
opcionalmente sustituidos. Los restos "arilo" preferidos son
fenilos sin sustituir, monosustituidos, disustituidos o
trisustituidos. Los sustituyentes "arilo" preferidos se
seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, heterociclilo, CF_{3}, piridina,
fenilo, ciano y NO_{2}.
Como se usa en este documento, el término
"heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, de 5 ó 6
miembros, opcionalmente sustituido, que comprende de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde al menos un anillo
tiene un sistema de electrones pi conjugados, conteniendo hasta dos
sistemas de anillos conjugados o condensados. Los restos
"heteroarilo" preferidos son tienilo y tiazolilo sin sustituir,
monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los sustituyentes
"heteroarilo" preferidos se seleccionan entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, heterociclilo, CF_{3}, piridina,
fenilo, ciano y NO_{2}.
Como se usan en este documento, los términos
"heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo
de hidrocarburo saturado, cíclico, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente
sustituido, que contiene de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2,
heteroátomos seleccionados entre N, opcionalmente sustituido con
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
C(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, arilo o heteroarilo; O;
y S, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y
pueden existir en formas racémica, diastereoisomérica y ópticamente
activa. Se considera que todos estos compuestos racémicos,
enantiómeros y diastereoisómeros están dentro del alcance de la
presente invención.
Preferiblemente, A es OR^{1}, donde R^{1} es
hidrógeno, o A es NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son los
dos H. Más preferiblemente, A es OR^{1}, donde R^{1} es
hidrógeno.
Preferiblemente, cuando B representa
C(O)R^{3}, R^{3} es arilo o heteroarilo; más
preferiblemente, R^{3} es fenilo; se prefiere especialmente que
R^{3} represente fenilo sustituido en la posición para con
terc-butilo; se prefiere aún más que R^{3} represente
fenilo sustituido en la posición para con terc-butilo
y opcionalmente adicionalmente sustituido, preferiblemente
meta-sustituido, con metilo, etilo, metoxi, etoxi o halo; más
preferiblemente metoxi.
Preferiblemente, C se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo y
heteroarilo; más preferiblemente C es metilo; isopropilo; fenilo
opcionalmente sustituido con fenilo o NMe_{2}; piridinilo;
1,3-tiazinilo opcionalmente sustituido con halo,
fenilo o NMe_{2}; tienilo; o benzotiazolilo.
Preferiblemente, D se selecciona entre el grupo
(i) que consiste en piridilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, 2H-1,2-oxazinilo,
2H-1,3- oxazinilo, 2H-1,4-
oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo,
2H-1,3-tiazinilo,
2H-1,4-tiazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,3,5-triazinilo,
2H-1,2,4-oxadiazinilo,
2H-1,2,5-oxadiazinilo,
2H-1,3,4-oxadiazinilo,
2H-1,3,4-oxadiazinilo,
2H-1,3,5-oxadiazinilo,
2H-1,2,4-tiadiazinilo,
2H-1,2,6-tiadiazinilo,
2H-1,3,4-tiadiazinilo,
2H-1,3,5-tiadiazinilo,
1,4,2-dioxazinilo,
4H-1,3,5-ditiazinilo,
1,4,2-ditiazinilo y derivados parcial o totalmente
saturados de los mismos; cada uno de los cuales, cuando pueda
aplicarse, puede estar opcionalmente sustituido a su vez en un
átomo de carbono con R^{4} y R^{5}, en un átomo de nitrógeno con
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
C(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo, y en un átomo de azufre con uno o
dos átomos de oxígeno; y cada uno de ellos puede estar opcionalmente
condensado con dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un
anillo carbocíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, saturado o
insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido a su vez en un
átomo de carbono no condensado con alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo; más preferiblemente con alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{3},
NR^{6}R^{7}, NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
Preferiblemente, cuando D se selecciona entre el
grupo (i) y tiene un anillo condensado, el anillo condensado se
selecciona entre benceno, piridina, pirimidina, piridazina y
pirazina. Más preferiblemente, cuando D se selecciona entre el
grupo (i) y tiene un anillo condensado, D es quinoxalinilo.
Más preferiblemente, D se selecciona entre
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o quinoxalinilo
opcionalmente sustituidos; aún más preferiblemente, D se selecciona
entre piridilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo o
ciano; pirimidinilo; pirazinilo opcionalmente sustituido con metilo;
piridazinilo opcionalmente sustituido con metilo; o
quinoxalinilo.
Preferiblemente, E es hidrógeno.
Preferiblemente, F es hidrógeno.
Preferiblemente, G se selecciona entre el grupo
que consiste en alquilo C_{1-6}, arilalquilo y
heteroarilalquilo; más preferiblemente, G es alquilo
C_{1-6}, bencilo, piridinilmetilo,
N-metilaminocarbonilmetilo o aminocarbonilmetilo;
aún más preferiblemente, G es isobutilo,
piridin-2-ilmetilo o bencilo.
Hay que entender que la presente invención
abarca todas las combinaciones de grupos adecuados, convenientes y
preferidos que se describen aquí.
La presente invención también proporciona
compuestos de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa OR^{1}, NR^{1}R^{2} o
R^{1}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico, saturado, de
5 ó 6 miembros;
B representa C(O)R^{3}, donde
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo;
C representa alquilo C_{1-6},
arilo, heteroarilo o heterociclilo;
D representa un anillo heterocíclico de 6
miembros, saturado o insaturado, que comprende tres o más átomos de
carbono, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido
con R^{4} y R^{5}, y uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, opcionalmente sustituido con hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, C(O)R^{3},
SO_{2}R^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo; O; y S, opcionalmente sustituido con uno o dos
átomos de oxígeno; donde el anillo de 6 miembros puede estar unido
en cualquier átomo de carbono endocíclico y puede estar
opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar
opcionalmente sustituido a su vez en un átomo de carbono no
condensado con alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, CO_{2}R^{3},
NR^{6}R^{7}, NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo y heteroarilo; y
R^{8} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilalquilo o heteroarilalquilo;
E representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
F representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo; y
G representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, heterociclilalquilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo; y sales y solvatos de los mismos, con la
condición de que cuando A es OR^{1} entonces R^{1} sea distinto
de terc-butilo.
\newpage
Los compuestos preferidos útiles en la presente
invención se eligen del grupo que consiste en:
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridin-4-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-5-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(6-metilpiridazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-metil-pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridazin-3-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(quinoxalin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
\newpage
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(6-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-fenil-pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,SS)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)
2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tien-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-
il)pirrolidina-2-carboxílico;
il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico,
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(N-metilaminocarbonil-metil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(aminocarbonilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)
pirrolidina-2-carboxílico;
pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(3-fenilfenil)pirrolidina-2-carboxílico;
(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-
il)pirrolidina-2-carboxílico;
il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5S)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-isopropilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metiltio)etil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
\newpage
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)
pirrolidina-2-carboxílico;
pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-metil-4-(pirazin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
y
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(fenilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
y sales, solvatos, ésteres y
enantiómeros individuales de los
mismos.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo
que consiste en los Ejemplos 1 a 25 que se definen a continuación en
este documento, y sales, solvatos y ésteres, y cuando sea
apropiado, enantiómeros individuales de los mismos. En un aspecto
preferido adicional, la presente invención proporciona compuestos
de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en los
Ejemplos 1 a 2 que se definen a continuación en este documento, y
sales, solvatos y ésteres, y cuando sea apropiado, enantiómeros
individuales de los mismos.
También se incluyen en la presente invención
complejos de sales farmacéuticamente aceptables. La presente
invención también incluye las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I). Las sales fisiológicamente
aceptables y adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen las
sales ácidas por ejemplo con sodio, potasio, calcio, magnesio y
tetraalquilamonio y similares, o las sales mono- o
di-básicas con el ácido apropiado, por ejemplo,
ácidos carboxílicos orgánicos tales como los ácidos acético,
láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico;
ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico, y
similares.
La presente invención también se refiere a
solvatos de los compuestos de Fórmula (I), por ejemplo hidratos.
La presente invención también se refiere a
ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula
(I) y (Ia), por ejemplo ésteres de ácido carboxílico -COOR, en los
que R se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada,
por ejemplo n-propilo, n-butilo,
alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo,
bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por
ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o
amino). A menos que se especifique otra cosa, cualquier resto
alquilo presente en tales ésteres contiene preferiblemente de 1 a 18
átomos de carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Cualquier resto arílico presente en tales ésteres comprende
preferiblemente un grupo fenilo.
Se apreciará además que ciertos compuestos de la
presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas.
Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse
a partir de un compuesto de Fórmula (II)
en la que A, B, C, E, F y G son
como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); W representa
-CHO, -C(O)Me, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -CN o -C(O)Hal; y
R^{9} representa alquilo C_{1-6} o arilalquilo;
por cualquier método adecuado para la conversión del resto W en el
resto D de fórmula (I). Los métodos adecuados para la conversión de
W en D pueden encontrarse en la bibliografía química, por ejemplo
los descritos en Comprehensive Heterociclic Chemistry, Editado por
A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon 1984; documentos WO 2001/28996
y WO
99/54299.
Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, C, E, F y G son como
se han definido anteriormente para la Fórmula (I); y W es como se ha
definido anteriormente para la Fórmula (II); con un agente de
acilación adecuado, por ejemplo
R^{3}C(O)-hal, donde hal es un átomo de
halo, preferiblemente cloro o bromo. Preferiblemente, la reacción se
realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en
presencia de una base adecuada, por ejemplo
trietilamina.
Los compuestos de Fórmula (III) pueden
prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, C y G son como se han
definido para la Fórmula (I) anterior; con un compuesto de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que E y F son como se han
definido para la Fórmula (I) y W es como se ha definido para la
Fórmula (II) anterior. Preferiblemente, la reacción se realiza en
un disolvente adecuado, por ejemplo THF o acetonitrilo,
opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, tal
como bromuro de litio o acetato de plata, y una base, tal como
trietilamina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o tetrametilguanidina. Como alternativa, la reacción se
realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo THF o acetonitrilo,
en presencia de un ácido, tal como ácido acético, o la reacción
puede realizarse calentando compuestos de Fórmula (IV) y de Fórmula
(V) en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, xileno o
acetonitrilo, en ausencia de un
catalizador.
Los compuestos de Fórmula (IV) y (V) son
conocidos en la técnica o pueden prepararse por procedimientos
bibliográficos convencionales.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, C, D, E, F y G son
como se han definido anteriormente para la Fórmula (I); con un
agente acilante adecuado, por ejemplo
R^{3}C(O)-hal, donde hal es un átomo de
halo; preferiblemente cloro o bromo. Preferiblemente, la reacción
se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en
presencia de una base adecuada, por ejemplo
trietilamina.
Los compuestos de Fórmula (VI) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de Fórmula (VII)
en la que E, D y F son como se han
descrito para la Fórmula (I) anterior; con un compuesto de Fórmula
(IV). Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente
adecuado, por ejemplo THF o acetonitrilo, opcionalmente en
presencia de un ácido de catalizador de Lewis, tal como bromuro de
litio o acetato de plata, y una base, tal como trietilamina, DBU o
tetrametilguanidina. Como alternativa, la reacción se realiza en un
disolvente adecuado, por ejemplo THF o acetonitrilo, en presencia
de un ácido, tal como ácido acético, o la reacción puede realizarse
calentando compuestos de Fórmula (VII) y de Fórmula (IV) en un
disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, xileno o acetonitrilo, en
ausencia de un
catalizador.
Los compuestos de Fórmula (VII) pueden
prepararse a partir de compuestos de Fórmula (VIII) o (IX)
en la que D es como se ha definido
para la Fórmula (I) anterior y hal es un halógeno, por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo una reacción de Wittig, una
olefinación de Peterson o una reacción de
Julia.
Los compuestos de Fórmula (VII) también pueden
prepararse a partir de compuestos de Fórmula (X)
en la que Z es un halógeno o un
triflato por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo
tratamiento con bromuro de vinilmagnesio, bromuro de cinc y un
catalizador de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), o por un
procedimiento de Heck con un acetileno seguido de reducción de
Lindlar para dar la
olefina.
Se apreciará que compuestos de Fórmula (I),
(II), (III) y/o (VI) que existen como diaestereoisómeros pueden
separarse opcionalmente por técnicas bien conocidas en la técnica,
por ejemplo por cromatografía en columna.
También se apreciará que la presente invención
proporciona un método para la interconversión del diastereoisómero
rel-(2S,4S,5R) de un compuesto de fórmula (I) o (II) en la que A es
distinto de hidroxi y E representa hidrógeno, en el
diastereoisómero rel-(2S,4R,5R). Por ejemplo, epimerización
catalizada con una base por tratamiento del diastereoisómero
rel-(2S,4S,5R) con una base adecuada tal como hidróxido sódico
acuoso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como
metanol.
Se apreciará que los compuestos racémicos de
Fórmula (I), (II), (III) y/o (VI) pueden resolverse opcionalmente
en sus enantiómeros individuales. Tales resoluciones pueden
realizarse convenientemente por métodos convencionales conocidos en
la técnica. Por ejemplo, un compuesto racémico de Fórmula (I), (II),
(III) y/o (VI) puede resolverse por HPLC preparativa quiral. Como
alternativa, los compuestos racémicos de Fórmula (I), (II), (III)
y/o (VI) pueden resolverse por formación convencional de sales
diastereoméricas con un reactivo de ácido o base quiral, según sea
apropiado. Tales técnicas son bien conocidas en la técnica. Por
ejemplo, un compuesto racémico de Fórmula (III) en la que W es
C(O)NR^{6}R^{7} y R^{6} y R^{7} son los dos
hidrógeno puede resolverse por tratamiento con un ácido quiral tal
como ácido
(-)-di-O,O'-p-tolil-L-tartárico.
Por ejemplo, un compuesto racémico de Fórmula (VI) en la que D es
pirazin-2-ilo puede resolverse por
tratamiento con un ácido quiral tal como hidrogenofosfato de
(R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo.
Cuando son apropiadas la manipulación y la
protección de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los
compuestos de Fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los
anteriores y a los que se describen en la sección Experimental.
Pueden encontrarse grupos protectores adecuados, pero sin
restricción, en T W Greene y P G M Wuts "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª Ed (1999), J Wiley y Sons.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
(5,00 g, 22,34 mmol),
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
(2,53 g, 22,34 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22,3 mmol) en
diclorometano (60 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se lavó dos veces con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el compuesto del
título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,46 (s, 1H),
7,94 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H),
1,89-1,74 (m, 2H), 1,64-1,52 (m,
1H), 1,48 (s, 9H), 0,96 (d, 3H) y 0,90 (d, 3H).
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Intermedio
2
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A una solución agitada y enfriada (0ºC) del
Intermedio 1 (0,202 g, 0,72 mmol) en THF anhidro (3 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, se le añadió 2-vinilpirazina
(104 \mul, 1,1 mmol) seguido de bromuro de litio (0,131 g, 1,51
mmol) y trietilamina (153 \mul, 1,1 mmol). La reacción se agitó en
un baño de refrigeración durante 5 min y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de amonio acuoso (20
ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml).
Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y
después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó al vacío
para dar el producto bruto. Éste se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice usando ciclohexano-acetato de
etilo (1:1 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del
título en forma de una goma.
MS calc. para (C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 389.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 389.
\newpage
Intermedio
3
A una solución agitada del Intermedio 2 (86 mg,
0,22 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadieron
trietilamina (38 \mul, 0,28 mmol) y cloruro de
4-terc-butilbenzoílo (47 \mul, 0,24 mmol). Esta mezcla se
agitó durante 16 horas y después se diluyó con diclorometano y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando acetato de etilo-ciclohexano (2:3
v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite.
MS calc. para (C_{31}H_{40}N_{40}O_{3}S
+ H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+}= 549.
Intermedio
4
El compuesto del título se preparó de una
manera similar a la descrita para el Intermedio 2, sustituyendo
2-vinilpirazina por
2-metil-5-vinilpirazina.
MS calc. para (C_{21}H_{30}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 403.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 403.
Intermedio
5
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 4 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
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Intermedio
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por 2-vinilpiridina. Después de agitar durante una
noche a temperatura ambiente, la reacción se calentó a reflujo
durante 9 horas. El producto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice usando ciclohexano-acetato de etilo
(3:2 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del
título en forma de un líquido.
MS calc. para (C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}S +
H)^{+}: 388.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 388.
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Intermedio
7
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 6 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice usando ciclohexano-acetato de etilo (7:3
v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título
en forma de una espuma.
MS calc. para (C_{32}H_{41}N_{3}O_{3}S +
H)^{+}: 548.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 548.
\newpage
Intermedio
8
Se preparó como se ha descrito previamente para
el Intermedio 2, sustituyendo 2-vinilpirazina por
4-vinilpiridina. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como
eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma
de un líquido.
MS calc. para (C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}S +
H)^{+}: 388.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 388.
Intermedio
9
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 8 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice usando ciclohexano-acetato de etilo (3:2
v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título
en forma de una goma. La estereoquímica se confirmó por estudios
nOe.
MS calc. para (C_{32}H_{41}N_{3}O_{3}S +
H)^{+}: 548.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 548.
Intermedio
10
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por 5-vinilpirimidina*. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando
ciclohexano-acetato de etilo (7:3 v/v) como
eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma
de una goma.
*{Se sintetizó 5-vinilpirimidina
a partir de
pirimidina-5-carboxaldehído
(Peakdale Fine Chemicals) por una reacción de Wittig. Al aldehído
(2,72 g, 25,2 mmol) en dioxano (25 ml) y agua (0,378 ml) se le
añadieron bromuro de (metil)trifenilfosfonio (9 g, 25,2
mmol) y carbonato potásico (4,35 g, 31,5 mmol). La mezcla se calentó
a reflujo durante 6 horas. El producto puede purificarse por
destilación al vacío o por cromatografía en columna sobre gel de
sílice después del tratamiento}.
MS calc. para (C_{20}H_{25}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 389.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 10 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice usando ciclohexano-acetato de etilo (1:1
v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título
en forma de una goma.
MS calc. para (C_{31}H_{40}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2 reemplazando 2-vinilpirazina
por
3-metil-6-vinilpiridazina*.
El compuesto del título se usó sin purificación adicional
después del tratamiento y se aisló en forma de un aceite.
*{Se sintetizó
3-metil-6-vinilpiradizina
en dos etapas a partir de
6-metil-3(2H)-piridazinona
de acuerdo con los procedimientos descritos en Heterocycles, (1994)
38(6), 1273-1286}.
MS calc. para (C_{21}H_{30}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 403.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 403.
\newpage
Intermedio
13
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 12 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice usando ciclohexano-acetato de etilo (3:1
v/v) como eluyente. La purificación adicional por HPLC de fase
inversa sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución
de dos disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%)
y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía
ácido fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y el análisis de las
fracciones eluidas por espectroscopía de masas por
electronebulización, proporcionaron el compuesto del título
en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{3}S
+H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
Intermedio
14
Una mezcla agitada de hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
(5,00 g, 22,35 mmol),
piridina-2-carboxaldehído (2,12 ml,
22,35 mmol) y trietilamina (3,11 ml, 22,35 mmol) en diclorometano
(75 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó para dar el compuesto del título en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,65 (ddd,
1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (dt, 1H), 7,75 (ddt, 1H), 7,34 (ddd,1H),
4,05 (dd, 1H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,47
(s, 9H), 0,95 (d, 3H) y 0,91 (d, 3H).
Intermedio
15
Se preparó a partir del Intermedio 14 de una
manera similar a la descrita para el Intermedio 2. El producto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5%
en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{22}H_{30}N_{4}O_{2} +
H)^{+}: 383.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 383.
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Intermedio
16
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 15 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. El producto se purificó por SPE (extracción en fase
sólida sobre sílice) usando ciclohexano-acetato de
etilo (1:1 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (1H, s),
8,14 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,44 (1H,
dt), 7,04 (2H, d), 6,92 (2H, d), 6,75 (1H, dd), 5,54 (1H, d), 4,38
(1H, m), 3,17 (1H, t), 2,46 (1H, dd), 2,38 (1H, dd), 2,17 (1H, dd),
2,10 (1H, m), 1,64 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,14 (3H, d), 1,13 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 15 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de 4-terc-butilbenzoílo
por cloruro de
3-bromo-4-terc-butilbenzoílo
{sintetizado a partir de ácido
3-bromo-4-terc-butilbenzoico
(Aust J.Chem. (1990), 43(5), 807-14)}. El
producto se purificó por SPE (sílice, eluyendo con
ciclohexano/EtOAc, en forma de un gradiente de 80% a 30% de
ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título en
forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (1H, d),
8,17 (1H, d), 8,14 (1H, m), 8,10 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,53 (1H,
dt), 7,18 (1H, d), 6,96 (2H, m), 6,85 (1H, dd), 5,42 (1H, d), 4,37
(1H, m), 3,2 (1H, t), 2,50 (1H, dd), 2,42 (1H, dd),
2,17-2,06 (2H, m), 1,65 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,14
(3H, d), 1,13 (3H, d).
\newpage
Intermedio
18
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 2 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de 4-terc-butilbenzoílo
por cloruro de
3-bromo-4-terc-butilbenzoílo.
El producto se purificó por SPE usando ciclohexano:acetato de etilo
(1:1 v/v) como eluyente y se aisló en forma de una espuma.
MS calc. para (C_{31}H_{39}BrN_{4}O_{3}S
+H)^{+}: 627/629.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 627/629.
Intermedio
19
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 4 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de 4-terc-butilbenzoílo
por cloruro de
3-bromo-4-terc-butilbenzoílo.
El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
usando ciclohexano-acetato de etilo (7:3 v/v) como
eluyente y se aisló en forma de una espuma.
MS calc. para (C_{32}H_{41}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 641/643.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 641/643.
Intermedio
20
El Intermedio 19 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-isopropanol (70:30 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
4,0 minutos (Enantiómero A; el compuesto del título)
y 6,9 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por LCMS
al compuesto racémico descrito para el Intermedio 19.
MS calc. para (C_{32}H_{41}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 641/643.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 641/643.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 18 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-isopropanol (85:15 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
5,9 minutos (Enantiómero A; el compuesto del título)
y 10,7 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por LCMS
al compuesto racémico descrito para el Intermedio 18.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (3H, m),
7,26 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,99 (1H,
dd), 5,75 (1H, d), 4,33 (1H, m), 3,28 (1H, t), 2,53 (1H, dd), 2,45
(1H, dd), 2,17 (1H, dd), 2,05 (1H, m), 1,61 (9H, s), 1,41 (9H, s),
1,12 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 16 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-isopropanol (90:10 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
7,5 minutos (Enantiómero A; el compuesto del título)
y 10,1 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por
^{1}H RMN al compuesto racémico descrito para el Intermedio
16.
\newpage
Intermedio
23
El Intermedio 17 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-isopropanol (90:10 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
6,5 minutos (Enantiómero A; el compuesto del título)
y 10,7 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por ^{1}H RMN
al compuesto racémico descrito para el Intermedio 17.
Intermedio
24
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 2 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de
4-terc-butil-benzoílo por cloruro de
4-terc-butil-3-clorobenzoílo*.
El producto se purificó por SPE usando
ciclohexano-acetato de etilo (1:1 v/v) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma.
*{Se sintetizó cloruro de
4-terc-butil-3-clorobenzoílo
a partir de ácido
4-terc-butil-3-clorobenzoico
(J. Org. Chem. 30, 1965, 1581-1588)}.
MS calc. para (C_{31}H_{39}ClN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 583/585.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 583/585.
Intermedio
25
El Intermedio 24 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-etanol (95:5 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
8,9 minutos (Enantiómero A, el compuesto del título)
y 13,9 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por ^{1}H RMN
al compuesto racémico descrito para el Intermedio 24.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (3H, m),
7,25 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,93 (2H, m), 5,77 (1H,
d), 4,34 (1H, m), 3,29 (1H, t), 2,52 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,18
(1H, dd), 2,05 (1H, m),1,60 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,12 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 2 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de 4-terc-butilbenzoílo
por cloruro de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo*.
El producto se purificó por SPE usando ciclohexano:acetato de etilo
(1:2 v/v) como eluyente y se aisló en forma de una espuma.
*{Se sintetizó a partir de ácido
4-terc-butil-3-metoxibenzoico
(J. Org. Chem, 26, 1961,1732-1737)}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (3H, m),
7,18 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 6,38 (1H,
d), 5,82 (1H, d), 4,33 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,29 (1H, t), 2,52
(1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,20 (1H, dd), 2,06 (1H, m), 1,60 (9H, s),
1,26 (9H, s), 1,13 (6H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 26 se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD usando
heptano-isopropanol (85:15 v/v) como eluyente para
producir los enantiómeros individuales con tiempos de retención de
8,5 minutos (Enantiómero A; el compuesto del título)
y 13,8 minutos (Enantiómero A) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por ^{1}H RMN
al compuesto racémico descrito para el Intermedio 26.
\newpage
Intermedio
28
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 14 reemplazando
piridina-2-carboxaldehído por
1,3-benzotiazol-2-carboxaldehído.
El compuesto del título se aisló en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,56 (s, 1H),
8,10 (d,1H), 7,93 (d, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 4,16
(dd, 1H), 1,93-1,78 (m, 2H),
1,66-1,53 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,97 (d, 3H) y 0,92
(d, 3H).
Intermedio
29
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
28. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
reacción se calentó a reflujo durante 9 horas. El producto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
ciclohexano-acetato de etilo (1:1 v/v) como
eluyente seguido de trituración con ciclohexano para proporcionar el
compuesto del título.
MS calc. para (C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 439.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 439.
Intermedio
30
Etapa
A
El compuesto racémico se preparó a partir del
Intermedio 29 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3 reemplazando cloruro de
4-terc-butilbenzoílo por cloruro de
3-bromo-4-terc-butilbenzoílo.
La reacción se calentó a 40ºC durante 7 horas y después se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando
ciclohexano-acetato de etilo (1:1 v/v) como eluyente
para proporcionar el producto racémico.
MS calc. para (C_{35}H_{41}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 677/679, MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 677/679.
Etapa
B
Después, el material racémico se resolvió por
HPLC preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD
usando heptano-isopropanol (90:10 v/v) como eluyente
para producir los enantiómeros individuales con tiempos de
retención de 6,6 minutos (Enantiómero A, el compuesto del
título) y 7,9 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por LCMS al
material racémico.
MS calc. para (C_{35}H_{41}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 677/679.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 677679.
Intermedio
31
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto racémico se preparó a partir del
Intermedio 29 de una manera similar a la descrita para el
Intermedio 3. La reacción se calentó a 40ºC durante 7 horas. El
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
ciclohexano-acetato de etilo (1:1 v/v) como eluyente
para proporcionar el compuesto racémico.
MS calc. para (C_{35}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}; 599.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 599.
Etapa
B
Después, el material racémico se resolvió por
HPLC preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpak AD
usando heptano-isopropanol (90:10 v/v) como eluyente
para producir los enantiómeros individuales con tiempos de
retención de 8 minutos (Enantiómero A; el compuesto del
título) y 10 minutos (Enantiómero B) respectivamente. El
Enantiómero A era idéntico según mostró el análisis por LCMS al
material racémico.
MS calc. para (C_{35}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 599.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 599.
Intermedio
32
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por 3-vinilpiridazina*. El producto se purificó por
SPE eluyendo con diclorometano, después con un gradiente de metanol
al 1-10% en diclorometano-metanol y
después con metanol, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite.
*{Se sintetizó 3-vinilpiridazina
en dos etapas a partir de 3-(2H)-piridazinona de
acuerdo con los procedimientos de Heterocycles (1994) 38(6),
1273-1286}.
MS calc. para (C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 389.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó a partir del Intermedio 32 de
una manera similar a la descrita para el Intermedio 3. El producto
se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna C_{18}
usando un gradiente de elución de dos disolventes con (A) agua que
contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones eluidas por espectroscopía de masas por
electronebulización. Esto proporcionó el compuesto del título
en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{31}H_{40}C_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por 2-vinilquinoxalina*. El producto se purificó
por SPE usando ciclohexano:acetato de etilo (2:1 v/v) como eluyente
para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite.
*{Se sintetizó
2-vinilquinoxalina a partir de
quinoxalina-2-carboxaldehído usando
el procedimiento descrito en el Intermedio 10 para dar
5-vinilpirimidina}.
MS calc. para (C_{24}H_{30}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 439.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 439.
\newpage
Intermedio
35
Éste se preparó a partir del Intermedio 34 de
una manera similar a la descrita para el Intermedio 3. El producto
se purificó por SPE usando ciclohexano-acetato de
etilo (9:1 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del
título en forma de una espuma.
MS calc. para (C_{35}H_{42}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 599.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 599.
Intermedio
36
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por
2-vinil-4-(trifluorometil)piridina*.
El producto se purificó por SPE usando éter dietílico como eluyente
para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite.
*{Se sintetizó
2-vinil-4-(trifluorometil)piridina
a partir de
2-cloro-4-(trifluorometil)piridina
de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles (1994) 38(6),
1273-1286}.
MS calc. para
(C_{22}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}S + H)^{+}: 456.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 456.
Intermedio
37
Éste se preparó a partir del Intermedio 36 de
una manera similar a la descrita para el Intermedio 3. El producto
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
ciclohexano:acetato de etilo (9:1 v/v) como eluyente para
proporcionar el compuesto del título en forma de una
goma.
MS calc. para
(C_{33}H_{40}F_{3}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 616.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 616.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
38
Éste se preparó a partir del Intermedio 2 de una
manera similar a la descrita para el Intermedio 3 reemplazando
cloruro de 4-terc-butilbenzoílo por cloruro de
4-terc-butil-3-metilbenzoílo
(preparado a partir del Intermedio 39). La reacción se calentó a
40ºC durante 6 horas. El producto se purificó por SPE usando un
gradiente de ciclohexano-acetato de etilo
(95:5-50:50 v/v) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título en forma de una goma.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
39
A ácido
3-bromo-4-terc-butilbenzoico
(500 mg, 1,94 mmol) (Aust. J. Chem. (1990), 43(5),
807-14) en tolueno (10 ml) se le añadió
N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal
(1,86 ml, 7,76 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 24
horas. Se añadió más
N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal
(2 ml, 8,38 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24
horas más. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
purificó por SPE (sílice, eluyendo con un gradiente de éter en
ciclohexano, de 1% a 3%) para dar un aceite incoloro (89%). El
aceite se disolvió en THF anhidro (4 ml) y se enfrió a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 0,55 ml,
0,94 mmol), manteniendo la temperatura a -70ºC. Después de 15 min,
se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,53 ml, 8,45 mmol),
manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Se dejó que la
mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite
pardo. Éste se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna
C_{18} usando un gradiente de elución de dos disolventes con (A)
agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización,
para dar un aceite incoloro (38%). Después, este aceite (80 mg, 0,32
mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno para dar el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{12}H_{16}O_{2} +
H)^{+}: 191.
MS encontrado (electronebulización):
(M-H)^{+} = 191.
Intermedio
40
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por
2-cloro-1,3-tiazol-5-carboxaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,31 (s, 1H),
7,74 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,78-1,74 (m, 2H),
1,61-1,58 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (d, 3H) y 0,89
(d, 3H).
Intermedio
41
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
40.
MS calc. para (C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{2}S
+ H)^{+}: 423/425.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 423/425.
Intermedio
42
A una solución de
2,6-dimetilpirazina (5,0 g, 46,2 mmol) en
tetracloruro de carbono (150 ml) se le añadieron
N-clorosuccinimida (6,17 g, 46,2 mmol) y AIBN (152
mg) y la mezcla se agitó a 85ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 6 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, el sólido
se retiró por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono
frío. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo
se purificó por cromatografía sobre sílice usando un cartucho
Biotage, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (1:1 v/v). Las
fracciones que contenían
2-clorometil-6-metilpirazina
se combinaron y se purificaron adicionalmente con una segunda
columna de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (9:1
v/v). A
2-clorometil-6-metilpirazina
(1,81 g, 12,6 mmol) en DMF seca (100 ml) se le añadió
trifenilfosfina (3,97 g, 15,1 mmol) y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 6 horas. Después de un periodo de reposo a temperatura
ambiente durante 3 días, el precipitado resultante se aisló por
filtración, se disolvió en metanol, se evaporó y se trituró con éter
para producir cloruro de
2-trifenilfosfoniometil-6-metilpirazina.
A cloruro de
2-trifenilfosfoniometil-6-metilpirazina
(2,16 g, 5,3 mmol) y paraformaldehído (1,6 g, 53 mmol) en metanol
seco (100 ml) se le añadió trietilamina (1,85 ml, 13,3 mmol) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas. Después de un periodo
de refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se
recogió en acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (3 x 80 ml).
El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice,
eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (1:1) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 2,56 (s,
3H).
Intermedio
43
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina
por
2-vinil-6-metilpirazina.
MS calc. para (C_{21}H_{30}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 403.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
44
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por benzaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,29 (s, 1H),
7,83-7,72 (m, 2H), 7,48-7,32 (m,
3H), 4,00-3,88 (m, 1H), 1,88-1,73
(m, 2H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,95 (d,
3H) y 0,90 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
45
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
44.
MS calc. para (C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}
+H)^{+}: 382.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 382.
\newpage
Intermedio
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster terc-butílico de
leucina (2,0 g, 8,9 mmol) y acetaldehído (999 \mul, 17,9 mmol) se
agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió sulfato
sódico anhidro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se
evaporó al vacío para producir el compuesto del título en
forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (c, 1H),
3,70 (dd, 1H), 2,02 (d, 3H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,46
(m, 10H), 0,93 (d, 3H) y 0,85 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando trietilamina por
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) y el Intermedio 1 por el Intermedio 46.
MS calc. para (C_{18}H_{29}N_{3}O_{2} +
H)^{+}: 320.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por 3-piridinacarboxaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,88 (d, 1H),
8,66 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (dt, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,00 (dd,
1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,64-1:52
(m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,96 (d, 3H) y 0,91 (d, 3H).
\newpage
Intermedio
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
48.
MS calc. para (C_{22}H_{30}N_{4}O_{2} +
H)^{+}: 383.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por 2-tiofenocarboxaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (s, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,35 (d,1H), 7,08 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H),
1,86-1,71 (m, 2H), 1,64-1,55 (m,
1H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (d, 3H) y 0,89 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
50.
MS calc. para (C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}S +
H)^{+}: 388.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 388.
\newpage
Intermedio
52
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por
1,3-tiazol-4-carboxaldehído
(Intermedio 57).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,84 (s, 1H),
8,49 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,00 (dd, 1H), 1,90-1,70
(m, 2H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,96 (d,
3H) y 0,91 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
53
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
52.
MS calc. para (C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 389.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
54
A una solución de 2-aminotiazol
(30 g, 0,3 mmol) en ácido clorhídrico conc. (150 ml) a 0ºC se le
añadió gota a gota una solución saturada de nitrito sódico (20,7 g)
en agua. Después de 75 minutos a 0ºC, se añadió en porciones
cloruro de cobre (29,7 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 150
minutos más. La mezcla se neutralizó con una solución conc. de
hidróxido sódico y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó al vacío para producir 2-clorotiazol en
forma de un aceite. A una solución de 2-clorotiazol
(15,9 g, 133 mmol) en THF (200 ml) a -74ºC se le añadió
n-BuLi (1,6 M en hexano, 90 ml). Después de 10
minutos, se añadió una solución de DMF (14 ml) en THF (90 ml) y se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 2
horas. Después, la mezcla se vertió lentamente en ácido clorhídrico
(2 M, 400 ml), se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo con
diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío para producir
2-clorotiazol-4-carboxaldehído
en forma de un sólido. Se combinaron una mezcla de
2-clorotiazol-4-carboxaldehído
(20 g) en THF acuoso al 2,5% (400 ml) y dimetilamina (13 g, 2,5
equiv.) en THF (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se
repartió entre agua y diclorometano y la capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente produjo el
compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,75 (s, 1H),
7,9 (s, 1H), 3,3 (s, 6H).
\newpage
Intermedio
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por
2-dimetilamino-1,3-tiazol
4-carboxaldehído (Intermedio 54).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,21 (s, 1H),
7,43 (s, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,13 (s, 3H),
1,80-1,70 (m, 2H), 1,64-1,52 (m,
1H), 1,46 (s, 9H), 0,94 (d, 3H) y 0,88 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
55.
MS calc. para (C_{22}H_{33}N_{5}O_{2}S +
H)^{+}: 432.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
57
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
4-clorometiltiazol (1 g, 5,88 mmol) y hexamina (1,64
g, 11,76 mmol, 2 equiv.) en ácido acético al 50% (10 ml) se calentó
a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
durante cinco minutos y después se añadió ácido clorhídrico
concentrado (2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante cinco minutos más antes de la dilución de la mezcla
de reacción con agua (50 ml). La mezcla de reacción resultante se
extrajo con diclorometano (6 x 50 ml). Los extractos se combinaron
y se lavaron una vez con bicarbonato sódico (50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar el compuesto del
título en forma de una goma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,14 (s,
1H), 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
\newpage
Intermedio
58
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metil-pentanoico
por ácido 2-aminosuccínico, éster
1-terc-butílico, éster 4-bencílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 (s, 1H),
7,95 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35-7,29 (m, 5H), 5,12
(s, 2H), 4,47 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 1,43 (s,
9H).
Intermedio
59
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 3. reemplazando el Intermedio 2 por el Intermedio
66 y cloruro de 4-terc-butilbenzoílo por cloruro de
3-terc-butil-4-metoxibenzoílo.
MS calc. para (C_{37}H_{42}N_{4}O_{6}S +
H)^{+}: 671.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 671.
Intermedio
60
A una solución del Intermedio 59 (0,696 mg, 1,04
mmol) en etanol (45 ml) se le añadió catalizador de paladio al 10%
sobre carbono (100 mg) seguido de una solución de formiato amónico
(2 g) en etanol (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2
horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol.
El filtrado se evaporó a sequedad y se repartió entre agua y
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{6}S +
H)^{+}: 581.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 581.
Intermedio
61
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 60 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 20. El producto bruto se purificó por
repartición entre acetato de etilo y agua, evaporación de la
fracción orgánica y después por cromatografía SPE sobre sílice con
metanol/acetato de etilo (1:10) como eluyente.
MS calc. para (C_{30}H_{37}N_{5}O_{5}S +
H)^{+}: 580.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 580.
Intermedio
62
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 60 e hidrocloruro de
metilamina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 20. El
producto bruto se purificó por repartición entre acetato de etilo y
agua, evaporación de la fracción orgánica y después por
cromatografía SPE sobre sílice con metanol/acetato de etilo (1:20)
como eluyente.
MS calc. para (C_{31}H_{39}N_{5}O_{5}S
+H)^{+}: 594.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 594.
Intermedio
63
Etapa
A
El Intermedio 15 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-clorobenzoílo
de una manera similar a la descrita en la preparación del Intermedio
3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{29}H_{33}CIN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 521/523, MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 521/523.
Etapa
B
El racemato de la Etapa A se resolvió usando una
columna chiralpak AD y heptano-isopropanol (85:15
v/v) como eluyente. El primer enantiómero en eluir (enantiómero A)
era el compuesto del título, que tenía una LCMS idéntica al
racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
64
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por 3-fenilbenzaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H),
8,01 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H),
7,50-7,42 (m, 3H), 7,37-7,33 (m,
1H), 3,99 (dd, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H),
1,66-1,56 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,96 (d, 3H) y 0,91
(d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
65
Etapa
A
Se preparó ácido
rel-(2S,4S,5R)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(3-fenilfenil)-pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butí-
lico de una manera similar a la descrita para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio 64.
lico de una manera similar a la descrita para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio 64.
MS calc. para (C_{29}H_{35}N_{3}O_{2} +
H)^{+}: 458, MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 458.
Etapa
B
El éster de la Etapa A se aciló con cloruro de
4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita en
el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(3-fenilfenil)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{40}H_{47}N_{3}O_{3} +
H)^{+}: 618 MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 618.
\newpage
Intermedio
66
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
58.
MS calc. para (C_{25}H_{28}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 481.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 481.
Intermedio
67
A una solución de bromuro de vinilmagnesio en
THF (1 M, 7,38 ml, 7,38 mmol) en THF (29 ml) se le añadió bromuro
de cinc anhidro (1,66 g, 7,38 mmol) a -78ºC. Después de una hora a
esta temperatura, la mezcla se calentó a temperatura ambiente.
Después de una hora, se añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg) y
2-bromo-5-trifluorometilpiridina
(1 g, 4,42 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 5,25 horas.
La mezcla se diluyó con una solución de cloruro de amonio (al 10%,
29 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 2). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna (columna
SPE, sílice), eluyendo con ciclohexano, seguido de
ciclohexano/acetato de etilo (95:5 v/v) y después (9:1 v/v). Esto
produjo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,85 (s, 1H),
7,90 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,65 (d,
1H).
Intermedio
68
Etapa
A
Se preparó ácido
(2S,4S,5R)-2-isobutil-4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico de una manera similar a la descrita para
el Intermedio 2, reemplazando 2-vinilpirazina por el
Intermedio 67.
MS calc. para
(C_{22}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}S + H)^{+}: 456.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 456.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó de una
manera similar a la descrita para el Intermedio 3. reemplazando el
Intermedio 2 por el compuesto descrito en la Etapa A.
MS calc. para
(C_{33}H_{40}F_{3}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 616.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 616.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 68 (111 mg, 0,18
mmol) se añadió a una solución de NaOH en metanol (0,1N, 1,8 ml) y
la solución se puso durante 3 días a temperatura ambiente. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se neutralizó mediante
la adición de ácido clorhídrico (2 N, 90 \mul). Se añadieron agua
(5 ml) y diclorometano (5 ml). La fase acuosa se extrajo
adicionalmente con diclorometano (5 ml) y las fracciones orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El
producto se purificó por TLC preparativa, eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo (4:1 v/v). La banda de elución más
rápida se extrajo con acetato de etilo para producir el
compuesto del título. La estereoquímica se confirmó por
estudios nOe.
MS calc. para
(C_{33}H_{40}F_{3}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 616.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 616.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por 4-dimetilaminobenzaldehído.
MS calc. para (C_{25}H_{36}N_{4}O_{2} +
H)^{+}: 425.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 425.
\newpage
Intermedio
71
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido
2-amino
3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-5-il)propiónico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (s, 1H),
7,95 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28-7,18
(m, 9H), 7,05-6,99 (m, 6H), 6,51 (s, 1H), 4,37 (dd,
1H), 3,30 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
72
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
71.
MS calc. para (C_{51}H_{52}N_{6}O_{4}S +
H)^{+}: 846.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 846.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
73
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 46, reemplazando acetaldehído por
2-metilpropionaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 1H),
3,66 (dd, 1H), 2,56-2,41 (m, 1H),
1,78-1,61 (m, 2H), 1,56-1,45 (s + m,
10H), 1,08 (d, 6H), 0,92 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
\newpage
Intermedio
74
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando trietilamina por
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) y el Intermedio 1 por el Intermedio 73.
MS calc. para (C_{20}H_{33}N_{3}O_{2} +
H)^{+}: 348.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
75
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por hidrocloruro de éster terc-butílico de metionina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,49 (s, 1H),
7,95 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 2,63-2,55
(m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H),
2,29-2,19 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
76
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
75.
MS calc. para
(C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}S_{2} + H)^{+}: 407.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 407.
\newpage
Intermedio
77
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 69, reemplazando el Intermedio 68 por el
Intermedio 3. La reacción se calentó a 55ºC durante 5 días y la
purificación se realizó por TLC preparativa eluyendo con acetato de
etilo.
MS calc. para (C_{31}H_{40}N_{4}O_{3}S+
H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+}= 549.
Intermedio
78
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
4-cianopiridina (5,08 g, 48,8 mmol), persulfato de
amonio (22,9 g, 100 mmol), metanol (75 ml), agua (35 ml) y ácido
sulfúrico conc. (2,7 ml) a 62ºC durante 20 horas. El metanol se
retiró al vacío, seguido de la adición de una solución de hidróxido
sódico (2 M, 60 ml) y cloroformo (70 ml). La fase acuosa se extrajo
adicionalmente 3 veces con cloroformo y después con acetato de
etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto se purificó por
cromatografía en columna de sílice usando un cartucho Biotage (90
g), eluyendo con (2:1 v/v) y después (1:1 v/v) de
ciclohexano/acetato de etilo. Esto produjo
4-ciano-2-hidroximetilpiridina
en forma de un sólido.
Etapa
B
A
4-ciano-2-hidroximetilpiridina
(1,1 g, 8,2 mmol) de la Etapa A en DMSO seco (18 ml) se le añadieron
N,N-diciclohexilcarbodiimida (5,08 g, 24,6 mmol) y
ácido fosfórico (0,4 g, 4,1 mmol). La mezcla se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. El sólido se retiró por filtración y
se lavó con éter y agua. El filtrado y los lavados se combinaron y
la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente
4 veces con éter y los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía SPE en columna de sílice, eluyendo con
diclorometano, después con cloroformo y después con éter dietílico.
La evaporación de las fracciones apropiadas produjo
4-cianopiridina-2-carboxaldehído
en forma de un sólido.
Etapa
C
Una mezcla de
4-cianopiridina-2-carboxaldehído
(0,916 g, 6,93 mmol), bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,48 g,
6,93 mmol), carbonato potásico (1,2 g, 8,66 mmol), 1,4 dioxano (9,5
ml) y agua (0,13 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La
mezcla se diluyó con agua (30 ml) y acetato de etilo (70 ml) y la
capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente
con acetato de etilo (2 x 40 ml) y las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de
retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en
columna de sílice usando un cartucho Biotage y eluyendo con (7:3
v/v) y después (1:1 v/v) de ciclohexano/acetato de etilo. Esto dio
el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,74 (d, 1H),
7,54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,64 (d,
1H).
Intermedio
79
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2 reemplazando 2-vinilpirazina
por
4-ciano-2-vinilpiridina.
MS calc. para (C_{22}H_{28}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 413.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
80
Una mezcla de 4-metilpirimidina
(10 g, 106 mmol) y para-formaldehído (3 g) se agitó
en un recipiente a presión cerrado herméticamente con una capacidad
de 50 ml a 165ºC durante 3,5 horas. Después de un periodo de
refrigeración, se añadió éter y los disolventes se evaporaron para
producir un aceite. Éste se purificó por cromatografía en columna
de sílice usando un sistema Flashmaster, eluyendo con diclorometano,
después con cloroformo y éter y finalmente con acetato de etilo.
Las fracciones de acetato de etilo se evaporaron para producir el
compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,13 (s, 1H),
8,64 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,07-4,05 (m, 2H), 3,48
(t a, 1H), 3,04-3,01 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
81
A
4-(2-hidroxietil)pirimidina, Intermedio 80,
(0,605 g, 4,87 mmol) en diclorometano seco (12 ml) a 0ºC, se le
añadieron trietilamina (1,02 ml, 7,3 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (0,57 ml, 7,3 mmol). Después de 10 minutos a esta
temperatura, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente
y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
el Intermedio 1 (1,37 g, 4,85 mmol) en THF seco (12 ml), seguido de
bromuro de litio (0,846 g, 9,74 mmol) y trietilamina (1,02 ml, 7,3
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, el
tratamiento y la purificación como se ha descriton previamente para
el Intermedio 2 produjeron el compuesto del título en forma
de una goma.
MS calc. para (C_{20}H_{28}N_{4}O_{2}S+
H)^{+}: 389.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 389.
Intermedio
82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por metionina-sulfona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (s, 1H),
7,97 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,95 (s,
3H), 2,51-2,46 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
83
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
82.
MS calc. para
(C_{30}H_{38}N_{4}O_{5}S_{2} + H)^{+}: 599.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 599.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por hidrocloruro de éster terc-butílico de alanina.
RMN (CDCl_{3}); \delta 8,5 (d, 1H), 7,9 (d,
1H), 7,4 (d, 1H), 4,15 (c, 1H), 1,6 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
\newpage
Intermedio
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
84.
MS calc. para (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 347.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 347.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando
1,3-tiazol-2-carboxaldehído
por
2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxaldehído.
RMN (CDCl_{3}); \delta 8,5 (s, 1H), 8,2 (s,
1H), 8,0 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 4,0 (c, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m,
1H), 1,5 (s, 9H) 0,94 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
86.
MS calc. para (C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 465.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 465.
\newpage
Intermedio
88
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por éster terc-butílico del ácido
2-amino-3-(2-piridil)propiónico.
RMN (CDCl_{3}); \delta 8,5 (d, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (t,
1H), 4,6 (c, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 1,4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
89
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
88 y reemplazando trietilamina por DBU.
MS calc. para (C_{22}H_{35}N_{5}O_{2}S +
H)^{+}: 424.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
90
Una solución de
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,67
ml, 4,27 mmol) se añadió gota a gota a una solución de ácido
4-terc-butil-3-bromobenzoico
(500 mg, 1,94 mmol) en THF a -78ºC mientras se mantenía la
temperatura por debajo de -70ºC. Después de 40 minutos, se añadió
gota a gota yoduro de etilo (1,55, ml, 19,4 mmol) mientras se
mantenía la temperatura por debajo de -65ºC. Después de una hora a
-70ºC, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La mezcla se inactivó mediante la adición
de una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo
con éter (30 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. La purificación se consiguió por HPLC de fase
inversa sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución
de dos disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%)
y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía
ácido fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis
de las fracciones por espectroscopía de masas por
electronebulización. Esto produjo el compuesto del título en
forma de un sólido.
MS calc. para (C_{13}H_{18}O_{2} -
H)^{-}: 205.
MS encontrado (electronebulización):
(M-H)^{-} = 205.
Intermedio
91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para ácido
4-terc-butil-3-metoxibenzoico
(J. Org. Chem. (1961) 26, 1732), reemplazando yoduro de metilo por
yoduro de etilo.
MS calc. para (C_{13}H_{18}O_{3} -
H)^{-}: 221.
MS encontrado (electronebulización):
(M-H)^{-} = 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
92
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 2 (7,0 g) se disolvió en heptano
(700 ml) y se inyectaron alícuotas de aprox. 10 ml en una columna
de HPLC preparativa (50 mm de di) cargada con una fase estacionaria
Chiralpac AD. Cada inyección se eluyó con etanol al 5% v/v en
heptano a un caudal de 80 ml/min. El producto de cada inyección se
analizó en tiempo real usando detección visible de UV a una
longitud de onda de 270 nm y se recogieron fracciones para cada
enantiómero. Después de inyecciones repetidas, todas las fracciones
que contenían el segundo enantiómero eluido se combinaron y se
evaporaron al vacío para producir el compuesto del título en
forma de un sólido. Este enantiómero era idéntico según mostró el
análisis por LC-MS al compuesto racémico.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
93
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 1, reemplazando hidrocloruro de éster
terc-butílico del ácido
2-amino-4-metilpentanoico
por hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido
2-amino-3-(2-fenil)propiónico.
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,1 (s, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,10 (t, 1H), 4,2 (c,
1H), 3,3 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 1,4 (s, 9H).
\newpage
Intermedio
94
Se preparó de una manera similar a la descrita
para el Intermedio 2, reemplazando el Intermedio 1 por el Intermedio
93.
MS calc. para (C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S +
H)^{+}: 423.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 423.
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 3 (88 mg, 0,16 mmol) se disolvió
en ácido trifluoroacético (5 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío
y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se
recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto
del título.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H^{+}): 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 5 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 7 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}S +
H)^{+}: 492.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 492.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 9 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. Los estudios de nOe por RMN de protones confirmaron que
la estereoquímica era 2S,4R,5R.
MS calc. para (C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}S +
H)^{+}: 492.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 492.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 11 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 13 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 16 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{29}H_{34}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 487.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 487.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 17 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{29}H_{33}BrN_{4}O_{3}
+ H)^{+}: 565/567.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 565/567.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 18 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{27}H_{31}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 571/573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 571/573.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 19 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{33}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 585/587.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 585/587.
Éste se preparó a partir del Intermedio 33 de
una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La purificación
se consiguió por HPLC de fase inversa sobre una columna C_{18}
usando un gradiente de elución de dos disolventes con (A) agua que
contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
Se resolvió ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
(Ejemplo 1) por HPLC preparativa sobre una columna de cromatografía
Chiralpak AD usando heptano-etanol (70:30 v/v) que
contenía ácido trifluoroacético al 0,1% como eluyente para producir
los enantiómeros individuales con tiempos de retención de 5 minutos
(1^{er} enantiómero de elución) y 6 minutos (2º enantiómero de
elución, el compuesto del título) respectivamente. El 2º
enantiómero de elución era idéntico según mostró el análisis por
LCMS al compuesto racémico descrito para el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,44 (1H, s),
8,21 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,18 (3H, m), 6,94 (2H,
d), 5,94 (1H, d), 4,51-4,44 (1H, m), 3,17 (1H, t),
2,41 (1H, dd), 2,31-2,19 (2H, m),
2,12-2,02 (1H, m), 1,13 (9H, s), 1,10 (3H, d), 1,05
(3H, d).
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 21 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{27}H_{31}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 571/573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 571/573.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 22 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para
(C_{29}H_{34}N_{4}O_{3}^{+} H)^{+}: 487.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 487.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 23 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{29}H_{33}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 565/567.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 565/567.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 31 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1. Se purificó por SPE (C_{18}), cargando
la muestra en agua y eluyendo con agua seguido de metanol. La
purificación adicional se consiguió por HPLC de fase inversa sobre
una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
MS calc. para (C_{31}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 543.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 543.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 30 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1. El compuesto del título se
purificó por SPE (C_{18}), cargando la muestra en agua y eluyendo
con agua seguido de metanol.
MS calc. para (C_{31}H_{33}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 621/623.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 621/623.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 25 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{7}H_{31}ClN_{4}O_{3}S
+H)^{+}: 527/529.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 527/529.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 27 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 523.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 523.
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del Ejemplo 15 (28,2 mg, 0,05
mmol) y cloruro de amonio (10 mg, 0,19 mmol) en DMF (1 ml) se le
añadieron diisopropiletilamina (20 \mul, 0,11 mmol) y HATU
(hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
(25 mg, 0,07 mmol). La solución resultante se agitó en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción no se había completado, por lo que se añadieron más
cantidad de cloruro de amonio (10 mg, 0,19 mmol), DIPEA (20 \mul,
0,11 mmol) y HATU (25 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó en una
atmósfera de nitrógeno durante 24 horas más. El disolvente se
evaporó al vacío y el producto se purificó por TLC preparativa,
eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,19 (1H, s
a), 8,46 (1H, d), 8,27-8,24 (2H, m), 8,10 (1H, d),
7,17 (1H, d), 7,12-7,01 (2H, m), 6,88 (1H, m), 6,80
(1H, m), 6,00 (1H, d), 5,46 (1H, s a), 5,34 (1H, d),
4,45-4,34 (1H, m), 3,31 (1H, t),
2,56-2,48 (2H, m), 2,42 (1H, dd),
2,12-1,99 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,19 (3H, d), 1,15
(3H, d).
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\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 20 (Enantiómero A) de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{28}H_{33}BrN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 585/587.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 585/587.
Éste se preparó a partir del Intermedio 35 de
una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La purificación
se consiguió por HPLC de fase inversa sobre una columna C_{18}
usando un gradiente de elución de dos disolventes con (A) agua que
contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización. Esto
proporcionó el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{31}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 543.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 543.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 37 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para
(C_{29}H_{32}F_{3}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 560.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 560.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 38 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC
de fase inversa sobre una columna C_{18} usando un gradiente de
elución de dos disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico
(al 0,1%) y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que
contenía ácido fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por
análisis de las fracciones por espectroscopía de masas por
electronebulización.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Ejemplo 13 de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 20.
MS calc. para (C_{27}H_{32}BrN_{5}O_{2}S
+ H)^{+}: 570/572.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 570/572.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 15 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{34}H_{44}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 573.
\newpage
Etapa
B
El racemato de la Etapa A se resolvió por HPLC
preparativa sobre una columna de cromatografía Chiralpack AD usando
heptano-isopropanol (90/10, v/v). La evaporación de
las fracciones que contenían el segundo componente en eluir produjo
el compuesto del título en forma de una espuma.
MS calc. para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 517.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 41 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{31}H_{39}ClN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 583/585.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 583/585.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{27}H_{31}CIN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 527/529.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 527/529.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 63 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{29}H_{33}ClN_{4}O_{3}
+ H)^{+}: 521/523.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 321/523.
Etapa
A
El Intermedio 41 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{31}H_{39}ClN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 583/585, MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 583/585.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{33}ClN_{4}O_{4}S
+ H)^{+}: 557/559.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 557/559.
Etapa
A
El Intermedio 43 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una
manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(6-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
Etapa
A
El Intermedio 45 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-fenil-pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{35}H_{45}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 572.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 572.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{31}H_{37}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 516.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 516.
Etapa
A
El Intermedio 45 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butil-3-benzoílo de
una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{34}H_{43}N_{3}O_{3} +
H)^{+}: 542.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 542.
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{35}N_{3}O_{3} +
H)^{+}: 486.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 486.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 47 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,SS)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-metil-pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{30}H_{43}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 510.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{26}H_{35}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 454.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 454.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 49 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{34}H_{44}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 573.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{36}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 517.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 51 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{33}H_{43}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 578.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 578.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{29}H_{35}N_{3}O_{4}S +
H)^{+}: 522.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 522.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 53 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo una manera similar a la descrita en
el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{31}H_{40}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 56 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{34}H_{47}N_{5}O_{4}S +
H)^{+}: 622.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 622.
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{39}N_{5}O_{4}S +
H)^{+}: 566.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 566.
Etapa
A
El Intermedio 53 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 579.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 523.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 523.
Etapa
A
El Intermedio 49 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-benzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{33}H_{42}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 543.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{29}H_{34}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 487.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 89 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{34}H_{39}N_{5}O_{4}S +
H)^{+}: 614.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 614.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{31}N_{5}O_{4}S +
H)^{+}: 558.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 558.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 62 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{27}H_{31}N_{5}O_{5}S +
H)^{+}: 538.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 538.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 61 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{26}H_{29}N_{5}O_{5}S +
H)^{+}: 524.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 65 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(3-fenilfenil)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{40}H_{47}N_{3}O_{3} +
H)^{+}: 618.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 618.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{36}H_{39}N_{3}O_{3} +
H)^{+}: 562.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 562.
El compuesto del título se preparó a
partir de Ejemplo 19 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 20.
MS calc. para (C_{28}H_{35}N_{5}O_{3}S+
H)^{+}: 522.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 522.
El compuesto del título se preparó a
partir del Intermedio 69 de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1.
MS calc. para
(C_{29}H_{32}F_{3}N_{3}O_{3}S + H)^{+}: 560.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 560.
Una mezcla del Ejemplo 27 (40 mg, 0,076 mmol) y
catalizador de paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en etanol (5
ml) se hidrogenó durante 5 días. El catalizador se retiró por
filtración y se lavó con etanol. Después de la evaporación del
disolvente, el compuesto del título se purificó por HPLC de
fase inversa sobre una columna C_{18} usando un gradiente de
elución de dos disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico
(al 0,1%) y (B) acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que
contenía ácido fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por
análisis de las fracciones por espectroscopía de masas por
electronebulización.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S
+H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
Etapa
A
El Intermedio 70 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{37}H_{50}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 615.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} =615.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{33}H_{42}N_{4}O_{4} +
H)^{+}: 559.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 559.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 70 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{36}H_{48}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 585.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 585.
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{32}H_{40}N_{4}O_{3} +
H)^{+}: 529.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 529.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 72 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(1H-1-trifenilmetilimidazol-4-ilmetil)-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{51}H_{52}N_{6}O_{4}S +
H)^{+}: 845.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 845.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{30}N_{6}O_{4}S +
H)^{+}: 547.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 547.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 74 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5S)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-isopropilpirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{32}H_{47}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 538.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 538.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{39}N_{3}O_{4} +
H)^{+}: 482.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 482.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 76 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metiltio)etil)-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para
(C_{31}H_{40}N_{4}O_{4}S_{2} + H)^{+}: 597.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 597.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para
(C_{27}H_{32}N_{4}O_{4}S_{2} + H)^{+}: 541.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 541.
El compuesto del título se preparó en
forma de un sólido a partir del Intermedio 77 de una manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 41 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir éster terc-butílico del ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico.
MS calc. para (C_{32}H_{41}CIN_{4}O_{4}S
+ H)^{+}: 613/615.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 613/615.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{33}ClN_{4}O_{4}S
+ H)^{+}: 557/559.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 557/559.
\newpage
Etapa
C
El ácido de la Etapa A se hidrogenó de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo 46. La purificación se
consiguió por HPLC de fase inversa sobre una columna C_{18} usando
un gradiente de elución de dos disolventes con (A) agua que
contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 523.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 523.
Etapa
A
El Intermedio 79 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir éster terc-butílico del
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico.
MS calc. para (C_{33}H_{40}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 573.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna C_{18} usando un gradiente de elución de dos
disolventes con (A) agua que contenía ácido fórmico (al 0,1%) y (B)
acetonitrilo-agua (95:5 v/v) que contenía ácido
fórmico (al 0,05%) como eluyentes, y se siguió por análisis de las
fracciones por espectroscopía de masas por electronebulización.
Esto produjo el compuesto del título en forma de un
sólido.
MS calc. para (C_{29}H_{32}N_{4}O_{3}S+
H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 517.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 81 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{31}H_{40}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 549.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. La purificación se consiguió por HPLC de fase inversa
sobre una columna Supelco ABZ plus usando un gradiente de
acetonitrilo al 45-50%/agua como eluyente y análisis
de las fracciones por espectroscopía de masas por
electronebulización. El segundo componente en eluir se recogió y se
confirmó por estudios nOe que era el compuesto del título,
aislado en forma de un sólido. El primer componente eluido era el
epímero 4-\alpha (Ejemplo 56).
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente en eluir del Ejemplo 55,
Etapa B, se recogió y se confirmó por estudios nOe que era el
compuesto del título, aislado en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{27}H_{32}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 493.
MS encontrado (electronebulización):
(M-H)^{+} = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El Intermedio 83 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para producir
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-4-pirazin-2-il-3-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para
(C_{31}H_{40}N_{4}O_{6}S_{2} + H)^{+}: 629.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 629.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para
(C_{27}H_{32}N_{4}O_{6}S_{2} + H)^{+}: 573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 573.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 27 se epimerizó en la posición C4
usando hidróxido sódico metanólico de una manera similar a la
descrita en el Intermedio 77. La purificación se realizó por TLC
preparativa, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (1:1, v/v),
produciendo el enantiómero de ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 579.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 523.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 523.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 92 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metilbenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir el enantiómero A de ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. El compuesto se purificó por SPE (C_{18}) eluyendo con
agua seguido de acetonitrilo para producir el compuesto del
título en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 85 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 537.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 537.
\newpage
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{25}H_{28}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 481.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 481.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 85 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-clorobenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,3R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-metil-4-(pirazin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{28}H_{33}CIN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 541/543.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 541/543.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{24}H_{25}ClN_{4}O_{3}S
+ H)^{+}: 485/487.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 485/487.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se epimerizó ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico, del Ejemplo 26, Etapa A, en la posición
C4 usando hidróxido sódico metanólico de una manera similar a la
descrita en el Intermedio 77. La reacción se calentó durante 8 días
a 55ºC. Después de la extracción y la evaporación de la fase
orgánica, no se requirió purificación adicional, produciendo de
esta manera ácido
(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{34}H_{43}N_{4}O_{4}+
H)^{+}: 573.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 573.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. Después de la retirada del TFA al vacío, el residuo se
disolvió en THF (6 ml) y se trató con una solución de hidróxido
sódico (0,1 N, 1,9 ml). El THF se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en agua y se liofilizó para producir el compuesto del
título en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{30}H_{35}N_{4}O_{4}+
H)^{+}: 517.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 517.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 53 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metilbenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{32}H_{42}N_{2}O_{3}S +
H)^{+}: 563.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1. El compuesto se purificó por SPE (C_{18}) eluyendo con
agua seguido de acetonitrilo para producir el compuesto del
título en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 507.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 86 se hizo reaccionar con cloruro
de 4-terc-butilbenzoílo de una manera similar a la descrita
en el Intermedio 3 para producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{37}H_{44}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 625.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 625.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 y se purificó por HPLC de fase inversa para producir el
compuesto del título en forma de un sólido.
MS calc. para (C_{33}H_{36}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 569.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 569.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 92 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-etilbenzoílo
(preparado a partir de ácido
4-terc-butil-3-etilbenzoico,
Intermedio 90) de una manera similar a la descrita en el Intermedio
3 para producir el enantiómero A de ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etilbenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{33}H_{4}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 577.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 577.
\newpage
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{29}H_{36}N_{4}O_{3}S +
H)^{+}: 521.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 521.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 92 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-etoxibenzoílo
(preparado a partir de ácido
4-terc-butil-3-etoxilbenzoico,
Intermedio 91) de una manera similar a la descrita en el Intermedio
3 para producir el enantiómero A de ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etoxibenzoil)-2-isobutil-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{33}H_{44}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 593.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 593.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la Etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 537.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 537.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El Intermedio 94 se hizo reaccionar con cloruro
de
4-terc-butil-3-metoxibenzoílo
de una manera similar a la descrita en el Intermedio 3 para
producir ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(fenilmetil)-4-pirazin-2-il-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico,
éster terc-butílico.
MS calc. para (C_{35}H_{40}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 613.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 613.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster terc-butílico de la etapa A se
desprotegió con TFA de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1 para producir el compuesto del título en forma de
un sólido.
MS calc. para (C_{31}H_{32}N_{4}O_{4}S +
H)^{+}: 557.
MS encontrado (electronebulización):
(M+H)^{+} = 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente,
y por lo tanto la invención también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas para uso en terapia, que comprenden un
compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o
solvato del mismo en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por diferentes vías que incluyen la administración
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral,
tópica, transdérmica o transmucosa. Para la administración
sistémica, se prefiere la administración oral. Para la
administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden formularse
en formas de dosificación orales convencionales tales como cápsulas,
comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y
gotas concentradas.
Como alternativa, puede usarse la inyección
(administración por vía parenteral), por ejemplo, intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, los
compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas,
preferiblemente en tampones o soluciones fisiológicamente
compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o
solución de Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en
forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del
uso. También pueden producirse formas liofilizadas.
La administración sistémica también puede
realizarse a través de la mucosa o por medios transdérmicos. Para
la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se
usan penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Tales
penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por
ejemplo, para la administración transmucosa, sales biliares y
derivados de ácido fusídico. Además, pueden usarse detergentes para
facilitar la penetración. La administración transmucosa, por
ejemplo, puede realizarse a través de pulverizadores nasales,
supositorios rectales o supositorios vaginales.
Para la administración tópica, los compuestos de
la invención pueden formularse en pomadas, ungüentos, geles o
cremas, como se conoce generalmente en la técnica.
Las cantidades de los diversos compuestos a
administrar pueden determinarse mediante procedimientos
convencionales que tienen en cuenta factores tales como la potencia
del compuesto (CI_{50}), la eficacia (CE_{50}) y la vida media
biológica (del compuesto), la edad, tamaño y peso del paciente, y la
enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de
estos y otros factores a considerar se conoce por los especialistas
en la técnica.
Las cantidades administradas también dependen de
las vías de administración y del grado de biodisponibilidad oral.
Por ejemplo, para los compuestos con baja biodisponibilidad oral,
habrá que administrar dosis relativamente superiores. La
administración oral es el método de administración preferido para
los compuestos de la presente invención.
Preferiblemente, la composición está en una
forma de dosificación unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo,
puede administrarse un comprimido o cápsula, para aplicación nasal,
puede administrarse una dosis de aerosol medida, para aplicación
transdérmica, puede administrarse una formulación tópica o parche y
para liberación transmucosa, puede administrarse un parche bucal.
En cualquier caso, la dosificación es tal que el paciente puede
administrarse una sola dosis.
Cada unidad de dosificación para administración
oral contiene adecuadamente de 0,01 a 500 mg/kg, y preferiblemente
de 0,1 a 50 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como la base
libre. La dosificación diaria para las vías parenteral, nasal,
inhalación oral, transmucosa o transdérmica contiene adecuadamente
de 0,01 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I). Una
formulación tópica contiene adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un
compuesto de Fórmula (I). El ingrediente activo puede administrarse
de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, suficiente para
mostrar la actividad deseada, como resulta obvio para un
especialista en la técnica.
Las composiciones de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
por vía oral pueden formularse en forma de jarabes, comprimidos,
cápsulas y pastillas. Una formulación en forma de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse
cualquier vehículo farmacéutico usado habitualmente para preparar
formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen
estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga,
ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición
está en forma de una cápsula, cualquier encapsulación convencional
es adecuada, por ejemplo usando los vehículos mencionados
anteriormente en una envuelta de cápsula de gelatina dura. Cuando la
composición está en forma de una cápsula con envuelta de gelatina
blanda, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado
habitualmente para preparar dispersiones o suspensiones, por
ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se
incorporan en una envuelta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo
acuoso o no acuoso, estéril, que contiene opcionalmente un aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede
administrarse en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol
usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende
un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo que es activa cuando se administra de esta manera, con un
agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles
poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales o
grasas con bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un
esparadrapo, parche o membrana medicados.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
El potencial de los compuestos de la invención
para inhibir la actividad polimerasa de NS5B de HCV de tipo
silvestre puede demostrarse, por ejemplo, usando el siguiente ensayo
in vitro:
\vskip1.000000\baselineskip
La incorporación de
[^{3}H]-UMP en el ARN se siguió por la absorción
del polímero de ARN en un filtro de fibra de vidrio DEAE. Como
sustrato de homopolímero se usó una plantilla sintética consistente
en oligoU de 16 unidades hibridado con polirA (10:1 p/p).
Las condiciones de reacción fueron
[^{3}H]-UTP 22 \muM (0,75 Ci/mMol), Ditiotreitol
1 mM, MgCl_{2} 3,2 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7,0, 10
\mug/ml de poliA-oligoU y NaCl 90 mM. Debe tenerse
en cuenta que se añade NaCl 50 mM con la enzima.
Se diluyó ARN polimerasa de HCV (NS5B de
longitud completa recombinante (Lohmann et al, J. Virol. 71
(11), 1997, 8416 "Biochemical properties of hepatitis C virus
NS5B RNA-dependent RNA polimerase and identification
of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity")
expresada en baculovirus y purificada hasta la homogeneidad) a
aproximadamente 50 \mug proteína/ml (dependiendo de la actividad
específica) en Hepes 50 mM, pH 7,0, NaCl 0,5 M, glicerol al 20%,
Triton X-100 al 0,05%, Ditiotreitol 5 mM, EDTA 0,1
mM.
Se preparó mezcla de tampón concentrado 5x
usando Tris-HCl 1 M (pH 7,0, 1 ml), MgCl_{2} 1 M
(0,16 ml), Ditiotreitol 1 M (0,05 ml), NaCl 5 M (0,4 ml) y agua
(8,4 ml), Total 10 ml.
Se preparó mezcla de sustrato usando mezcla de
tampón concentrado 5x (12 \mul), [^{3}H]-UTP (1
\muCi/\mul; 21,7 \muM, 1 \mul), UTP 22 \muM (100 \muM,
13,2 \mul), 10 \mug/ml de poliA-oligoU (100
\mug/ml, 6 \mul) y agua (12,8 \mul), Total 45
\mul.
El ensayo se preparó usando mezcla de sustrato
(45 \mul), compuesto (10 \mul) y enzima diluida (añadida en
último lugar para empezar la reacción) (5 \mul), Total 60
\mul.
La reacción se realizó en una placa de 96
pocillos, transparente, de fondo en U. La reacción se mezcló en un
agitador de placas, después de la adición de la enzima, y se incubó
durante 2 h a 22ºC. Después de este periodo de tiempo, la reacción
se detuvo mediante la adición de 25 \mul de EDTA 100 mM.
Un Filtermat DEAE (Parte Nº
1205-405 de Pharmacia) se prelavó en agua y alcohol
y se secó. Se salpicaron 2 x 20 \mul de la mezcla de ensayo
inactivada en un cuadrado del Filtermat DEAE. El Filtermat DEAE se
lavó 2 veces durante 15 min en tampón SSC (NaCl 0,3 M,
citrato-Na 30 mM) seguido de 2 lavados de 2 min en
agua y 1 lavado de 1 min en alcohol. El Filtermat se secó y se
cerró en una bolsa junto con 10 ml de líquido de centelleo
OptiScint HiSafe. La radiactividad presente en el filtermat se
detectó por recuento de centelleo en un contador Wallac 1205
Betaplate. Después de restar los niveles de fondo sin enzima,
cualquier reducción en la cantidad de radiactividad incorporada en
presencia de un compuesto, en comparación con la observada en
ausencia del compuesto, se consideró una medida del nivel de
inhibición. Se ensayaron diez concentraciones de compuestos en
diluciones de dos o tres veces. A partir de los recuentos, se
calculó el porcentaje de inhibición a la máxima concentración
ensayada o los valores de CI_{50} para los compuestos usando los
paquetes de software Grafit3 o Grafit4.
Todos los compuestos ejemplificados tuvieron un
valor de CI_{50} de <50 \muM en el ensayo descrito
anteriormente. Por consiguiente, los compuestos de la invención
tienen un efecto terapéutico beneficioso potencial en el
tratamiento y profilaxis del HCV. Los compuestos preferidos tenían
un valor de CI_{50} de <0,3 \muM.
De esta manera, como un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en
terapia médica humana o veterinaria, particularmente en el
tratamiento y/o profilaxis de una infección viral, particularmente
una infección por VIH.
Se apreciará que la referencia en este documento
al tratamiento incluye, pero sin limitación, la prevención,
retraso, profilaxis, terapia y cura de la enfermedad. Se apreciará
además que las referencias de este documento a tratamiento o
profilaxis de una infección por HCV incluyen tratamiento o
profilaxis de enfermedades asociadas a HCV tales como fibrosis
hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
fisiológicamente aceptable o solvato del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones
virales, particularmente la infección por HCV.
En un aspecto adicional o alternativo, se
proporciona un método para el tratamiento de un ser humano o animal
con infección viral, particularmente infección por HCV,
comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto humano o
animal una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una
sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención también pueden usarse en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, terapias inmunes (por ejemplo,
interferón), vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes
antiinflamatorios tales como corticosteroides o AINE,
broncodilatadores tales como agonistas beta-2
adrenérgicos y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes
mucolíticos, antimuscarínicos, antileucotrienos, inhibidores de la
adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes
(por ejemplo, N-acetilcisteína), agonistas de
citoquinas, antagonistas de citoquinas, surfactantes pulmonares y/o
agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y
amantidina). Las composiciones de acuerdo con la invención también
pueden usarse en combinación con una terapia de reemplazo de
genes.
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
Fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo
junto con otro agente terapéuticamente activo.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para uso en forma de una
formulación farmacéutica, así que las formulaciones farmacéuticas
que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo
representan un aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los
especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis
apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Claims (14)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
en la
que:
A representa OR^{1}, NR^{1}R^{2} o
R^{1}, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico, saturado, de
5 ó 6 miembros;
B representa C(O)R^{3}, donde
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y
heteroarilo;
C representa alquilo C_{1-6},
arilo, heteroarilo o heterociclilo;
D representa un anillo heterocíclico de 6
miembros, saturado o insaturado, que comprende tres o más átomos de
carbono, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido
con R^{4} y R^{5}, y uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, opcionalmente sustituido con hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, C(O)R^{3},
SO_{2}R^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo; O; y S, opcionalmente sustituido con uno o dos
átomos de oxígeno; donde el anillo de 6 miembros puede estar unido
en cualquier átomo de carbono endocíclico, y puede estar
opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede estar
opcionalmente sustituido a su vez en un átomo no condensado con
alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo y heteroarilo; y
R^{8} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilalquilo o heteroarilalquilo;
E representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
F representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o heteroarilo; y
G representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, heterociclilalquilo, arilalquilo o
heteroarilalquilo;
donde, a menos que se indique otra cosa,
el término "alquilo" se refiere a un grupo
de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
halo, OR^{8}, C(O)NR^{6}R^{7},
C(O)R^{3}, CO_{2}H, CO_{2}R^{3},
NR^{6}R^{7}, NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SR^{3}, SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, ciano y heterociclilo;
el término "arilo" se refiere a un grupo
aromático en el que al menos un anillo tiene un sistema de
electrones pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos
conjugados o condensados y que está opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2H}, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, heterociclilo, CF_{3}, piridina,
fenilo, ciano y NO_{2};
el término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde al menos un anillo
tiene un sistema de electrones pi conjugado, que contiene hasta dos
sistemas de anillos conjugados o condensados, y que está
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
halo, OR^{8}, C(O)NR^{6}R^{7},
C(O)R^{3}, CO_{2}H, CO_{2}R^{3},
NR^{6}R^{7}, NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, oxo, heterociclilo, CF_{3}, piridina,
fenilo, ciano y NO_{2}; y
los términos "heterocíclico" y
"heterociclilo" se refieren a un grupo de hidrocarburo cíclico,
saturado, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, opcionalmente
sustituido con hidrógeno, alquilo C_{1-6},
C(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, arilo o heteroarilo; O;
y S, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno;
y sales, solvatos y ésteres de los mismos, con
la condición de que cuando A es OR^{1} entonces R^{1} sea
distinto de terc-butilo.
2. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que B representa C(O)R^{3},
y R^{3} es fenilo sustituido en la posición para con
terc-butilo y opcionalmente sustituido adicionalmente con
metilo, etilo, metoxi, etoxi o halo.
3. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que B representa
C(O)R^{3}, y R^{3} representa fenilo sustituido en
la posición para con terc-butilo y opcionalmente sustituido
adicionalmente en la posición meta con metilo, etilo, metoxi, etoxi
o halo.
4. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que C se selecciona entre
el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo y
heteroarilo.
5. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que D se selecciona entre
el grupo (i) que consiste en piridilo, piranilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo,
2H-1,2-oxazinilo,
2H-1,3- oxazinilo, 2H-1,4-
oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo,
2H-1,3-tiazinilo,
2H-1,4-tiazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,3,5-triazinilo,
2H-1,2,4-oxadiazinilo,
2H-1,2,5-oxadiazinilo,
2H-1,3,4-oxadiazinilo,
2H-1,3,4-oxadiazinilo,
2H-1,3,5-oxadiazinilo,
2H-1,2,4-tiadiazinilo,
2H-1,2,6-tiadiazinilo,
2H-1,3,4-tiadiazinilo,
2H-1,3,5-tiadiazinilo,
1,4,2-dioxazinilo,
4H-1,3,5-ditiazinilo,
1,4,2-ditiazinilo, y derivados parcial o totalmente
saturados de los mismos; cada uno de los cuales, cuando pueda
aplicarse, puede estar opcionalmente sustituido a su vez en un átomo
de carbono con R^{4} y R^{5}, en un átomo de nitrógeno con
hidrógeno, alquilo C_{1-6},
C(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo, y en un átomo de azufre con uno o
dos átomos de oxígeno; y cada uno de ellos puede estar opcionalmente
condensado con dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un
anillo carbocíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, saturado o
insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido a su vez en un
átomo de carbono no condensado con alquilo
C_{1-6}, halo, OR^{8},
C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)R^{3},
CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NR^{6}R^{7},
NHC(O)R^{3}, NHCO_{2}R^{3},
NHC(O)NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2},
SO_{2}R^{3}, nitro, ciano, oxo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo;
6. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que D se selecciona entre
piridilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo o ciano;
pirimidinilo; pirazinilo opcionalmente sustituido con metilo;
piridazinilo opcionalmente sustituido con metilo; o
quinoxalinilo.
7. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que G es alquilo
C_{1-6}, bencilo, piridinilmetilo,
N-metilaminocarbonil-metilo o
aminocarbonilmetilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridin-4-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,45,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-5-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(6-metilpiridazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-metil-pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(piridazin-3-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
rel-(25,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(25,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(quinoxalin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
rel-(2S,4S,5R)-1-(3-bromo-4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(6-metilpirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-fenil-pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5S)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-metilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tien-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-dimetilamino-1,3-tiazol-4-
il)pirrolidina-2-carboxílico;
il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico,
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
\newpage
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(N-metilaminocarbonil-etil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(aminocarbonilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)
pirrolidina-2-carboxílico;
pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(3-fenilfenil)pirrolidina-2-carboxílico;
(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(4-dimetilaminofenil)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-
il)-pirrolidina-2-carboxílico;
il)-pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5S)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-isopropilpirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metiltio)etil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(25,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(4-cianopiridin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirimidin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)
pirrolidina-2-carboxílico;
pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-metil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-clorobenzoil)-2-metil-4-(pirazin-4-il)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
(2S,4R,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etilbenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-etoxibenzoil)-2-isobutil-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
y
ácido
rel-(2S,4S,5R)-1-(4-terc-butil-3-metoxibenzoil)-2-(fenilmetil)-4-(pirazin-2-il)-5-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico;
y sales, solvatos, ésteres y enantiómeros
individuales de los mismos.
9. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación
anterior junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable del mismo.
10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, presentada en una forma de dosificación
oral.
11. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con
la reivindicación 1 para uso en terapia médica.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la terapia médica es el tratamiento de
infección por HCV.
13. Uso de un compuesto de Fórmula (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de infección por HCV.
14. Un proceso para la preparación de compuestos
de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
reacción de un compuesto de Fórmula (VI)
en la que A, C, D, E, F y G son
como se han definido anteriormente para la Fórmula (I) y donde A es
OR^{1} y R^{1} es hidrógeno, opcionalmente A se desprotege con
un grupo protector de hidroxi adecuado; con un agente de acilación
adecuado, por ejemplo R^{3}C(O)-hal, donde
hal es un átomo de halo y donde A es hidroxi protegido, seguido de
una etapa de
desprotección.
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